KR20020025092A - 비대칭 이동 수소화 반응에 의한(ｒ)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올의제조방법 - Google Patents

비대칭 이동 수소화 반응에 의한(ｒ)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 알콜의 존재하에 로듐 촉매 또는 루테늄 촉매 및 리간드를 사용한 3,5-비스(트리플루오로메틸)아세토페논의 비대칭 이동 수소화 반응에 의한 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄올의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 (S,R)-1-아미노-2-하이드록시인단과 로듐 및 루테늄과의 특이한 착화합물 뿐만 아니라, (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄올과 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄과의 착화합물 및 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄올과 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄과의 2:1 착화합물을 사용한 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄올의 정제방법에 관한 것이다.

Description

비대칭 이동 수소화 반응에 의한 (Ｒ)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올의 제조방법{Process for the synthesis of (R)-1-(3,5-bis(trifluoromethyl)-phenyl)ethan-1-ol by asymmetric transfer hydrogenation}
발명의 배경
본 발명은 특정한 치료제의 제조시 중간체로서 유용한 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 P(뉴로키닌-1) 수용체 길항제 물질인 약제학적 화합물의 합성시에 중간체인 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올의 제조방법을 제공한다.
본 발명으로 제조된 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올은 P(뉴로키닌-1) 수용체 길항제 물질인 약제학적 화합물의 합성시에 공지된 중간체인 화학식의 (2R,2-알파-R,3a)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-1,4-옥사진의 합성시 사용될 수 있다.
(R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올의 제조에 대하여 당해 기술분야에 기재되어 있는 통상적인 방법을 통해서는, 목적하는 생성물을 상대적으로 소량으로 일정하지 않게 수득하게 된다. 이미 공지되어 있는 방법에 비해, 본 발명은 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올을 비교적 높은 수율 및 엔안티오머 순도로 제조하는 데 효과적인 방법을 제공한다.
(R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올이 특히 유용한 부류의 치료제에 대한 중요한 중간체임을 알 수 있을 것이다. 이와 같이, 쉽게 비율을 증가시킬 수 있고 저렴하게 사용되며 쉽게 구입할 수 있는 시약이기 때문에 대량 생산에 실용적으로 적용 가능한 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올의 제조방법을 개발할 필요가 있다.
따라서, 본 발명은 매우 간단하고 간략하며 매우 효율적인 합성법을 통한 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올의 제조방법을 제공한다.
발명의 요지
본 발명의 신규한 방법은 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올의 합성법을 포함한다. 특히, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 신규한 제조방법과 연관이 있다.
당해 화합물은 약리학적 활성을 갖는 화합물의 합성에 있어서 중간체이다. 특히, 이러한 화합물은, 예를 들면, 염증성 질환, 정신 질환 및 구토를 치료하는 데 유용한 P(뉴로키닌-1) 수용체 길항제 물질이다.
본 발명은 화학식 1의 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
(R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올의 통상적인 제조방법의 양태는 다음과 같다.
본 발명의 이러한 양태에 따라, 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-온을 알콜의 존재하에 로듐 촉매 또는 루테늄 촉매 및 리간드로 처리하여, (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올을 당해 기술분야에 기재되어 있는 방법보다 고수율로, 엔안티오머의 순도가 보다 높게, 효율적인 경로로 수득한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-온을 알콜의 존재하에 로듐 촉매 또는 루테늄 촉매 및 리간드로 처리하여 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올을 수득함을 포함하는, (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올의 제조방법과 연관이 있다.
본 발명의 특정한 양태는 화학식 2의 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-온을 알콜의 존재하에 로듐 촉매 또는 루테늄 촉매 및 리간드로 처리하여 화학식 1의 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올을 수득함을 포함하는, 화학식 1의 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
본 발명에서, 로듐 촉매는 바람직하게는 비스((펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐 클로라이드)[즉, ((펜타메틸사이클로펜타디에닐)RhCl2)2] 및 비스((사이클로펜타디에닐)로듐 클로라이드)[즉, ((사이클로펜타디에닐)RhCl2)2]로부터 선택된다. 바람직한 로듐 촉매는 비스((펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐 클로라이드)이다. 로듐 촉매의 농도는 바람직하게는 약 0.1 내지 1몰%, 보다 바람직하게는 약 0.5몰%이다.
본 발명에서, 루테늄 촉매는 바람직하게는 비스((4-이소프로필-톨루에닐)루테늄 클로라이드) 및 비스((사이클로펜타디에닐)루테늄 클로라이드)로부터 선택된다. 바람직한 루테늄 촉매는 비스((4-이소프로필-톨루에닐)루테늄 클로라이드)[즉, 비스((파라-시메닐)루테늄 클로라이드)]이다. 루테늄 촉매의 농도는 바람직하게는 약 0.1 내지 1몰%, 보다 바람직하게는 약 0.3몰%이다.
비용을 절감하기 위해서는, 루테늄 촉매를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서, 리간드는 바람직하게는 (R,R)-사이클로헥산 디아민(R,R)CHXD, 슈도에페드린, 노르-슈도에페드린, 에페드린, 노르-에페드린 및 (S,R)-시스-1-아미노-2-하이드록시-인단으로부터 선택된다. 본 발명에서, 리간드는 보다 바람직하게는 (S,R)-시스-1-아미노-2-하이드록시-인단이다. 리간드의 농도는 바람직하게는 약 0.1 내지 1몰%, 보다 바람직하게는 약 0.5몰%이다.
편의상, 로듐 촉매 또는 루테늄 촉매 및 리간드는 동일 반응계 내에서 함께 접촉될 수 있다. 본 발명에서, 로듐 촉매 또는 루테늄 촉매 및 리간드는 임의로함께 접촉되어, (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올과 반응하기 전에 촉매-리간드 착화합물을 형성할 수 있다.
대체 양태에서, 본 발명은 화학식의 화합물(여기서, Cp*는 펜타메틸사이클로펜타디에닐이다)과 연관이 있다.
대체 양태에서, 본 발명은 화학식의 화합물[여기서, Cym*는 p-시멘(4-이소프로필-톨루엔)이다]과 연관이 있다.
본 발명에서, 알콜은 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 이소부탄올 및 n-부탄올로부터 선택된다. 가장 바람직한 알콜은 이소프로판올이다. 다른 용매가 존재할 수도 있으나, 편의상 알콜을 반응 수행용 용매로서 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서, 염기는 임의로 알콜과 함께 존재한다. 염기는 무기 염기, 예를 들어, 수산화칼륨이나 수산화나트륨, 탄산칼륨이나 탄산나트륨, 중탄산칼륨이나 중탄산나트륨 및 나트륨 알콕사이드 등으로부터 선택되는 염기이다. 알콕사이드는 저급(C1-C5) 또는 고급(＞C6)의 1급, 2급 또는 3급 알콜로부터 유도될 수 있다. 바람직한 염기는 수산화나트륨이다.
본 발명에 따라 수득되는 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올은 직후의 추가 반응이나 후속되는 정제 반응에서 출발 물질로서 사용될 수 있다.
대체 양태에서, 본 발명은 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올을 유기 용매 중의 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄과 접촉시켜 비스((R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올)-1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄을 형성시키고, 비스((R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올)-1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄을 회수한 다음, 임의로 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄을 비스((R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올)-1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄으로부터 분리시켜 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올을 수득함을 포함하는, (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올의 정제방법 또는 이의 엔안티오머의 순도를 개선시키는 방법과 연관이 있다.
당해 방법에서, 유기 용매는 바람직하게는 알칸이고, 보다 바람직하게는 헥산 및 헵탄으로부터 선택되며, 보다 더 바람직하게는 유기 용매는 헵탄이다.
디아자비사이클로[2.2.2]옥탄은 바람직하게는 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올 1.0당량에 대해 디아자비사이클로[2.2.2]옥탄 0.5당량의 비로 존재한다.
디아자비사이클로[2.2.2]옥탄의 농도는 바람직하게는 약 0.05 내지 1몰%, 보다 바람직하게는 약 0.5몰%이다.
임의로, 당해 혼합물은 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올을 유기 용매 중의 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄과 접촉시킨 후에 비스-((R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올)-1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄으로 시딩된다. 비스-((R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올)-1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄 형성시의 온도는 바람직하게는 약 50 내지 약 -40℃, 보다 바람직하게는 약 40 내지 약 -20℃, 보다 더 바람직하게는 약 0 내지 약 -20℃이다.
당해 기술분야의 숙련가들은, 이러한 대체 양태가 유사한 방식으로 반복되어 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올의 엔안티오머 순도를 각각의 후속적인 순환으로 개선시킬 수 있음을 알 수 있다.
이러한 대체 양태의 양상에서, 본 발명은 화학식의 화합물과 연관이 있다.
이러한 대체 양태의 또 다른 양상은 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상, 보다 바람직하게는 98% 이상, 특히 99% 이상, 특히 99.5% 이상의 엔안티오머 순도[엔안티오머 선택성 수율(enantiomeric excess)]로 존재하는 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올과 연관이 있다.
당해 방법에 대한 출발 물질과 시약은 시판 중이거나 문헌에 공지되어 있으며, 또는 동일한 화합물에 대해 기재되어 있는 다음 문헌의 방법으로 제조될 수 있다. 수득된 반응 생성물을 반응시키고 정제하는 데 필요한 기술은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 정제 공정에는, 결정화법, 증류법, 통상의 상 크로마토그래피법 또는 역상 크로마토그래피법이 있다.
다음 실시예는 추가로 예시하기 위함이지, 본 발명을 제한하고자 함이 아니다.
실시예 1
3,5-비스(트리플루오로메틸)브로모벤젠
재료 분자량 밀도 양 밀리몰 당량
1,3-비스(트리플루오로메틸)벤젠 214.1 1.38 107g 500 1.0
96% H2SO4 142mL
빙초산 22mL
1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 285.93 77.25g 270 1.08(Br+)
5N 수성 NaOH 75mL
1L들이 3구 환저 플라스크(기계 교반기, 열전쌍 및 적가 깔때기가 장착되어 있음) 속의 15℃로 냉각시킨 빙초산(22.0mL)에 진한(96%) 황산(142mL)을 나누어 가한다. 당해 용액의 발열로 온도가 35℃로 상승된다. 25℃로 냉각시킨 후, 1,3-비스(트리플루오로-메틸)벤벤(107g, 500mmol)을 가한다. 산 혼합물을 신속하게 교반하면서, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(77.25g, 270mmol)을 2분 동안 가하여 다중상 혼합물(고상 하나와 액상 두 개)을 수득한다. 발열 반응으로 내부 온도가 약40℃로 상승된다(15℃에서 쟈켓 냉각). 반응 온도가 하강하기 시작한 후(5분 후), 반응 혼합물을 45℃에서 4.5시간 동안 유지한다.
브롬화 속도와 선택도는 두 가지 상 반응의 교반에 매우 의존적이다. 교반이 느려지면, 비스브롬화의 양은 증가하고 전반적인 반응 속도는 느려진다. 교반을 중단하는 경우, 반응 혼합물이 반응 전반에 걸쳐서 불균일하게 남아 있으며 유기 상이 분리된다. 반응 종료시, 상이 서서히 분리된다(브로마이드 밀도=1.699). 또한, 브롬화 속도는 황산에 대한 아세트산의 비율에 의존적이다.
반응의 진행 정도를 GC 분석법으로 다음과 같이 모니터링한다.
시료: 사이클로헥산(1.5mL)으로 희석시키고, 물(1mL)로 세척하고, 이어서 2N NaOH(1mL)로 희석시키고, 분리하여 주입시킨 혼합상 약 50㎕.
레스텍크(Resteck) RTX-1701[60m×0.320mm]: 100℃; 램프: 1분당 5℃로 200℃까지; 200℃에서 10분 동안; 유량 1.15mL/분
Rt: 1,3-비스(트리플루오로메틸)벤젠: 7.0분
3,5-비스(트리플루오로메틸)브로모벤젠: 9.4분
비스아릴: 19.2분
당해 혼합물을 2℃로 냉각시키고, 빙수(250mL)에 서서히 붓는다. 당해 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하고, 정치시키고, 낮은 유기 층을 분리하고 5N NaOH(75mL)로 세척하여 투명한 무색 유기 층을 145.1g 수득한다.
1,3-비스(트리플루오로메틸)벤젠 0.6%, 1,2-디브로모-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠 1.0% 및 1,4-디브로모-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠 0.3%를 함유한, 1,3-비스(트리플루오로메틸)브로모벤젠의 분석 수율은 93.7%(137.3g, 469mmol)이다. GC로 측정한 전체 이성체 부산물은 2.0몰%이다.
실시예 2
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-온
재료 분자량 밀도 양 밀리몰 당량
3,5-비스(트리플루오로메틸)브로모벤젠 293.03 1.699g/L 29.3g 98.0 1.0
마그네슘 과립, 20메쉬 24.3 5.10g 2.1
아세트산 무수물 102.1 1.08g/L 40mL 423 4.5
THF(KF=60㎍/mL) 260mL
MTBE 650mL
물 300mL
50% NaOH 40mL
생성물
3',5'-비스(트리플루오로메틸)아세토페논 256.14 20.3g 79.0 수율 82%
적가 깔때기, N2유입구 및 테플론(Teflon) 피복 열전쌍이 장착되어 있는 500mL들이 3구 환저 플라스크에 마그네슘 과립(5.10g, 210mmol)과 THF(200mL)를 가한다. 혼합물을 환류로 가열한다. 3,5-비스(트리플루오로메틸)브로모벤젠(29.3g, 98mmol)을 THF 30mL 속에 용해시킨다. 약간의 브로마이드 용액(5mL)을 서서히 환류 중인 마그네슘 슬러리에 가하여 그리나드(Grignard) 반응을 시작한다. 또는,그리나드 반응을 0 내지 20℃에서 시작하여 용매의 손실을 최소화시킬 수 있다. 그리나드 반응 시작 후, 나머지 브로마이드를 1시간 동안 가한다.
초기 유도 시간으로서 통상적으로 5분이 소요된다. 반응이 시작되지 않는 경우, 브로마이드 용액의 또 다른 5% 양을 가한다. 브로마이드 양이 10%로 된 후에도 반응이 여전히 시작하지 않는 경우, 요오드를 100mg 가한다. 반응이 너무 격렬해 보이는 경우, 브로마이드 첨가를 늦추거나 중단하여 반응 발열을 조절한다.
브로마이드를 완전히 가한 후(약 60분), 암갈색 용액을 온화한 환류하에 30분 동안 추가로 가열한다.
당해 반응을 HPLC(샘플 제조: 샘플 100㎕를 1:1의 THF:2N HCl 3.5mL로 급냉시킨 다음, 65:35의 아세토니트릴:pH 6 완충액 100mL로 희석시킨다)로 모니터링한다. 브로마이드 수치가 1몰% 미만인 경우에 그리나드 형성이 완전한 것으로 간주된다.
수욕에서 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 캔뉼라를 통해 1L들이 적가 깔때기로 옮긴다. THF(10mL)를 세정액으로서 사용한다. 이어서, -15℃에서 1시간 동안 유지시킨 THF(40mL) 중의 아세트산 무수물(40mL) 용액에 당해 용액을 가한다. 암갈색 혼합물을 수욕에서 10℃로 가온하고, 물(300mL)을 3분 동안 가한다. pH 8.0을 5분 동안 유지할 때까지, 50% NaOH를 1시간 동안 적가하면서 이중상 혼합물을 격렬하게 교반한다. MTBE(300mL)를 가하고, 층을 분리하고, 수성층을 MTBE(3×150mL)로 추가로 추출한다. 유기 층을 합하고 분석한 다음(케톤 22.4g), 32℃(50 내지 80torr)의 욕 온도에서 진공하에 농축시킨다. 이어서, 농축물을 대기압에서 증류시키고, 무색 오일 20.7g(LC 순도를 기준으로 하여, 수율 82%)을 150 내지 189℃에서 회수하며, 벌크를 187 내지 189℃에서 회수한다.
HPLC 분석: 97.7LCAP
방법: 루나(Luna) C18, 아세토니트릴: 0.1% 수성 H3PO4, 20분 동안 75:25 내지 95:5; 5분 동안 유지
Rt(분):
페놀 5.2
케톤 6.3
방향족 7.3
브로마이드 9.7
이량체 13.3
GC 분석: 95.5GCAP
방법: 레스텍크 RTX-1701[60m×0.320mm]
10분 동안 1분당 5℃로 100℃에서 200℃로; 유량 35cm/초(일정 유량).
Rt(분):
1,3-비스(트리플루오로메틸)벤젠 4.4
아세트산 무수물 5.6
메틸 케톤 10.6
3,5-비스(트리플루오로메틸)브로모벤젠 6.2
비스 부가물 19.6
실시예 3
(R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올
재료 분자량 몰 양
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-온 256.15 3.9 1Kg
(Cp*RhCl2)2(Cp*=펜타메틸사이클로펜타디에닐) 618.08 0.01 6g
(S,R)-시스-아미노인단올 149.20 0.02 3.0g
NaOH 9mL
IPA 5N(H20) 0.05 7L
HCl 1N(H20) 7L
헵탄 7L
1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 112.18 2.2 240g
로듐 염과 리간드를 실온에서 IPA에 가하고 0.5시간 동안 숙성시킨다. 당해 용액은 통상적으로 시간이 경과함에 따라 밝은 오렌지색으로 변한다. 케톤을 가하고, 이어서 염기를 가한 다음, HPLC로 완전해질 때까지 반응액을 숙성시킨다(약 3시간). 이어서, 반응액을 1N HCl로 급냉시키고, 헵탄으로 추출(2×3.5L)하며, 염수 5L로 세척한다. DABCO를 가하고 용액을 알콜 1g당 약 4mL의 용적으로 농축시킨다. 이때, KF는 200 미만이고 5% 미만의 IPA가 잔존한다. 이러한 기준을 충족시키지 못하는 경우에는 반응액을 헵탄으로 추가로 세정할 수 있다. 임의로, 반응액을 DABCO 착화합물로 40℃에서 시딩하고, 반응액을 실온으로 서서히 냉각시킨다. 즉시 결정화가 시작하도록 한다. 이어서, 반응액을 0℃로 냉각시키고 여과한다. 케이크를 냉 헵탄으로 세척한다. DABCO 착화합물을 약 70% 수율로 분리하며, 엔안티오머 선택성 수율은 약 99%이다.
실시예 4
(R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올
재료 분자량 몰 양
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-온 256.15 3.9 1Kg
(Cp*RhCl2)2(Cp*=펜타메틸사이클로펜타디에닐) 618.08 0.01 6g
(R,R)-톨루엔설포닐 268.38 0.02 5.2g
사이클로헥산디아민
NaOH 5N(H2O) 0.05 9mL
IPA 7L
HCl 1N(H20) 7L
헵탄 7L
1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 112.18 2.2 240g
로듐 염과 리간드를 실온에서 IPA에 가하고 0.5시간 동안 숙성시킨다. 당해 용액은 통상적으로 시간이 경과함에 따라 밝은 오렌지색으로 변한다. 케톤을 가하고, 이어서 염기를 가한 다음, HPLC로 완전해질 때까지 반응액을 숙성시킨다(약 3시간). 이어서, 반응액을 1N HCl로 급냉시키고 헵탄으로 추출(2×3.5L)하며, 염수 5L로 세척한다. DABCO를 가하고 용액을 알콜 1g당 약 4mL의 용적으로 농축시킨다. 이때, KF는 200 미만이고 5% 미만의 IPA가 잔존한다. 이러한 기준을 충족시키지 못하는 경우에는 반응액을 헵탄으로 추가로 세정할 수 있다. 임의로, 반응액을 DABCO 착화합물로 40℃에서 시딩하고, 반응액을 실온으로 서서히 냉각시킨다. 즉시 결정화가 시작하도록 한다. 이어서, 반응액을 0℃로 냉각시키고 여과한다. 케이크를 냉 헵탄으로 세척한다. DABCO 착화합물을 약 75% 수율로 분리하며, 엔안티오머 선택성 수율은 약 99.5%이다. 토실 클로라이드를 (R,R)-디아미노사이클로헥산과 반응시켜 (R,R)-톨루엔설포닐 사이클로헥산디아민을 제조한다. 생성물을 40 내지 50% 수율로 분리한다.
실시예 5
(R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올
재료 분자량 몰 양
1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-온 256.15 11.7 3Kg
[RuCl2(p-시멘)]2(Cym=p-시멘(4-이소프로필톨루엔)) 612.40 0.03 18.4g
(S,R)-시스-아미노인단올 149.20 0.06 9.0g
NaOH 5N(H2O) 0.14 28mL
IPA 21L
HCl 1N(H20) 21L
헵탄 21L
1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 112.18 약 6.6 약 740g
루테늄 염[RuCl2(p-시멘)]2과 (S,R)-시스-아미노인단올을 실온에서 IPA에 가하고 0.5시간 동안 숙성시킨다. 당해 용액은 통상적으로 시간이 경과함에 따라 밝은 오렌지색으로 변한다. 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-온을 가하고, 반응액을 진공하에 탈기시킨다. 이어서, 염기를 가하고, HPLC로 측정하여 반응의 98%를 초과하여 완결될 때까지 반응액을 숙성시킨다(4 내지 6시간). 이어서, 반응액을 1N HCl에 붓어서 급냉시키고 헵탄으로 추출(2×10.5L)하며, 염수 15L로 세척한다. 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO)을 가하고 용액을 알콜 1g당 약 4mL의 용적으로 농축시킨다. 이때, KF는 200 미만이고 5% 미만의 IPA가 잔존한다. 이러한 기준을 충족시키지 못하는 경우에는 반응액을 헵탄으로 추가로 세정할 수 있다. 임의로, 반응액을 DABCO 착화합물로 40℃에서 시딩하고, 반응액을 실온으로 서서히 냉각시킨다. 즉시 결정화가 시작하도록 한다. 이어서, 반응액을 0℃로 냉각시키고 여과한다. 케이크를 냉 헵탄으로 세척한다. DABCO 착화합물을 75 내지 80% 수율로 분리하며, 엔안티오머 선택성 수율은 99% 초과이다.
특정의 구체적인 양태를 참조하여 본 발명을 기재하고 예시하였으나, 당해 기술분야의 숙련가들은 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 공정과 프로토콜을 다양하게 응용, 변경, 변형, 대체, 삭제 또는 추가할 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, 위에서 지시한 본 발명의 방법으로부터 화합물을 제조하기 위해서, 당해 시약 또는 방법을 변형시켜 위에서 제시한 구체적인 조건 이외의 반응 조건을 적용할 수 있다. 또한, 출발 물질의 특이한 반응성은 특정한 기존 치환체 또는 제조 조건에 따라 좌우되어 변할 수 있으며, 그 결과로 예상했던 변형 또는 차이점이 본 발명의 목적 및 실행에 따라서 예측된다. 따라서, 본 발명은 다음의 청구의 범위로 한정될 수 있으며, 당해 청구의 범위는 수긍할 정도로 광범위하게 해석될 수 있음을 의미한다.

Claims (20)

  1. 화학식 2의 화합물을 알콜의 존재하에 로듐 촉매 또는 루테늄 촉매 및 리간드로 처리하여 화학식 1의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
    화학식 1
    화학식 2
  2. 제1항에 있어서, 촉매가 비스((펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐 클로라이드) 및 비스((사이클로펜타디에닐)로듐 클로라이드)로부터 선택된 로듐 촉매인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 촉매가 비스((4-이소프로필-톨루에닐)루테늄 클로라이드) 및 비스((사이클로펜타디에닐)루테늄 클로라이드)로부터 선택된 루테늄 촉매인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 로듐 촉매가 비스((펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐 클로라이드)인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 로듐 촉매의 농도가 약 0.1 내지 1몰%인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 루테늄 촉매가 비스((4-이소프로필-톨루에닐)루테늄 클로라이드)인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 루테늄 촉매의 농도가 약 0.1 내지 1몰%인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 리간드가 (S,R)-시스-1-아미노-2-하이드록시-인단인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 리간드의 농도가 약 0.1 내지 1몰%인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 알콜이 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 이소부탄올 및 n-부탄올로부터 선택되는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 알콜이 이소프로판올인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 수산화나트륨이 알콜과 함께 존재하는 방법.
  13. 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-온을 이소프로판올의 존재하에 비스((펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐 클로라이드) 및 (S,R)-시스-1-아미노-2-하이드록시-인단으로 처리하여 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올을 수득함을 포함하는, (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올의 제조방법.
  14. 1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올을 이소프로판올의 존재하에 비스((4-이소프로필-톨루에닐)루테늄 클로라이드) 및 (S,R)-시스-1-아미노-2-하이드록시-인단으로 처리하여 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올을 수득함을 포함하는, (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올의 제조방법.
  15. 화학식의 화합물(여기서, Cp*는 펜타메틸사이클로펜타디에닐이다).
  16. 화학식의 화합물(여기서, Cym*는 4-이소프로필-톨루엔이다).
  17. 화학식의 화합물.
  18. (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올을 유기 용매 중의 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄과 접촉시켜 비스((R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올)-1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄을 형성시키고, 비스((R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올)-1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄을 회수한 다음, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄을 비스((R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올)-1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄으로부터 분리시켜 (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올을 수득함을 포함하는, (R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐)에탄-1-올의 정제방법.
  19. 제18항에 있어서, 유기 용매가 헥산 및 헵탄으로부터 선택되는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 유기 용매가 헵탄인 방법.
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