JP2003505437A - ３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ブロモベンゼンの合成プロセス - Google Patents
３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ブロモベンゼンの合成プロセスInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
- C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（ＣＡＳ ３２８−７０−１）を調製するための新規なプロセスに関するものである。この化合物は、薬理学的活性を持った化合物の合成における中間体として有用である。
Description
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、治療薬の調製における中間体として有用な３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ブロモベンゼン（ＣＡＳ ３２８−７０−１）を調製するためのプ
ロセスに関するものである。詳細には、本発明は、サブスタンスＰ（ニューロキ
ニン−１）受容体拮抗薬である薬剤化合物の合成における中間体である３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンを調製するためのプロセスを提供す
る。
オロメチル）ブロモベンゼン（ＣＡＳ ３２８−７０−１）を調製するためのプ
ロセスに関するものである。詳細には、本発明は、サブスタンスＰ（ニューロキ
ニン−１）受容体拮抗薬である薬剤化合物の合成における中間体である３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンを調製するためのプロセスを提供す
る。
【０００２】
１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンの臭素化による３，５−ビス（
トリフルオロメチル）ブロモベンゼンの調製は、様々な参考文献に記載されてい
る。例えば：（ａ）Ｐｏｒｗｉｓｉａｋ，Ｊ；Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ．、Ｃｈ
ｅｍ．Ｂｅｒ．，１２９（２）、２３３（１９９６）；（ｂ）Ｋｕｎｓｈｅｎｋ
ｏ，Ｂ．Ｖ．；Ｏｍａｒｏｖ，Ｖ．Ｏ．；Ｍｕｒａｔｏｖ，Ｎ．Ｎ．；Ｍｉｋｈ
ａｉｌｅｖｓｋｉｉ，Ｓ．Ｍ．；Ｙａｇｕｐｏｌ’ｓｋｉｉ，Ｌ．Ｍ．、Ｚｈ．
Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．，２７（１）、１２５（１９９１）；（ｃ）Ｌａｒｉｏｎｏ
ｖａ，Ｙ．Ａ．；Ｐｏｎｏｍａｒｅｖ，Ａ．Ｉ．；Ｋｌｅｂａｎｓｋｉｉ，Ａ．
Ｌ．；Ｚａｉｔｓｅｖ，Ｎ．Ｂ．；Ｋｏｌ’ｔｓｏｖ，Ａ．Ｉ．；Ｍｏｔｓａｒ
ｅｖ，Ｇ．Ｖ．；Ｒｏｚｅｎｂｅｒｇ，Ｖ．Ｒ．Ｚｈ．Ｐｒｉｋｌ．Ｋｈｉｍ．
，４６（９）、２０１２（１９７３）；（ｄ）Ｆｕｒｕｍａｔａ，Ｔ．（Ｃｅｎ
ｔｒａｌ Ｇｌａｓｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．）ＪＰ ９０６７２９７−Ａ
２［Ｊ０９０６７２９７］９７．０３．１１；出願日０８／２８／９５；（ｅ）
Ｓｕｚｕｋｉ，Ｈ．（Ｎｉｓｓａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ
，Ｌｔｄ．、日本）ＪＰ ９１６９６７３−Ａ２［Ｊ０９１６９６７３］９７．
０６．３０（平成）；出願日１２／２２／９５；を参照のこと。これらの参考文
献は、硫酸またはトリフルオロ酢酸中におけるＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢ
Ｓ）あるいは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−ヒダントイン（ＤＢＨ）の
いずれかを用いて１，３−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼンを臭素化する
ことによる３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンの調製について
記載している。それらの文献における収率は、５−１０％にのぼる異性体副産物
及びビス−臭素化副産物を伴う９０％の範囲であると見積もられている。それら
の文献に開示されている通りに硫酸を用いる方法を利用してそれらの手順を繰り
返す努力を重ねたところ、所望の生成物の収量が一貫しないという結果をもたら
した。
トリフルオロメチル）ブロモベンゼンの調製は、様々な参考文献に記載されてい
る。例えば：（ａ）Ｐｏｒｗｉｓｉａｋ，Ｊ；Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ．、Ｃｈ
ｅｍ．Ｂｅｒ．，１２９（２）、２３３（１９９６）；（ｂ）Ｋｕｎｓｈｅｎｋ
ｏ，Ｂ．Ｖ．；Ｏｍａｒｏｖ，Ｖ．Ｏ．；Ｍｕｒａｔｏｖ，Ｎ．Ｎ．；Ｍｉｋｈ
ａｉｌｅｖｓｋｉｉ，Ｓ．Ｍ．；Ｙａｇｕｐｏｌ’ｓｋｉｉ，Ｌ．Ｍ．、Ｚｈ．
Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．，２７（１）、１２５（１９９１）；（ｃ）Ｌａｒｉｏｎｏ
ｖａ，Ｙ．Ａ．；Ｐｏｎｏｍａｒｅｖ，Ａ．Ｉ．；Ｋｌｅｂａｎｓｋｉｉ，Ａ．
Ｌ．；Ｚａｉｔｓｅｖ，Ｎ．Ｂ．；Ｋｏｌ’ｔｓｏｖ，Ａ．Ｉ．；Ｍｏｔｓａｒ
ｅｖ，Ｇ．Ｖ．；Ｒｏｚｅｎｂｅｒｇ，Ｖ．Ｒ．Ｚｈ．Ｐｒｉｋｌ．Ｋｈｉｍ．
，４６（９）、２０１２（１９７３）；（ｄ）Ｆｕｒｕｍａｔａ，Ｔ．（Ｃｅｎ
ｔｒａｌ Ｇｌａｓｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．）ＪＰ ９０６７２９７−Ａ
２［Ｊ０９０６７２９７］９７．０３．１１；出願日０８／２８／９５；（ｅ）
Ｓｕｚｕｋｉ，Ｈ．（Ｎｉｓｓａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ
，Ｌｔｄ．、日本）ＪＰ ９１６９６７３−Ａ２［Ｊ０９１６９６７３］９７．
０６．３０（平成）；出願日１２／２２／９５；を参照のこと。これらの参考文
献は、硫酸またはトリフルオロ酢酸中におけるＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢ
Ｓ）あるいは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−ヒダントイン（ＤＢＨ）の
いずれかを用いて１，３−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼンを臭素化する
ことによる３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンの調製について
記載している。それらの文献における収率は、５−１０％にのぼる異性体副産物
及びビス−臭素化副産物を伴う９０％の範囲であると見積もられている。それら
の文献に開示されている通りに硫酸を用いる方法を利用してそれらの手順を繰り
返す努力を重ねたところ、所望の生成物の収量が一貫しないという結果をもたら
した。
【０００３】
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンを調製するための技術に
関して開示されている一般的なプロセスは、結果的に、所望の生成物の収量が比
較的低く、且つ、その収量が一貫しない。これまでに既知のプロセスとは対照的
に、本発明は、比較的高い収量で３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベ
ンゼンを調製するための効果的な方法論を提供する。
関して開示されている一般的なプロセスは、結果的に、所望の生成物の収量が比
較的低く、且つ、その収量が一貫しない。これまでに既知のプロセスとは対照的
に、本発明は、比較的高い収量で３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベ
ンゼンを調製するための効果的な方法論を提供する。
【０００４】
本発明によれば、酢酸の使用、及び／又は、硫酸中における１，３−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゼンの臭素化のためのより高速度での攪拌は、出発物質
のより選択的な臭素化をもたらし、これにより、所望生成物の収量が従来よりも
高くなり、ビス−臭素化副産物の量が従来よりも低くなる。
リフルオロメチル）ベンゼンの臭素化のためのより高速度での攪拌は、出発物質
のより選択的な臭素化をもたらし、これにより、所望生成物の収量が従来よりも
高くなり、ビス−臭素化副産物の量が従来よりも低くなる。
【０００５】
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンは特定の有用なクラスの
治療薬に対する重要な中間体であることが理解されよう。そのような理由から、
容易にスケールアップすることができ、そして、費用対効果比が高く、且つ、容
易に入手可能な試薬を用いるプロセスであって、それ故、大規模製造に実際的に
適用することができる、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンを
調製するためのプロセスの開発に対するニーズがある。
治療薬に対する重要な中間体であることが理解されよう。そのような理由から、
容易にスケールアップすることができ、そして、費用対効果比が高く、且つ、容
易に入手可能な試薬を用いるプロセスであって、それ故、大規模製造に実際的に
適用することができる、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンを
調製するためのプロセスの開発に対するニーズがある。
【０００６】
従って、本発明は、非常に簡単で、短く、且つ、高度に効率的な合成を介して
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンを調製するためのプロセス
を提供する。
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンを調製するためのプロセス
を提供する。
【０００７】
（発明の開示）
本発明の新規なプロセスは、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベン
ゼンの合成に関係するものである。詳細には、本発明は、以下の化学式：
ゼンの合成に関係するものである。詳細には、本発明は、以下の化学式：
【０００８】
【化４】
で表される化合物を調製するための新規なプロセスに関するものである。
【０００９】
この化合物は、薬理学的活性を持った化合物の合成における中間体である。詳
細には、そのような化合物は、例えば炎症性疾患、精神医学的障害、及び嘔吐等
の治療に有用なサブスタンスＰ（ニューロキニン−１）受容体拮抗薬である。
細には、そのような化合物は、例えば炎症性疾患、精神医学的障害、及び嘔吐等
の治療に有用なサブスタンスＰ（ニューロキニン−１）受容体拮抗薬である。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、次の化学式：
【００１１】
【化５】
で表される３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンを調製するため
のプロセスに関するものである。
のプロセスに関するものである。
【００１２】
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンを調製するための一般的
なプロセスは以下の通りである：
なプロセスは以下の通りである：
【００１３】
【化６】
一つの非常に好適な実施態様では、本発明は、氷酢酸と９６％硫酸を含んでな
る混合液中において１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンを１，３−ジ
ブロモ−５，５−ジメチルヒダントインと反応させることによる３，５−ビス（
トリフルオロメチル）ブロモベンゼンの調製に関するものである。
る混合液中において１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンを１，３−ジ
ブロモ−５，５−ジメチルヒダントインと反応させることによる３，５−ビス（
トリフルオロメチル）ブロモベンゼンの調製に関するものである。
【００１４】
本発明によれば、酢酸の使用、及び／又は、この反応系における高速度での混
合は、出発物質の可溶化を高め、結果として、臭素化の位置に関する位置選択性
が増大すると共に、攪拌パラメーターに対する選択性が低くなる。
合は、出発物質の可溶化を高め、結果として、臭素化の位置に関する位置選択性
が増大すると共に、攪拌パラメーターに対する選択性が低くなる。
【００１５】
本発明の一つの実施態様は、次の化学式：
【００１６】
【化７】
で表される３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンを調製するため
のプロセスに関するものであり、そのプロセスが： 硫酸、酢酸、及び、次の化学式：
のプロセスに関するものであり、そのプロセスが： 硫酸、酢酸、及び、次の化学式：
【００１７】
【化８】
で表される１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンを含んでなる反応混合
物を、臭素化剤で処理することにより、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブ
ロモベンゼンを得るステップを含むことを特徴とするものである。
物を、臭素化剤で処理することにより、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブ
ロモベンゼンを得るステップを含むことを特徴とするものである。
【００１８】
本発明に含まれる一つの好適な実施態様は、次の化学式：
【００１９】
【化９】
で表される３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンを調製するため
のプロセスに関するものであり、そのプロセスが： 濃硫酸、氷酢酸、及び、次の化学式：
のプロセスに関するものであり、そのプロセスが： 濃硫酸、氷酢酸、及び、次の化学式：
【００２０】
【化１０】
で表される１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンを含んでなる反応混合
物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド及び１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダ
ントインから選択される臭素化剤で処理することにより、３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ブロモベンゼンを得るステップを含むことを特徴とするものであ
る。
物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド及び１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダ
ントインから選択される臭素化剤で処理することにより、３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ブロモベンゼンを得るステップを含むことを特徴とするものであ
る。
【００２１】
このプロセスでは数多くの臭素化剤を使用することができるが、Ｎ−ブロモス
クシンイミド（ＮＢＳ）及び１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン
（ＤＢＨ）が好適であり、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインが
より好適である。
クシンイミド（ＮＢＳ）及び１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン
（ＤＢＨ）が好適であり、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインが
より好適である。
【００２２】
このプロセスは、硫酸及び酢酸を含み、付加的に水を含んでいてよい溶媒中に
おいて実施される。好適な溶媒系は硫酸と酢酸の混合液であり、より好適な溶媒
系は濃硫酸と氷酢酸の混合液である。本発明では、硫酸：酢酸の比は、好適には
、約５：１〜７：１（ｖ：ｖ）であり、より好適には、硫酸：酢酸の比は約６：
１（ｖ：ｖ）である。本発明では、冷却しながら、且つ、（機械的攪拌等により
）急速に混合しながら、制御された速度で硫酸を酢酸に加えるのが好適である。
おいて実施される。好適な溶媒系は硫酸と酢酸の混合液であり、より好適な溶媒
系は濃硫酸と氷酢酸の混合液である。本発明では、硫酸：酢酸の比は、好適には
、約５：１〜７：１（ｖ：ｖ）であり、より好適には、硫酸：酢酸の比は約６：
１（ｖ：ｖ）である。本発明では、冷却しながら、且つ、（機械的攪拌等により
）急速に混合しながら、制御された速度で硫酸を酢酸に加えるのが好適である。
【００２３】
本発明では、硫酸／酢酸と１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン基質
との比は約２：１〜１：２（ｖ：ｖ）の範囲であることが好適である。また、本
発明では、硫酸／酢酸と１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン基質との
比は約１．５：１（ｖ：ｖ）であることがより好適である。本発明では、冷却し
ながら、且つ、（機械的攪拌等により）急速に混合しながら、制御された速度で
１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンを硫酸：酢酸に加えるのが好適で
ある。
との比は約２：１〜１：２（ｖ：ｖ）の範囲であることが好適である。また、本
発明では、硫酸／酢酸と１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン基質との
比は約１．５：１（ｖ：ｖ）であることがより好適である。本発明では、冷却し
ながら、且つ、（機械的攪拌等により）急速に混合しながら、制御された速度で
１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンを硫酸：酢酸に加えるのが好適で
ある。
【００２４】
本発明では、臭素化剤で処理する際、その反応混合物を（機械的攪拌等により
）急速に混合し、且つ、冷却するのが好適である。本発明では、硫酸、酢酸、及
び１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンを含んでなる急速に混合された
反応混合液に臭素化剤を加えるのが好適である。また、本発明では、その反応混
合液に、個々の部分として制御された仕方で臭素化剤を加えることも好適である
。
）急速に混合し、且つ、冷却するのが好適である。本発明では、硫酸、酢酸、及
び１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンを含んでなる急速に混合された
反応混合液に臭素化剤を加えるのが好適である。また、本発明では、その反応混
合液に、個々の部分として制御された仕方で臭素化剤を加えることも好適である
。
【００２５】
臭素化剤を加えた後の好適な温度範囲は約１０℃〜７０℃であり、より好適な
反応温度範囲は約４０℃〜５０℃であり、そして、最も好適な温度は約４５℃で
ある。
反応温度範囲は約４０℃〜５０℃であり、そして、最も好適な温度は約４５℃で
ある。
【００２６】
一つの好適な実施態様では、１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンが
硫酸／酢酸中において４５℃でＮ，Ｎ’−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダント
インにより臭素化される。次いで、その反応混合物を冷水中に希釈した後、それ
らの相を分離させ、水酸化ナトリウム水溶液（好適には、５Ｎの水酸化ナトリウ
ム）で洗浄し、そして、分離させることにより、３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ブロモベンゼンを生成する。
硫酸／酢酸中において４５℃でＮ，Ｎ’−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダント
インにより臭素化される。次いで、その反応混合物を冷水中に希釈した後、それ
らの相を分離させ、水酸化ナトリウム水溶液（好適には、５Ｎの水酸化ナトリウ
ム）で洗浄し、そして、分離させることにより、３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ブロモベンゼンを生成する。
【００２７】
その生成物は、約２．６％の異性体不純物（それらの不純物は、典型的には、
１，２−ジブロモ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１，４−ジ
ブロモ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン、並びに、少量の
２，４−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン、２，６−ビス（トリフル
オロメチル）ブロモベンゼン、及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ビフェ
ニルを含む）を含み得る。
１，２−ジブロモ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１，４−ジ
ブロモ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン、並びに、少量の
２，４−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン、２，６−ビス（トリフル
オロメチル）ブロモベンゼン、及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ビフェ
ニルを含む）を含み得る。
【００２８】
本発明により得られる３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンは
、蒸留することなく、更なる反応における出発物質としてそのまま直接使用し得
る。
、蒸留することなく、更なる反応における出発物質としてそのまま直接使用し得
る。
【００２９】
以上で引用された参考文献はどれも、低速度での混合に関わる問題を検討して
おらず、また、酢酸と硫酸の混合液中における臭素化についてもそれらの参考文
献は何も述べていない。驚くべきことに、本発明により、もし、その反応液をあ
る適当な速度で攪拌しなければ、臭素化の速度が減少し、３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ブロモベンゼンの収量が低下し、そして、異性体副産物、ビス−
臭素化副産物、及びトリス−臭素化副産物の生成が３０％以上にも上昇すること
が発見された。これは、この系で、臭素化反応に対する１つより多くのメカニズ
ムが働いていることを示している。攪拌器の速度が異なる点を除き、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド（ＮＢＳ）（１．０５当量）を用いて同じ規模で２つの反応を実
施した。それらの反応は、同一の攪拌棒及び磁気式攪拌器を用いて、同一のジャ
ケット付き丸底フラスコ内で実行された。それらの反応速度が２−相反応から期
待されるものと異なっていただけでなく、それらの反応の選択性も異なっていた
。反応液の攪拌を遅くすればするほど、所望生成物の生成量が少なくなり、且つ
、ビス−臭素化副産物の生成量が多くなった。酢酸の使用、及び／又は、より高
速度での混合により、Ｎ，Ｎ’−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（Ｄ
ＢＨ）での１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンの臭素化が同様に促進
された。その反応混合物の低速度での攪拌は、臭素化を遅らせると共に、選択的
な臭素化の低下をもたらすが、酢酸を使用することにより、この影響が改善され
る。
おらず、また、酢酸と硫酸の混合液中における臭素化についてもそれらの参考文
献は何も述べていない。驚くべきことに、本発明により、もし、その反応液をあ
る適当な速度で攪拌しなければ、臭素化の速度が減少し、３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ブロモベンゼンの収量が低下し、そして、異性体副産物、ビス−
臭素化副産物、及びトリス−臭素化副産物の生成が３０％以上にも上昇すること
が発見された。これは、この系で、臭素化反応に対する１つより多くのメカニズ
ムが働いていることを示している。攪拌器の速度が異なる点を除き、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド（ＮＢＳ）（１．０５当量）を用いて同じ規模で２つの反応を実
施した。それらの反応は、同一の攪拌棒及び磁気式攪拌器を用いて、同一のジャ
ケット付き丸底フラスコ内で実行された。それらの反応速度が２−相反応から期
待されるものと異なっていただけでなく、それらの反応の選択性も異なっていた
。反応液の攪拌を遅くすればするほど、所望生成物の生成量が少なくなり、且つ
、ビス−臭素化副産物の生成量が多くなった。酢酸の使用、及び／又は、より高
速度での混合により、Ｎ，Ｎ’−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（Ｄ
ＢＨ）での１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンの臭素化が同様に促進
された。その反応混合物の低速度での攪拌は、臭素化を遅らせると共に、選択的
な臭素化の低下をもたらすが、酢酸を使用することにより、この影響が改善され
る。
【００３０】
硫酸／酢酸の組み合わせにおける臭素化と比較した際の硫酸単独での臭素化に
及ぼす過剰量のＤＢＨ使用の影響を調べた。僅かに低めの溶媒：１，３−ビス（
トリフルオロメチル）ベンゼン比（３．２：１、ｖ：ｖ）での５モル％過剰のＤ
ＢＨ（１０モル％過剰なＢｒ＋）を使用したところ、臭素化は迅速であった。し
かし、硫酸単独の場合には、その出発物質が完全に消費された後にも、３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンのビス−臭素化が継続し、一方、硫
酸／酢酸の場合には、１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンが完全に消
費されると、ビス−臭素化への損失は殆どないか、あるいは全くなかった。従っ
て、硫酸／酢酸の使用は、過剰な臭素化試薬が存在するときに、生成物３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンの消費を回避する。
及ぼす過剰量のＤＢＨ使用の影響を調べた。僅かに低めの溶媒：１，３−ビス（
トリフルオロメチル）ベンゼン比（３．２：１、ｖ：ｖ）での５モル％過剰のＤ
ＢＨ（１０モル％過剰なＢｒ＋）を使用したところ、臭素化は迅速であった。し
かし、硫酸単独の場合には、その出発物質が完全に消費された後にも、３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンのビス−臭素化が継続し、一方、硫
酸／酢酸の場合には、１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンが完全に消
費されると、ビス−臭素化への損失は殆どないか、あるいは全くなかった。従っ
て、硫酸／酢酸の使用は、過剰な臭素化試薬が存在するときに、生成物３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンの消費を回避する。
【００３１】
それらの出発物質のうちの多くのものは商業的に入手可能であるか、あるいは
、文献中で既知のものであり、そして、他のものは、類似の化合物に対して文献
で説明されている方法に従って調製することができる。この反応を実施するのに
必要な技術、及び、結果として得られた反応生成物を精製するのに必要な技術は
、当業者にとって既知である。精製方法は、例えば、蒸留法、結晶化法、順相ク
ロマトグラフィー、または逆相クロマトグラフィーを含む。
、文献中で既知のものであり、そして、他のものは、類似の化合物に対して文献
で説明されている方法に従って調製することができる。この反応を実施するのに
必要な技術、及び、結果として得られた反応生成物を精製するのに必要な技術は
、当業者にとって既知である。精製方法は、例えば、蒸留法、結晶化法、順相ク
ロマトグラフィー、または逆相クロマトグラフィーを含む。
【００３２】
以下に挙げた実施例は、本発明を更に例証する目的でのみ与えられたものであ
り、ここで開示された本発明を何ら制限すべく意図されたものではない。
り、ここで開示された本発明を何ら制限すべく意図されたものではない。
【００３３】
実施例１
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン
【００３４】
【化１１】
【００３５】
【表１】
【００３６】
１Ｌ用の３−ｎ ＲＢフラスコ（機械式スターラー、熱電対、及び付加用漏斗
を備えたもの）内で１５℃に冷却された氷酢酸（２２．０ｍＬ）に、濃硫酸（９
６％、１４２ｍＬ）を一遍に加えた。溶液の発熱反応による熱で温度が３５℃に
上昇した。２５℃に冷却後、１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（１
０７ｇ、５００ｍｍｏｌ）を加えた。その酸性の混合液を急速に攪拌しながら、
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（７７．２５ｇ；２７０ｍｍ
ｏｌ）を２分間にわたって加えることにより、多相混合液（１つの固相と２つの
液相）を得た。内部温度を〜４０℃（ジャケットを１５℃に冷却）に上昇させる
発熱反応が生じた。その反応温度が低下し始めた後（５分後）、その反応混合液
を、４．５時間、４５℃に維持した。
を備えたもの）内で１５℃に冷却された氷酢酸（２２．０ｍＬ）に、濃硫酸（９
６％、１４２ｍＬ）を一遍に加えた。溶液の発熱反応による熱で温度が３５℃に
上昇した。２５℃に冷却後、１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（１
０７ｇ、５００ｍｍｏｌ）を加えた。その酸性の混合液を急速に攪拌しながら、
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（７７．２５ｇ；２７０ｍｍ
ｏｌ）を２分間にわたって加えることにより、多相混合液（１つの固相と２つの
液相）を得た。内部温度を〜４０℃（ジャケットを１５℃に冷却）に上昇させる
発熱反応が生じた。その反応温度が低下し始めた後（５分後）、その反応混合液
を、４．５時間、４５℃に維持した。
【００３７】
この臭素化の速度と選択性は、上述の二相反応の攪拌に大いに依存する。攪拌
をゆっくりすればするほどビス−臭素化の量が増大し、そして、全体的な反応速
度が遅くなる。その反応混合液は反応中ずっと不均一なままであり、攪拌を中断
すると、その有機相が分離する。反応の終了時には、それらの相がゆっくり分離
する（臭化物の密度＝１．６９９）。また、臭素化の速度は、酢酸と硫酸の比に
も依存する。
をゆっくりすればするほどビス−臭素化の量が増大し、そして、全体的な反応速
度が遅くなる。その反応混合液は反応中ずっと不均一なままであり、攪拌を中断
すると、その有機相が分離する。反応の終了時には、それらの相がゆっくり分離
する（臭化物の密度＝１．６９９）。また、臭素化の速度は、酢酸と硫酸の比に
も依存する。
【００３８】
その反応の進行度は、以下のようにしてＧＣ分析によりモニタリングされる。
サンプル：〜５０μｌの混合相、シクロヘキサン（１．５ｍＬ）で希釈、水（
１ｍＬ）次いで２Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）で洗浄、分離、及び注入。 Ｒｅｓｔｅｃｋ ＲＴＸ−１７０１［６０メートル×０．３２０ｍｍ］：１０
０℃；勾配（ｒａｍｐ）：２００℃まで５℃／分；２００℃で１０分間；流量
１．１５ｍＬ／分。 Ｒｔ：１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン：７．０分 ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン：９．４分 ビアリール：１９．２分。
１ｍＬ）次いで２Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）で洗浄、分離、及び注入。 Ｒｅｓｔｅｃｋ ＲＴＸ−１７０１［６０メートル×０．３２０ｍｍ］：１０
０℃；勾配（ｒａｍｐ）：２００℃まで５℃／分；２００℃で１０分間；流量
１．１５ｍＬ／分。 Ｒｔ：１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン：７．０分 ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン：９．４分 ビアリール：１９．２分。
【００３９】
その混合液を２℃に冷却し、冷水（２５０ｍＬ）中にゆっくり注いだ。その混
合液を１０分間激しく攪拌した後、沈降させ、そして、その下方の有機層を分離
し、５ＮのＮａＯＨ（７５ｍＬ）で洗浄することにより、１４５．１ｇの透明で
無色の有機層を得た。
合液を１０分間激しく攪拌した後、沈降させ、そして、その下方の有機層を分離
し、５ＮのＮａＯＨ（７５ｍＬ）で洗浄することにより、１４５．１ｇの透明で
無色の有機層を得た。
【００４０】
１，３−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンの検定収量は９３．７％
（１３７．３ｇ、４６９ｍｍｏｌ）であり、０．６％の１，３−ビス（トリフル
オロメチル）ベンゼンと、１．０％の１，２−ジブロモ−３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゼン、及び０．３％の１，４−ジブロモ−３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゼンを含んだ。ＧＣにより測定された合計の異性体副産
物は２．０モル％であった。
（１３７．３ｇ、４６９ｍｍｏｌ）であり、０．６％の１，３−ビス（トリフル
オロメチル）ベンゼンと、１．０％の１，２−ジブロモ−３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゼン、及び０．３％の１，４−ジブロモ−３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゼンを含んだ。ＧＣにより測定された合計の異性体副産
物は２．０モル％であった。
【００４１】
本発明を特定の詳細な実施態様を参照しながら説明及び例証してきたが、当業
者であれば、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、様々な手順及びプロト
コルの適用、変更、修飾、置換、削除、または追加を為し得ることが理解されよ
う。例えば、上記で指示された本発明のプロセスから得られる化合物を調製する
ための試薬もしくは方法論における変化の結果として、本明細書において上記で
説明された特定の条件以外の反応条件が適用され得る。同様に、特定の置換物の
存在もしくは製造条件に従って、ないしは、それらに依存して、出発物質の個々
の反応性は変わり得、そして、そのような想定される結果の変化もしくは差異も
、本発明の目的及び実施による範疇に入っている。それ故、本発明は以下に添付
された特許請求の範囲により定義され、そして、それらの請求項は合理的な限り
広く解釈されるべく意図されている。
者であれば、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、様々な手順及びプロト
コルの適用、変更、修飾、置換、削除、または追加を為し得ることが理解されよ
う。例えば、上記で指示された本発明のプロセスから得られる化合物を調製する
ための試薬もしくは方法論における変化の結果として、本明細書において上記で
説明された特定の条件以外の反応条件が適用され得る。同様に、特定の置換物の
存在もしくは製造条件に従って、ないしは、それらに依存して、出発物質の個々
の反応性は変わり得、そして、そのような想定される結果の変化もしくは差異も
、本発明の目的及び実施による範疇に入っている。それ故、本発明は以下に添付
された特許請求の範囲により定義され、そして、それらの請求項は合理的な限り
広く解釈されるべく意図されている。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ
Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ
，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，
ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ
Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ
，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，
ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ
Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ
，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，
ＺＷ
(72)発明者 ツアイ，フー−ロン
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065−0907、ローウエイ、イースト・リ
ンカーン・アベニユー・126
Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC30 BB17 BB30 BC10
BC33 EA21
Claims (14)
- 【請求項１】 次の化学式： 【化１】 で表される化合物を調製するためのプロセスであって、 硫酸、酢酸、及び、次の化学式： 【化２】 で表される化合物を含んでなる反応混合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド及び１
，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインから選択される臭素化剤で処理
して次の化学式： 【化３】 で表される化合物を得ることを含んでなる、前記プロセス。 - 【請求項２】 上記臭素化剤が１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダン
トインであることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。 - 【請求項３】 上記反応混合物が硫酸と酢酸を含んでいることを特徴とする
、請求項１に記載のプロセス。 - 【請求項４】 上記反応混合物が濃硫酸と氷酢酸を含んでいることを特徴と
する、請求項１に記載のプロセス。 - 【請求項５】 上記反応混合物が硫酸と酢酸を含み、その硫酸：酢酸の比が
、約５：１〜７：１（ｖ：ｖ）であることを特徴とする、請求項１に記載のプロ
セス。 - 【請求項６】 上記反応混合物が硫酸と酢酸を含み、その硫酸：酢酸の比が
、約６：１（ｖ：ｖ）であることを特徴とする、請求項５に記載のプロセス。 - 【請求項７】 硫酸／酢酸と上記基質化合物との比が約２：１〜１：２（ｖ
：ｖ）であることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。 - 【請求項８】 硫酸／酢酸と上記基質化合物との比が約１．５：１（ｖ：ｖ
）であることを特徴とする、請求項７に記載のプロセス。 - 【請求項９】 上記臭素化剤での処理時に上記反応混合物が急速に混合され
ることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。 - 【請求項１０】 硫酸、酢酸、及び１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンゼンを含んでなる急速に混合された反応混合物に上記臭素化剤が加えられるこ
とを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。 - 【請求項１１】 上記臭素化剤添加後の温度範囲が約１０℃〜７０℃である
ことを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。 - 【請求項１２】 上記臭素化剤添加後の温度範囲が約４０℃〜５０℃である
ことを特徴とする、請求項１１に記載のプロセス。 - 【請求項１３】 上記臭素化剤添加後の温度が約４５℃であることを特徴と
する、請求項１２に記載のプロセス。 - 【請求項１４】 ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼンを調
製するためのプロセスであって、酢酸と硫酸を含んでなる混合液中において、１
，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを１，３−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンゼンと接触させて３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベン
ゼンを得ることを含んでなる、前記プロセス。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33068499A | 1999-06-11 | 1999-06-11 | |
| US13888399P | 1999-06-11 | 1999-06-11 | |
| US09/330,684 | 1999-06-11 | ||
| US60/138,883 | 1999-06-11 | ||
| PCT/US2000/015735 WO2000076947A1 (en) | 1999-06-11 | 2000-06-08 | Process for the synthesis of 3,5-bis(trifluoromethyl)-bromobenzene |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003505437A true JP2003505437A (ja) | 2003-02-12 |
Family
ID=26836648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001512364A Withdrawn JP2003505437A (ja) | 1999-06-11 | 2000-06-08 | ３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ブロモベンゼンの合成プロセス |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1192116A4 (ja) |
| JP (1) | JP2003505437A (ja) |
| AU (1) | AU5472500A (ja) |
| CA (1) | CA2374595A1 (ja) |
| WO (1) | WO2000076947A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002193851A (ja) * | 2000-12-27 | 2002-07-10 | Sumitomo Chem Co Ltd | ブロモ芳香族縮環化合物の製造方法 |
| JP2007045820A (ja) * | 2005-08-05 | 2007-02-22 | Central Glass Co Ltd | １，４−ビス（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシイソプロピル）フェノールの製造方法 |
| JP2009530260A (ja) * | 2006-03-17 | 2009-08-27 | ミテーニ ソチエタ ペル アツィオーニ | １−ブロモ−３−トリフルオロメトキシベンゼンの製法 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0023383D0 (en) * | 2000-09-23 | 2000-11-08 | Synprotec Ltd | 3,5-Bis (Trifluormethyl)Benzene derivatives |
| US6814895B2 (en) | 2000-12-20 | 2004-11-09 | Merck & Co., Inc. | Process for the synthesis of 1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-one |
| CN114907182A (zh) * | 2019-09-09 | 2022-08-16 | 武汉诺安药业有限公司 | 一种4-碘代叔戊基苯的清洁制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE178040T1 (de) * | 1994-03-23 | 1999-04-15 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 2,2'- bis(halogenmethyl)-1,1'-binaphthyl |
| JP3806962B2 (ja) * | 1995-12-22 | 2006-08-09 | 日産化学工業株式会社 | ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロムベンゼンの製造法 |
| GB0023383D0 (en) * | 2000-09-23 | 2000-11-08 | Synprotec Ltd | 3,5-Bis (Trifluormethyl)Benzene derivatives |
-
2000
- 2000-06-08 AU AU54725/00A patent/AU5472500A/en not_active Abandoned
- 2000-06-08 WO PCT/US2000/015735 patent/WO2000076947A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-06-08 EP EP20000939672 patent/EP1192116A4/en not_active Withdrawn
- 2000-06-08 CA CA002374595A patent/CA2374595A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-08 JP JP2001512364A patent/JP2003505437A/ja not_active Withdrawn
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002193851A (ja) * | 2000-12-27 | 2002-07-10 | Sumitomo Chem Co Ltd | ブロモ芳香族縮環化合物の製造方法 |
| JP4569002B2 (ja) * | 2000-12-27 | 2010-10-27 | 住友化学株式会社 | ブロモ芳香族縮環化合物の製造方法 |
| JP2007045820A (ja) * | 2005-08-05 | 2007-02-22 | Central Glass Co Ltd | １，４−ビス（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシイソプロピル）フェノールの製造方法 |
| JP2009530260A (ja) * | 2006-03-17 | 2009-08-27 | ミテーニ ソチエタ ペル アツィオーニ | １−ブロモ−３−トリフルオロメトキシベンゼンの製法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| WO2000076947A1 (en) | 2000-12-21 |
| EP1192116A4 (en) | 2002-10-24 |
| CA2374595A1 (en) | 2000-12-21 |
| EP1192116A1 (en) | 2002-04-03 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20070904 |