CZ20001769A3 - Způsob výroby pyrrolkarboxamidů - Google Patents

Způsob výroby pyrrolkarboxamidů Download PDF

Info

Publication number
CZ20001769A3
CZ20001769A3 CZ20001769A CZ20001769A CZ20001769A3 CZ 20001769 A3 CZ20001769 A3 CZ 20001769A3 CZ 20001769 A CZ20001769 A CZ 20001769A CZ 20001769 A CZ20001769 A CZ 20001769A CZ 20001769 A3 CZ20001769 A3 CZ 20001769A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxo
carboxylic acid
tetrahydro
methyl
amide
Prior art date
Application number
CZ20001769A
Other languages
English (en)
Inventor
John Anthony Ragan
Teresa Woodall Makowski
Ende David Jon Am
Pamela Jane Clifford
Gregory Randal Young
Alyson Kay Conrad
Shane Allen Eisenbeis
Douglas John Meldrum Allen
George Joseph Quallich
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20001769A3 publication Critical patent/CZ20001769A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Tea And Coffee (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby nových anelovanýchpyrrolkarboxamidů, které se selektivně vážou k receptorům GABAa. Dále se vynález také týká chemických meziproduktů při výrobě takových sloučenin. Sloučeniny, které se vážou k receptorům GABAa, jsou užitečné při léčení úzkosti, poruch spánku, záchvatů a předávkování léčivy benzodiazepinového typu. Kromě toho tyto sloučeniny zvyšují čilost.
Dosavadní stav techniky
Kyselina gamma-aminomáselná (GABA) je považována za jeden z hlavních inhibičních aminokyselinových transmiterů v savčím mozku. Od doby, kdy byla potvrzena její přítomnost v mozku, uplynulo již více než 30 let (Roberts & Frankel, J. Biol. Chem. 187: 55 až 63, 1950; Udenfriend, J. Biol. Chem. 187: 65 až 69, 1950). Od té doby bylo vynaloženo nezměrné úsilí zaměřené na úlohu GABA v etiologii záchvatů, spánku, úzkosti a kognitivních procesů (Tallman a Gallager, Ann. Rev. Neuroscience 8: 21 až 44, 1985). GABA je rozdělena v savčím mozku v širokém rozsahu, přestože ne rovnoměrně a předkládá se, že je transmiterem přibližně 30 % synapsí v mozku. Ve většině oblastí mozku je GABA spojena s místními inhibičními neurony a pouze ve dvou oblastech je GABA spojena s delšími výčnělky. GABA zprostředkovává mnohé ze svých
Ϊ činností prostřednictvím komplexu proteinů umístěných jak na tělech buněk, tak na nervových zakončeních; tyto proteiny jsou označovány názvem receptory GABAa. Postsynaptické odpovědi na GABA jsou mediovány změnami vodivosti chloridů, které obvykle, i když nikoliv nutně, vedou k hyperpolariza· · 9 9 · » 8βββ β β 9
9 9 · · · 9 9 9 9 • · β β e β e e 4 · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 · · «· ·· ·· · · 9 9 9 999 ci buňky. Nedávné výzkumy ukázaly, že komplex proteinů asociovaný s postsynaptickými odpověďmi na GABA představuje hlavní místo působení řady strukturně vzdálených sloučenin, které jsou schopny modifikovat postsynaptické odpovědi na GABA. V závislosti na druhu interakce jsou takové sloučeniny schopny poskytovat spektrum různých účinností, a to buď sedativní, anxiolytickou a antikonvulsivní účinnost, nebo účinnost spočívající ve zvyšování bdělosti, vyvolávání záchvatů a úzkosti.
1,4-Benzodiazepiny stále patří mezi nejčastěji používaná léčiva na světě. Z důležitých benzodiazepinů, které se uplatňují na trhu, je možno uvést chlordiazepoxid, diazepam, flurazepam a triazolam. Těchto sloučenin se v širokém rozsahu používá jako anxiolytik, sedativ/ hyptonik, svalových relaxantů a-antikonvulsiv. Mnohé-z -těchto-slouče-------nin jsou vysoce účinnými léčivy. Tato účinnost ukazuje, že místo jejich působení vykazuje vysokou afinitu a specificitu vůči individuálním receptorům. Ranné elektrofyziologické studie ukázaly, že hlavním účinkem benzodiazepinů je zvyšování GABAergické inhibice. Benzodiazepiny jsou schopny zvyšovat presynaptickou inhibici monosynaptického ventrálního kořenového reflexu, což je jev mediovaný GABA (Schmidt et al., 1967, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 258: 69-82).
Všechny další elektrofyziologické studie (jejich přehled je uveden v publikaci Tallman et al., 1980, Science 207:
274-281, Haefley et al., 1981, Handb. Exptl. Pharmacol, 33:
až 102) toto zjištění obecně potvrdily a v polovině 70. let elektrofyziologové dospěli k obecnému konsensu, že by benzodiazepiny mohly zvyšovat účinky GABA.
Poté, co byly objeveny receptory pro benzodiazepiny a co byla následně definována povaha interakce mezi GABA a benzodiazepiny se zdá, že behaviorálně důležité interakce benzodiazepinů s různými systémy neurotransmiterů, jsou uo značné míry důsledkem zvýšené schopnosti samotné GABA modifikovat tyto systémy. Každý z těchto modifikovaných systémů může být potom spojen s behaviorálním projevem.
Studie mechanistické povahy těchto interakcí jsou závislé na prokázání vazebného místa (receptoru) s vysokou afinitou pro benzodiazepiny. Takový receptor je přítomen v CNS všech obratlovců, kteří jsou fylogeneticky mladší než kostnaté ryby (Squires & Braestrup 1977, Nátuře 166: 732 až 734, Mohler & Okada, 1977, Science 198: 854 až 851, Mohler & Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261 až 268). Za použití tritiovaného diazepamu a různých jiných sloučenin se ukázalo, že tato vazebná místa pro benzodiazepiny splňují mnoho kritérií kladených na farmakologické receptory: vazba k těmto místům in vitro probíhá rychle, je reversibilní, stereospecifická a saturovatelnái Ještě důležitější je skutečnost, že byly zjištěny vysoce signifikantní korelace mezi schopností benzodiazepinů vytěsnit diazepam z jeho vazebných míst a zbavit jej aktivity při řadě zkoušek chování na zvířatech, na základě kterých lze předvídat účinnost benzodiazepinů (Braestrup & Squires 1978, Br. J. Psychiatry 133: 249-260, Mohler & Okada, 1977, Science 198: 854 až 851, Mohler & Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261 až 268). Průměrné terapeutické dávky těchto léčiv u člověka také korelují s potencí receptorů (Tallman et al., 1980, Science 207: 274 až 281).
Určité anelované pyrrolkarboxamidy, které jsou užitečné jako ligandy mozkového receptoru GABA jsou popsány v US patentu č. 5 484 944, který je zde citován náhradou za přenesení celého jeho obsahu do tohoto textu. Tyto sloučeniny lze připravovat podle následujícího schématu
.. · ·
1) KOH, MeOH
2) BrCH2COCO2Et
3) NaOH
(CH2)Y o
1) AcCI, EtOH
2) NH„OAc, DMF
3) 5N NaOH
kde Z představuje skupinu N-R nebo atom uhlíku substituovaný skupinami R; a W představuje popřípadě substituovaný aromatický kruh.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I kde
• · · • · · · · · · · · · · · • · · · · · ·
R a R jsou nezávisle zvoleny z vodíku a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
Ar představuje fenylskupinu nebo heterocyklickou skupinu; nebo fenylskupinu nebo heterocyklickou skupinu substituovanou až třemi substituenty zvolenými z alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlku, perfluoralkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoru, chloru, bromu, -O-CCI^Jr-O- nebo (CH2)mNR1R2; kde n představuje celé číslo zvolené z 0 až 2;
m představuje celé číslo zvolené z 0 až 6; a k představuje celé číslo zvolené z 1 nebo 2;
jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje
1) reakci sloučeniny obecného vzorce II
s přebytkem chloridu nebo anhydridu kyseliny v rozpouštědle inertním vůči reakci, které až do dokončení reakce obsahuje přebytek akceptoru kyseliny;
2) přídavek ekvivalentního množství sloučeniny NH2-Ar k roztoku získanému ve stupni 1 a udržování reakční směsi, dokud reakce není dokončena.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce III
jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce. II-S—přebytkem— zdroj e amoniavrozpouštědle inertním vůči reakci při zvýšené teplotě, přičemž reakční směs se udržuje až do dokončení reakce.
Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce III, kde Ar představuje 2-fluor-4-methoxyfenyl-, (4-methyl-N-terc.butylester karbamové kyseliny)-aminomethylfenyl-, 4-ethoxyfenyl- nebo 4-methoxyfenyl-,
4-fluorfenyl, 4-pyridyl- nebo 3-pyridyl-, b-(2-hydroxyethoxy)-3-pyridyl- nebo benzo[l,3]dioxol-5-ylskupinu.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2 a R1 a R2 představují atomy vodíku; n představuje číslo 1 a R1 a R2 představují methylskupiny; n představuje číslo 1 a R1 a R2 představují atomy vodíku; n představuje číslo 0 a R1 a R2 představují atomy vodíku; a n představuje číslo 1, R1 představuje methylskupinu a R2 představuje vodík.
• ···· β e · • · · · · rýna 1 o z u jsou také slGUuíenixiy oDecneno vzorce 1, kterými jsou
4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyklohepta[b]furan-3-karboxylová kyselina;
(2-fluor-4-methoxyfenyl)amid 4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyklohepta[b]furan-3-karboxylové kyseliny;
(2-fluor-4-methoxyfenyl)amid 6,6-dimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny;
terč.butylester 4-[(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karbonyl)amino]benzylmethylkarbamové kyseliny;
terč.butylester 4-Γ(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karbony1)amino]benzylmethylkarbamové kyseliny;
(4-ethoxyfenyl)amid 4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]furan-3-karboxylové kyseliny;
benzo[1,3]dioxol-5-ylamid 4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyklohepta[b]furan-3-karboxylové kyseliny;
(4-methoxyfenyl)amid 4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyklohepta[b]furan-3-karboxylové kyše1iny;
(4-fluorfenyl)amid 6-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo furan-3-karboxylové kyseliny;
jpyridin-4-ylamid 6-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny;
pyridin-3-ylamid 6-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny;
[6-(2-hydroxyethoxy)pyridin-3-yljamia 6-metnyi-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny; a (4-methylaminomethylfenyl)amid 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxylové kyseliny.
Předmětem vynálezu jsou také meziprodukty terc.butylester (4-nitrobenzyl)methylkarbamové kyseliny; a terc.butylester (4-aminobenzyl)methylkarbamové kyseliny.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce III, kde Ar je substituován skupinou -(CH2)mNHR4, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce..............—..........-
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Způsob podle vynálezu je znázorněn v následujícím schématu;
kde Ar, R1, R2 a n mají výše uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce II se snadno připraví reakcí vhodného 1,3-diketonu s esterem halogenpyrohroznové kyseliny, přednostně ethylbrompyruvátem, jak je uvedeno v US patentu č. 5 484 944 a obecném způsobu A v příkladu 1 tohoto vynálezu.
Sloučenina obecného vzorce I se ze sloučeniny obecného vzorce II připraví tak, že se skupina karboxylové kyseliny ve sloučenině obecného vzorce I převede na směsný anhydrid kyseliny, a poté na karboxanilid, reakcí anhydridu kyseliny se zvoleným anilinem za přítomnosti báze. Reakce se přednostně provádí v rozpouštědle inertním vůči této reakci při snížené teplotě bez izolace intermediárního anhydridu kyseliny.
4444 44 • 4
4444 > 4 4 • 444 • 4
Pro tvorbu směsného anhydridu kyseliny je možno použít jakéhokoliv chloridu nebo anhydridu kyseliny.
Přednostním reakčním činidlem je ethylchlorformiát.
/í
Výše popsaná reakce je ilustrována dále v obecném způsobu B v příkladu 1.
Sloučenina obecného vzorce I se převádí na konečný produkt (sloučeninu obecného vzorce III) tak, že se slouče- t nina obecného vzorce I nechá reagovat s amoniovou solí v rozpouštědle inertním vůči reakci při zvýšené teplotě, která je postačující pro zajištění přijatelné reakční doby.
Pro tuto reakci je vhodné jakékoliv polární rozpouštědlo inertní vůči reakci, přičemž přednost se dává N-methylpyrrolidinonu. Účelným zdrojem amoniového iontu je octan amonný.
Tento způsob je ilustrován obecným způsobem C v příkladu 1 uvedeném dále.
Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že při výrobě sloučenin spadajících do rozsahu tohoto vynálezu je výchozí látky při znázorněných způsobech možno měnit a že je možno zařazovat přídavné stupně, jak je to ukázáno v příkladech provedení. V některých případech je pro dosažení některých z výše uvedených transformací zapotřebí chránit určité reaktivní funční skupiny. Potřeba chránících skupin je zpravidla odborníkům v oboru organické syntézy zřejmá, podobně jako i podmínky, za kterých je možno takové chránící skupiny zavádět a odštěpovat.
Vynález je blíže objasněn v následujích příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
···· 99 ·· ···· ·· · •· · · · · · ' · «·· • · β · · ··· · · ·
Příklsúv provedení vynálezu
Příklad
1. BrCH,COCO,Et K2CO3, IPO 2. H2SO4, H2O
1.CICO2Et
Et3N
OMe h2n f
4-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyklohepta[b] furan-3-karboxylová kyselina Obecný způsob A (transformace diketonu na furankarboxylovou kyselinu)
Cykloheptan-1,3-dion (22,1 g, 174 mmol) se rozpustí ve 176 ml isopropylalkoholu. Výsledný roztok se ochladí na 0°C a přidá se k němu ethylbrompyruvát (21,9 ml, 174 mmol) a poté uhličitan draselný (24,2 g, 175 mmol). Vzniklý roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti, 16 hodin míchá a přidá se k němu 220 ml vody. Vodný roztok se extrahuje 4 x HOml dávkami dichlormethanu. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného a zkoncentrují. K oranžovo-hnědému olejovitému zbytku se přidá 220 ml 1M kyseliny sírové. Vzniklý roztok se 16 hodin zahřívá v olejové lázni na 85°C, poté ochladí na teplotu místnosti a extrahuje dvěma 220ml dávkami dichlor·· ·· · ·
Cy\Aí QTIQ ην'ΛΎ-»»-! -í v _j wx. aixxv*J\c ^f4· X· ·* Ir· * » ν.χ α.j\. uy se pruaiyjl voaným roztokem chloridu sodného a zkoncentruji. Získá se 37,2 g zlatohnědé pevné látky. Tento surový produkt se poté nechá granulovat se 170 ml methylterc.butyletheru, po dobu 30 minut zahřívá téměř ke zpětnému toku, 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje. Získá se produkt ve formě špinavě bílé pevné látky (14,6 g, 75 mmol, 43 % vztaženo na diketon).
^H NMR (CDC13): δ 8,07 (s, 1H) , 3,14 - 3,10 (m, 2H) , 2,89 2,86 (m, 2H), 2,05 - 1,93 (m, 4H)
MS (Cl): 195 (M+l, 100) (2-Fluor-4-methoxyfenyl)amid 4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyklohepta[b]furan-3-karboxylové kyseliny Obecný způsob B (transformace furankarboxylovékyseliny na furankarboxamid)
Roztok furankarboxylové kyseliny ze způsobu A (7,65 g, 39,4 mmol) se rozpustí v 80 ml dichlormethanu, ochladí na 0’C a přidá se k němu triethylamin (7,1 ml, 51 mmol) a poté ethylchlorformiát (4,5 ml, 47 mmol). Po 20 minutách se ke vzniklé směsi po malých dávkách přidá 2-fluor-4-methoxyanilin (5,56 g, 39,4 mmol). Výsledný roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti a 5 hodin míchá. Reakční směs se zpracuje tak, že se zředí dichlormethanem, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 15,0 g špinavě bílé pevné látky, která se 16 hodin nechá granulovat se 100 ml methylterc.butyletheru. Filtrací se izoluje 11,71 g produktu (36,9 mmol, výtěžek 94 %) ve formě nazlátlé bílé pevné látky o teplotě tání 168 až 172°C.
XH NMR (CDC13): δ 8,28 - 8,24 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 6,72 6,66 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,11 - 3,06 (m, 2H), 2,86 - 2,83 (m, 2H), 2,01 - 1,93 (m, 4H)
MS (Cl): 318 (M+l, 100) * · · · · ··· · · · © β © C C » '··· · · ♦ β · ® * · · · · · ·· ·· ·· ··· ·♦ eee (2-fluor-4-methoxyfenyl)amid 4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocykiohepta[bjpyrrol-3-karboxylové kyseliny
Obecný způsob C (transformace furankarboxamidu na pyrrolkarboxamid)
Do 500ml nádoby se předloží (2-fluor-4-methoxyfenyl) amid 4—oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyklohepta[b]furan-3-karboxylové kyseliny ze způsobu B (10,0 g, 31,5 mmol), octan amonný (12,1 g, 158 mmol) a 20 ml N-methylpyrrolidinonu. Výsledná suspenze se za stálého tlaku dusíku 20 hodin zahřívá v olejové lázni na 100°C a ochladí na teplotu místnosti. Reakční roztok se po kapkách během 30 minut smísí se 180 ml vody. Vzniklá pevná látka se 6 hodin nechá granulovat, poté shromáždí filtrací. Po 16 hodinách ve vakuové sušárně při 30°C se izoluje produkt ve .formě zlatohnědé .....
pevné látky (9,12 g, 28,8 mmol, výtěžek 91 %) o teplotě tání 158 až 159°C.
1H NMR (CDC13) : δ 12,62 (s, 1H) , 11,25 (brs, 1H) , 8,11 - 8,06 (m, 1H), 7,53 (brs, 1H), 6,70 - 6,63 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,86 - 2,81 (m, 2H), 2,76 - 2,72 (m, 2H), 1,99 - 1,75 (m,
4H) 13C NMR (DMSO-dg): δ (14 ze 17 čar) 201,1, 161,3, 147,3, 126,2, 120,9, 118,2, 115,3, 114,8, 107,9, 56,7, 41,5, 25,8, 23,5, 21,1 • ♦· ·* ··«· 99
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 < 9 • 9 9 9 ·· ·· 9 9 999 99 9
Příklad 2
(2-Fluor-4-methoxyfenyl)amid 6,6-dimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny
Za použití (6,6-dimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny), připravené z dimedonu způsobem A, a 2-fluor-4-methoxyanilinu se způsobem B získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 174 až 176°<3.
1H NMR (CDC13): δ 8,23 (t, J = 9, 1H), 8,09 (s, 1H), 6,64 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,79 (s, 2H), 2,50 (s, 2H), 1,15 (s, 6H)
MS (Cl): 332 (M+l, 100) (2-fluor-4-methoxyfenyl)amid 6,6-dimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxylové kyseliny
Za použití (2-fluor-4-methoxyfenyl)amidu 6,6-dimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny se způsobem C získá sloučenina uvedená v nadpisu ve ···· ·· ·«· «· · • » » » · · · · ·· • · · · · ··· · · ·
- ···· « e> e e e e ·· ·· ·· ··* ·· ··· formě bílé pevné látky o teplotě tání 203 až 205°C,
TT . v. , \ m IMPLK t λ - . Ί U \ V O f -LU } ( k-ro .. Ί UX \ ·=» Z -*-ΑΧ Z Z o no \J f v w = 8,8 Hz), 7,49 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,72 - 6,64 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,55 (s, 2H), 2,42 (s, 2H), 1,04 (s, 6H) 13C NMR (DMSO-d6): δ (17 z 18 čar 196,0,
161,3, 156,4, 154,0, 146,9, 127,4, 124,2, 120,3, 118,5,
114,1, 110,0, 102,1, 56,0, 52,0, 36,9, 35,5, 28,2
Příklad 3
terc.Butylester (4-nitrobenzyl)methylkarbamové kyseliny
K roztoku (tBuC^C^O (24,9 g, 114 mmol) ve 100 ml ethylacetátu se přikape roztok (4-nitrobenzylJmethylaminu (19,0 g, 114 mmol) (J. Chem. Soc., 1925, 127, str. 1814) v 19 ml ethylacetátu. Výsledný roztok se 60 minut míchá při teplotě místnosti a poté nalije do 100 ml vody. Organická , vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje (30,0 g, 113 mmol, výtěžek 99 %). 1H NMR (CDC13): δ (dva rotamery na amidové vazbě) 8,17 - 8,15 (m, 2H), 7,35 - 7,33 (m, 2H), 4,48 (brs, 2H), 2,86 - 2,80 (překrývání br singletů, 3H), 1,46 - 1,40 (překrývání br singletů, 9H) terč.Butylester (4-aminobenzyl)methylkarbamové kyseliny
Do Parrovy nádoby se předloží terč.butylester (4-nitrobenzyl)methylkarbamové kyseliny (30,0 g, 113 mmol),
150 ml ethylacetátu a 10% palladium na uhlíku (3,0 g, 10% hmotnostně). Vzniklá směs se 90 minut třepe za tlaku vodíku 275 kPa. Po ukončení absorpce vodíku se obsah reakční nádoby promyje dusíkem, přefiltruje přes,celit a zkoncentruje. Zlatohnědý pevný zbytek se nechá granulovat se 300 ml isopropyletheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (17,7 g ze dvou frakcí, 75 mmol, výtěžek 66 %).
1H NMR (CDC13): δ (dva rotamery na amidové vazbě) 6,99 (m, 2H), 6,67 - 6,59 (m, 2H), 4,26 (brs, 2H), 3,68 (brs, 2H), 2,75 2,71 (překrývání br singletů, 3H), 1,45 - 1,41 (překrývání br singletů, 9H) terč.Butylester 4-[(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karbonyl)amino}benzylmethylkarbamové kyseliny
Za použití 4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny a terc.butylesteru (4-aminobenzyl)methylkarbamové kyseliny jako výchozích látek se způsobem B získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 150°C.
1H NMR (CDC13): δ 8,06 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8, 2H), 7,17 (d, J = 8, 2H), 4,35 (brs, 2H), 2,92 (t, J = 6, 2H), 2,78 • · · · · · ·· · • · · ·*· ···· • · · · · ·ββ é ο ·
- ΐ7 - : : : :
·* ·« ·· ··» ·· ·· (bj-c, 3ri) , 2,62 (t, d = 6, 2H) , 2,20 (m, 2H) , 1,44 (s, 9H) 13C NMR (DMSO-dg): δ (16 z 18 čar): 197,5,
170.2, 159,1, 148,9, 137,7, 133,6, 127,8, 121,9, 119,9,
116.8, 79,0, 37,8, 33,7, 28,4, 23,5, 22,1 terč.Butylester 4-[(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karbonyl)amino]benzylmethylkarbamové kyseliny
Způsoben C se za použití terc.butylesteru 4-((4oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karbonyl)amino]benzylmethylkarbamové kyseliny získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje.
4H NMR (CDC13): δ 7,76 (d, J = 8, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8, 2H), 4,36 (brs, 2H), 2,77 (t, J = 6, 2H), 2,76 (brs, 3H), 2,55 (t, J = 6, 2H), 2,08 (t, J = 6, 2H), 1,44 (brs,
9H)......... ,..... 13C NMR (CDC13): δ (17 Z 18 čar) 196,9, 162,5, 148,0,
138.2, 133,3, 128,2, 127,9, 126,2, 120,3, 119,6, 115,6,
79.8, 38,2, 33,8, 28,4, 23,4, 22,8
MS (Cl): 396 (M-l, 100) (4-Methylaminomethylfenyl)amid 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxylové kyseliny
Roztok terc.butylesteru 4-[(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karbonyl)amino]benzylmethylkarbamové kyseliny (5,0 g, 13 mmol) v 50 ml 95% ethanolu se smísí s 15 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 24 hodinách se vzniklá suspenze ochladí na 0°C a pevná látka se odfiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hydrochloridové soli (3,21 g, 9,6 mmol, výtěžek 79 %) jako bílá pevná látka.
1H NMR (CD3OD): δ 12,88 (brs, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 2,91 - 2,88 (m,
2H), 2,71 (s, 3H), 2,66 - 2,61 (m, 2H), 2,20 - 2,15 (m, 2H)
Příklad 4
(4-Ethoxyfenyl)amid 4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]furan -3-karboxylové kyseliny
Za použití 4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]furan -3-karboxylové kyseliny a 4-ethoxyanilinu se způsobem B získá sloučenina uvedená v nadpisu.
1H NMR (CDC13): 5 9,68 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,65 (d, 2H) , 6,88 (d, 2H), 4,02 (q, 2H), 3,14 (m, 4H), 1,4 (t, 3H) (4-Ethoxyfenyl)amid 4-oxo-l,4,5,6-tetrahydrocyklopenta[b]pyrrol-3-karboxylové kyseliny
Za použití (4-ethoxyfenyl)amidu 4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[b]furan-3-karboxylové kyseliny se způsobem C získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 273 až 275°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 12,14 (s, 1H) , 10,37 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 3,95 (q, 2H), 2,95 (s, 4H) 1,29 (t, 3H) • · · · · · · · · · · · · · • · · ··· ··· • · · · · · · · · · • · · · · · β « e ·
Benzo[1,3]dioxol-5-ylamid 4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4Hcyklohepta[b]furan-3-karboxylové kyseliny
Za použití 4-ΟΧΟ-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyklohepta[b]furan-3-karboxylové kyseliny a benzo[1,3]dioxol-5-ylaminu, jako výchozích látek se způsobem B získá sloučenina uvedená v nadpisu.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 11,79 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,48 (s,
1H), 7,06 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,94 (s, 2H), 3,06 (t, 2H) , 2,82 (t, 2H), 1,98 (brs, 4H)
Benzo[1,3]dioxol-5-ylamid 4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxylové kyseliny
Za použití benzo[1,3]dioxol-5-ylamidu 4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyklohepta[b]furan-3-karboxylové kyseliny, jako výchozí látky se způsobem C získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 210 až 212°C.
ΧΗ NMR (DMSO-dg): δ 12,51 (s, 1H) , 12,02 (s, 1H) , 7,48 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,98 (s, 2H), 2,97 (brs, 2H), 2,74 (brs, 2H), 1,78 (brs, 4H) • · · ·
(4-Methoxyfenyl)amid 4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyklohepta[b]furan-3-karboxylové kyseliny
Za použití 4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyklohepta[b]furan-3-karboxylové kyseliny a 4-methoxyanilinu se způsobem B získá sloučenina uvedená v nadpisu.
1H NMR (CDC13): δ 11,75 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 1,98 (brs, 4H) (4-Methoxyfenyl)amid 4-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrocyklohepta[b]pyrrol-3-karboxylové kyseliny
Za použití (4-methoxyfenyl)amidu 4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyklohepta[b]furan-3-karboxylové kyseliny se způsobem C získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 183 až 185°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 12,42 (s, 1H), 12,02 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,95 (brs, 2H), 2,73 (brs, 2H), 1,78 (brs, 4H)
6-Methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylová kyselina
Za použití 5-methylcyklohexan-l,3-dionu se způsoben A získá sloučenina uvedená v nadpisu.
MS (Cl): 193 (M-l, 100) 1H NMR (CDC13): δ 13,17 (br singlet, 1H), 8,00 (s, 1H), 3,04 (ddd, J = 0,8, 4,4, 17,2, 1H), 2,71 - 2,59 (m, 2H), 2,57 2,48 (m, 1H), 2,39 (ddd, J = 0,8, 11,2, 16,8, 1H), 1,20 (d,
J = 6,4, 3H) (4-Fluorfenyl)amid 6-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny
Za použití 6-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny a 4-fluoranilinu, jako výchozích látek se způsobem B získá sloučenina uvedená v nadpisu. 2H NMR (CDC13): δ 11,71 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,73 (dd,
2H), 7,01 (t, 2H), 3,03 (dd, 1H), 2,72 - 2,59 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,21 (d, 3H) (4-Fluorf enyl )amid 6-methvl-4-oxo-4.5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxylové kyseliny
Za použití (4-fluorfenyl)amidu 6-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny se způsobem C získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání
262 až 264°C.
1H NMR (DMSO-dg): δ 12,53 (s, 1H), 12,12 (s, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,18 (t, 2H), 2,92 (dd, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,05 (d, 3H)
Pyridin-4-ylamid 6-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny
Za použití 6-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny a 4-aminopyridinu se způsobem B získá sloučenina uvedená v nadpisu.
1H NMR (CDC13): δ 12,14 (s, 1H), 8,53 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 3,06 (dd, 1H), 2,77 - 2,61 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,20 (d, 3H)
Pyridin-4-ylamid 6-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxylové kyseliny
Za použití pyridin-4’-ylaiuidu S-methyl-4-oxo-4,5,6,7 -tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny se způsobem C získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 280 až 290 °C (za rozkladu).
*Ή NMR (DMSO-dg): δ 12,81 (s, 1H) , 12,21 (s, 1H) , 8,42 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 2,92 (dd, 1H), 2,55 (m,
2H), 2,38 (m, 2H), 1,07 (d, 3H)
Pyridin-3-ylamid 6-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny
Za použití 6-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny a 3-aminopyridinu se způsobem B získá sloučenina uvedená v nadpisu.
l-H NMR (CDC13): δ 11,90 (s, 1H) , 8,90 (s, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 8,31 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H),
2,75 - 2,60 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,22 (d,
3H)
Pyridin-3-ylamid 6-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxylové kyseliny
Za použití pyridin-3-ylamidu 6-methyl-4-oxo-4,5,6,7 tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny se způsobem C získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 225 až
227°C.
·«·· ·« ·· 44·· 4« ® 4 4 «44 «4« • 4 4 4 4 44« 4 4 • 4 44 44 «44 4Η NMR (DMSG-dg); δ 12,67 (s, 1Η), 12,17 (s, 1Η), 8,81 (s, 1Η), 8,24 (brs, 1Η), 8,13 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 2,88 (dd, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 1,05 (d, 3H)
[6-(2-Hydroxyethoxy)pyridin-3-yl]amid 6-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny
Za použití 6-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny a 3-amino-6-(2-hydroxyethoxy)pyridinu se způsobem B získá sloučenina uvedená v nadpisu.
^•H NMR (CDC13): δ 11,72 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 8,12 (d, 1H) , 8,11 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,42 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 3,62 (brs, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,73 - 2,60 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,05 (d, 3H) [6-(2-Hydroxyethoxy)pyridin-3-yl]amid 6-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karboxylové kyseliny
Za použití [6-(2-hydroxyethoxy)pyridin-3-yl]amidu 6-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny se způsobem C získá sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 183 až 185°C.
·· ·· «··· «· • · · · · · · · · • · · ·
— 25 — e ® « e · · · · ® © · · » e • · ··· · · ···
MTVTD ínMqn-rU; A 12.42 ťs. 1H) . 12.11 ' ~ b ' ' ~ * ' ' ’ ’ r ' ' (s, 1H). 8, 41 (s,
1H), 7,98 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,21 (t, 2H) ,
3,68 (t, 2H), 2,90 (dd, 1H), 2,55 (m, 2H) , 2,38 (m, 2H) /
1,05 (d, 3H)
Preparativní pos tup I
Příprava cykloheptan-1,3-dionu
TMSCl
EtjN*
DMF
OTMS σ
cicochci2
Et3N
Hexan
TMSO Cl ctt;
Zn, AcOH
IPO
1-(Trimethylsiloxy)cyklopenten
Do nádoby s kulatým dnem o objemu 1 litr se předloží cyklopentanon (50,7 g, 0,603 mmol) a dimethylformamid (250 ml). Ke vzniklé směsi se přidá triethylamin (200 ml, 1,45 mol) a poté během 5 minut přikape TMSCl (91 ml, 0,72 mol). Reakční roztok se 26 hodin zahřívá ke zpětnému toku (90’C). Výsledná směs se ochladí na teplotu okolí, převede do dělicí nálevky za proplachování hexany (500 ml). Reakční roztok se promyje vodou (3 dávky, vždy 100 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (100 ml) a zkoncentruje. Získá se 110 g tmavě oranžového oleje. Analýza H NMR ukáže požadovaný produkt a dále 10 až 15 % triethylaminu. Získaného produktu se použije pro následující reakci bez dalšího přečištění.
7,7-Dichlor-l-(trimethylsiloxy)bicyklo[3,2,0]heptan-6-on • 999 · · 9 9 · · · 9 9 · • 99 9 9 9 9 9 9
999 99 ·>« 9 9
Surový TMS—enolether (2) (0,60 mol) se rozpustí ve 950 ml hexanů ve 21itrové nádobě s kulatým dnem. Ke vzniklému roztoku se přidá triethylamin (100 ml, 0,72 mol) a poté během dvou hodin přikape dichloracetylchlorid (58 ml, 0,60 mol) jako roztok ve 450 ml hexanů. Reakční roztok se přes noc míchá při teplotě okolí. Reakční směs se přefiltruje přes skleněnou fritu za proplachování několika 50ml dávkami hexanu. Čirý roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 128 g (80 % ze dvou stupňů) produktu ve formě tmavě hnědého oleje. Této látka, která je podle GC/MS a -^H NMR homogenní a obsahuje stopy triethylaminu a dimethylformamidu, se použije přímo pro následující reakci.
Cykloheptan-1,3-dion (1)
Dichlorcyklobutanon 3 (128 g, 0,48 mol) se rozpustí ve 520 ml směsi isopropylalkoholu a vody v poměru 1 : 1 ve 21itrové tříhrdlé nádobě vybavené shora vedeným míchadlem. Ke vzniklému roztoku se v jedné dávce přidají zinkové granule (126 g, 1,9 mol, 150 až 600 μη) a po 60 minutách při teplotě místnosti se za použití kapací nálevky přidá 130 ml kyseliny octové plus 260 ml vody podle následujícího schématu: nejprve se přidají 4 ml a přidávání se na 10 minut přeruší za účelem kontroly exotermie, poté se přidá 20 ml a přidávání se na dalších 10 minut přeruší a jakmile exotermie odezni, přidá se zbývající roztok kyseliny - celý přídavek trvá asi 1,5 až 2 hodiny). Po 16 hodinách se reakční směs převede do dělicí nálevky, dekantuje od většiny zinku (použije se několika propláchnutí malým objemem isopropylalkoholu). Směs isopropylalkohol-kyselina octová-voda se extrahuje 5 dávkami toluenu (vždy 250 ml). Extrakty se spojí a zkoncentruji. Získá se 51,7 g produktu ve formě tmavého, oranžovohnědého oleje (85% hmotnostní bilance surového produktu, o asi 85% čistotě podle A NMR). Tato látka je vhodná pro další reakci, ale lze ji přečistit destilací, ···· «9 ·· ···· ·· · • 9 ♦ 4 «· · 4 ·· ·· · · ···· 4 · · β β β β 4 4 ς Ο © Ο
44 44 ··· 44 ··· čímž se získá 29,-4 g (0,-23 mol, výtěžek 49 %) produktu ve formě čirého bezbarvého oleje (o teplotě varu 65 až 75°C při 160 Pa). Její spektrální charakteristiky (1H NMR, GC/MS) jsou totožné s charakteristikami vzorků připravených oxymerkuračním způsobem popsaným v Chandrasekaran, Synthetic Communications, 1984, 14, 339 až 345).
Preparativní postup II
Příprava 2-fluor-4-methoxyani1inu
1-(2-Fluor-4-jodfenyl)-2,5-dimethyl-lH-pyrrol
Do 500ml nádoby s kulatým dnem se předloží 2-fluor-4-jodanilin (53,3 g, 220 mmol), toluen (250 ml), TsOH.H2O (0,43 g, 2,3 mmol, 1 mol%) a acetonylaceton (30,8 g, 270 mmol, 1,2 ekv.). Výsledný roztok se za Dean-Starkových podmínek 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Poté analýza GC/MS a TLC ukáže úplnou konverzi na pyrrol. Reakční roztok se ochladí na teplotu místnosti, promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a f- filtrát se zkoncentruje. Tmavě hnědý olejoví tý zbytek během stání vykrystaluje (surový výtěžek = 72,8 g, 103 % teorie). Tato látka je podle HPLC a 1H NMR homogenní a je vhodná pro použití při následující reakci. Analytický vzorek se při28
, ΤΛ ΠΊΠ U^.v.U/t«U X--...-.— -°VC £>XV AUX Ai^X lvy <ZL1 ilCJlClllU. f
Tr <7 Λ Ρ Λ Ί -a +“ Ir o »* γ» ν>Ί » r* 4” \ jx. f xuvj\u xv£juuoux >
vzniklý roztok se ochladí a zkoncentruje na 50 % původního objemu a za rychlého míchání chladí v ledové lázni. Získá se 35,5 g (49 %**) hnědé zrnité pevné látky o teplotě tání 68 až 70 °C.
1H NMR (CDC13): δ 7,43 (t, J = 27 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 20 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 2,02 (s, 6H) 13C NMR (CDC13): δ 158,3 (d, J = 254 Hz), 131,6, 128,9, 127,8 (d, J = 3 Hz), 122,0, 120,3 (d, J = 23 Hz), 106,4,
12,4
MS (El): m/z 268 (100)
1-(2-Fluor-4-methoxyfenyl)-2,5-dimethyl-lH-pyrrol
Surový produkt z výše popsané reakce (l-(2-fluor-4-jodfenyl)-2,5-dimethyl-lH-pyrrol, 70,0 g, 222 mmol) se rozpustí ve 230 ml methanolu a 70 ml dimethylformamidu. Ke vzniklému roztoku se přidá methoxid sodný (35,9 g, 666 mmol, 3,0 ekv.) a chlorid měďný (3,3 g, 31 mmol, 15 mol%). Výsledná směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní isopropylether (IPE) (500 ml), 5% vodný chlorid amonný (220 ml) a voda (350 ml). Vzniklá směs se přes noc míchá, přefiltruje přes celit a oddělí se vrstvy. Vodná vrstva se extrahuje 350 ml isopropyletheru. Spojené organické extrakty se promyjí 10% vodným hydroxidem amonným (200 ml) a nechají projít přes vrstvu silikagelu (100 g). Po zkoncentrování se získá hnědý olej, který během stání vykrystaluje (45,2 g, výtěžek 93 %). Po překrystalování ze 135 ml horkého hexanu se získá 30,1 g (výtěžek 62 %) produktu ve formě hnědé pevné látky o teplotě tání 67 až 69’C.
4H NMR (CDC13): δ 7,12 (t, J = 8 Hz, 1H),
6,75 (d, J = 8 HZ, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,89 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,97 (S, 6H).
13C NMR (CDC13): δ (9 z 10 čar) 159,1 (d, J = • · • 9 9 ·· 9999 99
9 9 9 · • 9 9 ,9 9 9 9 · 9
260 Κζ), 130,7, 129,5, 109,9 (d, J = 3 Hz ) , 106,0 102,3 (d, J = 25 Hz), 55,7, 12,4 MS (El): m/z 219 (100)
105,6,
2-Fluor-4-methoxyani1in
Do 2litrové nádoby s kulatým dnem se předloží l-(2-fluor-4-methoxyfenyl)-2,5-dimethyl-lH-pyrrol (60,0 g, 271 mmol), hydrochlorid hydroxylaminu (188 g, 2,71 mol, 10 ekv.), ethanol (600 ml), voda (300 ml) a triethylamin (76 ml, 0,54 mol). Vzniklá směs se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a pomalu nalije do 1,7 litru ledově chladné 1M kyseliny chlorovodíkové a promyje dvěma 500ml dávkami isopropyletheru. Hodnota pH vodné fáze se opatrným přidáním 6M hydroxidu sodného nastaví na 10 a zalkalizovaná směs se extrahuje dvěma 500ml dávkami isopropyletheru. Organické extrakty se zkoncentrují. Olejovitý pevný produkt se za oplachování dalším isopropyletherem odfiltruje (pevná látka podle analýzy 1H NMR není příbuzná s anilinovým produktem a pravděpodobně se jedná o nějaký vedlejší produkt deprotekce příbuzný acetonylacetonu). Po dalším zkoncentrování isopropyletherového roztoku se získá hnědý olej (36 g, výtěžek 98 %), který se nechá vykrystalovat z 200 ml horkého isopropyletheru. Získá se 26,8 g (výtěžek 70 %) 2-fluor-4-methoxyanilinu 1 ve formě hnědé pevné látky o teplotě tání 46 až 47°C (podle literatury: 47 až 48°C). Spektrální údaje (¼ NMR, hmotnostní spektrum) jsou shodné s údaji vzorků připravených podle způsobů z literatury (Aust. J. Chem., 1972, 25, 2621 až 2629).
• ·« 9 9 9999 9 9
e o 9 9 9 9 9 9 9 9
• • 9 • 19 9 9 9 9
• • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ,β β 999 9 9 9 9 9
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby pyrrolkarboxamidů obecného vzorce kde
    R1 a R
    Ar jsou nezávisle zvoleny z vodíku a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
    představuje fenylskupinu nebo heterocyklickou skupinu; nebo fenylskupinu nebo heterocyklickou skupinu substituovanou až třemi substituenty zvolenými z alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, fluoru, chloru, bromu, -O-(CH2)R-O- nebo (CH2)mNR1R2; nebo Ar představuje 4-(N-methyl-N-terc.butylkarboxyaminomethyl)fenylskupinu; kde představuje celé číslo zvolené z 0 až 2;
    představuje celé číslo zvolené z 0 až 6; a představuje celé číslo zvolené z 1 nebo 2;
    vyznačující se tím, že zahrnuje ·· s přebytkem chloridu nebo anhydridu kyseliny v rozpouštědle inertním vůči reakci, které až do dokončení reakce obsahuje přebytek akceptoru kyseliny;
  2. 2) přídavek ekvivalentního množství sloučeniny NH2-Ar k roztoku získanému ve stupni 1 a udržování reakční směsi, dokud reakce není dokončena.
    2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že dále zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce I s přebytkem zdroje amonia v rozpouštědle inertním vůči reakci při zvýšené teplotě, přičemž reakční směs se udržuje až do dokončení reakce za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m , že Ar představuje 2-fluor-4-methoxyfenyl-,
    4-(N-methyl-N-terc.butylkarboxyaminomethyl)fenyl-, 4-ethoxyfenyl- nebo 4-methoxyfenyl-, 4-fluorfenyl, 4-pyridyl- nebo
    3-pyridyl-, 6-(2-hydroxyethoxy)-3-pyridyl- nebo benzo[l,3]dioxol-5-ylskupinu.
    ··*· ·· ···· ··
    9 9 9 β · · 9 9 9
    9 9 9 « · .··*. « * — 32 — · ·· ·*· * ·*· · ·* 99 99 999 99 9
    4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že n představuje číslo 2 a R1 a R2 představuj atomy vodíku.
    5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že n představuje číslo 1 a R1 a R2 představuj methylskupiny.
    6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že n představuje číslo 1 a R1 a R2 představuj atomy vodíku.
    7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m t že n představuje číslo 0 a R1 a R2 představuj atomy vodíku.
    8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že n představuje číslo 1, R1 představuje methylskupinu a R2 představuje vodík.
    9. Sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího z
    4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyklohepta[b]furan-3-karboxylové kyseliny;
    (2-fluor-4-methoxyfenyl)amidu 4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyklohepta[b]furan-3-karboxylové kyseliny;
    (2-fluor-4-methoxyfenyl)amidu 6,6-dimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny;
    terč.butylesteru 4-[(4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karbony1)amino]benzylmethylkarbamové kyseliny;
    I «· ···· ·« • * * · · · β B Λ · A ·-··· • · » ··♦··· ···· ·· ·· ♦« ··· ·· ··· (4-ethoxyfenyl)amidu 4-oxo-5,6-dihydro-4H-cyklopenta[ b ] furan-3-karboxylové kyseliny;
    benzo[1,3]dioxol-5-ylamidu 4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyklohepta[b]furan-3-karboxylové kyseliny;
    (4-methoxyfenyl)amidu 4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyklohepta[b]furan-3-karboxylové kyseliny;
    4-f luorf enyl) amidu 6-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny;
    $ pyridin-4-ylamidu 6-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny;
    pyridin-3-ylamidu 6-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny; a [6—(2-hydroxyethoxy)pyridin-3-yl]amidu 6-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-3-karboxylové kyseliny.
    10. Sloučenina, kterou je terč.butylester 4—[(4— -oxo-4,5,6,7-tetrahydro-lH-indol-3-karbony1)amino]benzylmethylkarbamové kyseliny.
    11. Způsob podle nároku 2, kde Ar představuje 4-(N-methyl-N-terc.butylkarboxyaminomethyl)fenylskupinu, vyznačující se tím, že dále zahrnuje
    1 ' reakci produktu získaného způsobem podle nároku 2 s vodou K , za přítomnosti kyseliny.
    ,i 12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že chloridem kyseliny je ethylchlorformiát.
CZ20001769A 1997-11-13 1998-10-21 Způsob výroby pyrrolkarboxamidů CZ20001769A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6542297P 1997-11-13 1997-11-13
US7426698P 1998-02-10 1998-02-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20001769A3 true CZ20001769A3 (cs) 2001-09-12

Family

ID=26745584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001769A CZ20001769A3 (cs) 1997-11-13 1998-10-21 Způsob výroby pyrrolkarboxamidů

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6262272B1 (cs)
EP (1) EP1030838B1 (cs)
JP (1) JP3497469B2 (cs)
KR (1) KR100386722B1 (cs)
CN (2) CN1280566A (cs)
AT (1) ATE231492T1 (cs)
AU (1) AU745788B2 (cs)
BG (1) BG64530B1 (cs)
BR (1) BR9814161A (cs)
CA (1) CA2310095A1 (cs)
CZ (1) CZ20001769A3 (cs)
DE (1) DE69810959T2 (cs)
DK (1) DK1030838T3 (cs)
DZ (1) DZ2651A1 (cs)
EA (1) EA002243B1 (cs)
ES (1) ES2186232T3 (cs)
HR (1) HRP20000298A2 (cs)
HU (1) HUP0100235A3 (cs)
ID (1) ID24135A (cs)
IL (1) IL135710A0 (cs)
IS (1) IS5469A (cs)
MA (1) MA24697A1 (cs)
NO (1) NO20002214L (cs)
NZ (1) NZ503916A (cs)
OA (1) OA11378A (cs)
PA (1) PA8462901A1 (cs)
PL (1) PL340554A1 (cs)
PT (1) PT1030838E (cs)
SK (1) SK6872000A3 (cs)
TN (1) TNSN98204A1 (cs)
TR (1) TR200001343T2 (cs)
TW (1) TW509675B (cs)
UY (1) UY25249A1 (cs)
WO (1) WO1999025684A1 (cs)
YU (1) YU27300A (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
OA12015A (en) 1999-08-31 2006-04-19 Neurogen Corp Fused pyrrolecarboxamides: gaba brain receptor ligands.
EP1315703A1 (en) * 2000-09-06 2003-06-04 Neurogen Corporation Aryl substituted tetrahydroindazoles and their use as ligands for the gaba-a receptor
CA2430841A1 (en) * 2000-12-04 2002-06-13 Pfizer Products Inc. Synthesis of fused pyrrolecarboxamides
WO2003066634A1 (en) 2002-02-07 2003-08-14 Neurogen Corporation Substituted fused pyrazolecarboxylic acid arylamides and related compounds
US20080153629A1 (en) * 2004-05-07 2008-06-26 Sullivan Michael J Thick Outer Cover Layer Golf Ball
CN102786458B (zh) * 2012-06-04 2014-02-12 天津渤海职业技术学院 吡咯甲酰胺衍生物、其制备方法和用途
MX2016009621A (es) * 2014-01-24 2016-11-17 Abbvie Inc Derivados de fur0-3-carboxamida y metodos de uso.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5750702A (en) 1993-10-27 1998-05-12 Neurogen Corporation Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US5484944A (en) 1993-10-27 1996-01-16 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxanilides and their use as GABA brain receptor ligands
US5804686A (en) 1996-01-19 1998-09-08 Neurogen Corporation fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
EP0888300A1 (en) 1996-03-22 1999-01-07 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001523660A (ja) 2001-11-27
JP3497469B2 (ja) 2004-02-16
HRP20000298A2 (en) 2001-02-28
OA11378A (en) 2004-01-27
HUP0100235A3 (en) 2002-04-29
BR9814161A (pt) 2000-09-26
DK1030838T3 (da) 2003-02-24
WO1999025684A1 (en) 1999-05-27
DZ2651A1 (fr) 2003-03-15
NO20002214D0 (no) 2000-04-28
NO20002214L (no) 2000-05-12
MA24697A1 (fr) 1999-07-01
CN1508129A (zh) 2004-06-30
PA8462901A1 (es) 2000-05-24
US6262272B1 (en) 2001-07-17
AU745788B2 (en) 2002-03-28
BG64530B1 (bg) 2005-06-30
YU27300A (sh) 2002-10-18
IS5469A (is) 2000-04-26
UY25249A1 (es) 1999-07-19
HUP0100235A2 (hu) 2001-12-28
DE69810959T2 (de) 2003-06-05
ATE231492T1 (de) 2003-02-15
EA200000413A1 (ru) 2000-12-25
BG104413A (en) 2001-02-28
NZ503916A (en) 2002-08-28
SK6872000A3 (en) 2002-02-05
PT1030838E (pt) 2003-03-31
IL135710A0 (en) 2001-05-20
EA002243B1 (ru) 2002-02-28
TNSN98204A1 (fr) 2005-03-15
EP1030838A1 (en) 2000-08-30
KR100386722B1 (ko) 2003-06-09
EP1030838B1 (en) 2003-01-22
KR20010032063A (ko) 2001-04-16
CN1280566A (zh) 2001-01-17
DE69810959D1 (de) 2003-02-27
CA2310095A1 (en) 1999-05-27
PL340554A1 (en) 2001-02-12
ES2186232T3 (es) 2003-05-01
TR200001343T2 (tr) 2001-02-21
AU9363998A (en) 1999-06-07
ID24135A (id) 2000-07-06
TW509675B (en) 2002-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5925770A (en) Certain fused pyrrolecarboxanilides; a new class of gaba brain receptor ligands
US5484944A (en) Certain fused pyrrolecarboxanilides and their use as GABA brain receptor ligands
US5804686A (en) fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US5696260A (en) Certain cycloalkyl imidazopyrimidines, a new class of gaba brain receptor ligands
RU2225406C2 (ru) Алкил-пиперазинил бензоксазолоновые и алкил-пиперидинил бензоксазолоновые производные, способ их получения и способ лечения
Bowman et al. Synthesis of heteroarenes using cascade radical cyclisation via iminyl radicals
US6096887A (en) Certain fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
JP2008540337A (ja) ３，３−二置換オキシインドールおよびチオ−オキシインドールを調製する方法
US5677309A (en) 1,2,4-triazolo 4,3-c! quinazolin-3-ones and 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-thiones; a new class of GABA brain receptor ligands
CZ20001769A3 (cs) Způsob výroby pyrrolkarboxamidů
US5326868A (en) Certain aryl fused pyrrolopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands
US5367077A (en) Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyridines; a new class of gaba rain receptor ligands
Rewcastle et al. Reactions of 2-lithiated indoles with elemental sulfur. Formation of pentathiepino [6, 7-b] indoles and indoline-2-thiones
Bowman et al. Regioselective synthesis of N-alkyl pyridones
AP948A (en) Method of synthesis of pyrrole amides.
Yushioka et al. New Synthetic Route to Imidazo (4, 5-c) pyridines by the Thermal Electrocyclic Reaction of 1-Azahexatriene Systems
US5955465A (en) 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-ones and 1,2,4-triazolo 4,3-c!quinazolin-3-thiones
HU194563B (en) Process for preparing beta-carboline derivatives
WO2021246781A1 (en) Pyridine derivatives as immunomodulators
US10752585B2 (en) Process for the preparation of Zafirlukast and analogs thereof
MXPA00004662A (en) Method of synthesis of pyrrole amides
US6252082B1 (en) Pyridone derivatives, their preparation and their use as synthesis intermediates
Sashida et al. Studies on tellurium-containing heterocycles. Part 22. Tellurazepine ring system: Preparation of 1, 5-benzotellurazepin-4-ones and their conversion into fully unsaturated 1, 5-benzotellurazepines
Zhang et al. An annulation method for the synthesis of alkyl-substituted 6-carbomethoxy-2-pyridones
Matsuda et al. One step synthesis of heteropolycycles, indolizinoquinolizines by the reaction of either pyridylketene dithioacetal with pyridinium salt or pyridiniumketene dithioacetal with pyridylacetonitrile

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic