KR20000062358A - 알츠하이머병 및 울병 치료용 ｎ-(피리디닐아미노)이소인돌린 - Google Patents

알츠하이머병 및 울병 치료용 ｎ-(피리디닐아미노)이소인돌린 Download PDF

Info

Publication number
KR20000062358A
KR20000062358A KR1019997005846A KR19997005846A KR20000062358A KR 20000062358 A KR20000062358 A KR 20000062358A KR 1019997005846 A KR1019997005846 A KR 1019997005846A KR 19997005846 A KR19997005846 A KR 19997005846A KR 20000062358 A KR20000062358 A KR 20000062358A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dihydro
pyridinylamino
methoxy
isoindol
pyridinyl
Prior art date
Application number
KR1019997005846A
Other languages
English (en)
Inventor
바바라 이. 커리스
데이빗 엠. 핑크
브라이언 에스. 프리드
그레고리 에이치. 메리멘
Original Assignee
게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트
훽스트 마리온 로우셀, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/959,789 external-priority patent/US6004977A/en
Application filed by 게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트, 훽스트 마리온 로우셀, 인크. filed Critical 게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트
Publication of KR20000062358A publication Critical patent/KR20000062358A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명에는 신규한 N-(피리디닐아미노)이소인돌린 및 관련 화합물, 이들의 중간체 및 제조 방법, 및 N-(피리디닐아미노)이소인돌린 및 관련 화합물, 이들의 중간체 또는 조성물을 사용하여 기억 기능 장해를 경감시키고 울병을 치료하는 방법이 기재되어 있다.

Description

Ｎ-(피리디닐아미노)이소인돌린 및 관련 화합물{N-(Pyridinylamino)isoindolines and Related Compounds}
〈본 발명의 개요〉
본 발명은 N-(피리디닐아미노)이소인돌린 및 관련 화합물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 기억 기능 장해를 경감시키는 데에 유용하기 때문에 알츠하이머병의 치료에서 바람직할 뿐만 아니라, 울병 치료에서도 유용한 하기 화학식 1의 N-(피리디닐아미노)이소인돌린, 관련 화합물, 또는 이들의 광학 이성체 또는 제약적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R은 수소 또는 화학식 R2O-의 기이며, 여기에서 R2는 수소, 저급 알킬, 벤질, 화학식 (R3)3Si-(여기에서, R3은 저급 알킬임)의 기 또는 화학식 R4R5NCO-(여기에서, R4및 R5는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 벤질이며; R4및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 화학식또는의 기를 형성함)의 기이며;
R1은 수소 또는 저급 알킬이며;
X는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며;
Y는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며;
m은 1 또는 2이며;
n은 1, 2 또는 3이며;
p는 1 또는 2이다.
바람직한 N-(피리디닐아미노)이소인돌린 및 관련 화합물은 R이 화학식 R2O-의 기이며, 여기에서 R2는 화학식 R4R5NCO의 기이며, 이때 R4및 R5는 상기에 기술된 바와 같은 화합물들이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 N-(피리디닐아미노)이소인돌린 및 관련 화합물의 제조 방법을 위한 중간체로서 유용한 하기 화학식 2
(상기 식에서,
R은 R2O-이며, 여기에서 R2는 수소 또는 저급 알킬이며; R1은 수소 또는 저급 알킬이며; X는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며; Y는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며; m 및 p는 1 또는 2임)
의 N-(피리디닐아미노)프탈이미드 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 염 또는 광학 이성체, 및
하기 화학식 3
(상기 식에서,
R은 수소 또는 화학식 R2O-의 기이며, 여기에서 R2는 수소, 저급 알킬, 벤질 또는 화학식 (R3)3Si-의 기이며, 이때 R3은 저급 알킬이며; X는 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이며; Y는 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이며; n은 1, 2 또는 3임)
의 N-(피리디닐아미노)히드라존 또는 이들의 광학 이성체, 및
하기 화학식 4
(상기 식에서,
R은 수소 또는 화학식 R2O-의 기이며, 여기에서 R2는 수소, 저급 알킬, 벤질 또는 화학식 (R3)3Si-의 기이며, 이때 R3은 저급 알킬이며; X는 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이며; Y는 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이며; n은 1, 2 또는 3임)
의 N-(피리디닐아미노)히드라진 또는 이들의 광학 이성체에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 N-(피리디닐아미노)이소퀴놀린 및 이와 관련된 화합물의 합성을 위해 역시 유용한 하기 화학식 14
(상기 식에서,
R은 R2O-이며, 여기에서 R2는 수소 또는 저급 알킬이며; R1은 수소 또는 저급 알킬이며; X는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며; Y는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며; m 및 p는 1 또는 2임)
의 이소퀴놀린디온 또는 이들의 광학 이성체에 관한 것이다.
명세서 및 첨부한 특허청구의 범위를 통해 사용한 바와 같이, 용어 "알킬"이란 포화되지 않으며 탄소수가 1 내지 8인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼이다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 1-헥실, 3-헥실, 4-헵틸, 2-옥틸 등이다. 용어 "알콕시"란 에테르 산소로부터 유리된 원자가 결합을 갖는 에테르 산소를 통해 연결된 알킬기로 구성되는 1가 치환기이다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-부톡시, 1-펜톡시, 3-헥속시, 4-헵톡시, 2-옥톡시 등이다. 용어 "알칸올"이란 알킬기와 히드록시 라디칼의 혼합에 의해 형성된 화합물이다. 알칸올의 예는 메탄올, 에탄올, 1- 및 2-프로판올, 2,2-디메틸에탄올, 헥산올, 옥탄올 등이다. 용어 "알칸산"이란 카르복실기를 수소 원자 또는 알킬기와 혼합시킴으로써 형성된 화합물이다. 알칸산의 예는 포름산, 아세트산, 프로판산, 2,2-디메틸프로판산, 헥산산, 옥탄산 등이다. 용어 "할로겐"이란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 군의 한 성분이다. 상기에 언급된 임의의 기에 적용된 바와 같이 용어 "저급"이란 탄소 골격의 탄소수가 6 이하인 기이다.
대칭성의 일원이 부족한 본 발명의 화합물은 광학 대장체 및 이의 라세미 형태로서 존재한다. 광학 대장체는 예를 들면, 염기성 아미노기 및 광학적 활성 산의 존재를 특징으로 한 본 발명의 화합물의 부분입체 이성체 염의 분리를 수반하는 표준 광학 분할 기술에 의해, 또는 광학적 활성 전구체로부터의 합성에 의해 상응하는 라세미 형태로부터 제조될 수 있다.
본 발명은 본원에 기재하여 청구한 화합물의 광학 이성체 및 이들의 라세미 형태를 모두 포함하며, 본원에 나타낸 화합물의 화학식은 상기에 나타낸 화합물의 가능한 광학 이성체 모두를 포함할 것이다.
본 발명의 신규한 N-(피리디닐아미노)이소인돌린 및 관련 화합물은 반응식에 나타낸 방법으로 제조하며, 이때 거기에 나타낸 테트라히드로이소퀴놀린 및 테트라히드로아제핀은 관련 화합물이다.
N-(피리디닐아미노)이소인돌린 시리즈, 즉 n이 1인 화학식 1의 화합물의 시리즈로의 참여는 반응식 A에 도시한 반응 순서로 수득한다. 시판중인 또는 용이하게 제조할 수 있는 프탈산 무수물 5를 화학식 6의 N-(피리디닐)히드라진과 축합시켜 N-(피리디닐)프탈이미드 7을 수득하고 이것을 N-(피리디닐)이소인돌린 8로 환원시킨다. 축합은 통상적으로, 염산염과 같은 히드라진 6의 히드로할라이드 염을 아세트산과 같은 알칸산 중에서, 저하된 반응 온도를 이용할 수 있지만 반응 매질의 환류 온도에서 사용하여 수행한다.
프탈이미드 7의 환원은 알칼리 금속 수소화알루미늄을 에테르성 용매 중에서 사용하여 수행한다. 알칼리 금속 수소화알루미늄 중에서, 수소화알루미늄 리튬, 수소화알루미늄 나트륨 및 수소화알루미늄 칼륨을 언급할 수 있다. 에테르성 용매 중에서 디에틸 에테르, 1,2-디메틸옥시에탄, 메틸 3급 부틸 에테르, 2-메톡시에틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란을 언급할 수 있다. 수소화알루미늄 리튬 및 테트라히드로푸란은 바람직한 반응 매질이다. 환원 온도는 정밀하게 결정적이지 않다. 환원을 주위 온도에서 수행하는 것이 바람직하지만, 환원을 반응 매질과 조화되는 상승 또는 저하된 온도에서 수행할 수 있다.
프탈산 무수물 5의 이소인돌린 8로의 전환은 중간체 프탈이미드 7을 특징짓지 않고도 필수적으로 1회(one-pot) 반응으로 수행할 수 있다. 예를 들면, 프탈산 무수물 5의 히드라진 6과의 축합은 아세트산 중에서 수행할 수 있으며, 반응이 완결된 것으로 결정된 후, 아세트산을 제거하고 잔류물을 2-프로판올과 같은 알칸올로 적정하고, 조 프탈이미드 6을 테트라히드로푸란 중에서 수소화알루미늄 리튬으로 환원시킨다.
별법으로는, n이 1인 화학식 1의 화합물의 N-(피리디닐아미노)이소인돌린 시리즈로의 참여는 Hal이 클로로 또는 브로모인 1,2-디할로메틸벤젠 9를 이극성 비양성자성 용매, 예를 들면 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드 또는 디메틸술폭사이드 중에서 산 수용체, 예를 들면 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 또는 트리프로필아민의 존재하에, 선택된 반응 매질에 따라 저하 또는 상승된 온도를 이용할 수 있지만 거의 주위 온도에서 히드라진 6과 축합시킴으로써 달성할 수 있다. 디메틸포름아미드는 바람직한 용매이며; 트리에틸 아민은 바람직한 산 수용체이다.
R4및 R5가 본원에 언급된 바와 같은 카르바모일옥시-N-(피리디닐아미노)이소인돌린 11을 제조, 즉 화학식잔기를 인돌린으로 도입하기 위해서는, 히드록시-N-(피리디닐아미노)이소인돌린 10을 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 1,8-디아조비시클로[5.4.0]운데스-7-엔과 같은 온화한 염기 촉매량의 존재 하에 (상승된 온도를 이용할 수 있지만) 주위 온도 조건에서 하기 화학식 12의 이소시아네이트로 처리하여, R4가 저급 알킬이며 R5가 수소인 목적하는 카르바메이트 11을 수득한다.
R4N=C=O
상기 식에서,
R4는 저급알킬이다.
페놀 10을 할로카본(예를 들면, 디클로로메탄, 트리클로로메탄 또는 1,1- 또는 1,2-디클로로에탄)과 같은 적합한 용매 중에서 트리알킬아민(예를 들면, 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘)과 같은 산 수용체의 존재 하에 (저하된 온도를 이용할 수 있지만) 반응 매질의 환류 온도에서 하기 화학식 13A의 카르바모일 할로겐화물로 처리하는 방법도 역시, 이 경우에서 R4및 R5가 저급 알킬인 목적하는 카르바메이트 11을 생성시킨다.
R4R5NCOHal
상기 식에서,
R4, R5및 Hal은 본원에 기술된 바와 같다.
N-(피리디닐아민)이소인돌린 8이 페놀성 히드록실기를 갖지 않는, 즉 R2가 수소가 아닌 경우, 기 R2O-는 아미노카르보닐(R4R5NCO) 관능기의 도입 전에 분할되어야 한다. R2가 저급 알킬인 경우, 분할은 반응 매질의 환류 온도에서 히드로할산, 예를 들면 히드로브롬산에 의해 수행한다. 별법으로, 분할은 삼브롬화붕소와 같은 보론 트리할라이드를 주위 온도에서 디클로로메탄과 같은 할로카본 중에서 사용하여 수행한다. 동일한 맥락으로 R2가 화학식 (R3)3Si-의 기인 경우, 잔기 R2O-는 카르바모일옥시 관능기의 형성 이전에 분할되어야 한다. 이 경우, 분할은 불화 테트라-n-부틸 암모늄을 주위 온도에서 에테르성 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란 중에서 사용하여 수행한다.
N-(피리디닐아미노)이소퀴놀린 시리즈, 즉 n이 2인 화합물의 시리즈로 참여하기 위해서는, 호모프탈산 무수물 13을 히드라진 6과 축합시켜 이소퀴놀린디온 14를 수득하고 이것을 이소퀴놀린 15로 환원시킨다. 축합 및 환원은 반응식 B에 나타낸 바와 같이 페놀 18 및 카르바메이트 19를 각각 수득하기 위한 분할 및 카르바밀화 반응인 것과 같이, 이소인돌린 시리즈에서의 유사 방법에 대해 본원에 기술된 바와 같이 수행한다.
또한, 디할로메틸벤젠 9를 히드라진 6을 사용하여 이소인돌린 8로 전환시키기 위해 반응식 A에 나타낸 방법과 유사한 방법으로, 할로에틸할로메틸벤젠 17을 히드라진 6을 사용하여 테트라히드로이소퀴놀린 15로 전환시킨다. 별법으로, N-(피리디닐아미노)이소퀴놀린 시리즈로의 참여는 히드라지노에틸벤젠 16을 예를 들면, 아세트산과 같은 알칸산 중에서 약 55℃ 내지 반응 매질의 환류 온도에서 하기 화학식 20의 할로메틸알킬 에테르를 사용하여 폐환시킴으로써 달성한다.
HalCH2OCH2R6
상기 식에서,
R6은 저급 알킬이다.
히드라지노에틸벤젠 16은 히드라진 6과 축합시킨 후 생성된 히드라존 30을 히드라지노프로필벤젠 23의 합성에 대해 하기에 기술된 방법(반응식 C)으로 환원시켜 페닐아세트알데히드 28 또는 이의 에놀 에테르 29로부터 제조한다.
테트라히드로이소퀴놀린 15의 페놀성 히드록실기가 벤질옥시 관능기로서 보호되는, 즉 R2가 벤질인 기 R2O의 형태인 경우, 보호된 테트라히드로이소퀴놀린은 예를 들면, 바람직하게는 탄소 상에서 지지된 팔라듐과 같은 귀금속 촉매 상에서 약 55 psig의 압력에서 메탄올과 같은 알칸올 중에서 수소첨가시켜 페놀 18로 탈벤질화시킨다. 히드록실기가 알콕시 관능기로서 존재하는 경우, 알콕시 관능기는 이소인돌린 시리즈에서처럼 보론 트리할라이드에 의해 분할된다.
N-(피리디닐아미노)아제피닐 시리즈, 즉 n이 2인 화학식 1의 화합물의 시리즈를 수득하기 위해서는 페닐프로피오닐 알데히드 21을 피리디닐히드라진 6과 축합시켜 피리디닐히드라존 22를 형성시키고 이것을 피리디닐히드라진 23으로 환원시킨 다음 할로메틸알킬에테르 20을 사용하여 피리디닐아미노아제핀 24로 폐환시킨다. 알데히드 21을 히드라진 6과 축합시키는 것은 알칸올, 예를 들면 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올(이때, 에탄올은 바람직함) 중에서 건조제의 존재 하에 수행하여, 형성된 물, 예를 들면 무수 황산마그네슘을 반응 매질의 환류 온도에서 제거한다. 축합 온도는 정밀하게 결정적이지 않으며 이용할 수 있는 반응 온도는 주위 온도 내지 환류 온도이다.
알데히드 21를 히드라진 6과 축합시켜 히드라존 22를 수득하는 것은 R7이 저급 알킬인 에놀 에테르 27(알데히드 21의 등가물)을 사용하여 수행할 수 있다. 이 국면에서, 축합은 메탄올, 에탄올, 1- 또는 2-프로판올과 같은 알칸올 중에서 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 4-메틸벤젠술폰산과 같은 유기 산의 존재 하에, 편리하게는 축합 매질의 환류 온도에서 수행한다. 에탄올은 바람직한 알칸올이며; 4-메틸벤젠술폰산은 바람직한 유기 산이다. 이용할 수 있는 반응 온도는 주위 온도 내지 환류 온도이다.
히드라존 22의 히드라진 23으로의 환원은 에테르성 용매 중에서 알칼리 금속 수소화알루미늄을 환원제로서 사용하여 수행한다. 이 중에서 에테르성 용매는 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에테르, 2-메톡시에틸 에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란이다. 이 중에서 알칼리 금속 수소화알루미늄 환원제는 수소화알루미늄 리튬, 수소화알루미늄 나트륨 또는 수소화알루미늄 칼륨이다. 수소화알루미늄 리튬 및 테트라히드로푸란은 바람직한 용매 및 환원제이다. 주위 온도는 바람직한 환원 온도이지만; 환원은 저하 또는 상승된 온도에서 수행할 수 있다.
할로메틸알킬 에테르 20을 사용하는 히드라진 23의 폐환은 본원에 기술된 바와 같이 수행한다.
필요한 경우, 24의 R2O- 잔기의 페놀 25로의 분할 및 페놀 25의 카르바메이트 26으로의 카르바밀화는 또한 본원에 기술된 바와 같이 수행한다.
상기 본원에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 N-(피리디닐아미노)이소인돌린 및 관련 화합물의 제조에 필수적인 출발 물질은 시판 중이거나 본원에 언급한 문헌에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. P.A. Harland 및 P. Hodge가 문헌[참조: Synthesis, 223 (1982)]에서 보고한 바와 같이, 시클로헥사-1,3-디엔을 디알킬 아세틸렌 디카르복실레이트와 축합시킨 후 에틸렌을 제거하여 프탈레이트를 생성시키며, 이것을 가수분해시키고 종래 방법으로 프탈산 무수물로 폐환시킬 수 있다. 프탈산 무수물은 또한, B.V. Shelty의 미국 특허 제4,210,749호(허여일 1980. 7.1)에 보고된 바와 같이, 1,2-디메틸벤젠을 1,2-벤젠디카르복실산으로 산화시키고 무수물로 탈수시켜 제조한다. 프탈산 무수물은 또한 본원에 기술된 바와 같이 옥사졸린을 통해 제조된다.
N-(피리디닐아미노)이소인돌린의 합성을 위한 출발 물질로서 필수적인 2-할로메틸벤질 할로겐화물은 B.V. Shelty의 미국 특허 제4,210,749호에 기재되었을 뿐만 아니라, 본원에서도 기술된 바와 같은 방법으로 프탈산 무수물로부터 입수할 수 있다.
관련된 N-(피리디닐아미노)테트라히드로이소퀴놀린의 제조를 위한 출발 물질인 호모프탈산은 문헌[참조: H.K. Desai 및 R.N. Usgaonkar, the Journal of the Indian Chemical Society, 40, 239 (1963) 및 S.P. Inamdar 및 R.N. Usgaonkar, the Journal of the Indian Chemical Society, 43, 615 (1966)]에 기술되어 있는 바와 같은 종래 방법으로 벤조산으로부터 입수할 수 있다.
본 발명의 N-(피리디닐아미노)테트라히드로이소퀴놀린의 제조를 위해 필수적인 2-(할로에틸)벤질 할로겐화물은 본원에 기술된 바와 같이 이소크로만을 히드로할산을 사용하여 분할시켜 수득할 수 있다.
페닐아세트알데히드 및 페닐프로피오닐알데히드 출발 물질은 본원에 기술되어 있고 문헌[참조: M. Elliott 등, Pesticide Science, 18, 223 (1987)]에 보고된 방법으로, 페닐아세트산 또는 페닐프로피온산, 또는 이들의 에스테르로부터 상응하는 카르비놀을 환원시키고 이를 목적하는 알데히드로 산화시켜 제조한다.
에놀 에테르 출발 물질은 종래 방법으로 염화메톡시메틸트리페닐포스포늄을 문헌[참조: Synthesis, 796 (1975)]에 보고된 바와 같이 염기의 존재 하에 사용하여 적절한 벤즈알데히드로부터 제조한다.
본 발명의 N-(피리디닐아미노)이소인돌린 및 관련 화합물은 기억 기능 장해, 특히 알츠하이머병에서 밝혀진 바와 같은 저하된 콜린성 활성과 관련된 기능 장해의 경감제로서 유용하다. 기억 기능 장해 활성의 경감은 아세틸콜린스테라제 분석, 즉 아세틸콜린, 즉 기억 기능 장해 및 알츠하이머 치매의 병인과 관련된 신경전달제의 불활성화를 억제할 수 있는 약물의 능력을 결정하기 위한 분석의 시험관내 억제에서 나타난다. 문헌[참조: G.L. Ellman 등, Biochemical Pharmacology, 7, 88 (1961)]에 기술된 시험의 변형인 상기 분석에서는 하기 시약을 제조하여 사용하였다:
1. 0.05M 인산염 완충액(pH 7.2)
증류수(100 ㎖) 중의 1염기성 인산나트륨 일수화물(6.85 g)의 용액을 7.2의 pH가 달성되었을 때까지 2염기성 인산나트륨 7수화물(13.4 g) 및 증류수(100 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 용액을 증류수를 사용하여 1:10으로 희석시켰다.
2. 완충액 중의 기질
0.05M 인산염 완충액(pH 7.2)을 100 ㎖의 총용적, 즉 100 ㎖가 되기에 충분한 양(g)까지 아세틸티오콜린(198 ㎎)에 첨가하였다.
3. 완충액 중의 5,5-디티오비스니트로벤조산
0.05M 인산염 완충액(pH 7.2)을 100 ㎖의 총용적, 즉 100 ㎖가 되기에 충분한 양(g)까지 5,5-디티오비스니트로벤조산에 첨가하였다.
4. 약물의 모액
시험 약물의 2 밀리몰 모액을 완충액 중의 5,5-디티오비스니트로벤조산을 갖는 용적까지 충분한 양의 아세트산 또는 디메틸 술폭사이드 중에 제조하였다. 약물의 모액은 연속적으로 희석(1:10)시켜 최종 쿠베트(cuvette) 농도는 10-4몰이었다.
위스타(Wistar) 래트 수컷을 참수시켰고, 뇌를 신속하게 제거하였고 선조체(corpora striata)를 자유롭게 해부하여 측량하였고 포터-엘페헴(Potter-Elvejhem) 균등기를 사용하여 0.05M 인산염 완충액(pH 7.2)의 19 용적(약 7 ㎎의 단백질/㎖)에서 균등시켰다. 이 현탁액의 25㎖ 부분표본을 1 ㎖의 비히클 또는 다양한 농도의 시험 약물에 첨가하였고 37℃에서 10분 동안 예비 배양시켰다. 효소 활성은 하기 소프트웨어 및 장치 세팅이 구비된 베크만(Beckman) DU-50 분광편광계를 사용하여 측정하였다:
1. 역학적 소프트-팩O 모듈(Soft-PacO Module) #598273;
2. 프로그램 #6 킨데이터(Kindata);
3. 공급원 - Vis;
4. 파장 - 412 ㎚;
5. 시퍼(sipper) - 없었음;
6. 쿠베트 - 자동 6-샘플러를 사용하는 2 ㎖들이 쿠베트;
7. 블랭크 - 각 기질 농도의 경우 1;
8. 시간 간격 - 15초(역학을 위해 15초 또는 30초);
9. 총시간 - 5분(역학을 위해 5 내지 10분);
10. 플롯 - 있었음;
11. 전장(span) - 자동 눈금(autoscale);
12. 경사 - 상승되었음;
13. 결과 - 있었음(경사를 수득하였음); 및
14. 인자 - 1.
시약을 하기와 같이 블랭크 및 시료 쿠베트에 첨가하였다:
1. 블랭크: 0.8 ㎖ 5,5-디티오비스니트로벤조산
완충액 중의 0.8 ㎖ 기질
2. 대조용: 0.8 ㎖ 5,5-디티오비스니트로벤조산/효소
완충액 중의 0.8 ㎖ 기질
3. 약물: 0.8 ㎖ 5,5-디티오비스니트로벤조산/약물/효소
완충액 중의 0.8 ㎖ 기질
수행마다 기질의 비-효소성 가수분해에 대해 비교하기 위해 블랭크 값을 결정하였고 이들 값은 역학적 소프트-팩 모듈 상에서 입수가능한 킨데이터 프로그램으로 자동 공제하였다. 이 프로그램도 역시 각 쿠베트에 대한 흡수 변화율을 계산하였다.
〈IC50결정〉
기질 농도는 분석에서 1:2로 희석된 10 밀리몰이었고 최종 농도는 5 밀리몰이었다. 5,5-디티오비스니트로벤조산 농도는 0.5 밀리몰이었고 최종 농도는 0.25 밀리몰이었다.
억제율(%) = [(대조군 경사-약물군 경사)/(대조군 경사)] x 100
IC50값은 로그-프로빗 분석으로부터 계산하였다.
화합물 아세틸콜린스테라제활성의 억제, IC50(mM)
2,3-디히드로-2-[(N-2-피리디닐)아미노]-1H-이소인돌-5-일 메틸 카르바메이트 3.56
2,3-디히드로-2-[(N-2-피리디닐)아미노]-1H-이소인돌-7-일 메틸 카르바메이트 0.174
2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-일 디메틸카르바메이트 0.029
6-메톡시-2-(피리딘-4-일-아미노)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일 디메틸 카르바메이트 0.076
2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일 디메틸 카르바메이트 12.71
2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일 디메틸 카르바메이트 0.56
7-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일 디메틸 카르바메이트 1.4
디메틸-카르밤산 2-((4-피리디닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일 에스테르 0.34
타크린(대조용) 0.31
기억 기능 장해의 경감은 본 발명의 N-(피리디닐아미노)이소인돌린 및 관련 화합물을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 0.10 내지 50 ㎎/체중 ㎏/일의 경구, 비경구 또는 정맥내 유효 투여량으로서 투여할 때 달성된다. 특별한 유효량은 약 10 ㎎/체중 ㎏/일이다. 그러나, 임의의 특별한 환자의 경우, 특이 투여량 섭생법을 개체 수요 및 상기에 언급한 화합물을 투여하거나 관리하는 사람의 전문적 판단에 따라 조정해야 하는 것이 이해될 것이다. 본원에 기술한 투여량이 예시적인 것일 뿐이며 본 발명의 범위 또는 실시를 전혀 한정하지 않는다는 것이 추가로 이해될 것이다.
본 발명의 N-(피리디닐아미노)이소인돌린 및 관련 화합물은 또한 울병 치료제로서 유용하다. 울병 치료는 문헌[참조: D.C. U'Prichard 등, Molecular Pharmacology, 15, 47 (1979) 및 D.C. U'Prichard 등, 동일 문헌, 13, 454 (1977)]에 기술된 분석후 패턴화된 시험관내 클로니딘 결합: a2-수용체 분석, 즉 클로니딘 a2-수용체를 결합시킬 수 있는 약물의 능력을 결정하기 위한 분석에서 나타난다.
하기 시약을 제조하였다:
1. 트리스 완충액(pH 7.7)
a. 57.2 g 트리스 염산
16.2 g 트리스 염기 - 1ℓ가 되는 충분량(0.5M 트리스 완충액, pH 7.7)
b. 증류된 H2O 중에 1:10 희석액을 제조하였다(0.05M 트리스 완충액, pH 7.7).
2. 생리적 이온을 함유하는 트리스 완충액
a. 모 완충액
염화나트륨 7.014 g
염화칼륨 0.372 g
염화칼슘 0.222 g - 0.5M 트리스 완충액 중에서 100 ㎖가 되는 충분량
염화마그네슘 0.204 g
b. 증류된 H2O 중에서 1:10으로 희석시켰다. 이로써 0.05M 트리스 염산(pH 7.7)이 생성되었고; 염화나트륨(120 mM), 염화칼륨(5 mM), 염화칼슘(2 mM) 및 염화마그네슘(1 mM)을 함유하였다.
3. [4-3H]-클로니딘 염산염(20 내지 30 Ci/밀리몰)을 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear)로부터 수득하였다. IC50결정을 위해:3H-클로니딘을 120 nM의 농도까지 제조하였으며 그의 50 ㎖를 각 튜브에 첨가하였다(2 ㎖ 용적 분석에서 3 nM의 최종 농도를 수득하였음).
4. 클로니딘 염산염을 뵈링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)으로부터 수득하였다. 0.1 mN 클로니딘의 모액은 비특이 결합을 결정하기 위해 제조하였다. 이로써 분석(20 ㎖ 내지 2 ㎖)에서 1mM의 최종 농도를 수득하였다.
5. 시험 화합물: 대부분의 분석을 위해, 1 mM 모액을 적합한 용매 중에 제조하였고 연속적으로 희석시켜 분석에서 최종 농도가 10-5내지 10-8M이었다. 보다 높거나 보다 낮은 농도를 이용할 수 있는 각 분석마다 7가지 농도를 약물의 잠재능에 따라 이용하였다.
B. 조직 준비
위스타 래트 수컷을 참수시켜 희생시켰고 피질 조직을 신속하게 해부하였다. 조직을 50 용적의 0.05M 트리스 완충액(pH 7.7, 완충액 1b) 중에서 브링크만 폴리트론(Brinkman Polytron)으로 균등시킨 다음 40,000 g로 15분 동안 원심분리하였다. 상청액을 버렸고 펠릿을 0.05M 트리스 완충액(pH 7.7)의 원래 용적에서 다시 균등시켰고 이전과 같이 다시 원심분리하였다. 상청액을 버렸고 최종 펠릿을 50 용적의 완충액 2b에서 다시 균등시켰다. 이어서, 이 조직 현탁액을 얼음 상에 저장하였다. 최종 조직 농도는 10 ㎎/㎖이었다. 특이 결합률은 총 첨가된 리간드의 1%이었고 총 결합된 리간드의 80%이었다.
C. 분석
100 ㎖ 0.5M 트리스-생리염(pH 7.7, 완충액 2a)
830 ㎖ H2O
20 ㎖ 비히클(총 결합용) 또는 0.1mM 클로니딘(비특이 결합용) 또는 적절한 약물 농도
50 ㎖3H-클로니딘 모액
1,000 ㎖ 조직 현탁액
조직 균등질을 25℃에서 3nM3H-클로니딘을 사용하여 약물 농도를 변화하면서 20분 동안 배양시킨 다음 왓만(Whatman) GF/B 필터 상에서 감압 하에 즉시 여과하였다. 여액을 5㎖ 용적의 얼음 냉각된 0.05M 트리스 완충액(pH 7.7)으로 3회 세척한 다음 신틸레이션 바이알로 옮겼다. 10 ㎖의 액화성 계수 용액을 각 시료에 첨가한 다음 이것을 액체 신틸레이션 분광검사법으로 계수하였다. 특이 클로니딘은 총 결합 클로니딘과 로그-프로빗 분석을 이용하여 수행된 클로니딘 사이의 차이로서 정의하였다. 매 약물 농도에서의 억제율은 3회 결정한 평균치이었다.
화합물 클로니딘 결합 활성의 억제, IC50(mM)
2,3-디히드로-N-2-피리디닐-1H-이소인돌-2-아민 7.58
2,3-디히드로-7-메톡시-N-2-피리디닐-2H-이소인돌-2-아민 2.79
3,4-디히드로-N-4-피리디닐-2(1H)-이소퀴놀린아민 0.084
2,3-디히드로-N-4-피리디닐-1H-이소인돌-2-아민 0.064
1,4-디히드로-2-[(N-4-피리디닐)아미노]-3(2H)-이소퀴놀리논 3.88
2,3-디히드로-4-메톡시-N-(피리디닐)-1H-이소인돌-2-아민 0.035
2,3-디히드로-N-메틸-N-(4-피리디닐)-1H-이소인돌-2-아민 0.08
2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-올 0.034
2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-일 디메틸카르바메이트 3.82
(7-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤조[c]아제피닐)-4-피리디닐아민 2.67
아미트립틸린(대조용) 0.039
울병 치료는 본 발명의 N-(피리디닐아미노)이소인돌린 및 관련 화합물을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 0.10 내지 50 ㎎/체중 ㎏/일의 경구, 비경구 또는 정맥내 유효 투여량으로서 투여할 때 달성된다. 특별한 유효량은 약 10 ㎎/체중 ㎏/일이다. 그러나, 임의의 특별한 환자의 경우, 특이 투여량 섭생법을 개체 수요 및 상기에 언급한 화합물을 투여하거나 이의 투여를 관리하는 사람의 전문적 판단에 따라 조정해야 한다는 것이 이해될 것이다. 또한, 본원에 기술한 투여량이 예시적인 것일 뿐이며, 이들이 본 발명의 범위 또는 실시를 전혀 한정하지 않는다는 것이 이해될 것이다.
아세틸콜린스테라제 억제제 및 클로니딘 결합 억제제는 당업계에서 기억 기능 장해의 경감제 또는 항울병제로서 각각 유용한 것으로 공지되어 있다(참조: 기억 기능 장해의 경감 용도를 위해서는 V. Kumar in Alzheimer's Disease: Therapeutic Strategies, E. Giacobini 및 R. Becker Eds.; Birkhauser, Boston 1994 및 항울병제 용도를 위해서는 K.F. Tipton in Biochemical and Pharmacological Aspects of Depression, K.F. Tipton 및 U.B.H. Youdin, Eds., Taylor and Francis, London 1989).
울병은 종종 알츠하이머병과 관련된 기억 기능 장해를 수반하며 항울병 간섭에 반응한다. 따라서, 본 발명 화합물의 약물 특성의 항울병 성분은 하나의 화학적 본질로 바람직한 효과를 둘다 제공하여, 이때 바람직한 경우 1회 투여로 2가지 치료법을 모두 제공한다. 예를 들면, 기타 문헌들 중에서 문헌[참조: W.W. Pendlebury 및 P.R. Solomon, Neurobiology of Aging, 15, 287 (1994), page 287]을 참조한다.
본 발명 화합물의 유효량을 환자에게 다양한 방법 중 임의의 하나로, 예를 들면 캡슐제 또는 정제에서와 같이 경구로, 무균 액제 또는 현탁액제 제형으로 비경구적으로, 및 일부의 경우에는 무균 액제 제형으로 정맥내로 투여할 수 있다. 유리 염기 최종 제품은 자체가 효과적이지만, 안정성, 결정화의 편리함, 증진된 가용성 등의 목적을 위해 제약적으로 허용가능한 부가염의 형태로 제형 및 투여될 수 있다.
제약적으로 허용가능한 바람직한 부가염으로는 무기산, 예를 들면, 염산, 황산, 질산 등의 염, 1염기성 카르복실산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산 등의 염, 2염기성 카르복실산, 예를 들면 말레산, 푸마르산, 옥살산 등의 염, 및 3염기성 카르복실산, 예를 들면 카르복시숙신산, 시트르산 등의 염이 포함된다.
본 발명의 활성 화합물을 예를 들면, 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여할 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐에 봉입되거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 투여 치료의 목적을 위해, 상기에 언급한 화합물을 부형제와 혼입시킬 수 있으며 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르, 현탁액제, 시럽제, 웨이퍼, 츄잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 0.5% 이상의 활성 화합물을 함유해야 하지만, 특별 제형에 따라 변화될 수 있으며 편리하게는 단위의 4 내지 약 75 중량%일 수 있다. 상기 조성물 중의 본 발명 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득될 양이다. 본 발명에 따라 바람직한 조성물 및 제제는 경구 단위 제형이 1.0 내지 300 ㎎의 활성 화합물을 함유하도록 제조한다.
정제, 필제, 캡슐제, 트로키제 등은 또한, 하기 성분들을 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들면 미세결정질 셀룰로스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들면 전분 또는 락토스, 붕해제, 예를 들면 알긴산, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등; 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로트(Sterote); 활강제, 예를 들면 콜로이드성 이산화규소; 및 감미제, 예를 들면 수크로스 또는 사카린 또는 향료, 예를 들면 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향을 첨가할 수 있다. 제형 단위가 캡슐제인 경우, 상기 유형의 물질에 더하여 액체 담체, 예를 들면 지방유를 함유할 수 있다. 기타의 단위 제형은 예를 들면, 코팅으로서의 단위 제형의 물리적 형태를 개질하는 기타의 다양한 물질을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 필제는 당, 셀락 또는 기타의 장용피화제로 피복할 수 있다. 시럽제는 활성 화합물에 더하여 감미료로서의 수크로스, 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 향료를 함유할 수 있다. 이들 다양한 조성물의 제조에서 사용된 물질은 제약적으로 순수해야 하며 사용량으로는 무독성이어야 한다.
비경구 투여 치료의 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물을 액제 또는 현탁액제로 혼입시킬 수 있다. 이들 제제는 상기에 언급한 화합물 0.1% 이상을 함유해야 하지만, 이를 0.5 내지 약 50 중량%로 변화시킬 수 있다. 상기 조성물 중의 활성 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득될 양이다. 본 발명에 따라 바람직한 조성물 및 제제는 비경구용 제형 단위가 0.5 내지 100 ㎎의 활성 화합물을 함유하도록 제조한다.
액제 또는 현탁액제는 또한 하기 성분들을 포함할 수 있다: 무균 희석제, 예를 들면 주사용수, 염수 용액, 고정 유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항균제, 예를 들면 벤질 알콜 또는 틸 파라벤; 산화방지제, 예를 들면 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제, 예를 들면 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들면 아세테이트, 시트레이트 또는 인산염 및 긴장성 조정제, 예를 들면 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구용 제제를 유리 또는 플래스틱제 앰플, 1회용 주사기 또는 중복 바이알에 봉입시킬 수 있다.
본 발명의 화합물으로는 하기가 포함된다:
a. 2,3-디히드로-4-메틸-N-4-피리디닐-1H-이소인돌-2-아민;
b. 2,3-디히드로-N-4-피리디닐-4-트리플루오로메틸-1H-이소인돌-2-아민;
c. (3,4-디히드로-8-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-(3-메틸피리디닐)아민;
d. (3,4-디히드로-8-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-(3-메톡시피리디닐)아민;
e. (3,4-디히드로-8-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-(3-히드록시피리디닐)아민;
f. (3,4-디히드로-8-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-(3-브로모피리디닐)아민;
g. (3,4-디히드로-8-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-(3-트리플루오로메틸)아민;
h. 2,3-디히드로-7-메톡시-N-2-(4-메틸피리디닐)-2H-이소인돌-2-아민;
i. 2,3-디히드로-7-메톡시-N-2-(4-메톡시피리디닐)-2H-이소인돌-2-아민;
j. 2,3-디히드로-7-메톡시-N-2-(4-히드록시피리디닐)-2H-이소인돌-2-아민;
k. 2,3-디히드로-7-메톡시-N-2-(4-클로로피리디닐)-2H-이소인돌-2-아민;
l. 2,3-디히드로-7-메톡시-N-2-(4-트리플루오로메틸피리디닐)-2H-이소인돌-2-아민;
m. N-[3-(3-메틸페닐)프로필리딘]-N'-(4-피리디닐)히드라진;
n. N-[3-(3-히드록시페닐)프로필리딘]-N'-(4-피리디닐)히드라진;
o. N-[3-(3-트리플루오로메틸)프로필리딘]-N'-(4-피리디닐)히드라진;
p. N-[2-(4-메틸페닐)에틸]-N'-피리딘-4-일 히드라진;
q. N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]-N'-피리딘-4-일 히드라진;
r. N-[2-(4-트리플루오로메틸)에틸]-N'-피리딘-4-일 히드라진;
s. 7-메틸-2-(4-피리디닐아미노)-4H-이소퀴놀린-1,3-디온;
t. 7-클로로-2-(4-피리디닐아미노)-4H-이소퀴놀린-1,3-디온;
u. 7-히드록시-2-(4-피리디닐아미노)-4H-이소퀴놀린-1,3-디온;
v. 7-트리플루오로메틸-2-(4-피리디닐아미노)-4H-이소퀴놀린-1,3-디온;
w. 7-메톡시-2-(2-메틸피리디닐-4-아미노)-4H-이소퀴놀린-1,3-디온;
x. 7-메톡시-2-(2-브로모피리디닐-4-아미노)-4H-이소퀴놀린-1,3-디온;
y. 7-메톡시-2-(3-히드록시피리디닐-4-아미노)-4H-이소퀴놀린-1,3-디온;
z. 7-메톡시-2-(3-메틸피리디닐-4-아미노)-4H-이소퀴놀린-1,3-디온;
a'. 7-메톡시-2-(3-메톡시피리디닐-4-아미노)-4H-이소퀴놀린-1,3-디온; 및
b'. 7-메톡시-2-(3-트리플루오로메틸-4-피리디닐)-4H-이소퀴놀린-1,3-디온.
하기 실시예는 설명할 목적일 뿐이며 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하려는 것으로 해석되어서는 안된다. 시약 및 출발 물질은 당업계의 통상적 기술자에 의해 용이하게 입수할 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같은 용어의 의미는 하기와 같다: "㎏"란 킬로그램을 의미하며; "g"란 그램을 의미하며; "㎎"란 밀리그램을 의미하며; "㎍"란 미크로그램을 의미하며; "m㏖"이란 밀리몰을 의미하며; "L"이란 리터를 의미하며; "㎖"이란 밀리리터를 의미하며; "㎕"이란 미크로리터를 의미하며; "㎝"이란 센티미터를 의미하며; "M"이란 몰 농도를 의미하며; "mM"이란 밀리몰 농도를 의미하며; "μM"이란 미크로몰 농도를 의미하며; "nM"란 노르말 농도를 의미하며; "eq"란 당량을 의미하며; "N"이란 노르말 농도를 의미하며; "ppm"이란 백만분의 부를 의미하며; "δ"란 테트라메틸실란으로부터 아래 부분(field) 백만분의 부를 의미하며; "℃"란 섭씨 온도를 의미하며; "℉"란 화씨 온도를 의미하며; "㎜ Hg"란 수은의 높이 ㎜를 의미하며; "㎪"란 킬로파스칼을 의미하며; "psi"란 lb/in2를 의미하며; "rpm"이란 1분당 회전수를 의미하며; "bp"란 비점을 의미하며; "mp"란 융점을 의미하며; "dec"란 분해를 의미하며; "HPLC"란 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하며; "h"란 시간을 의미하며; "min"이란 분을 의미하며; "sec"란 초를 의미하며; "EtOAc"란 에틸 아세테이트를 의미하며; "DCM"이란 디클로로메탄을 의미하며; "THF"란 테트라히드로푸란을 의미하며; "DMF"란 N,N-디메틸포름아미드를 의미하며; "DMSO"란 디메틸 술폭사이드를 의미하며; "LAH"란 수소화알루미늄 리튬을 의미하며; "Rf"란 보유 인자를 의미하며; "Rt"란 체류 시간을 의미한다.
〈실시예 1〉
〈2,3-디히드로-2-[(N-2-피리디닐)아미노]-1H-이소인돌-5-일 메틸 카르바메이트〉
2,3-디히드로-2-[(N-2-피리디닐)아미노]-1H-이소인돌-5-올(0.8 g)을 아세토니트릴(50 ㎖) 중에 현탁시켰고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(2소적)을 첨가한 후 메틸 이소시아네이트(0.21 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 15분 동안 교반하였고 물 및 에틸 아세테이티로 희석시켰다. 유기층을 분리하였고, 물 및 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 50% 메탄올/에틸 아세테이트를 용출제로서 사용하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하여 0.6 g(60%)의 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터 생성물을 재결정화시켜 분석용 시료(융점 152 내지 153℃)를 수득하였다.
C15H16N4O2에 대한 원소 분석:
계산치: 63.37%C 5.67%H 19.71%N
실측치: 63.36%C 5.58%H 19.66%N
〈실시예 2〉
〈2,3-디히드로-5-[[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시]-N-2-피리디닐-1H-이소인돌-2-아민〉
트리에틸아민(10.9 ㎖)을 디메틸포름아미드(300 ㎖) 중에 용해된 1,2-디브로모메틸-4-[[트리(1-메틸에틸)실릴]옥시]벤젠(17 g) 및 2-히드라지노피리딘(4.3 g)의 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 약 20분 동안 교반한 다음 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 분리하였고 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고 여과한 후 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 적정하여 5.7 g(38%)의 생성물을 수득하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 분석용 시료(융점 95 내지 96℃)를 수득하였다.
C22H33N3OSi에 대한 원소 분석:
계산치: 68.88%C 8.67%H 10.95%N
실측치: 68.65%C 8.79%H 10.89%N
〈실시예 3〉
〈2,3-디히드로-N-2-피리디닐-1H-이소인돌-2-아민〉
트리에틸아민(10.5 ㎖)을 디메틸포름아미드 중에 용해된 α,α'-디브로모-o-크실렌(10 g) 및 2-히드라지노피리딘(4.1 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 약 20분 동안 교반하였고 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 분리하였고, 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 적정하여 3.8 g(48%)의 생성물을 수득하였다.
생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 분석용 시료(융점 130 내지 131℃)를 수득하였다.
C13H13N3에 대한 원소 분석:
계산치: 73.91%C 6.20%H 19.89%N
실측치: 73.86%C 6.16%H 20.01%N
〈실시예 4〉
〈3,4-디히드로-N-2-피리디닐-2-(1H)-이소퀴놀린아민〉
트리에틸아민(10.0 ㎖)을 디메틸포름아미드(250 ㎖) 중에 용해된 1-브로모메틸-2-(2-브로모에틸)벤젠(10 g) 및 2-히드라지노피리딘(3.9 g)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 약 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 분리하였고, 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 적정하여 5.3 g(65%)의 생성물을 수득하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 분석용 시료(융점 116 내지 117℃)를 수득하였다.
C14H15N3에 대한 원소 분석:
계산치: 74.64%C 6.71%H 18.65%N
실측치: 74.36%C 6.57%H 18.65%N
〈실시예 5〉
〈2,3-디히드로-2-[(N-2-피리디닐)아미노]-1H-이소인돌-5-올 염산염〉
불화테트라부틸암모늄(13.0 ㎖)을 테트라히드로푸란(250 ㎖) 중에 용해된 1,3-디히드로-5-[[트리스-(1-메틸에틸)실릴]옥시]-N-2-피리디닐-2H-이소인돌-2-아민(5 g)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 약 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰고 유기층을 분리하였고 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 적정하여 1.8 g(61%)의 생성물 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기를 메탄올 중에 용해시켰고 메탄올성 염화수소를 첨가하였다. 침전물을 수집하였고 메탄올/2-프로판올로부터 재결정시켜 0.40 g(14%)의 생성물(융점 〉250℃)을 수득하였다.
C13H14ClN3O에 대한 원소 분석:
계산치: 59.21%C 5.35%H 15.93%N
실측치: 58.65%C 5.45%H 15.63%N
〈실시예 6〉
〈2,3-디히드로-4-메톡시-N-2-피리디닐-1H-이소인돌-2-아민〉
트리에틸아민(18.6 ㎖)을 디메틸포름아미드(300 ㎖) 중에 용해된 1,2-디브로모메틸-3-메톡시벤젠(19.6 g) 및 2-히드라지노피리딘(7.27 g)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 약 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 분리하였고 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 5% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켜 3.2 g(20%)의 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트로 적정하여 분석용 시료(융점 123 내지 124℃)를 수득하였다.
C14H15N3O에 대한 원소 분석:
계산치: 69.69%C 6.27%H 17.41%N
실측치: 69.50%C 6.29%H 17.66%N
〈실시예 7〉
〈2,3-디히드로-2-[(N-2-피리디닐)아미노]-1H-이소인돌-4-올 염산염〉
디클로로메탄(25 ㎖) 중의 2,3-디히드로-7-메톡시-N-2-피리디닐-2H-이소인돌-2-아민(3.2 g)을 디클로로메탄(50 ㎖) 중의 삼브롬화붕소(5.0 g)의 용액에 적가하였고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시켰고, 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화시켰고, 2-프로판올/클로로포름으로 추출시켰다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 2-프로판올로 적정하여 1.8 g(60%)의 생성물 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기를 메탄올 중에 용해시켰고 메탄올성 염화수소로 산성화시켰다. 침전물을 온 메탄올로부터 재결정시켜 0.53 g의 생성물(융점 241 내지 243℃)을 수득하였다.
C13H14ClN3O에 대한 원소 분석:
계산치: 59.21%C 5.35%H 15.93%N
실측치: 59.16%C 5.18%H 15.67%N
〈실시예 8〉
〈2,3-디히드로-2-[(N-2-피리디닐)아미노]-1H-이소인돌-4-일 메틸 카르바메이트〉
2,3-디히드로-2-[(N-2-피리디닐)아미노]-1H-이소인돌-4-올(0.9 g)을 아세토니트릴(50 ㎖) 중에 현탁시켰고 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(2 소적)을 첨가한 후 메틸 이소시아네이트(0.23 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 15분 동안 교반하였고 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 분리하였고 물 및 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 5% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켜 0.8 g(71%)의 생성물을 수득하였다. 클로로포름으로부터 재결정시켜 분석용 시료(융점 200 내지 201℃)를 수득하였다.
C15H16N4O2에 대한 원소 분석:
계산치: 63.37%C 5.67%H 19.71%N
실측치: 63.19%C 5.59%H 19.48%N
〈실시예 9〉
〈3,4-디히드로-N-4-피리디닐-2-(1H)-이소퀴놀린아민〉
호모프탈산 무수물(5 g) 및 4-히드라지노피리딘 염산염(4.5 g)을 빙초산(300 ㎖) 중에 현탁시켰고, 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 2-프로판올로 적정하였다. 고체를 여과로 수집하였고 건조시켜 6.5 g의 2-[(N-4-피리디닐)아미노]-1,3-(2H,4H)이소인돌린디온 염산염을 수득하였다.
테트라히드로푸란(60.5 ㎖) 중의 1M 수소화알루미늄 리튬을 질소 하에, 0℃에서 테트라히드로푸란(150 ㎖) 중에 현탁된 상기 고체(3.5 g) 일부에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온하였고 밤새 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 교반 하에 빙수에 첨가하였고, 혼합물을 2-프로판올/클로로포름으로 추출시켰다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산나트륨 상에서 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켜 1.2 g(32%)의 생성물을 수득하였다. 분석용 시료를 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터 재결정시켜 수득하였고, 융점은 152 내지 153℃이었다.
C14H15N3에 대한 원소 분석:
계산치: 74.64%C 6.71%H 18.65%N
실측치: 74.44%C 6.81%H 18.58%N
〈실시예 10〉
〈2,3-디히드로-N-4-피리디닐-1H-이소인돌-2-아민 염산염〉
프탈산 무수물(5.1 g) 및 4-히드라지노피리딘 염산염(5.0 g)을 빙초산(300 ㎖) 중에 현탁시켰고, 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 2-프로판올로 적정하였다. 고체를 수집하였고 건조시켜 8.0 g의 N-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌을 수득하였다.
테트라히드로푸란(72.5 ㎖) 중의 1M 수소화알루미늄 리튬을 질소 하에, 0℃에서 테트라히드로푸란(200 ㎖) 중에 현탁된 상기 고체의 일부(4.0 g)에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온하였고, 밤새 질소 하에 교반하였고, 교반 하에 빙수에 첨가하였다. 혼합물을 2-프로판올/클로로포름(¼)으로 추출시켰다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 5% 메탄올/클로로포름으로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켜 1.3 g(36%)의 생성물 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기를 메탄올 중에서 용해시켰고 메탄올성 염화수소를 첨가하였다. 침전물을 수집하여 0.25 g(5.8%)의 생성물(융점 253 내지 255℃)을 수득하였다.
C13H14ClN3에 대한 원소 분석:
계산치: 63.03%C 5.70%H 16.96%N
실측치: 62.47%C 5.63%H 16.72%N
〈실시예 11〉
〈1,4-디히드로-2-[(N-4-피리디닐)아미노]-3-(2H)-이소퀴놀리논 염산염〉
호모프탈산 무수물(5 g) 및 4-히드라지노피리딘 염산염(4.5 g)을 빙초산(300 ㎖) 중에 현탁시켰고 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켰고, 잔류물을 2-프로판올로 적정하였다. 고체를 수집하였고 건조시켜 6.5 g( %)의 2-[(N-4-피리디닐)아민]-1,3-(2H,4H)-이소퀴놀린디온 염산염을 수득하였다.
테트라히드로푸란(60.5 ㎖) 중의 1M 수소화알루미늄 리튬을 질소 하에, 0℃에서 테트라히드로푸란(150 ㎖) 중에 현탁된 2-[(N-4-피리디닐)아민]-1,3-(2H,4H)-이소퀴놀린디온 염산염의 일부(3.5 g)에 적가하였다. 용액을 주위 온도까지 가온하였고 질소 하에 밤새 교반하였고 교반 하에 빙수에 첨가하였다. 혼합물을 2-프로판올/클로로포름으로 추출시켰다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 5% 메탄올/클로로포름으로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켜 0.6 g(16.0%)의 생성물 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기를 메탄올 중에 용해시켰고, 메탄올성 염화수소를 첨가하였다. 침전물을 수집하여 0.22 g(6%)의 생성물(융점 213 내지 214℃)을 수득하였다.
C14H14ClN3O에 대한 원소 분석:
계산치: 60.98%C 5.12%H 15.24%N
실측치: 60.71%C 5.05%H 14.92%N
〈실시예 12〉
〈5-브로모-2-(4-피리디닐아미노)-이소인돌-1,3-디온 염산염〉
빙초산(180 ㎖) 중에 용해된 5-브로모프탈산 무수물(8.23 g) 및 4-히드라지노피리딘 염산염(5.2 g)의 용액을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도까지 냉각시켰다. 침전물을 필터 상에서 수집하였고 디에틸 에테르로 세척하였고 진공 중에 건조시켜 8.32 g(65%)의 생성물(융점 〉280℃)을 수득하였다.
C13H9BrClN3O2에 대한 원소 분석:
계산치: 44.03%C 2.56%H 11.85%N
실측치: 44.39%C 2.74%H 11.83%N
〈실시예 13〉
〈4-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)이소인돌-1,3-디온 염산염 수화물〉
3-메톡시프탈산 무수물(14.30 g), 4-히드라지노피리딘 염산염(11.12 g) 및 빙초산(75 ㎖)의 용액을 환류 하에 밤새 교반 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시켰고, 침전물을 수집하였고 에테르로 세척하여 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 결정시켰고 합한 수득물을 60℃에서 진공 하에 건조시켜 19.8 g(80%)의 생성물을 수득하였다. 분석용 시료를 에탄올로부터 재결정시켜 제조하였고 융점은 203 내지 205℃이었다.
C14H14ClN3O4에 대한 원소 분석:
계산치: 51.94%C 4.36%H 12.98%N
실측치: 52.33%C 4.34%H 12.84%N
〈실시예 14〉
〈5-히드록시-2-(4-피리디닐아미노)이소인돌-1,3-디온 염산염〉
5-아세톡시프탈산 무수물(3.03 g), 4-히드라지노피리딘 염산염(2.04 g) 및 빙초산(15 ㎖)의 용액을 환류 하에 질소 하에 4시간 동안 교반 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시켰고 침전물을 수집하였고 물로 세척하였고 60℃에서 진공 하에 밤새 건조시켰다. 온 무수 에탄올로 적정하여 2.3 g(56%)의 생성물(융점 〉260℃)을 수득하였다.
C13H10ClN3O3에 대한 원소 분석:
계산치: 53.53%C 3.46%H 14.41%N
실측치: 53.51%C 3.29%H 14.23%N
〈실시예 15〉
〈5-브로모-2,3-디히드로-N-4-피리디닐-1H-이소인돌-2-아민 염산염〉
수소화알루미늄 리튬(11.8 g)을 테트라히드로푸란(625 ㎖) 중의 5-브로모-2-(4-피리디닐아미노)-1(H)-이소인돌-1,3(2H)-디온 염산염(22.2 g)의 현탁액에 적가였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였고 황산나트륨 10수화물을 첨가하였고 여과하여 용매를 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 트리에틸 아민, 메탄올 및 에틸 아세테이트로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켜 12.2 g(67%)의 생성물 유리 염기를 수득하였다. 생성물 유리 염기(500 ㎎)의 일부를 메탄올 중에 용해시켰고 메탄올성 염산염으로 처리하였다. 에테르를 첨가하였고 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정시켜 분석용 시료(융점 240 내지 265℃, 분해)를 수득하였다.
C13H13BrClN3에 대한 원소 분석:
계산치: 47.80%C 4.01%H 12.86%N
실측치: 48.03%C 3.85%H 12.83%N
〈실시예 16〉
〈2,3-디히드로-4-메톡시-N-(4-피리디닐)-1H-이소인돌-2-아민〉
4-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)이소인돌-1,3-디온 염산염 일수화물(17.0 g)을 소량씩 첨가하였을 때, 무수 테트라히드로푸란(150 ㎖) 중의 수소화알루미늄 리튬(9.96 g)의 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 밤새 교반하였고 황산나트륨 10수화물을 냉각 하에 소량씩 첨가하였다. 침전물을 수집하였고 에틸 아세테이트로 세척하였고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 8%-10% 메탄올-디클로로메탄으로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켰다. 잔류물을 결정한 다음 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 7.2 g(57%)의 생성물(융점 144 내지 146℃)을 수득하였다.
C14H15N3O에 대한 원소 분석:
계산치: 69.69%C 6.27%H 17.41%N
실측치: 69.67%C 6.31%H 17.39%N
〈실시예 17〉
〈N-[3-(3-메톡시페닐)프로필리덴]-N'-(4-피리디닐)히드라진 염산염〉
에탄올(75 ㎖) 중에 용해된 3-(3-메톡시페닐)프로피온알데히드(6.46 g), 4-히드라지노피리딘 염산염(6.30 g) 및 황산마그네슘(5 g)의 슬러리를 환류 하에 질소 하에 교반 하에 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였고 필터 케익을 에틸 아세테이트로 세척하였고 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 적정하여 7 g(61%)의 생성물(융점 155 내지 156℃)을 수득하였다.
C15H21ClN3O1에 대한 원소 분석:
계산치: 61.75%C 6.22%H 14.40%N
실측치: 61.35%C 6.15%H 14.27%N
〈실시예 18〉
〈2,3-디히드로-N-메틸-N-(4-피리디닐)-1H-이소인돌-2-아민 염산염〉
빙초산(10 ㎖) 중에 용해된 프탈산 무수물(2.53 g) 및 1-메틸-1-(4-피리디닐)히드라진(2.0 g)의 용액을 환류 하에 질소 하에 4시간 동안 교반 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켰고, 잔류물 헵탄과 공비시켰고 고진공 하에 건조시켜 2-(4-피리디닐메틸아미노)이소인돌-1,3-디온을 수득하였다. 테트라히드로푸란(75 ㎖) 중의 2-(4-피리디닐메틸아미노)이소인돌-1,3-디온의 슬러리에 수소화알루미늄 리튬(3.08 g)을 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 밤새 교반하였고 황산나트륨 10수화물을 냉각 하에 소량씩 첨가하였다. 침전물을 수집하였고 에틸 아세테이트로 세척하였고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 5%-8% 메탄올-디클로로메탄으로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켰다. 잔류물을 무수 에탄올 중에 용해시켰고 진한 염산을 첨가하였다. 침전물을 에탄올로부터 재결정시켜 720 ㎎(17%)의 생성물(융점 〉260℃)을 수득하였다.
C14H16ClN3에 대한 원소 분석:
계산치: 64.24%C 6.16%H 16.05%N
실측치: 64.03%C 6.19%H 16.01%N
〈실시예 19〉
〈2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-올 히드로브로마이드〉
48% 히드로브롬산(50 ㎖) 중에 용해된 2,3-디히드로-4-메톡시-N-(4-피리디닐)-1H-이소인돌-2-아민(6.10 g)의 용액을 환류 하에 4시간 동안 교반 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 약 10℃까지 냉각시켰고 여과하였다. 여액을 냉수로 세척하였고 진공 하에 80℃에서 건조시켜 6.1 g(78%)의 생성물을 수득하였다. 분석용 시료를 물로부터 재결정시켜 수득하였고 (80℃에서 진공 하에 건조시켰고) 융점은 249 내지 252℃(분해)이었다.
C13H13N3O·HBr에 대한 원소 분석:
계산치: 50.67%C 4.58%H 13.63%N
실측치: 50.51%C 4.58%H 13.42%N
〈실시예 20〉
〈5-히드록시-2-(4-피리디닐메틸아미노)이소인돌-1,3-디온 염산염 반수화물〉
5-아세톡시프탈산 무수물(15.65 g), 1-메틸-1-(4-피리디닐)히드라진(8.90 g) 및 빙초산(60 ㎖)의 용액을 환류 하에 질소 하에 4시간 동안 교반 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시켰고 침전물을 수집하였고 에테르로 세척하였다. 잔류물을 무수 에탄올로 적정하여 16.2 g(83%)의 생성물을 수득하였다. 잔류물 2g을 무수 에탄올 중에 용해시켰고 진한 염산으로 처리하였고 냉각시켰다. 침전물을 수집하였고 무수 에탄올로 재결정(2회)시켜 1.4 g의 생성물(융점 〉260℃)을 분석용 시료로서 수득하였다.
C14H11N3O3·HCl·0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산치: 53.43%C 4.16%H 13.35%N
실측치: 53.46%C 4.16%H 13.37%N
〈실시예 21〉
〈N-[2-(3-메톡시-4-벤질옥시페닐)에틸리덴]-N'-피리딘-4-일-히드라진 염산염〉
1-벤질옥시-2-메톡시-4-(2-메톡시비닐)벤젠(11.0 g), 4-히드라지노피리딘 염산염(6.6 g)및 에탄올(150 ㎖)의 교반 용액에 p-톨루엔 술폰산(0.39 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였고 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/에테르로부터 재결정시켜 9.48 g(61%)의 생성물(융점 154 내지 155℃)을 수득하였다.
C21H23Cl2N3O2에 대한 원소 분석:
계산치: 65.71%C 5.78%H 10.95%N
실측치: 65.47%C 5.81%H 10.81%N
〈실시예 22〉
〈2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-일 디메틸카르바메이트〉
2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-올(1.20 g), 트리에틸아민(1.18 g) 및 클로로포름(35 ㎖)의 혼합물에 염화디메틸카르바밀(0.68 g)을 교반 하에 주위 온도에서 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였고 묽은 중탄산나트륨 용액(100 ㎖)으로 부어넣었고 층들을 분리하였다. 수성상을 클로로포름으로 추출시켰고 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 10%-15% 메탄올-디클로로메탄으로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켜 953 ㎎(60%)의 생성물을 수득하였다. 디클로로메탄/헵탄으로부터 재결정시켜 분석용 시료(융점 183 내지 185℃)을 수득하였다.
C16H18N4O2에 대한 원소 분석:
계산치: 64.41%C 6.08%H 18.78%N
실측치: 63.90%C 6.06%H 18.64%N
〈실시예 23〉
〈N-[3-(3-메톡시-4-3급 부틸디메틸실릴옥시페닐)프로필리덴]-N'-피리딘-4-일-히드라진 염산염〉
디메틸포름아미드(150 ㎖) 중의 에틸 3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)프로피오네이트(20.0 g)의 용액에 3급 부틸디메틸실릴클로라이드(16.1 g)를 첨가한 후 이미다졸(14.7 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였고 물(1ℓ)로 부어넣었고 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 추출시킨 후 석유 에테르(500 ㎖)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 진공 중에 농축시켜 33.0 g의 에틸 3-(4-3급 부틸디메틸실릴옥시-3-메톡시페닐)프로피오네이트를 무색 오일로서 수득하였다.
0℃에서 테트라히드로푸란(200 ㎖) 중의 수소화알루미늄 리튬(3.6 g)의 슬러리에 테트라히드로푸란(100 ㎖) 중의 에틸 3-(4-3급 부틸디메틸실릴옥시-3-메톡시페닐)프로피오네이트의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고 황산나트륨 10수화물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트(500 ㎖)를 첨가하였고 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축시켜 22.75 g의 3-(3-메톡시-4-3급 부틸디메틸실릴옥시페닐)프로폰-1-올을 수득하였다. 실온에서 디클로로메탄(250 ㎖) 중의 피리디늄 클로로크로메이트(25.0 g)의 슬러리에 디클로로메탄(100 ㎖) 중의 3-(3-메톡시-4-3급 부틸디메틸실릴옥시페닐)프로폰-1-올의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였고 플로리실(florisil)의 베드를 통해 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축시켜 17.0 g의 3-(3-메톡시-4-3급 부틸디메틸실릴옥시페닐)프로피오닐 알데히드를 수득하였다. 에탄올(100 ㎖) 중의 3-(3-메톡시-4-3급 부틸디메틸실릴옥시페닐)프로피오닐알데히드(10 g)의 용액에 4-히드라지노피리딘 염산염(5.4 g)을 첨가한 후 황산마그네슘(5 g)을 첨가하였다. 용액을 환류 하에 1시간 동안 가열한 다음 온 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축시켜 9.03 g(67%)의 생성물(융점 147 내지 149℃)을 수득하였다.
C21H32ClN3O2Si에 대한 원소 분석:
계산치: 59.76%C 7.64%H 9.96%N
실측치: 58.99%C 7.67%H 10.39%N
〈실시예 24〉
〈[7-메톡시-8-3급 부틸디메틸실릴옥시-1,3,4,5-테트라히드로벤조[c]아제핀-2-일]피리딘-4-일-아민〉
테트라히드로푸란(150 ㎖) 중의 N-[3-(3-메톡시-4,6-부틸디메틸실릴옥시페닐)프로필리덴]-N'-피리딘-4-일-히드라진(5.81 g)의 용액에 주위 온도에서 수소화알루미늄 리튬을 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였고, 황산나트륨 10수화물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트을 첨가하였고, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축시켜 5.81 g(75%)의 N-[3-(3-메톡시-4-3급 부틸디메틸실릴옥시페닐)프로필]-N'-프리딘-4-일 히드라진을 수득하였다.
빙초산(50 ㎖) 중의 N-[3-(3-메톡시-4-3급 부틸디메틸실릴옥시페닐)프로필]-N'-피리딘-4-일 히드라진의 용액에 클로로메틸 메틸 에테르(1.42 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음 10% 수산화나트륨 수용액(500 ㎖)과 에틸 아세테이트(500 ㎖) 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 분리하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄/메탄올(9:1)로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켜 3.61 g(60%)의 생성물(융점 149 내지 150℃)을 수득하였다.
C22H33N3O2Si에 대한 원소 분석:
계산치: 66.13%C 8.32%H 10.52%N
실측치: 66.23%C 8.47%H 10.37%N
〈실시예 25〉
〈(7-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤조[c]아제피닐)-4-피리디닐아민 0.2수화물〉
아세트산(90 ㎖) 중의 (N-[3-(3-메톡시 페닐)프로필리딘]-N-4-피리디닐)히드라진(12.0 g)의 용액에 아세트산(10 ㎖) 중의 클로로메틸 메틸 에테르의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 밤새 교반한 다음 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰고 추출물을 10% 수산화나트륨 용액으로 세척하였고 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 10% 메탄올:디클로로메탄으로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켜 9.22 g(95%)의 생성물을 수득하였다. 분석용 시료를 디클로로메탄, 헵탄 및 에테르로부터 재결정시켜 제조하였고 융점은 120 내지 121℃이었다.
C16H19N3O·0.2 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: 70.41%C 7.16%H 15.39%N
실측치: 70.69%C 7.03%H 15.63%N
〈실시예 26〉
〈7-메톡시-2-(피리딘-4-일-아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-올-이염산염〉
에탄올(75 ㎖) 중의 (6-벤질옥시-7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)피리딘-4-일아민(2.0 g)의 용액을 탄소상 Degussa 5% 팔라듐(0.1 g)에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 파르(Parr) 진탕기에서 55 psi에서 밤새 수소첨가시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였고 패드를 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켰고 잔류물을 크로마토트론(Chromatotron) 크로마토그래피(5% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제시켰다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켰다. 잔류물을 온 메탄올 중에 용해시켰다. 에탄올성 염산을 첨가하였고 침전물을 수집하여 0.25 g(13%)의 생성물(융점 194 내지 195℃)을 수득하였다.
C15H17N3O2·2HCl·0.39 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: 51.28%C 5.69%H 11.96%N
실측치: 51.52%C 5.76%H 11.53%N
〈실시예 27〉
〈(3,4-디히드로-6-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민 염산염〉
수소화알루미늄 리튬(0.55 g)을 0℃에서 테트라히드로푸란(36 ㎖) 중의 N-[2-(3-메톡시페닐)에틸리덴]-N'-피리딘-4-일 히드라존(2.0 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였고, 황산나트륨 10수화물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하였고, 여액을 농축시켜 1.73 g의 N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-N'-피리딘-4-일 히드라진을 수득하였다. 아세트산(15 ㎖) 중의 N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-N'-피리딘-4-일 히드라진(0.85 g) 및 클로로메틸 메틸 에테르(0.31 g)의 용액을 55℃에서 1.5시간 동안 가열하였고 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 수산화나트륨 용액(15%)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 및 메탄올성 염화수소 중에서 용해시킨 다음 에테르를 첨가하여 0.31 g(30%)의 생성물(융점 199 내지 200℃)을 수득하였다.
C15H17Cl18N3O에 대한 원소 분석:
계산치: 61.75%C 6.22%H 14.40%N
실측치: 61.41%C 6.21%H 14.31%N
〈실시예 28〉
〈(7-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로벤조[c]아제핀-4-일)메틸-1-피리딘-4-일-아민〉
에탄올(100 ㎖) 중의 3-(3-메톡시페닐)프로피온알데히드(9.75 g)의 용액에 4-(1-메틸히드라지노)피리딘(9.80 g) 및 황산마그네슘(10 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였고 온 여과하였고 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄:메탄올(9:1)로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켜 10.4 g(65%)의 N-[3-(3-메톡시페닐)프로필리딘]-N'-피리디닐-4-일 히드라진을 수득하였다. 테트라히드로푸란(40 ㎖) 중의 수소화알루미늄 리튬(3.38 g)의 슬러리에 N-[3-(3-메톡시페닐)프로필리딘]-N'-피리디닐-4-일 히드라진(8.0 g)을 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였고 황산나트륨 10수화물을 첨가하였다. 슬러리를 에틸 아세테이트로 희석시켰고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축시켜 6.16 g(76%)의 N-[3-(3-메톡시페닐)프로필]-N'-피리딘-4-일 히드라진을 수득하였다.
아세트산 중의 N-[3-(3-메톡시페닐)프로필]-N'-피리딘-4-일 히드라진(6.0 g)의 용액에 클로로메틸 메틸 에테르(2 ㎖)를 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였고 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 주위 온도까지 냉각시켰고 밤새 교반하였고 에틸 아세테이트(500 ㎖)를 첨가하였다. 유기상을 10% 수산화나트륨 수용액으로 세척하였고 분리하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄:메탄올(9:1)로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켜 5.2 g(83%)의 생성물(융점 163 내지 165℃)을 수득하였다.
C17H21N3O에 대한 원소 분석:
계산치: 72.06%C 7.47%H 14.83%N
실측치: 71.89%C 7.46%H 14.72%N
〈실시예 29〉
〈N-[3-(페닐)프로필리딘]-N'-(4-피리디닐)히드라진 염산염〉
에탄올(50 ㎖) 중의 히드로신남알데히드(5.0 g)의 용액에 4-히드라지노피리딘(5.9 g)을 첨가한 후 황산마그네슘(5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2.5시간 동안 가열하였고 여과하여 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 온 에틸 아세테이트로 적정하였고 여과하여 9.0 g(92%)의 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트 및 메탄올로부터 재결정시켜 분석용 시료(융점 204 내지 205℃)를 수득하였다.
C14H16ClN3에 대한 원소 분석:
계산치: 64.24%C 6.16%H 16.05%N
실측치: 63.99%C 6.10%H 15.88%N
〈실시예 30〉
〈6-메톡시-2-(피리딘-4-일아미노)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일-디메틸 카르바메이트〉
6-(메톡시-7-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)피리딘-4-일-아민(1.07 g), 트리에틸아민(1.2 ㎖) 및 클로로포름(35 ㎖)의 교반 용액에 염화디메틸카르바밀(0.44 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반 하에 가열하였고 중탄산나트륨 포화 용액(100 ㎖)으로 부어넣었고 클로로포름으로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 진공 중에 농축시켰고 잔류물을 실리카 겔 상에서 20% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 진공 중에 농축시켜 0.310 g(23%)의 생성물(융점 176 내지 177℃)을 수득하였다.
C18H22N4O3·0.33 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: 62.05%C 6.56%H 16.08%N
실측치: 61.85%C 6.45%H 15.43%N
〈실시예 31〉
〈2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일 디메틸 카르바메이트〉
염화디메틸 카르바모일(0.50 g)을 주위 온도에서 클로로포름(25 ㎖) 중의 (6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4'-피리디닐아민(0.93 g) 및 트리에틸아민(0.85 g)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였고 냉각시켰고 중탄산나트륨 포화 용액으로 부어넣었다. 층들을 분리하였고 수성상을 디클로로메탄으로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켜 0.97 g( %)의 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 클로로마토크론을 사용하여 2% 트리에틸아민/23% 메탄올/75% 에틸 아세테이트로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켜 0.34 g(28%)의 분석용 시료(융점 208 내지 211℃)를 수득하였다.
C17H20N4O2에 대한 원소 분석:
계산치: 65.37%C 6.45%H 17.94%N
실측치: 64.87%C 6.40%H 17.66%N
〈실시예 32〉
〈N'-[3-(4-메톡시페닐)프로필리덴]-N-메틸-N-피리딘-4-일 히드라진 염산염〉
에탄올(50 ㎖) 중의 3-(메톡시페닐)프로피온알데히드(6.0 g)의 용액에 1-메틸-1-(4-피리딜)히드라진(4.5 g)을 첨가한 후 무수 황산마그네슘(5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 교반 하에 1시간 동안 가열하였고 온 여과하였고 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄:메탄올(9:1)로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켜 6.4 g(57%)의 생성물(융점 163 내지 165℃)을 수득하였다.
C16H20ClN3O에 대한 원소 분석:
계산치: 62.84%C 6.59%H 13.74%N
실측치: 63.00%C 6.47%H 13.51%N
〈실시예 33〉
〈N-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸리덴]-N'-피리딘-4-일히드라진 염산염 일수화물〉
에탄올(200 ㎖) 중의 1-벤질옥시-4-(2-메톡시비닐)벤젠(16.9 g), 4-히드라지노피리딘 염산염(11.3 g) 및 p-톨루엔술폰산(0.68 g)의 혼합물을 환류 하에 교반 하에 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰고 여과하여 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 결정시켜 15.75 g(63%)의 생성물(융점 203 내지 205℃)을 수득하였다.
C20H19N3O·H2O·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: 64.60%C 5.96%H 11.30%N
실측치: 64.53%C 5.88%H 11.46%N
〈실시예 34〉
〈N-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-N'-피리딘-4-일-히드라진 염산염〉
수소화알루미늄 리튬(0.43 g)을 0℃에서 테트라히드로푸란(28 ㎖) 중의 N-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸리덴]-N'-피리딘-4-일히드라진 염산염(2.0 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였고, 황산나트륨 10수화물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하였고 여액을 증발시켜 1.66 g의 생성물 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기의 일부(0.66 g)를 온 에탄올 중에 용해시켰고 메탄올성 염화수소를 첨가하였다. 침전물을 수집하여 0.38 g(48%)의 생성물(융점 231 내지 233℃)을 수득하였다.
C20H21N3O·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: 67.50%C 6.23%H 11.81%N
실측치: 67.27%C 6.12%H 11.64%N
〈실시예 35〉
〈7-(벤질옥시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민〉
수소화알루미늄 리튬(2.76 g)을 0℃에서 테트라히드로푸란(180 ㎖) 중의 N-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-N'-피리딘-4-일 히드라존 염산염(12.87 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였고 황산나트륨 10수화물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하였고 여액을 증발시켜 11.0 g의 N-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-N'-피리딘-4-일 히드라진을 수득하였다. 아세트산(140 ㎖) 중의 N-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-N'-피리딘-4-일 히드라진 및 클로로메틸 메틸 에테르(3.04 g)의 용액을 환류 하에 1시간 동안 가열한 다음 얼음으로 부어넣었다. 수산화나트륨 용액(50%)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출하여 고성능 크로마토그래피 시스템을 이용하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켜 8.1 g(71%)의 생성물(융점 138 내지 140℃)을 수득하였다.
C21H21N3O에 대한 원소 분석:
계산치: 76.11%C 6.39%H 12.68%N
실측치: 75.45%C 6.45%H 12.64%N
〈실시예 36〉
〈2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일 디메틸 카르바메이트〉
염화디메틸 카르바모일(0.80 g)을 주위 온도에서 클로로포름(65 ㎖) 중의 2-(피리딘-4-일 아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀸-7-올(1.5 g) 및 트리에틸아민(1.83 g)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열한 후 냉각시켰고 중탄산나트륨 포화 용액으로 부어넣었다. 층들을 분리하였고 수성상을 디클로로메탄으로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토트론을 사용하여 2% 트리에틸아민/23% 메탄올/75% 에틸 아세테이트로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켜 1.65 g(85%)의 생성물을 수득하였다. 메탄올로부터 재결정시켜 분석용 시료(융점 204 내지 205℃)를 수득하였다.
C17H20N4O2에 대한 원소 분석:
계산치: 65.37%C 6.45%H 17.94%N
실측치: 65.02%C 6.40%H 18.16%N
〈실시예 37〉
〈7-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일 디메틸 카르바메이트〉
염화디메틸 카르바모일(0.81 ㎖)을 주위 온도에서 클로로포름(75 ㎖) 중의 7-메톡시-2-(피리딘-4-일 아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀸-6-올(92 g) 및 트리에틸아민(2.3 ㎖)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 0.5 시간 동안 가열하였고 밤새 주위 온도에서 교반하였고 중탄산나트륨 용액 및 클로로포름에 첨가하였다. 층들을 분리하였고 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 1% 트리에틸아민, 5% 메탄올, 94% 에틸 아세테이트로 용출하였고; 1% 트리에틸아민, 20% 메탄올, 79% 에틸 아세테이트로 종결하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켜 2.1 g(83%)의 생성물(융점 210℃)을 수득하였다.
C18H22N4O3에 대한 원소 분석:
계산치: 63.14%C 6.48%H 16.36%N
실측치: 62.88%C 6.47%H 16.04%N
〈실시예 38〉
〈N-[3-(4-메톡시페닐)프로필리덴]-N'-(4-피리딜)히드라진 염산염 반수화물〉
에탄올(100 ㎖) 중의 3-(4-메톡시페닐)프로피온알데히드(5.0 g)의 용액에 4-히드라지노피리딘 염산염(4.42 g)을 첨가한 후 황산마그네슘(5 g)을 첨가하였다. 용액을 환류 하에 1시간 동안 가열하였고 주위 온도까지 냉각시켰고 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축시켰고 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄:메탄올(9:1)로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켜 7.2 g(81%)의 생성물(융점 164 내지 165℃)을 수득하였다.
C15H18ClN3O·0.5 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: 59.90%C 6.37%H 13.97%N
실측치: 60.00%C 6.13%H 14.39%N
〈실시예 39〉
〈[7-메톡시-8-히드록시-1,3,4,5-테트라히드로벤조[c]아제핀-2-일]피리딘-4-일 아민 염산염 0.25 수화물〉
0℃에서 테트라히드로푸란(100 ㎖) 중의 [7-메톡시-8-3급 부틸디메틸실릴옥시-1,3,4,5-테트라히드로벤조[c]아제핀-2-일]피리딘-4-일-아민(7.84 g)의 용액에 테트라히드로푸란 중의 1M 불화테트라부틸암모늄(23.5 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온하였고 밤새 교반하였고 디클로로메탄(500 ㎖)을 첨가하였다. 유기 추출물을 물로 세척하였고 분리하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄:메탄올(8:1)로 용출하여 크로마토그래트하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(30 ㎖) 중에 용해시켰고 진한 염산을 첨가하였다. 용액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄-메탄올로부터 결정시켜 1.6 g(25%)의 생성물(융점 199 내지 210℃)을 수득하였다.
C16H20ClN3O2·0.25 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: 58.89%C 6.33%H 12.88%N
실측치: 58.82%C 6.70%H 12.46%N
〈실시예 40〉
〈(1,3-디히드로이소인돌-2-일)-(3-플루오로피리딘-4-일)아민 염산염〉
아세트산(45 ㎖) 중의 프탈산 무수물(1.76 g)의 교반 용액에 3-플루오로-4-히드라지노피리딘(1.52 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였고 진공 중에 농축시켜 3.88 g의 2-(3-플루오로-피리딘-4-일아미노)이소인돌-1,3-디온을 수득하였다. 0℃에서 테트라히드로푸란(125 ㎖) 중의 2-(3-플루오로피리딘-4-일아미노)이소인돌-1,3-디온(3.88 g)의 교반 용액에 수소화알루미늄 리튬(2.86 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온하였고 1일 동안 교반하였다. 황산나트륨 10수화물을 첨가하였고 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켜 1.28 g(37%)의 생성물 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기 일부를 메탄올 중에 용해시켰고 에테르성 염화수소를 첨가하였다. 침전물을 수집하였고 메탄올로부터 재결정시켜 0.200 g의 생성물(융점 200 내지 202℃)을 수득하였다.
C13H13ClFN3에 대한 원소 분석:
계산치: 58.76%C 4.93%H 15.81%N
실측치: 58.66%C 5.15%H 15.54%N
〈실시예 41〉
〈디메틸카르밤산-2-(4-피리디닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일 에스테르 염산염 0.25 수화물〉
0℃에서 디클로로메탄(50 ㎖) 중의 (7-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤조[c]아제피닐)-4-피리디닐아민의 용액에 삼브롬화붕소(3.9 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였고 메탄올을 첨가하였고 혼합물을 진공 중에 농축시켜 (7-히드록시-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤조[c]아제피닐-4-피리디닐아민 히드로브로마이드를 수득하였다. (7-히드록시-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤조[c]아제피닐-4-피리디닐아민 히드로브로마이드를 중탄산나트륨 용액으로 중화시켜 1.3 g의 (7-히드록시-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤조[c]아제피닐-4-피리디닐아민을 수득하였다. 클로로포름(30 ㎖) 중의 (7-히드록시-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤조[c]아제피닐-4-피리디닐아민(1.2 g)의 용액에 염화디메틸 카르바밀(0.48 ㎖)을 첨가한 후 트리에틸아민(1.43 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 교반 하에 2시간 동안 가열하였고 주위 온도까지 냉각시켰고 디클로로메탄(200 ㎖)을 첨가하였다. 유기 추출물을 중탄산나트륨 포화 용액(100 ㎖)으로 세척하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄:메탄올(9:1)로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중에서 용해시켰고 진한 염산으로 산성화시켰고 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르로 적정하였고 여과하여 0.72 g(44%)의 생성물(융점 100 내지 110℃)을 수득하였다.
C18H23ClN4O2·0.25 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: 58.85%C 6.45%H 15.25%N
실측치: 58.75%C 6.32%H 15.34%N
〈실시예 42〉
〈2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸〉
톨루엔(100 ㎖) 중의 3-플루오로-4-메톡시벤조산(30.0 g)의 슬러리에 염화티오닐(25 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 다음 증류시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 32 g의 염화 3-플루오로-4-메톡시벤질을 수득하였다. 디클로로메탄(200 ㎖) 중의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(35 ㎖)의 용액에 디클로로메탄(150 ㎖) 중의 염화 3-플루오로-4-메톡시벤조일의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였고 디클로로메탄(500 ㎖)을 첨가하였고 2N 염산(1ℓ)으로 세척하였다. 층들을 분리하였고 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 진공 중에 농축시켰다. 0℃에서 잔류물에 염화티오닐(25 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였고, 디에틸 에테르(200 ㎖)를 첨가하였고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 상청액을 데칸팅시켰다. 10% 수산화나트륨 용액을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 추출물을 합하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 진공 중에 농축시켜 36 g(91%)의 생성물(융점 59 내지 60℃)을 수득하였다.
C12H14FNO2에 대한 원소 분석:
계산치: 64.56%C 6.32%H 6.27%N
실측치: 64.35%C 6.35%H 6.11%N
〈실시예 43〉
〈2,3-디히드로-5-메톡시-N-(4-피리디닐)-1H-이소인돌-2-아민〉
5-메톡시이소벤조푸란-1,3-디온(33.0 g), 4-피리디닐히드라진 염산염(25.7 g) 및 빙초산(100 ㎖)의 혼합물을 밤새 환류 하에 질소 하에 교반 하에 가열하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하였고 혼합물을 증발시켜 진공 중에 건조시켰다. 잔류물을 아세톤으로 적정하였고 아세톤을 데칸팅시켰고 잔류물을 메탄올로 적정하여 16.1 g의 5-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)이소인돌-1,3-디온을 수득하였다. 수소화알루미늄 리튬(6.00 g) 및 무수 테트라히드로푸란(150 ㎖)의 혼합물에 주위 온도에서 질소 하에 5-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)이소인돌-1,3-디온 염산염(16.1 g)을 교반 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 4시간 동안 교반하였고 황산나트륨 10수화물을 적가하였다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하였고 필터 케익을 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였고 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 7% 메탄올-디클로로메탄으로 용출한 후 185:14:1 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄으로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 결정시켜 5.8 g(46%)의 생성물(융점 166 내지 167℃)을 수득하였다.
C14H15N3O에 대한 원소 분석:
계산치: 69.69%C 6.27%H 17.41%N
실측치: 69.69%C 6.34%H 17.37%N
〈실시예 44〉
〈7-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-4H-이소퀴놀린-1,3-디온 염산염 반수화물〉
7-메톡시이소크로만-1,3-디온(4.50 g), 4-히드라지노피리딘 염산염(3.25 g) 및 빙초산(35 ㎖)의 용액을 환류 하에 질소 하에 4시간 동안 교반 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시켰고 침전물을 수집하였고 에테르로 세척하였다. 필터 케익을 무수 에탄올로부터 재결정시켜 100℃에서 진공 하에 건조시켜 1.55 g(21%)의 생성물(융점 218 내지 223℃)을 수득하였다.
C15H13N3O3·0.5 H2O에 대한 원소 분석:
계산치: 54.80%C 4.60%H 12.78%N
실측치: 54.34%C 4.54%H 12.73%N
〈실시예 45〉
〈2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일카르바메이트 염산염〉
주위 온도에서 질소 하에 2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-올(1.50 g), 트리에틸아민(1.47 g) 및 클로로포름(20 ㎖)의 혼합물에 클로로포름(10 ㎖) 중의 염화 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일카르바밀(1.55 g)을 교반 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였고 묽은 중탄산나트륨 용액(100 ㎖)으로 부어넣었고 층들을 분리하였다. 수성상을 클로로포름으로 추출시켰고 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 10%-15% 메탄올-디클로로메탄으로 용출한 다음 실리카 상에서 90:9:1 디클로메탄:메탄올:수산화암모늄으로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켜 1.78 g(70%)의 생성물 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기를 무수 에탄올 중에서 용해시켰고 진한 염산을 첨가하였다. 용액을 냉각시켰고 침전물을 수집하였고 무수 에탄올로부터 재결정시켜 진공 하에 80℃에서 건조시켜 950 ㎎(34%)의 생성물(융점 242 내지 245℃)을 수득하였다.
C23H23ClN4O2에 대한 원소 분석:
계산치: 65.32%C 5.48%H 13.25%N
실측치: 65.06%C 5.39%H 13.15%N
〈실시예 46〉
〈2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-5-올 히드로브로마이드〉
48% 히드로브롬산(35 ㎖) 중의 2,3-디히드로-5-메톡시-N-(4-피리디닐)-1H-이소인돌-2-아민(5.25 g)의 용액을 환류 하에 5시간 동안 교반 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 약 10℃까지 냉각시켰고 여과하였다. 필터 케익을 냉수로 세척하였고 진공 하에 오븐에서 80℃에서 건조시켜 4.8 g(72%)의 생성물을 수득하였다. 생성물을 물로부터 재결정시켰고 진공 하에 80℃에서 건조시켜 3.1 g(46%)의 분석용 시료(융점 261 내지 264℃)를 수득하였다.
C13H14BrN3O에 대한 원소 분석:
계산치: 50.67%C 4.58%H 13.63%N
실측치: 50.81%C 4.37%H 13.60%N
〈실시예 47〉
〈2-[메틸(피리딘-4-일)아미노]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-올〉
메탄올(75 ㎖) 중의 6-벤질옥시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일-N-메틸-4-피리디닐아민(5.1 g) 및 탄소상 5% 팔라듐(1.0 g)의 혼합물을 파르 수소 첨가 장치 상에서 주위 온도 및 55 psi의 초기 압력에서 2시간 동안 진탕시켰다. 추가의 1 g 촉매를 첨가하였고 혼합물을 55 psi의 초기 압력에서 추가의 4시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였고 패드를 메탄올로 세척하였고 여액을 농축시켜 3.45 g(92%)의 생성물을 수득하였다. 메탄올로부터 재결정시켜 분석용 시료(융점 263 내지 266℃)를 수득하였다.
C15H17N3O에 대한 원소 분석:
계산치: 70.56%C 6.71%H 16.46%N
실측치: 70.38%C 6.66%H 16.57%N
〈실시예 48〉
〈(6-플루오로-7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민〉
수소화알루미늄 리튬(4.5 g)을 0℃에서 테트라히드로푸란(300 ㎖) 중의 N-[2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)에틸리딘]-N'-4-히드라진 염산염(16.8 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였고 황산나트륨 10수화물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하였고 농축시켜 15.1 g의 N-[2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)에틸]-N-피리딘-4-일 히드라진을 수득하였다.
아세트산(240 ㎖) 중의 N-[2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)에틸]-N-피리딘-4-일 히드라진(15.1 g) 및 클로로메틸 메틸 에테르(5.3 g)의 용액을 혼합물 2시간 동안 가열한 다음 0℃까지 냉각시켰다. 50% 수산화나트륨 용액을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정시켜 3.5 g(23%)의 생성물(융점 216 내지 218℃)을 수득하였다.
C15H16FN3O에 대한 원소 분석:
계산치: 65.92%C 5.90%H 15.37%N
실측치: 65.65%C 5.83%H 15.29%N
〈실시예 49〉
〈디메틸카르밤산-7-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일 에스테르 염산염〉
클로로포름(10 ㎖) 중의 [7-메톡시-8-히드록시-1,3,4,5-테트라히드로벤조[c]아제핀-2-일]-4-피리디닐아민 염산염 0.25 수화물(500 ㎎)의 용액에 염화디메틸카르바밀(170 ㎕) 및 트리에틸아민(0.75 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열한 다음 실온까지 냉각시켰고 디클로로메탄(200 ㎖) 및 중탄산나트륨 포화 용액(100 ㎖)을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄(2 x 5 ㎖)으로 추출시켰고 유기 추출물을 합하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로메탄:메탄올(9:1)로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(5 ㎖) 중에 용해시켰고 진한 염산을 첨가하였다. 혼합물을 진공 중에 농축시켰고 잔류물을 디에틸 에테르-디클로로메탄으로부터 결정시켜 320 ㎎(52%)의 생성물(융점 95 내지 110℃)을 수득하였다.
C19H25ClN4O3에 대한 원소 분석:
계산치: 58.09%C 6.41%H 14.26%N
실측치: 57.68%C 6.36%H 14.45%N
〈실시예 50〉
〈N-[2-(2-브로모-5-메톡시페닐)에틸리덴]-N'-피리딘-4-일-히드라진〉
에탄올(500 ㎖) 중의 4-브로모-1-메톡시-3-(2-메톡시비닐)벤젠(42.3 g), 4-히드라지노피리딘(27.6 g) 및 p-톨루엔술폰산(3.3 g)의 혼합물을 환류 하에 밤새 교반 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였고 여액을 약 50%의 초기 용적까지 농축시켰다. 침전물을 수집하여 5.5 g의 생성물을 염산염으로서 수득하였고 여액을 농축시켰다. 탄산수소나트륨 포화 용액을 잔류물에 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 워터스(Waters) LC2000 장치 상에서 1% 에틸아민/2% 메탄올/97% 에틸 아세테이트/1% 트리에틸아민 산/5% 메탄올/94% 에틸 아세테이트로 구배 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켜 4.9 g(8.8%)의 생성물(융점 142℃)을 수득하였다.
C14H14BrN3O에 대한 원소 분석:
계산치: 52.52%C 4.41%H 13.12%N
실측치: 52.57%C 4.42%H 13.03%N
〈실시예 51〉
〈(5-브로모-3,4-디히드로-8-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민〉
수소화알루미늄 리튬(1.3 g)을 0℃에서 테트라히드로푸란(450 ㎖) 중의 N-[2-브로모-5-메톡시페닐)에틸리덴]-N-피리딘-4-일히드라존 염산염(8.4 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 황산나트륨 10수화물을 첨가하였고 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축시켰고 잔류물을 워터스 C2000 장치 상에서 1% 트리에틸아민/2% 메탄올/97% 에틸 아세테이트; 1% 트리에틸아민/5% 메탄올/94% 에틸 아세테이트로 구배 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켜 6.9 g(91%)의 N-[3-(2-브로모-5-메톡시페닐)프로필]-N￠-피리딘-4-일 히드라진을 수득하였다.
N-[3-(2-브로모-5-메톡시페닐)프로필]-N￠-피리딘-4-일 히드라진(96.6 g), 클로로메틸 메틸 에테르(1.7 ㎖) 및 아세트산(400 ㎖)의 용액을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰고 얼음 상으로 부어넣었고 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰고 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 워터스 LC2000 장치 상에서 1% 트리에틸아민/4% 메탄올/95% 에틸 아세테이트로 구배 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켜 5.5 g(80%)의 생성물(융점 172 내지 173℃)을 수득하였다.
C15H16BrN3O에 대한 원소 분석:
계산치: 53.91%C 4.83%H 12.57%N
실측치: 54.04%C 4.73%H 12.53%N
〈실시예 52〉
〈(3,4-디히드로-8-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민〉
5-브로모-3,4-디히드로-8-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-일-4-피리디닐아민(0.8 g), 에탄올(75 ㎖) 및 탄소상 5% 팔라듐(0.1 g)의 혼합물을 55 psi에서 파르 진탕기에서 주위 온도에서 수소첨가시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과였고 패드를 메탄올로 세척하였고 여액을 농축시켰다. 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토트론 상에서 1% 트리에틸아민/5% 메탄올/94% 에틸 아세테이트로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켰다. 잔류물을 온 에틸 아세테이트 중에서 결정시켜 0.25 g(41%)의 생성물(융점 170 내지 171℃)을 수득하였다.
C15H17N3O에 대한 원소 분석:
계산치: 70.56%C 6.71%H 16.46%N
실측치: 70.39%C 6.74%H 16.35%N
〈실시예 53〉
〈N-[2-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)에틸리덴]-N'-피리딘-4-일-히드라진 염산염〉
에탄올(300 ㎖) 중의 1-플루오로-4-메톡시-2-(2-메톡시비닐)벤젠(20 g) 및 4-히드라지노피리딘 염산염(17.7 g)의 용액에 p-톨루엔 술폰산(3.13 g)을 교반 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였고 여과하여 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정시켜 13.24 g(41%)의 생성물(융점 219 내지 220℃)을 수득하였다.
C14H15ClN3O에 대한 원소 분석:
계산치: 56.86%C 5.11%H 14.21%N
실측치: 56.65%C 5.09%H 14.11%N
〈실시예 54〉
〈N-[2-(4-메톡시-3-메틸-페닐)에틸리덴]-N'-피리딘-4-일히드라진 염산염〉
에탄올(300 ㎖) 중의 1-메톡시-2-메틸-4-(2-메톡시비닐)벤젠(17 g) 및 4-히드라지노피리딘 염산염(15.4 g)의 용액에 p-톨루엔술폰산(2.7 g)을 교반 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였고 여과하여 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정시켜 10.9 g(39%)의 생성물(융점 224 내지 226℃)을 수득하였다.
C15H18ClN3O에 대한 원소 분석:
계산치: 61.75%C 6.22%H 14.40%N
실측치: 61.72%C 6.18%H 14.41%N
〈실시예 55〉
〈6-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올 히드로브로마이드〉
삼브롬화붕소(8.8 g)를 -78℃에서 디클로로메탄(200 ㎖) 중의 6-플루오로-7-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(2.9 g)의 용액에 적가하였다. 드라이아이스 욕을 제거하였고 현탁액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰고 메탄올(100 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였고 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/에틸 에테르로 세척하였고 2-프로판올/에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 0.61 g(17%)의 생성물(융점 244 내지 245℃, 분해)을 수득하였다.
C14H15BrFN3O에 대한 원소 분석:
계산치: 49.43%C 4.44%H 12.35%N
실측치: 49.41%C 4.32%H 12.16%N
〈실시예 56〉
〈6-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일 디메틸 카르바메이트〉
염화디메틸 카르바모일(0.46 g)을 주위 온도에서 클로로포름(50 ㎖) 중의 6-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올 히드로브로마이드(1.5 g) 및 트리에틸아민(1.87 g)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였고 냉각시켰고 중탄산나트륨 포화 용액으로 부어넣었다. 층들을 분리하였고 유기 추출물을 디클로메탄으로 추출시켰다. 추출물을 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토트론 상에서 2% 트리에틸아민/23% 메탄올/75% 에틸 아세테이트로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켜 0.93 g(79%)의 생성물을 수득하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 용해시켰고 용액을 10% 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 층들을 분리하였고 유기층을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정시켜 분석용 시료(융점 174 내지 175℃)를 수득하였다.
C17H19FN4O2에 대한 원소 분석:
계산치: 61.81%C 5.80%H 16.96%N
실측치: 61.41%C 5.67%H 16.91%N
〈실시예 57〉
〈(8-클로로-4-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민〉
수소화알루미늄 리튬(3.3 g)을 0℃에서 테트라히드로푸란(215 ㎖) 중의 N-[2-(5-클로로-2-메톡시페닐)에틸리딘]-N-피리딘-4-일히드라진 염산염(13.4 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였고 황산나트륨 10수화물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하였고 여액을 농축시켜 11.8 g의 N-[2-(5-클로로-2-메톡시페닐)에틸]-N-피리딘-4-일히드라진을 오일로서 수득하였다.
아세트산(170 ㎖) 중의 N-[2-(5-클로로-2-메톡시페닐)에틸]-N-피리딘-4-일히드라진(11.8 g) 및 클로로메틸 메틸 에테르(3.8 g)의 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열한 다음 0℃까지 냉각시켰다. 수산화나트륨 용액(50%)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기층들을 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켜 6.54 g(52%)의 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 분석용 시료(융점 152 내지 154℃, 분해)를 수득하였다.
C15H16ClN3O에 대한 원소 분석:
계산치: 62.18%C 5.57%H 14.50%N
실측치: 61.95%C 5.63%H 14.24%N
〈실시예 58〉
〈8-클로로-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일 디메틸 카르바메이트〉
염화디메틸 카르바모일(0.54 g)을 주위 온도에서 클로로포름(56 ㎖) 중의 (8-클로로-4-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐 아민(1.5 g), 트리에틸아민(2.1 g) 및 디메틸아미노피리딘(0.10 g)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하였고 냉각시켰고 중탄산나트륨 포화 용액으로 부어넣었다. 층들을 분리하였고 수성상을 디클로로메탄으로 추출시켰다. 합한 유기층들을 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토트론 상에서 2% 트리에틸아민/23% 메탄올/75% 에틸 아세테이트로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켜 0.64 g(44%)의 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 0.4 g의 분석용 시료(융점 193 내지 194℃)를 수득하였다.
C17H19ClN4O2에 대한 원소 분석:
계산치: 58.87%C 5.52%H 16.15%N
실측치: 58.73%C 5.47%H 16.17%N
〈실시예 59〉
〈5-브로모-2-(피리딘-4-일)아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올〉
디클로로메탄(25 ㎖) 중의 5-브로모-8-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(2.9 g)의 슬러리를 -78℃까지 냉각시켰고 여기에 삼브롬화붕소(2.5 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온하였고 1.5시간 동안 교반하였고 -78℃까지 냉각시켰고 메탄올(50 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 진공 중에 건고 증발시켰고 잔류물을 메탄올/에틸 에테르로 적정하였다. 고체를 수집하여 생성물 2.1 g(60.3%)을 히드로브로마이드 염으로서 수득하였다. 모액을 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화시켰고 4:1 클로로포름/2-프로판올로 추출시켰다. 층들을 분리하였고 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 1% 트리에틸아민, 5% 메탄올, 94% 에틸 아세테이트로 용출하고; 1% 트리에틸아민, 20% 메탄올, 79% 에틸 아세테이트로 종결시켜 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켜 0.8 g(26%)의 생성물을 수득하였다. 메탄올로 적정하여 분석용 시료(융점 255 내지 256℃)를 수득하였다.
C14H14BrN3O에 대한 원소 분석:
계산치: 52.52%C 4.41%H 13.12%N
실측치: 52.18%C 4.66%H 12.67%N
〈실시예 60〉
〈5-브로모-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일 디메틸 카르바메이트〉
염화디메틸 카르바모일(0.66 ㎖)을 주위 온도에서 클로로포름(50 ㎖) 중의 5-브로모-2-(피리딘-4-일)아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올(2.1 g) 및 트리에틸아민(5 ㎖)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 0.5시간 동안 가열하였고 주위 온도에서 밤새 교반하였고 중탄산나트륨 용액 및 클로로포름을 첨가하였다. 층들을 분리하였고 유기층을 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 1% 트리에틸아민, 5% 메탄올, 94% 에틸 아세테이트로부터 1% 트리에틸아민, 20% 메탄올, 79% 에틸 아세테이트로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켜 0.7 g(34%)의 생성물을 수득하였다. 메탄올로부터 재결정시켜 분석용 시료(융점 182 내지 183℃)를 수득하였다.
C17H19BrN4O2에 대한 원소 분석:
계산치: 52.19%C 4.89%H 14.32%N
실측치: 52.19%C 4.67%H 14.15%N
〈실시예 61〉
〈(5-벤질옥시-3,4-디히드로-8-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민〉
수소화알루미늄 리튬(4.3 g)을 0℃에서 테트라히드로푸란(330 ㎖) 중의 N-[2-(2-벤질옥시-5-메톡시페닐)에틸리덴]-N-피리딘-4-일히드라진(13.2 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였고 황산나트륨 10수화물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하였고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 1% 트리에틸아민/2% 메탄올/97% 에틸 아세테이트 및 1% 트리에틸아민/5% 메탄올/94% 에틸 아세테이트로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켜 12.0 g의 생성물 N-[2-(2-벤질옥시-5-메톡시페닐)에틸]-N-피리디닐-4-히드라진을 수득하였다.
아세트산(150 ㎖) 중의 N-[2-(2-벤질옥시-5-메톡시페닐)에틸]-N-피리디닐-4-히드라진(12.0 g) 및 클로로메틸 메틸 에테르(2.9 ㎖)의 용액을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰고 얼음 상으로 부어넣었고 중탄산나트륨 포화 용액으로 중화시켰고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 1% 트리에틸아민/2% 메탄올/97% 에틸 아세테이트로부터 1% 트리에틸아민/4% 메탄올/95% 에틸 아세테이트로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켜 5.8 g(46.4%)의 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 분석용 시료(융점 151 내지 152℃)를 수득하였다.
C22H23N3O2에 대한 원소 분석:
계산치: 73.11%C 6.41%H 11.63%N
실측치: 72.84%C 6.38%H 11.57%N
〈실시예 62〉
〈5-플루오로-2-(피리딘-4-일아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올 히드로브로마이드〉
-78℃에서 (5-플루오로-8-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)피리딘-4-일-아민(4.82 g) 및 디클로로메탄(100 ㎖)의 용액에 삼브롬화붕소(5.5 ㎖)를 교반 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온하였고 3시간 동안 교반하였고 메탄올(100 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였고 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 2-프로판올로부터 재결정시켜 4.45 g(74%)의 생성물(융점 266℃)을 수득하였다.
C14H15BrFN3O에 대한 원소 분석:
계산치: 49.43%C 4.44%H 12.35%N
실측치: 49.34%C 4.30%H 12.33%N
〈실시예 63〉
〈2-(4-피리디닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7,8-디올 염산염〉
0℃에서 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 [7-메톡시-8-히드록시-1,3,4,5-테트라히드로벤조[c]아제핀-2-일]피리딘-4-일아민 염산염(1.0 g)의 용액에 삼브롬화붕소(2.32 g)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 가온하였고 밤새 교반하였고 메탄올을 첨가하였고 용액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였고 여과하였다. 여액을 결정시켰다. 침전물을 수집하였고 염산으로 세척하였고 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정시켜 425 ㎎(45%)의 생성물을 수득하였다. 온 디클로로메탄으로 적정하여 분석용 시료(융점 240℃, 분해)를 수득하였다.
C15H18ClN3O2에 대한 원소 분석:
계산치: 58.54%C 5.89%H 13.65%N
실측치: 58.00%C 5.78%H 13.54%N
〈실시예 64〉
〈2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일 디메틸 카르바메이트 푸마레이트〉
5-브로모-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일 디메틸 카르바메이트(0.22 g)를 에탄올(10 ㎖) 중에 용해시켰고 탄소상 10% 팔라듐(0.022 g)에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 50 psi에서 밤새 파르 진탕기에서 주위 온도에서 수소첨가시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였고 패드를 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화시켰고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토트론 상에서 1% 트리에틸아민/5% 메탄올/94% 에틸 아세테이트로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켰다. 잔류물을 온 메탄올 중에 용해시켰고 메탄올 중에 용해된 푸마르산을 첨가하였다. 혼합물을 원래 용적의 ½까지 농축시켰고 에틸 에테르 몇 소적을 첨가하였다. 침전물을 수집하였고 건조시켜 0.12 g(69%)의 생성물(융점 201 내지 202℃)을 수득하였다.
C21H24N4O6에 대한 원소 분석:
계산치: 58.87%C 5.65%H 13.08%N
실측치: 58.56%C 5.64%H 12.87%N
〈실시예 65〉
〈8-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-올 염산염〉
(5-벤질옥시-3,4-디히드로-8-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민(2.5 g)을 메탄올(60 ㎖) 중에 용해시켰고 탄소상 10% 팔라듐(0.4 g)에 서서히 첨가하였다. 시클로헥센(14.5 ㎖)을 첨가하였고 혼합물을 환류 하에 질소 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였고 패드를 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켰고 잔류물을 소량의 2-프로판올 중에 용해시켰다. 용액이 산성이 될 때까지 에탄올성 염산을 첨가하였다. 침전물을 수집하여 생성물 0.32 g(15.1%)(융점 274 내지 276℃, 분해)을 수득하였다. 모액을 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시켰고 2-프로판올/클로로포름(1:4)으로 추출시켰다. 층들을 분리하였고 유기층을 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 디옥사이드 상에서 1% 트리에틸아민, 5% 메탄올, 94% 에틸 아세테이트로부터 1% 트리에틸아민, 20% 메탄올, 79% 에틸 아세테이트로 용출하여 크로마토그래프하여 1.4 g(90% 전체 수율)의 생성물을 수득하였다.
C15H18ClN3O2에 대한 원소 분석:
계산치: 58.54%C 5.89%H 13.65%N
실측치: 58.31%C 5.95%H 13.37%N
〈실시예 66〉
〈(7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민〉
수소화알루미늄 리튬(1.42 g) 및 무수 테트라히드로푸란(50 ㎖)의 혼합물에 7-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-4H-이소퀴놀린-1,3-디온 염산염 반수화물(4.10 g)을 질소 하에 신속한 교반 하에 주위 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 4시간 동안 교반하였고 황산나트륨 10수화물을 적가하였다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하였고 필터 케익을 에틸 아세테이트로 완전히 세척하였고 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 7% 메탄올-디클로로메탄에 이어 185:14:1 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄으로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켰다. 무수 에탄올을 잔류물에 첨가하였고 침전물을 수집하였고 진공 하에 80℃에서 밤새 건조시켜 300 ㎎(9%)의 생성물(융점 188 내지 189℃)을 수득하였다.
C15H17N3O에 대한 원소 분석:
계산치: 70.56%C 6.71%H 16.46%N
실측치: 70.08%C 6.59%H 16.26%N
〈실시예 67〉
〈2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-일 디메틸일카르바메이트〉
2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-5-올(1.20 g), 트리에틸아민(1.18 g) 및 클로로포름(10 ㎖)의 혼합물에 클로로포름(10 ㎖) 중의 염화디메틸카르바모일(681 ㎎)을 교반 하에 질소 하에 주위 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였고 묽은 중탄산나트륨 용액으로 부어넣었고 층들을 분리하였다. 수성상을 클로로포름으로 추출시켰고 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 10%-15% 메탄올-디클로로메탄으로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 7% 메탄올:디클로로메탄에 이어 185:14:1 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄으로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켜 1.15 g(73%)의 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 (진공 하에 80℃에서 건조된) 550 ㎎(35%)의 생성물(융점 134 내지 135℃)을 수득하였다.
C16H18N4O2에 대한 원소 분석:
계산치: 64.41%C 6.08%H 18.78%N
실측치: 64.08%C 6.00%H 18.53%N
〈실시예 68〉
〈2,3-디히드로-5-플루오로-N-(4-피리디닐)-1H-이소인돌-2-아민 염산염 ⅛수화물〉
4-플루오로프탈산 무수물(5.99 g), 4-피리디닐히드라진 염산염(5.00 g) 및 빙초산(30 ㎖)의 혼합물을 환류 하에 질소 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰고 잔류물을 헵탄과 공비시켰다. 잔류물을 진공 중에 건조시켜 4-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)이소인돌-1,3-디온을 수득하였다. 수소화알루미늄 리튬(3.91 g) 및 무수 테트라히드로푸란(100 ㎖)의 혼합물에 2,3-디히드로-5-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)이소인돌-1,3-디온 염산염을 신속한 교반 하에 질소 하에 주위 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 밤새 주위 온도에서 교반하였고 황산나트륨 10수화물을 적가하였다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하였고 필터 케익을 에틸 아세테이트로 세척하였고 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 7% 메탄올-디클로로메탄에 이어 185:14:1 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄으로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켰다. 잔류물을 무수 에탄올 중에 용해시켰고 과량의 진한 염산을 첨가하였고 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 무수 에탄올로부터 결정시켜 (진공 하에 80℃에서 밤새 건조된) 550 ㎎(6%)의 생성물(융점 235 내지 240℃, 분해)을 수득하였다.
C13H12N3·HCl·1/8H2O에 대한 원소 분석:
계산치: 58.27%C 4.98%H 15.68%N
실측치: 58.11%C 4.91%H 15.96%N
〈실시예 69〉
〈2,3-디히드로-4-플루오로-5-메톡시-N-(4-피리디닐)-1H-이소인돌-2-아민〉
무수 테트라히드로푸란(300 ㎖) 중의 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸(34.0 g)의 용액에 2급 부틸리튬(시클로헥산 중의 1.3M 용액 140 ㎖)을 -78℃에서 교반 하에 질소 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였고 이산화탄소를 표면 아래에서 버블링시켰다. 반응물을 1시간 동안 교반하였고 물을 적가하였다. 혼합물을 10% 수산화나트륨 용액으로 염기성화시켰고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 수성 추출물을 0℃까지 냉각시켰고 동용적의 진한 염산을 적가하였다. 용액을 환류 하에 밤새 교반하였고 냉각시켰고 고체를 수집하였다. 고체를 냉수로 세척하였고 진공 중에 건조시켜 26.6 g의 3-플루오로-4-메틸 프탈산을 수득하였다.
아세트산 무수물(100 ㎖) 중의 3-플루오로-4-메톡시프탈산(26.6 g)의 혼합물을 환류 하에 질소 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -60℃까지 냉각시켰고 여과하였다. 고체를 수집하였고 에테르로 세척하였고 진공 중에 건조시켜 19.9 g(67%)의 3-플루오로-4-메톡시프탈산 무수물(융점 128 내지 130℃)을 수득하였다.
빙초산(50 ㎖) 중의 3-플루오로-4-메톡시프탈산 무수물(10.0 g) 및 4-히드라지노피리딘 염산염(7.42 g)의 혼합물을 환류 하에 질소 하에 4시간 동안 교반하였고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 고체를 수집하였고 에테르로 세척하였고 진공 중에 80℃에서 밤새 건조시켜 10.6 g(64%)의 4-플루오로-5-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)이소인돌-1,3-디온을 수득하였다.
수소화알루미늄 리튬(3.72 g) 및 무수 테트라히드로푸란(100 ㎖)의 혼합물에 4-플루오로-5-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)이소인돌-1,3-디온 염산염(10.60 g)을 신속한 교반 하에 질소 하에 주위 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 3시간 동안 교반하였고 황산나트륨 10수화물을 적가하였다. 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과하였고 필터 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였고 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 7% 메탄올-디클로로메탄에 이어 185:14:1 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄으로 용출하여 크로마토그래프하였다. 잔류물을 무수 에탄올로부터 결정시켜 (진공 하에 80℃에서 밤새 건조된) 3.2 g(8%)의 생성물(융점 206 내지 210℃)을 수득하였다.
C14H14FN3O에 대한 원소 분석:
계산치: 64.85%C 5.44%H 16.21%N
실측치: 64.61%C 5.30%H 16.18%N
〈실시예 70〉
〈2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-5-일 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일카르바메이트 ¼ 수화물〉
2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-5올(1.50 g), 트리에틸아민(1.47 g) 및 클로로포름(15 ㎖)의 혼합물에 클로로포름(10 ㎖) 중의 염화 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일카르바밀(1.55 g)을 교반 하에 질소 하에 주위 온도에서 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 및 주위 온도에서 밤새 교반하였고 묽은 중탄산나트륨 용액으로 부어넣었다. 층들을 분리하였다. 수성상을 클로로포름으로 추출시켰고 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 7% 메탄올-디클로로메탄에 이어 185:14:1 디클로로메탄-메탄올-수산화암모늄으로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켰다. 잔류물을 에탄올-톨루엔으로부터 재결정시켜 800 ㎎(31%)의 생성물(융점 162 내지 163℃)을 수득하였다.
C23H22N4O2·¼H2O에 대한 원소 분석:
계산치: 70.66%C 5.80%H 14.33%N
실측치: 70.63%C 5.36%H 14.17%N
〈실시예 71〉
〈2,3-디히드로-4-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-5-올 히드로브로마이드〉
48% 히드로브롬산(25 ㎖) 중의 2,3-디히드로-4-플루오로-5-메톡시-N-(4-피리디닐)-1H-이소인돌-2-아민(3.25 g)의 용액을 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시켰고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 약 10℃까지 냉각시켰고 여과하였다. 필터 케익을 냉수로 세척하였고 진공 하에 80℃에서 건조시켜 2.8 g(69%)의 생성물을 수득하였다. 물로부터 재결정시켜 80℃에서 진공 하에 건조된 분석용 시료(융점 〉250℃)를 수득하였다.
C13H13BrFN3O에 대한 원소 분석:
계산치: 47.87%C 4.02%H 12.88%N
실측치: 47.82%C 3.85%H 12.81%N
〈실시예 72〉
〈2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올〉
메탄올(85 ㎖) 중의 7-벤질옥시-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(5.68 g) 및 탄소상 5% 팔라듐(1.1 g)의 혼합물을 파르 수소첨가 장치 상에서 주위 온도에서 55 psi의 초기 압력에서 개시하여 진탕시켰다. 2시간 후 추가의 1.1 g 촉매를 첨가하였고 압력을 55 psi까지 상승시켰고 혼합물을 추가의 5시간 동안 진탕시켰다. 추가의 0.75 g 촉매를 첨가하였고 압력을 55 psi까지 상승시켰고 수소 흡수가 중단될 때까지 혼합물을 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였고 패드를 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켜 3.4 g(82%)의 생성물을 수득하였다. 에탄올로부터 재결정시켜 분석용 시료(융점 236 내지 239℃, 분해)를 수득하였다.
C14H15N3O에 대한 원소 분석:
계산치: 69.69%C 6.27%H 17.41%N
실측치: 69.37%C 6.18%H 17.16%N
〈실시예 73〉
〈8-클로로-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-올 히드로브로마이드〉
삼브롬화붕소(12.7 g)를 -78℃에서 디클로로메탄(155 ㎖) 중의 (8-클로로-4-메톡시-3,4-디클로로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아미노(4.46 g)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰고 메탄올(100 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였고 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/에틸 에테르로 세척하여 4.6 g의 생성물을 수득하였다. 시료(2.5 g)를 메탄올로부터 재결정시켜 0.86 g(34%)의 분석용 시료(융점 〉260℃)를 수득하였다.
C14H15BrClN3O에 대한 원소 분석:
계산치: 47.15%C 4.24%H 11.78%N
실측치: 46.76%C 4.06%H 11.46%N
〈실시예 74〉
〈(4-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민 디히드로브로마이드〉
수소화알루미늄 리튬(4.9 g)을 0℃에서 테트라히드로푸란(325 ㎖) 중의 N-[2-(2-메톡시페닐)에틸리딘]-N-피리딘-4-일 히드라진 염산염(18.1 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였고 황산나트륨 10수화물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하였고 여액을 농축시켜 16.4 g의 N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-N-피리딘-4-일히드라진을 수득하였다. 아세트산(260 ㎖) 중의 N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-N-피리딘-4-일히드라진(16.4 g) 및 클로로메틸 메틸 에테르(5.76 g)의 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였고 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 수산화나트륨 용액(50%)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켜 9.4 g(57%)의 생성물을 유리 염기로서 수득하였다. 생성물 유리 염기를 메탄올 중에서 용해시켰고 에테르성 염화수소를 첨가하였다. 침전물을 수집하여 1.0 g의 생성물(융점 181 내지 187℃, 분해)을 수득하였다.
C15H19Cl2N3O에 대한 원소 분석:
계산치: 54.89%C 5.83%H 12.80%N
실측치: 54.90%C 5.78%H 12.75%N
〈실시예 75〉
〈(6-벤질옥시-4-브로모-7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민 염산염〉
수소화알루미늄 리튬(5.4 g)을 0℃에서 테트라히드로푸란(360 ㎖) 중의 N-[2-(4-벤질옥시-2-브로모-5-메톡시페닐)에틸리덴]-N-피리딘-4-일히드라진 염산염 (26.0 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였고 황산나트륨 10수화물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하였고 여액을 농축시켜 24.3 g의 N-[2-(4-벤질옥시-2-브로모-5-메톡시페닐)에틸]-N-피리딘-4-일히드라진을 수득하였다. 아세트산(225 ㎖) 중의 N-[2-(4-벤질옥시-2-브로모-5-메톡시페닐)에틸]-N-피리딘-4-일 히드라진(24.3 g) 및 클로로메틸 메틸 에테르(5.0 g)의 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였고 0℃까지 냉각시켰다. 수산화나트륨 용액(50%)을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 적정하였다. 고체를 수집하였고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켜 8.1 g(33%)의 생성물을 수득하였다. 고체를 메탄올 중에 용해시켰고 에테르성 염화수소를 첨가하였다. 침전물을 수집하여 분석용 시료(융점 235 내지 237℃, 분해)를 수득하였다.
C22H23ClBrN3O2에 대한 원소 분석:
계산치: 55.42%C 4.86%H 8.81%N
실측치: 55.32%C 4.74%H 8.64%N
〈실시예 76〉
〈N-[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸리덴]-N'-피리딘-4-일-히드라진 염산염〉
2-플루오로-1-메톡시-4-(2-메톡시비닐)벤젠(20.0 g), 4-히드라지노피리딘(17.6 g), p-톨루엔술폰산(1.0 g) 및 에탄올( ㎖)의 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰고 여과하였고 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 및 에테르의 혼합물로 적정하였다. 고체를 수집하여 18.1 g(55%)의 생성물을 수득하였다. 에탄올로부터 재결정시켜 분석용 시료(융점 189 내지 191℃)를 수득하였다.
C14H15ClFN3O에 대한 원소 분석:
계산치: 56.86%C 5.11%H 14.21%N
실측치: 56.79%C 4.96%H 14.14%N
〈실시예 77〉
〈2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸〉
톨루엔(100 ㎖) 중의 5-클로로-o-아니스산(50 g)의 용액에 염화티오닐(50 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였고 단로 증류 장치를 사용하여 증류시켜 염화 5-클로로-o-아니실을 수득하였고 이것을 후속 단계에서 사용하였다. 디클로로메탄(200 ㎖) 중의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(38 ㎖)의 용액에 디클로로메탄(150 ㎖) 중의 염화 5-클로로-o-아니실의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였고 디클로로메탄을 첨가하였고 혼합물을 2N 염산으로 세척하였다. 유기상을 분리하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 진공 중에 농축시켜 N-(2-(1-히드록시-2-메틸프로필)-5-클로로-2-메톡시 벤즈아미드를 수득하였고, 이것을 후속 단계에서 사용하였다. 0℃에서 N-(2-(1-히드록시-2-메틸프로필)-5-클로로-2-메톡시 벤즈아미드에 염화티오닐(40 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였고 주위 온도까지 가온하였고 디에틸 에테르(200 ㎖)로 희석시켰고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 데칸팅하였고 10% 수산화나트륨 용액을 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 추출물을 합하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 진공 중에 농축시켜 41 g(64%)의 생성물(융점 50 내지 51℃)을 수득하였다.
C12H14ClNO2에 대한 원소 분석:
계산치: 60.13%C 5.89%H 5.84%N
실측치: 60.03%C 5.90%H 5.77%N
〈실시예 78〉
〈4-클로로-7-메톡시이소벤조푸란-1,3-디온〉
-78℃에서 테트라히드로푸란(250 ㎖) 중의 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸(40.0 g)의 용액에 2급 부틸리튬(154 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 45분 동안 교반하였고 이산화탄소를 2시간 동안 용액으로 버블링시켰다. 물 및 에틸 아세테이트(500 ㎖)를 첨가하였고 혼합물을 10% 수산화나트륨 용액(500 ㎖)으로 세척하였다. 수성상을 진한 염산으로 산성화시켰고 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 가열하였고 냉각시켜 진공 중에서 원래 용적의 ⅓까지 농축시켰다. 침전물을 수집하였고 물로 세척하였고 진공 하에 건조시켜 3.43 g(10%)의 생성물(융점 192 내지 193℃)을 수득하였다.
C9H5ClO4에 대한 원소 분석:
계산치: 50.83%C 2.37%H
실측치: 50.85%C 2.22%H
〈실시예 79〉
〈2,3-디히드로-4-클로로-7-메톡시-N-(4-피리디닐)-1H-이소인돌-2-아민〉
아세트산(25 ㎖) 중의 4-클로로-7-메톡시이소벤조푸란-1,3-디온(3.3 g)의 슬러리에 4-히드라지노피리딘 염산염(2.25 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였고 0℃까지 냉각시켰고 에틸 아세테이트로 희석시켜 여과하였다. 여액을 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜 4.24 g의 4-클로로-7-메톡시프탈이미드를 수득하였다.
테트라히드로푸란(50 ㎖) 중의 4-클로로-7-메톡시프탈이미드(4.24 g)의 용액에 수소화알루미늄 리튬(1.38 g)을 주위 온도에서 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였고 황산나트륨 10수화물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석시켰고 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축시켰고 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄:메탄올(9:1)로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켜 1.75 g의 생성물 유리 염기를 수득하였다. 생성물 유리 염기를 최소량의 에탄올 중에 용해시켰고 진한 염산을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 및 헵탄을 첨가하여 1.38 g의 생성물(융점 229 내지 230℃)을 수득하였다.
C14H15Cl2N3O에 대한 원소 분석:
계산치: 53.86%C 4.84%H 13.46%N
실측치: 53.80%C 4.60%H 13.41%N
〈실시예 80〉
〈2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-일 N-벤질-N-메틸카르바메이트 염산염 반수화물〉
클로로포름(10 ㎖) 중의 2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-올(1.50 g), 트리에틸아민(1.47 g) 및 클로로포름(15 ㎖)의 혼합물에 교반 하에 주위 온도에서 질소 하에 염화 N-벤질-N-메틸카르바밀을 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 및 주위 온도에서 밤새 교반하였고 묽은 중탄산나트륨 용액(100 ㎖)으로 부어넣었다. 층들을 분리하였다. 수성상을 클로로포름으로 추출시켰고 합한 유기층들을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 7% 메탄올-디클로로메탄에 이어 185:14:1 메탄올-디클로로메탄-수산화암모늄으로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켜 1.35 g의 생성물 유리 염기를 수득하였다. 생성물 유리 염기를 무수 에탄올 중에서 용해시켰고 염화수소를 첨가하였다. 에테르를 첨가하였고 혼합물을 냉각시켰다. 침전물을 수집하여 650 ㎎(23%)의 생성물(융점 128 내지 132℃)을 수득하였다.
C22H23ClN4O2에 대한 원소 분석:
계산치: 62.93%C 5.76%H 13.34%N
실측치: 62.96%C 5.57%H 13.45%N
〈실시예 81〉
〈N-[2-(5-벤질옥시-2-브로모-4-메톡시페닐)에틸리덴]-N'-피리딘-4-일-히드라진 염산염〉
5-벤질옥시-2-브로모-4-메톡시-3-(2-메톡시비닐)벤젠(42.1 g), 4-히드라지노피리딘 염산염(19.0 g), p-톨루엔술폰산(0.23 g) 및 에탄올(350 ㎖)의 혼합물을 환류 하에 밤새 교반 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰고 여과하였다. 침전물을 메탄올로부터 재결정시켜 40.2 g(72.2%)의 생성물(융점 232 내지 233℃)을 수득하였다.
C21H21BrClN3O2에 대한 원소 분석:
계산치: 54.50%C 4.57%H 9.08%N
실측치: 54.36%C 4.41%H 8.95%N
〈실시예 82〉
〈(3,4-디히드로-8-벤질옥시-5-브로모-7-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민 푸마레이트〉
수소화알루미늄 리튬(10.7 g)을 0℃에서 테트라히드로푸란(1ℓ) 중의 N-[2-(5-벤질옥시-2-브로모-4-메톡시페닐)에틸리딘]-N-피리딘-4-일히드라진 염산염(39.4 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였고 황산나트륨 10수화물을 첨가하였다. 혼합물을 여과하였고 여액을 농축시켜 27.7 g의 N-[2-(5-벤질옥시-2-브로모-4-메톡시페닐)에틸]-N-피리딘-4-일)히드라진을 수득하였다.
아세트산(400 ㎖) 중의 N-[2-(5-벤질옥시-2-브로모-4-메톡시페닐)에틸]-N-피리딘-4-일)히드라진(27.7 g) 및 클로로메틸 메틸 에테르(5.4 ㎖)의 용액을 환류 하에 1.5시간 동안 질소 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰고 얼음 상으로 부어넣었다. 2N 수산화나트륨 용액을 중성이 될 때까지 첨가하였고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 1% 트리에틸아민/2% 메탄올/97% 에틸 아세테이트, 1% 트리에틸아민/4% 메탄올/95% 에틸 아세테이트로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켜 12.5 g의 생성물(44% 전체 수율)을 수득하였다. 푸마레이트 염을 메탄올 및 푸마르산으로부터 제조하였으며 융점은 186 내지 187℃이었다.
C26H26BrN3O6에 대한 원소 분석:
계산치: 56.12%C 4.71%H 7.55%N
실측치: 55.78%C 4.23%H 7.29%N
〈실시예 83〉
〈7-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올 히드로브로마이드〉
(8-벤질옥시-5-브로모-3,4-디히드로-7-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민)(11 g)을 에탄올(250 ㎖) 중에서 용해시켰고 탄소상 5% 팔라듐(2.2 g)에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 55 psi에서 파르 진탕기에서 주위 온도에서 밤새 수소첨가시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였고 패드를 메탄올로 잘 세척하였다. 여액을 농축시켰고 침전물을 수집하였고 건조시켜 8.3 g(94.6%)의 생성물(융점 235 내지 236℃)을 수득하였다.
C15H18BrN3O2에 대한 원소 분석:
계산치: 51.15%C 5.15%H 11.93%N
실측치: 51.07%C 4.93%H 11.82%N
〈실시예 84〉
〈7-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일 디메틸 카르바메이트 푸마레이트〉
염화디메틸 카르바모일(0.6 ㎖)을 주위 온도에서 클로로포름(75 ㎖) 중의 7-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올) 히드로브로마이드(1.5 g) 및 트리에틸아민(2.5 ㎖)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였고 냉각시켰고 중탄산나트륨 용액 및 클로로포름으로 희석시켰다. 층들을 분리하였고 유기층을 물 및 염수로 세척하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 1% 트리에틸아민, 5% 메탄올, 94% 에틸 아세테이트로부터 1% 트리에틸아민, 20% 메탄올, 79% 에틸 아세테이트로 용출하여 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 농축시켜 1.1 g(75%)의 생성물을 수득하였다. 푸마레이트를 푸마르산 및 메탄올로부터 제조하였고 융점은 176 내지 177℃이었다.
C22H26N4O7에 대한 원소 분석:
계산치: 57.64%C 5.72%H 12.22%N
실측치: 57.53%C 5.72%H 12.04%N
〈실시예 85〉
〈2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-일 디에틸카르바메이트 염산염〉
2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-올(1.50 g), 트리에틸아민(1.47 g) 및 클로로포름(15 ㎖)의 혼합물에 클로로포름(10 ㎖) 중의 염화디에틸카르바밀(1.07 g)을 교반 하에 주위 온도에서 질소 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 및 주위 온도에서 밤새 교반하였고 묽은 중탄산나트륨 용액(100 ㎖)으로 부어넣었다. 층들을 분리하였다. 수성상을 클로로포름으로 추출시켰고 합한 유기층들을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 7% 메탄올-디클로로메탄에 이어 185:14:1 디클로로메탄-메탄올-수산화암모늄으로 용출하여 섬광 크로마토그래프(실리카)하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켰다. 잔류물을 무수 에탄올 중에 용해시켰고 과량의 에테르성 염화수소로 처리하였다. 침전물을 에탄올-에테르로부터 재결정시켜 1.20 g(50%)의 생성물(융점 213 내지 215℃, 분해)을 수득하였다.
C18H23ClN4O2에 대한 원소 분석:
계산치: 59.58%C 6.39%H 15.44%N
실측치: 59.48%C 6.47%H 15.06%N
〈실시예 86〉
〈2,3-디히드로-4-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-5-일 디메틸카르바메이트 염산염〉
2,3-디히드로-4-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-5-올 히드로브로마이드(600 ㎎), 트리에틸아민(614 ㎎) 및 클로로포름(10 ㎖)의 혼합물에 클로로포름(5 ㎖) 중의 염화디메틸카르바밀(237 ㎎)을 교반 하에 주위 온도에서 질소 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 및 주위 온도에서 밤새 교반하였고 묽은 중탄산나트륨 용액(100 ㎖)으로 부어넣었다. 층들을 분리하였다. 수성상을 클로로포름으로 추출시켰고 합한 유기층들을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 7% 메탄올-디클로로메탄에 이어 185:14:1 디클로로메탄-메탄올-수산화암모늄으로 용출하여 섬광 크로마토그래프(실리카)하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켰다. 잔류물을 무수 에탄올 중에 용해시켰고 과량의 에테르성 염화수소를 첨가하였다. 에테르를 첨가하였고 용액을 냉각시켰다. 침전물을 수집하여 450 ㎎(69%)의 생성물(융점 250 내지 252℃, 분해)을 수득하였다.
C16H18ClFN4O2에 대한 원소 분석:
계산치: 54.47%C 5.14%H 15.88%N
실측치: 54.30%C 5.08%H 15.60%N
〈실시예 87〉
〈2,3-디히드로-4-클로로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-7-올 디히드로브로마이드〉
디클로로메탄(10 ㎖) 중의 2,3-디히드로-4-클로로-7-메톡시-N-(4-피리디닐)-1H-이소인돌-2-아민 염산염(1.12 g)의 용액에 삼브롬화붕소(1.0 ㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 용액을 주위 온도까지 가온하였고 3일 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하였고 혼합물을 여과하여 1.2 g(79%)의 생성물(융점 〉240℃, 분해)을 수득하였다.
C13H14ClBr2N3O에 대한 원소 분석:
계산치: 36.87%C 3.33%H 9.92%N
실측치: 36.29%C 3.15%H 9.70%N
〈실시예 88〉
〈2,3-디히드로-4-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-5-일 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일카르바메이트 염산염〉
클로로포름(5 ㎖) 중의 2,3-디히드로-4-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-5-올 히드로브로마이드(655 ㎎), 트리에틸아민(671 ㎎) 및 클로로포름(10 ㎖)의 혼합물에 클로로포름(5 ㎖) 중의 염화 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일카르보닐(471 ㎎)을 교반 하에 주위 온도에서 질소 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 및 주위 온도에서 밤새 교반하였고 묽은 중탄산나트륨 용액(100 ㎖)으로 부어넣었다. 층들을 분리하였다. 수성상을 클로로포름으로 추출시켰고 합한 유기층들을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 7% 메탄올-디클로로메탄에 이어 185:14:1 디클로로메탄-메탄올-수산화암모늄으로 용출하여 섬광 크로마토그래프(실리카)하여 800 ㎎의 생성물을 수득하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켰다. 잔류물을 무수 에탄올 중에 용해시켰고 과량의 에테르성 염화수소를 첨가하였다. 에테르를 첨가하였고 혼합물을 냉각시켰다. 침전물을 수집하여 750 ㎎(85%)의 생성물(융점 〉260℃)을 수득하였다.
C23H22FN4O2에 대한 원소 분석:
계산치: 62.66%C 5.03%H 12.71%N
실측치: 62.22%C 4.99%H 12.59%N
〈실시예 89〉
〈2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-올 히드로브로마이드 일수화물〉
삼브롬화붕소(22.6 g)를 디클로로메탄(275 ㎖) 중의 4-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일-4-피리디닐아민(7.0 g)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 드라이아이스 욕을 제거하였고 현탁액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰고 메탄올(150 ㎖)을 첨가하였고 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였고 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/에틸 에테르로 세척하여 8.4 g(95%)의 생성물을 수득하였다. 2-프로판올로부터 재결정시켜 분석용 시료(융점 248 내지 252℃, 분해)를 수득하였다.
C14H18BrN3O2에 대한 원소 분석:
계산치: 49.42%C 5.33%H 12.35%N
실측치: 49.16%C 4.96%H 12.10%N
〈실시예 90〉
〈3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산-7-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일 에스테르 염산염〉
클로로포름(10 ㎖) 중의 [7-메톡시-8-히드록시-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]아제핀-2-일]피리딘-4-일 아민 염산염(500 ㎎)의 용액에 염화 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일 카르보닐(362 ㎎)에 이어 트리에틸아민(0.75 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였고 주위 온도까지 냉각시켰고 디클로로메탄(200 ㎖)으로 희석시켰고 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 클로로포름:메탄올(9:1)로 용출하여 섬광 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시켰고 진한 염산을 첨가하였다. 침전물을 수집하였고 에틸 아세테이트-석유 에테르로부터 결정시켜 230 ㎎의 생성물(융점 〉100℃, 분해)을 수득하였다.
C26H29ClN4O3에 대한 원소 분석:
계산치: 64.93%C 6.08%H 11.65%N
실측치: 64.48%C 6.02%H 11.21%N
〈실시예 91〉
〈2,3-디히드로-4-클로로-2-(4-피리딜아미노)-1H-이소인돌-7-일 디메틸 카르바메이트 염산염〉
클로로포름(10 ㎖) 중의 2,3-디히드로-4-클로로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-7-올 디히드로브로마이드(600 ㎎)의 용액에 염화디메틸카르바밀(156 ㎖)에 이어 트리에틸아민(0.68 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였고 주위 온도까지 냉각시켰고 2일 동안 교반하였다. 디클로로메탄(100 ㎖)을 첨가하였고 용액을 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하였고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용출하여 섬광 크로마토그래프하였다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시켰고 진한 염산을 첨가하였다. 혼합물을 진공 중에 농축시켰고 침전물을 수집하였고 디클로로메탄-메탄올로부터 재결정시켜 285 ㎎(54%)의 생성물(융점 〉200℃, 분해)을 수득하였다.
C16H17ClN4O2HCl에 대한 원소 분석:
계산치: 52.05%C 4.91%H 15.17%N
실측치: 51.88%C 4.59%H 15.04%N
〈실시예 92〉
〈2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-일 4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐-카르바메이트 ¼수화물〉
2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-올(1.50 g), 트리에틸아민(1.47 g) 및 클로로포름(15 ㎖)의 혼합물에 클로로포름(10 ㎖) 중의 염화 4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐카르보닐(1.79 g)을 교반 하에 주위 온도에서 질소 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였고 주위 온도에서 질소 하에 밤새 교반하였고 묽은 중탄산나트륨 용액으로 부어넣었다. 층들을 분리하였다. 수성상을 클로로포름으로 추출시켰고 합한 유기층들을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰고 여과하여 여액을 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 185:14:1 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄으로 섬광 크로마토그래프하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켰다. 잔류물을 192:7:1 에틸 아세테이트:메탄올:수산화암모늄으로 용출하여 크로마토그래프(실리카)하였다. 적절한 분획을 수집하였고 증발시켜 450 ㎎(16%)의 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트-에테르로부터 재결정시켜 분석용 시료(융점 98 내지 101 ℃)를 수득하였다.
C23H24N6O2·¼H2O에 대한 원소 분석:
계산치: 65.62%C 5.87%H 19.96%N
실측치: 65.70%C 5.49%H 20.07%N
〈실시예 93〉
〈2,3-디히드로-4-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-5-올 히드로브로마이드〉
25 ㎖의 48% 히드로브롬산 중의 2,3-디히드로-4-플루오로-5-메톡시-N-(4-피리디닐)-1H-이소인돌-2-아민(3.25 g, 12.53 밀리몰)의 용액을 환류에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 25 ㎖의 물로 희석시켰고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 약 10℃까지 냉각시켰고 여과하였다. 고체를 냉수로 세척하였고 진공 하에 오븐에서 80℃에서 건조시켜 2.8 g(69%)의 히드로브로마이드를 황갈색 결정으로서 수득하였다. 500 ㎎의 상기 물질을 물로부터 재결정시켜 진공 하에 80℃에서 건조시켜 300 ㎎(60% 회수율)의 백색 결정(융점 〉250℃)을 수득하였다.
C13H12FN3O·HBr에 대한 원소 분석:
계산치: 47.87%C 4.02%H 12.88%N
실측치: 47.82%C 3.85%H 12.81%N
〈실시예 94〉
〈2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-올〉
85 ㎖의 메탄올 중의 벤질 에테르(5.68 g, 17.1 밀리몰) 및 탄소상 5% 팔라듐(1.1 g, 물 50 중량%, Degussa 유형)의 혼합물을 파르 수소첨가 장치 상에서 실온에서 55 psi에서 개시하여 진탕시켰다. 2시간 후 추가의 1.1 g 촉매를 첨가하였고 압력을 55 psi로 복원시켰고 혼합물을 추가의 5시간 동안 진탕시켰다. 추가의 0.75 g 촉매를 첨가하였고 압력을 다시 55 psi까지 복원시켰고, 수소 흡수가 중단될 때까지 혼합물을 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였고 패드를 다량의 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켜 3.4 g(82%)의 백색 고체를 수득하였다. 에탄올로부터 재결정시켜 1.73 g(42%)의 고체(융점 236 내지 239℃, 분해)를 수득하였다.
C14H15N3O에 대한 원소 분석:
계산치: 69.69%C 6.27%H 17.41%N
실측치: 69.37%C 6.18%H 17.16%N
〈실시예 95〉
〈8-클로로-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-올 히드로브로마이드〉
삼브롬화붕소(12.7 g, 50.7 밀리몰)를 155 ㎖의 디클로로메탄 중의 메틸 에테르(4.46 g, 15.4 밀리몰)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 드라이아이스 욕을 제거하였고 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰고 100 ㎖의 메탄올을 첨가하여 급냉시켰다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 휘발 물질을 진공 중에 제거하였다. 고체 잔류물을 메탄올/에틸 에테르로 세척하여 4.6 g의 오렌지색 고체를 수득하였다. 시료(2.5 g)를 메탄올로부터 재결정시켜 0.86 g(34%)의 고체(융점 〉260℃)를 수득하였다.
C14H15BrClN3O에 대한 원소 분석:
계산치: 47.15%C 4.24%H 11.78%N
실측치: 46.76%C 4.06%H 11.46%N
〈실시예 96〉
〈(4-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민 이염산염〉
수소화알루미늄 리튬(4.9 g, 130 밀리몰)을 325 ㎖의 THF 중의 히드라존 염산염(18.1 g, 65.1 밀리몰)의 0℃ 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 황산나트륨 10수화물을 조심스럽게 첨가하여 과량의 LAH를 파괴시켰다. 여액을 여과 및 농축시켜 16.4 g의 히드라진을 오일로서 수득하였고 이것을 후속 반응에서 정제없이 사용하였다.
260 ㎖의 아세트산 중의 히드라진(65.1 밀리몰) 및 클로로메틸 메틸 에테르(5.76 g, 71.6 밀리몰)의 용액을 환류에서 2시간 동안 가열한 다음 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 아세트산을 50% 수산화나트륨 용액으로 중화시켰고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기층들을 물 및 염수로 세척하였고 MgSO4상에서 건조시켰고 여과하였고 농축시켜 16.1 g의 조 생성물을 황갈색 발포체로서 회수하였다. 10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출하여 워터스 LC 2000 크로마토그래피 시스템 상에서 정제시켜 9.4 g(57%)의 생성물을 발포체로서 수득하였다. 2.4 g의 발포체를 메탄올 중에 용해시켰고 에테르성 HCl 용액으로 산성화시켰다. 고체는 서서히 결정화되었다. 여과하여 1.0 g의 생성물(융점 181 내지 187℃, 분해)을 수득하였다.
C15H17N3O·2HCl에 대한 원소 분석:
계산치: 54.89%C 5.83%H 12.80%N
실측치: 54.90%C 5.78%H 12.75%N
〈실시예 97〉
〈(6-벤질옥시-4-브로모-7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민 염산염〉
수소화알루미늄 리튬(5.4 g, 143 밀리몰)을 360 ㎖의 THF 중의 히드라존 염산염(26.0 g, 56.2 밀리몰)의 0℃ 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 황산나트륨 10수화물을 조심하여 첨가하여 과량의 LAH를 파괴시켰다. 여액을 여과 및 농축시켜 24.3 g의 히드라진을 오일로서 수득하였고 이것을 후속 반응에서 정제없이 사용하였다.
225 ㎖의 아세트산 중의 히드라진(56.2 밀리몰) 및 클로로메틸 메틸 에테르(5.0 g, 61.8 밀리몰)의 용액을 환류에서 2시간 동안 가열한 다음 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 아세트산을 50% 수산화나트륨 용액으로 중화시켰고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합한 유기층들을 물 및 염수로 세척하였고 MgSO4상에서 건조시켰고 여과하였고 농축시켜 18.1 g의 조 생성물을 황갈색 고체로서 회수하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 4.6 g(19%)의 고체를 수득하였다. 여액을 농축시켜 수득한 잔류물을 워터스 LC 2000 크로마토그래피 시스템 상에서 10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출하여 정제시켜 8.1 g(33%)의 생성물을 고체로서 수득하였다. 1.0 g의 재결정된 물질을 메탄올 중에 용해시켰고 에테르성 HCl 용액으로 산성화시켰다. 고체는 서서히 결정화된다. 여과하여 0.3 g의 생성물(융점 235 내지 237℃, 분해)을 수득하였다.
C22H22BrN3O2·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: 55.42%C 4.86%H 8.81%N
실측치: 55.32%C 4.74%H 8.64%N
〈실시예 98〉
〈2,3-디히드로-4-클로로-7-메톡시-N-(4-피리디닐)-1H-이소인돌-2-아민〉
25 ㎖의 아세트산 중의 3.3 g(15.5 밀리몰)의 4-클로로-7-메톡시-이소벤조푸란-1,3-디온의 슬러리에 2.25 g(15.5 밀리몰)의 4-히드라지노피리딘 염산염을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가온하였고 0℃까지 냉각시켰고 에틸 아세테이트로 희석시켰고 여과하였다. 황색 고체를 건조시켜 4.24 g의 프탈이미드를 수득하였고 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
실온에서 50 ㎖의 테트라히드로푸란 중의 상기에 언급한 프탈이미드 4.24 g(12.4 밀리몰)의 용액에 1.38 g(37.4 밀리몰)의 수소화알루미늄 리튬을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음 황산나트륨 10수화물로 급냉시켰다. 혼합물을 200 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰고 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축시켰고 잔류물을 실리카 겔 상에서 (DCM:MeOH = 9:1로 용출하여) 크로마토그래프하여 1.75 g의 이소인돌린 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 오일을 최소량의 에탄올 중에 용해시켰고 진한 HCl로 산성화시켰다. 염산염을 에틸 아세테이트에 이어 헵탄을 첨가하여 결정화시켜 1.38 g의 생성물을 암적색 결정(융점 229 내지 230℃)으로서 수득하였다.
C14H15Cl2N3O에 대한 원소 분석:
계산치: 53.86%C 4.84%H 13.46%N
실측치: 53.80%C 4.60%H 13.41%N
〈실시예 99〉
〈2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-일 N-벤질-N-메틸카르바메이트 염산염 반수화물〉
10 ㎖의 클로로포름 중의 1.2 당량의 염화 N-벤질-N-메틸카르바밀(1.55 g, 7.92 밀리몰)을 적가할 때 2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-올(1.50 g, 6.60 밀리몰), 2.2 당량의 트리에틸아민(1.47 g, 14.52 밀리몰) 및 15 ㎖의 클로로포름의 혼합물을 실온에서 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 환류에서 3시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 100 ㎖의 묽은 중탄산나트륨 용액으로 부어넣었고 분리하였다. 수성상을 클로로포름으로 추출시켰고 합한 유기층들을 건조(Na2SO4)시켰고 여과하였고 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카; 7% MeOH-DCM에 이어 185:14:1 DCM-MeOH-NH4OH)로 정제시켜 1.35 g의 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 무수 에탄올 중에 용해시켰고 과량의 에테르성 HCl로 처리하였다. 추가의 에테르를 첨가하였고 냉각시켜 650 ㎎(23%)의 황갈색 결정(융점 128 내지 132℃, 가스 방출)을 수득하였다. 수분 함량은 칼-피셔(Karl-Fischer) 적정으로 확인하였다(계산치 2.15%, 실측치 1.95%).
C22H22N4O2·HCl·1/2H2O에 대한 원소 분석:
계산치: 62.93%C 5.76%H 13.34%N
실측치: 62.96%C 5.57%H 13.45%N
〈실시예 100〉
〈(3,4-디히드로-8-벤질옥시-5-브로모-7-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민 푸마레이트〉
수소화알루미늄 리튬(10.7 g, 282 밀리몰, 3.3 당량)을 THF(1ℓ) 중의 히드라존 염산염(39.4 g, 85.2 밀리몰)의 0℃ 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 황산나트륨 10수화물을 조심하여 첨가하여 과량의 LAH를 연속하여 파괴시켰다. 여액을 여과 및 농축시켜 조 히드라진(27.7 g, 76%, 2003-134-A, TLC로 정제됨)을 수득하였고 이것을 추가 정제없이 사용하였다.
아세트산(400 ㎖) 중의 히드라진(27.7 g, 64.7 밀리몰) 및 클로로메틸 메틸 에테르(5.4 ㎖, 71.2 밀리몰, 1.1 당량)의 용액을 1.5시간 동안 질소 하에 환류시켰다. 혼합물을 연속하여 냉각시켰고 얼음 상으로 부어넣었다. 이 산성 혼합물을 2N 수산화나트륨 용액으로 조심하여 중화시켰고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 생성물을 함유하는 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였고 MgSO4상에서 건조시켰고 여과하였고 농축시켜 조 생성물을 오일로서 회수하였다. 워터스 LC2000 크로마토그래피 시스템 상에서 (1% 트리에틸아민/2% 메탄올/97% EtOAc → 1% 트리에틸아민/4% 메탄올/95% EtOAc로 구배 용출하여) 정제시켜 생성물(12.5 g, 밀리몰, 44%, 2단계 후의 전체 수율 = 33%, TLC로 정제됨)을 오일로서 수득하였다. 분석적으로 순수한 생성물(융점 186 내지 187℃)은 메탄올로부터 푸마레이트 염으로서 침전되었다.
C26H26BrN3O6에 대한 원소 분석:
계산치: 56.12%C 4.71%H 7.55%N
실측치: 55.78%C 4.23%H 7.29%N
〈실시예 101〉
〈7-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올 히드로브로마이드〉
(8-벤질옥시-5-브로모-3,4-디히드로-7-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민(11 g, 25 밀리몰)을 에탄올(250 ㎖) 중에 용해시켰고 탄소상 5% 팔라듐(2.2 g, 습식, Degussa 유형)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 55 psi에서 밤새 파르 진탕기에서 실온에서 수소첨가시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였고 패드를 메탄올로 잘 세척하였다. 여액을 농축시킬 때 백색 고체 생성물이 용액으로부터 침전되었다. 여과한 후 건조시켜 분석적으로 순수한 생성물(8.3 g, 94.6%, 융점 235 내지 236℃)을 수득하였다.
C15H18BrN3O2에 대한 원소 분석:
계산치: 51.15%C 5.15%H 11.93%N
실측치: 51.07%C 4.93%H 11.82%N
〈실시예 102〉
〈7-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일 디메틸 카르바메이트 푸마레이트〉
염화디메틸 카르바모일(0.6 ㎖, 6.6 밀리몰, 1.5 당량)을 클로로포름(75 ㎖) 중의 페놀 히드로브로마이드 염(1.5 g, 4.3 밀리몰) 및 트리에틸아민(2.5 ㎖, 18.0 밀리몰, 4.2 당량)의 실온 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후 반응 혼합물을 중탄산나트륨 용액 및 클로로포름으로 희석시켰다. 층들을 분리하였고 유기층을 물 및 염수로 세척하였고 황산마그네슘 상에서 건조시켰고 여과하였고 농축시켜 오일을 수득하였다. 이 오일을 Prep LC2000 크로마토그래피(SiO2, 용출 구배; 1% 트리에틸아민, 5% MeOH, 94% EtOAc → 1% 트리에틸아민, 20% MeOH, 79% EtOAc)로 정제시켜 오일(1.1 g, 75%, TLC로 정제됨)을 수득하였다. 푸마레이트(융점 176 내지 177℃)를 메탄올 용액으로부터 침전시켰고 여과하였고 건조시켜 분석적으로 순수한 물질을 수득하였다.
C22H26N4O7에 대한 원소 분석:
계산치: 57.64%C 5.72%H 12.22%N
실측치: 57.53%C 5.72%H 12.04%N
〈실시예 103〉
〈2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-일 디에틸카르바메이트 염산염〉
10 ㎖의 클로로포름 중의 1.2 당량의 염화디에틸카르바밀(1.07 g, 7.92 밀리몰)을 적가할 때 2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-올(1.50 g, 6.60 밀리몰), 2.2 당량의 트리에틸아민(1.47 g, 14.52 밀리몰) 및 15 ㎖의 클로로포름의 혼합물을 실온에서 질소 하에 교반하였다. 반응물을 환류에서 5시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 100 ㎖의 묽은 중탄산나트륨 용액으로 부어넣었고 분리하였다. 수성상을 클로로포름으로 추출시켰고 합한 유기층들을 건조(Na2SO4)시켰고 여과하였고 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카; 7% MeOH-DCM에 이어 185:14:1 DCM-MeOH-NH4OH)로 정제시켜 1.55 g의 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 무수 에탄올 중에 용해시켰고 과량의 에테르성 HCl로 처리하였다. 이 물질을 에탄올-에테르로부터 결정시켜 1.20 g(50%)의 황갈색 결정(융점 213 내지 215℃, 분해)을 수득하였다.
C18H22N4O2·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: 59.58%C 6.39%H 15.44%N
실측치: 59.48%C 6.47%H 15.06%N
〈실시예 104〉
〈2,3-디히드로-4-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-5-일 디메틸카르바메이트 염산염〉
5 ㎖의 클로로포름 중의 1.2 당량의 염화디메틸카르바밀(237 ㎎, 2.21 밀리몰)을 첨가할 때 2,3-디히드로-4-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-5-올 히드로브로마이드(600 ㎎, 1.84 밀리몰), 3.3 당량의 트리에틸아민(614 ㎎, 6.07 밀리몰) 및 10 ㎖의 클로로포름의 혼합물을 실온에서 질소 하에 교반하였다. 반응물을 환류에서 5시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 100 ㎖의 묽은 중탄산나트륨 용액으로 부어넣었고 분리하였다. 수성상을 클로로포름으로 추출시켰고 합한 유기층들을 건조(Na2SO4)시켰고 여과하였고 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카; 7% MeOH-DCM에 이어 185:14:1 DCM-MeOH-NH4OH)로 정제시켜 450 ㎎의 황색 오일을 수득하였다. 오일을 무수 에탄올 중에 용해시켰고 과량의 에테르성 HCl로 처리하였다. 추가의 에테르를 첨가하였고 냉각시켜 450 ㎎(69%)의 회색 결정(융점 250 내지 252℃, 분해)을 수득하였다.
C16H17FN4O2·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: 54.47%C 5.14%H 15.88%N
실측치: 54.30%C 5.08%H 15.60%N
〈실시예 105〉
〈2,3-디히드로-4-클로로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-7-올 디히드로브로마이드〉
10 ㎖의 디클로로메탄 중의 1.12 g(3.59 밀리몰)의 2,3-디히드로-4-클로로-7-메톡시-N-(4-피리디닐)-1H-이소인돌-2-아민 염산염의 용액에 1.0 ㎖(10.7 밀리몰)의 삼브롬화붕소를 0℃에서 주사기를 통해 첨가하였다. 용액을 실온까지 가온하였고 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 급냉시켰고 여과하여 1.2 g(79%)의 페놀을 회백색 고체(융점 〉240℃, 분해)로서 수득하였다.
C13H14ClBr2N3O에 대한 원소 분석:
계산치: 36.87%C 3.33%H 9.92%N
실측치: 36.29%C 3.15%H 9.70%N
〈실시예 106〉
〈2,3-디히드로-4-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-5-일 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일카르바메이트 염산염〉
5 ㎖의 클로로포름 중의 1.2 당량의 염화 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일카르바밀(471 ㎎, 2.41 밀리몰)을 적가할 때 2,3-디히드로-4-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-5-올 히드로브로마이드(655 ㎎, 2.01 밀리몰), 3,3 당량의 트리에틸아민(671 ㎎, 6.63 밀리몰) 및 10 ㎖의 클로로포름의 혼합물을 실온에서 질소 하에 교반하였다. 반응물을 환류에서 5시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 100 ㎖의 묽은 중탄산나트륨 용액으로 부어넣었고 분리하였다. 수성상을 클로로포름으로 추출시켰고 합한 유기층들을 건조(Na2SO4)시켰고 여과하였고 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카; 7% MeOH-DCM에 이어 185:14:1 DCM-MeOH-NH4OH)로 정제시켜 800 ㎎의 담황색 오일을 수득하였다. 오일을 무수 에탄올 중에 용해시켰고 과량의 에테르성 HCl로 처리하였다. 추가의 에테르를 첨가하였고 냉각시켜 750 ㎎(85%)의 분홍색 결정(융점 〉260℃)을 수득하였다.
C23H21FN4O2·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: 62.66%C 5.03%H 12.71%N
실측치: 62.22%C 4.99%H 12.59%N
〈실시예 107〉
〈2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-올 히드로브로마이드 일수화물〉
삼브롬화붕소(22.6 g, 90.6 밀리몰)를 -78℃에서 275 ㎖의 디클로로메탄 중의 메틸 에테르(7.0 g, 27.4 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 드라이아이스 욕을 제거하였고 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰고 150 ㎖의 메탄올을 첨가하여 급냉시켰다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 휘발 물질을 진공 중에 제거하였다. 고체 잔류물을 메탄올/에틸 에테르로 세척하여 8.4 g(95%)의 황색 고체를 수득하였다. 시료(1.0 g)를 이소프로판올로부터 재결정시켜 0.50 g(45%)의 고체(융점 248 내지 252℃, 분해)를 수득하였다.
C14H18BrN3O2에 대한 원소 분석:
계산치: 49.42%C 5.33%H 12.35%N
실측치: 49.16%C 4.96%H 12.10%N
〈실시예 108〉
〈3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산-7-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일 에스테르 염산염〉
10 ㎖의 클로로포름 중의 500 ㎎(1.55 밀리몰)의 [7-메톡시-8-히드록시-1,3,4,5-테트라히드로벤조[c]아제핀-2-일]피리딘-4-일 아민 염산염의 용액에 362 ㎎(1.86 밀리몰)의 테트라히드로이소퀴놀린에 이어 0.75 ㎖(5.4 밀리몰)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가온한 후 실온까지 냉각시켰고 200 ㎖의 DCM으로 희석시켰고 100 ㎖의 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하였고 건조(MgSO4)시켰고 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 50 g의 실리카 겔 상에서 (CHCl3:MeOH = 9:1로 용출하여) 섬광 크로마토그래프하여 520 ㎎의 백색 발포체를 수득하였다. 잔류물을 최소량의 메탄올 중에 용해시켰고 진한 HCl로 산성화시켰다. 물질을 EtOAc-석유 에테르로부터 결정시켜 〉100℃에서 분해된 230 ㎎의 황갈색 고체를 수득하였다.
C26H29ClN4O3에 대한 원소 분석:
계산치: 64.93%C 6.08%H 11.65%N
실측치: 64.48%C 6.02%H 11.21%N
〈실시예 109〉
〈2,3-디히드로-4-클로로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-7-일 디메틸 카르바메이트 염산염〉
10 ㎖의 클로로포름 중의 600 ㎎(1.41 밀리몰)의 2,3-디히드로-4-클로로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-7-올 디히드로브로마이드의 용액에 156 ㎖(1.69 밀리몰)의 염화디메틸카르바밀에 이어 0.68 ㎖(4.9 밀리몰)의 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가온하였고 실온까지 냉각시켰고 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 100 ㎖의 디클로로메탄으로 희석시켰고 50 ㎖의 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하였고 건조(MgSO4)시켰고 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 100 g의 실리카 겔 상에서 (디클로로메탄 중의 10% MeOH로 용출하여) 섬광 크로마토그래프하여 830 ㎎의 발포체를 수득하였다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시켰고 진한 HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 진공 중에 농축시킨 다음 디클로로메탄-메탄올로부터 재결정시켜 285 ㎎(54%)을 〉200℃에서 분해된 황갈색 고체로서 수득하였다.
C16H17ClN4O2·HCl에 대한 원소 분석:
계산치: 52.05%C 4.91%H 15.17%N
실측치: 51.88%C 4.59%H 15.04%N
〈실시예 110〉
〈2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-일 4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐-카르바메이트 ¼수화물〉
10 ㎖의 클로로포름 중의 1.2 당량의 염화 4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐카르바모일(1.79 g, 7.92 밀리몰)을 적가할 때 2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-올(1.50 g, 6.60 밀리몰), 2.2 당량의 트리에틸아민(1.47 g, 14.52 밀리몰) 및 15 ㎖의 클로로포름의 혼합물을 실온에서 질소 하에 교반하였다. 반응물을 환류에서 3시간 동안 가열한 다음 실온에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 100 ㎖의 묽은 중탄산나트륨 용액으로 부어넣었고 분리하였다. 수성상을 클로로포름으로 추출시켰고 합한 유기층들을 건조(Na2SO4)시켰고 여과하였고 진공 중에 증발시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(실리카; 185:14:1 DCM:MeOH:NH4OH)로 정제시켰고 예비 HPLC(실리카; 192:7:1 EtOAc:MeOH:NH4OH)로 다시 정제시켜 450 ㎎(16%)의 황갈색 오일을 수득하였다. 이 물질을 다 용적의 에틸 아세테이트-에테르로부터 결정시켰다. 고체를 수집하였고 진공 하에 65℃에서 건조시켜 100 ㎎(4%)의 황갈색 결정(융점 98 내지 101℃)을 수득하였다. 수분 함량은 칼-피셔 적정으로 확인하였다(H2O 계산치 1.07%; H2O 실측치 0.91%).
C23H24N6O2·¼H2O에 대한 원소 분석:
계산치: 65.62%C 5.87%H 19.96%N
실측치: 65.70%C 5.49%H 20.07%N

Claims (41)

  1. 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 광학 이성체 또는 제약적으로 허용가능한 염.
    상기 식에서,
    R은 수소 또는 화학식 R2O-의 기이며, 여기에서 R2는 수소, 저급 알킬, 벤질, 화학식 (R3)3Si-(여기에서, R3은 저급 알킬임)의 기 또는 화학식 R4R5NCO-(여기에서, R4및 R5는 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 벤질이며; R4및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 화학식또는
    의 기를 형성함)의 기이며;
    R1은 수소 또는 저급 알킬이며;
    X는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며;
    Y는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며;
    m은 1 또는 2이며;
    n은 1, 2 또는 3이며;
    p는 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 화학식 R2O-의 기이며, 여기에서 R2는 화학식 R4R5NCO-의 기인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    2,3-디히드로-2-[(N-2-피리디닐)아미노]-1H-이소인돌-5-일 메틸 카르바메이트;
    2,3-디히드로-2-[(N-2-피리디닐)아미노]-1H-이소인돌-4-일 메틸 카르바메이트;
    2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-일 디메틸카르바메이트;
    6-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일 디메틸카르바메이트;
    2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일 디메틸 카르바메이트;
    2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일 디메틸 카르바메이트;
    7-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일 디메틸 카르바메이트;
    디메틸카르밤산 2-(4-피리디닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일 에스테르 염산염 0.25 수화물;
    디메틸카르밤산 7-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일 에스테르;
    2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일 카르바메이트; 및
    2,3-디히드로-5-[[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시]-N-2-피리디닐-1H-이소인돌-2-아민
    으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    [7-메톡시-8-3급 부틸디메틸실릴옥시-1,3,4,5-테트라히드로벤조[c]아제핀-2-일]피리딘-4-일 아민;
    2,3-디히드로-N-2-피리디닐-1H-이소인돌-2-아민;
    3,4-디히드로-N-2-피리디닐-2(1H)-이소퀴놀린아민;
    2,3-디히드로-2-[(N-2-피리디닐)아미노]-1H-이소인돌-5-올;
    2,3-디히드로-4-메톡시-N-2-피리디닐-2H-이소인돌-2-아민;
    2,3-디히드로-2-[N-(2-피리디닐)아미노]-1H-이소인돌-7-올;
    3,4-디히드로-N-4-피리디닐-2(1H)-이소퀴놀린아민;
    2,3-디히드로-N-4-피리디닐-1H-이소인돌-2-아민;
    4-브로모-2,3-디히드로-N-4-피리디닐-1H-이소인돌-2-아민;
    2,3-디히드로-4-메톡시-N-(피리디닐)-1H-이소인돌-2-아민;
    2,3-디히드로-N-메틸-N-(4-피리디닐)-1H-이소인돌-2-아민;
    2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-올;
    (7-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2-벤조[c]아제피닐)-4-피리디닐아민;
    7-메톡시-2-(피리딘-4-일 아미노)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-올;
    (3,4-디히드로-6-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민;
    (7-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]아제핀-4-일)-메틸-1-피리딘-4-일-아민;
    7-벤질옥시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민;
    [7-메톡시-8-히드록시-1,3,4,5-테트라히드로벤조[c]아제핀-2-일]피리딘-4-일아민;
    (2,3-디히드로-(1H)-이소인돌-2-일)-(3-플루오로-피리딘-4-일)아민;
    2,3-디히드로-5-메톡시-N-(4-피리디닐)-1H-이소인돌-2-아민;
    2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-5-올;
    2-[메틸-(피리딘-4-일)아미노]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-올;
    (6-플루오로-7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민;
    (5-브로모-3,4-디히드로-8-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민; 및
    (3,4-디히드로-8-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민
    으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
  5. 1,4-디히드로-2-[(N-4-피리디닐)아미노]-3(2H)-이소퀴놀리논 화합물.
  6. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 광학 이성체.
    상기 식에서,
    R은 R2O-이며, 여기에서 R2는 수소 또는 저급 알킬이며;
    R1은 수소 또는 저급 알킬이며;
    X는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며;
    Y는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며;
    m 및 p는 1 또는 2이다.
  7. 제6항에 있어서,
    5-브로모-2-(4-피리디닐아미노)이소인돌-1,3-디온;
    4-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)이소인돌 1,3-디온;
    5-히드록시-2-(4-피리디닐아미노)이소인돌-1,3-디온;
    5-히드록시-2-(4-피리디닐메틸아미노)이소인돌-1,3-디온;
    7-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-4H-이소퀴놀린-1,3-디온;
    N-(4-피리디닐아미노)이소인돌-1,3-디온;
    N-(N'-메틸-4-피리디닐아미노)-1(H)이소인돌-1,3(2H)-디온;
    2-(3-플루오로피리딘-4-일 아미노)이소인돌-1,3-디온; 및
    5-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)이소인돌-1,3-디온
    으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
  8. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 광학 이성체.
    상기 식에서,
    R은 수소 또는 화학식 R2O-의 기이며, 여기에서 R2는 수소, 저급 알킬, 벤질 또는 화학식 (R3)3Si-의 기이며, 이때 R3은 저급 알킬이며;
    X는 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이며;
    Y는 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이며;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  9. 제8항에 있어서,
    N-[2-(3-메톡시-4-벤질옥시-페닐)에틸리덴]-N'-피리딘-4-일히드라진;
    N-[3-(3-메톡시-4-3급 부틸디메틸실릴옥시페닐)프로필리덴]-N'-피리딘-4-일히드라진;
    N-[3-페닐프로필리딘]-N'-(4-피리디닐)히드라진;
    N'-[3-(4-메톡시페닐)프로필리덴]-N-메틸-N-피리딘-4-일 히드라진;
    N-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸리덴]-N'-피리딘-4-일-히드라진;
    N-[3-(4-메톡시페닐)프로필리덴]-N'-(4-피리딜)히드라진;
    N-[2-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)에틸리덴]-N￠-피리딘-4-일히드라진;
    N-[2-(3-메톡시페닐)에틸리딘]-N'-피리딘-4-일히드라진;
    N-[3-(3-메톡시페닐)프로필리딘]-N'-피리디닐-4-일히드라진; 및
    N-[2-(2-브로모-5-메톡시페닐)에틸리덴]-N'-피리딘-4-일히드라진
    으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
  10. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸 화합물.
  11. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 광학 이성체.
    상기 식에서,
    R은 수소 또는 화학식 R2O-의 기이며, 여기에서 R2는 수소, 저급 알킬, 벤질 또는 화학식 (R3)3Si-의 기이며, 이때 R3은 저급 알킬이며;
    X는 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이며;
    Y는 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이며;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  12. 제11항에 있어서,
    N-[3-(3-메톡시-4-3급 부틸디메틸실릴옥시페놀)프로필]-N'-피리딘-4-일 히드라진;
    N-[3-(3-메톡시페닐)프로필]-N-4-피리디닐 히드라진;
    N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-N'-피리딘-4-일 히드라진;
    N-[3-(3-메톡시페닐)프로필리딘]-N'-피리딘-4-일 히드라진;
    N-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-N'-피리딘-4-일 히드라진;
    N-[2-(4-벤질옥시페닐)에틸]-N'-피리딘-4-일 히드라진;
    N-[2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)에틸]-N'-피리딘-4-일 히드라진; 및
    N-[3-(2-브로모-5-메톡시페닐)프로필]-N'-피리딘-4-일 히드라진
    으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
  13. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 광학 이성체.
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 저급 알킬이며;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이며;
    X는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며;
    Y는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며;
    m 및 p는 1 또는 2이다.
  14. 제13항에 있어서,
    2-[N-4-(피리디닐)아미노]-1,3(2H,4H)-이소인돌린디온;
    N-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
    2-[N-4-(피리디닐)아미노]-1,3(2H,4H)-이소인돌린디온;
    2-[(4-피리디닐)아미노]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
    2-(3-플루오로피리딘-4-일-아미노)이소인돌-1,3-디온; 및
    5-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)이소인돌-1,3-디온
    으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
  15. 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸린 화합물.
  16. 기억 기능 장해의 경감을 필요로 하는 포유류에게 기억 기능 장해 경감 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 포유류의 기억 기능 장해 경감 방법.
  17. 보조제, 및 활성 성분으로서의 기억 기능 장해 경감 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는 기억 기능 장해 경감용 조성물.
  18. 울병 치료를 필요로 하는 포유류에게 울병 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 포유류의 울병 치료 방법.
  19. 보조제, 및 활성 성분으로서의 울병 치료 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는 울병 치료용 조성물.
  20. 화학식
    (여기에서, R은 히드록실이며; R1은 수소 또는 저급 알킬이며; X는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며; Y는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 히드록시 또는 트리플루오로메틸이며; m은 1 또는 2이며; n은 1, 2 또는 3이며; p는 1 또는 2임)
    의 화합물을 화학식
    (여기에서, R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며; R4및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 화학식의 기를 형성하며; Hal은 클로로 또는 브로모임)
    의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는
    화학식
    (여기에서, R1, R4, R5, X, Y, m, n 및 p는 상기 정의와 같음)
    의 화합물의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, 용매가 사용되는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 용매가 할로카본인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 할로카본이 클로로포름인 방법.
  24. 제20항에 있어서, 산 수용체가 사용되는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 산 수용체가 3급 아민인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 3급 아민이 트리에틸아민인 방법.
  27. 화학식
    (여기에서, R1은 수소 또는 저급 알킬이며; X는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며; Y는 수소, 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸이며; m은 1 또는 2이며; n은 1, 2 또는 3이며; p는 1 또는 2임)
    의 화합물을 화학식 R4N=C=O(여기에서, R4는 수소 또는 저급 알킬임)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는
    화학식
    (여기에서, R1, R4, X, Y, m, n 및 p는 상기 정의와 같음)
    의 화합물의 제조 방법.
  28. 제27항에 있어서, 용매가 사용되는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 용매가 아세토니트릴인 방법.
  30. 제27항에 있어서, 염기가 사용되는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔인 방법.
  32. 기억 기능 장해가 있고 울병 치료를 필요로 하는 포유류에게 기억 기능 장해 경감 및 울병 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 기억 기능 장해 및 울병이 있는 포유류의 울병 및 기억 기능 장해의 동시 치료 방법.
  33. 보조제, 및 활성 성분으로서의 울병 치료 및 기억 기능 장해 경감 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 동시에 울병의 치료 및 기억 기능 장해의 경감을 위한 조성물.
  34. 제1항에 있어서,
    6-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올;
    6-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일 디메틸 카르바메이트;
    (8-클로로-4-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민;
    8-클로로-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일 디메틸 카르바메이트;
    5-브로모-2-(피리딘-4-일)아미노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
    5-브로모-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일 디메틸 카르바메이트;
    (5-벤질옥시-3,4-디히드로-8-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민;
    5-플루오로-2-(피리딘-4-일아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
    2-(4-피리디닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-7,8-디올;
    2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일 디메틸 카르바메이트;
    8-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-올;
    (7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민;
    2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-일 디메틸카르바메이트;
    2,3-디히드로-5-플루오로-N-(4-피리디닐)-1H-이소인돌-2-아민;
    2,3-디히드로-4-플루오로-5-메톡시-N-(4-피리디닐)-1H-이소인돌-2-아민;
    2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-5-일 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일카르바메이트;
    2,3-디히드로-4-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-5-올;
    2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올;
    8-클로로-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-올;
    (4-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민;
    (6-벤질옥시-4-브로모-7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민;
    2,3-디히드로-4-클로로-7-메톡시-N-(4-피리디닐)-1H-이소인돌-2-아민;
    2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-일 N-벤질-N-메틸카르바메이트;
    (3,4-디히드로-8-벤질옥시-5-브로모-7-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민;
    7-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올;
    7-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일 디메틸 카르바메이트;
    2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-일 디에틸카르바메이트;
    2,3-디히드로-4-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-5-일 디메틸카르바메이트;
    2,3-디히드로-4-클로로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-7-올;
    2,3-디히드로-4-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-5-일 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일카르바메이트;
    2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-올;
    3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산-7-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일 에스테르;
    2,3-디히드로-4-클로로-2-(4-피리딜아미노)-1H-이소인돌-7-일 디메틸 카르바메이트;
    2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-일 4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐-카르바메이트;
    2,3-디히드로-4-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-5-올 히드로브로마이드;
    2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-올;
    8-클로로-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-올 히드로브로마이드;
    (4-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민 이염산염;
    (6-벤질옥시-4-브로모-7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민 염산염;
    2,3-디히드로-4-클로로-7-메톡시-N-(4-피리디닐)-1H-이소인돌-2-아민;
    2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-일 N-벤질-N-메틸카르바메이트 염산염 반수화물;
    (3,4-디히드로-8-벤질옥시-5-브로모-7-메톡시-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-피리디닐아민 푸마레이트;
    7-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-올 히드로브로마이드;
    7-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일 디메틸 카르바메이트 푸마레이트;
    2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-일 디에틸카르바메이트 염산염;
    2,3-디히드로-4-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-5-일 디메틸카르바메이트 염산염;
    2,3-디히드로-4-클로로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-7-올 디히드로브로마이드;
    2,3-디히드로-4-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-5-일 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일카르바메이트 염산염;
    2-(4-피리디닐아미노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-올 히드로브로마이드 일수화물;
    3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산-7-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일 에스테르 염산염;
    2,3-디히드로-4-클로로-2-(4-피리딜아미노)-1H-이소인돌-7-일 디메틸 카르바메이트 염산염; 및
    2,3-디히드로-2-(4-피리디닐아미노)-1H-이소인돌-4-일 4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐카르바메이트 ¼수화물
    로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
  35. 제6항에 있어서, 4-플루오로-2-(4-피리디닐아미노)이소인돌-1,3-디온 화합물.
  36. 제6항에 있어서, 4-플루오로-5-메톡시-2-(4-피리디닐아미노)이소인돌-1,3-디온 화합물.
  37. 제8항에 있어서, N-[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)에틸리덴]-N'-피리딘-4-일히드라진 화합물.
  38. 제8항에 있어서, N-[2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에틸리덴]-N'-피리딘-4-일-히드라진 화합물.
  39. 제8항에 있어서, N-[2-(5-벤질옥시-2-브로모-4-메톡시페닐)에틸리덴]-N'-피리딘-4-일-히드라진 화합물.
  40. 제11항에 있어서,
    N-[2-(5-클로로-2-메톡시페닐)에틸]-N-피리딘-4-일히드라진;
    N-[2-(2-벤질옥시-5-메톡시페닐)에틸]-N-피리드-4-일히드라진;
    N-[3-(4-메톡시페닐)프로필]-N-피리드-4-일히드라진;
    N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-N-피리드-4-일히드라진;
    N-[2-(4-벤질옥시-2-브로모-5-메톡시페닐)에틸]-N-피리드-4-일히드라진; 및
    N-[2-(5-벤질옥시-2-브로모-4-메톡시페닐)에틸]-N-피리딘-4-일히드라진
    으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물.
  41. 2-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로옥사졸 화합물.
KR1019997005846A 1996-12-27 1997-11-13 알츠하이머병 및 울병 치료용 ｎ-(피리디닐아미노)이소인돌린 KR20000062358A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77430896A 1996-12-27 1996-12-27
US8/774,308 1996-12-27
US08/959,789 US6004977A (en) 1996-12-27 1997-10-29 N-(pyridinylamino) isoindolines and related compounds
US8/959,789 1997-10-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20000062358A true KR20000062358A (ko) 2000-10-25

Family

ID=27118867

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997005846A KR20000062358A (ko) 1996-12-27 1997-11-13 알츠하이머병 및 울병 치료용 ｎ-(피리디닐아미노)이소인돌린

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0950056B1 (ko)
JP (1) JP4256937B2 (ko)
KR (1) KR20000062358A (ko)
AT (1) ATE224387T1 (ko)
AU (1) AU720466B2 (ko)
BR (1) BR9714189A (ko)
CA (1) CA2276203C (ko)
DE (1) DE69715668T2 (ko)
DK (1) DK0950056T3 (ko)
ES (1) ES2179377T3 (ko)
HU (1) HUP0000783A2 (ko)
IL (1) IL130642A0 (ko)
NO (1) NO993180L (ko)
PT (1) PT950056E (ko)
WO (1) WO1998029407A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006011740A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-02 Lg Innotek Co., Ltd Semiconductor emitting light and method for manufacturing semiconductor emitting light

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6772195B1 (en) 1999-10-29 2004-08-03 Electronic Arts, Inc. Chat clusters for a virtual world application
US7229986B2 (en) * 2000-05-16 2007-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
EP2647376A1 (en) 2007-01-22 2013-10-09 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3852335T2 (de) * 1987-04-24 1995-05-11 Hoechst Roussel Pharma N-(Pyridinyl)-1H-indol-1-amine, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
ES2068294T3 (es) * 1989-08-02 1995-04-16 Hoechst Roussel Pharma 2,3-dihidro-1-(piridinilamino)-indoles, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.
US5006537A (en) * 1989-08-02 1991-04-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1,3-dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones
US5102891A (en) * 1990-07-23 1992-04-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-(substituted pyridinylamino)-1H-indol-5-yl substituted carbamates
US5177088A (en) * 1991-04-17 1993-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles
US5328920A (en) * 1991-04-17 1994-07-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted (pyridinylamino)-indoles

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006011740A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-02 Lg Innotek Co., Ltd Semiconductor emitting light and method for manufacturing semiconductor emitting light

Also Published As

Publication number Publication date
BR9714189A (pt) 2000-02-29
NO993180L (no) 1999-08-26
JP4256937B2 (ja) 2009-04-22
NO993180D0 (no) 1999-06-25
EP0950056B1 (en) 2002-09-18
EP0950056A2 (en) 1999-10-20
AU720466B2 (en) 2000-06-01
WO1998029407A2 (en) 1998-07-09
WO1998029407A3 (en) 1998-10-22
CA2276203A1 (en) 1998-07-09
CA2276203C (en) 2003-07-22
ATE224387T1 (de) 2002-10-15
DE69715668T2 (de) 2003-07-31
AU5434998A (en) 1998-07-31
PT950056E (pt) 2002-12-31
DK0950056T3 (da) 2003-01-27
JP2001511119A (ja) 2001-08-07
ES2179377T3 (es) 2003-01-16
HUP0000783A2 (hu) 2001-04-28
IL130642A0 (en) 2000-06-01
DE69715668D1 (de) 2002-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3165401B2 (ja) アミノメチレンで置換した非芳香族複素環式化合物及びサブスタンスｐのアンタゴニストとしての使用
AU703493B2 (en) Therapeutic amides
EP0672031B1 (en) Catechol diethers as selective pde iv inhibitors
JP3042156B2 (ja) ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
CA2102137A1 (en) Heterocyclic compounds
FR2640266A2 (fr) Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
NZ319673A (en) Quinazoline compounds for inflammatory disorders such rheumatoid arthritis or osteoarthritis
JPH03176468A (ja) イソインドロン誘導体
JPH0647593B2 (ja) 新規ピロロ―ベンズイミダゾール、これを含有する心臓―および循環器疾患の予防ないしは治療用医薬
JPH0780770B2 (ja) 細菌感染症治療剤
IL118484A (en) Trifluoromethyl-biphenyl carboxylic acid amides, uses thereof and pharmaceutical compositions containing them
IE902329A1 (en) Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamines and related¹compounds, a process for their preparation and their use as¹dermatological agents
WO2006019716A1 (en) Intracellular receptor modulator compounds and methods
JP2017507185A (ja) オレキシン受容体拮抗剤としてのピペリジン誘導体
JP2564714B2 (ja) １−（置換ピリジニルアミノ）−１ｈ−インドール−５−イル置換カルバメート
KR20000062358A (ko) 알츠하이머병 및 울병 치료용 ｎ-(피리디닐아미노)이소인돌린
Bowman et al. Regioselective synthesis of N-alkyl pyridones
US6004977A (en) N-(pyridinylamino) isoindolines and related compounds
FR2722195A1 (fr) Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2(3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH0940648A (ja) 新規な８−（２−アミノアルコキシ）キノリン誘導体
CH659818A5 (fr) Derives de 1,3-dihydro furo(3,4-b)quinoleine et leur preparation.
KR100309215B1 (ko) 항정신병제로서의피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸및-벤즈이소티아졸
RU2330020C2 (ru) НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGIuR5
US5446042A (en) Heterocyclic compound and cardiotonic agent containing the same as effective component
Yubin et al. Basicity-Tuned Selectivity: Synthesis of Benzimidazolone and Benzodiazepine from N-Alkyl-N-(2-(pyridin-2-ylamino)-phenyl) formamides

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
NORF Unpaid initial registration fee