JP6096324B2 - 抗ウイルス性トリアゾール誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の阻害薬として、ＨＣＶ感染症の阻害薬として、またＣ型肝炎感染症の予防および治療のために有用な、式Ｉの化合物を提供する。

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症は、世界中で１億７０００万人、米国で３００〜４００万人が罹患している重大な健康問題である(Armstrong, G.L., et al., Ann. Intern. Med. 2006, 144:705-714; Lauer, G.M., et al., N. Eng. J. Med. 2001, 345:41-52)。ＨＣＶ感染症は、相当な数の感染者において慢性肝疾患、たとえば肝硬変および肝細胞癌を引き起こす。慢性ＨＣＶ感染症に関連する肝硬変および肝細胞癌は、米国における肝臓移植の主な原因でもある。現在のＨＣＶ感染症の処置には、ヌクレオシドアナログであるリバビリン(ribavirin)と組み合わせたペグ化インターフェロン−α(pegylated interferon-α)による免疫療法が含まれる。ヌクレオシドアナログであるリバビリンおよび最近承認された２種類のＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬ＩｎｃｉｖｅｋまたはＶｉｃｔｒｅｌｉｓのうちの１つと組み合わせたペグ化インターフェロン−αが、最も難治性の患者集団である遺伝子型１のＨＣＶ感染患者を治療するための現在の標準治療である。しかし、現在のＨＣＶの治療は、持続的なウイルス学的著効率が最適以下であることによって損なわれ、かつ重篤な副作用およびプロテアーゼ阻害薬に対する耐性を伴なう。したがって、より良好な有効性、安全性および耐性プロフィールを備えた改良された抗ウイルス薬に対する明らかな要求がある。

ＨＣＶによるヒト肝細胞の感染（ＨＣＶの侵入(entry)としても知られる）は、ウイルスがコードするエンベロープ糖タンパク質Ｅ１およびＥ２と宿主細胞のコレセプター(co-receptor)との機能的相互作用によって仲介され、そのあとに受容体が仲介するエンドサイトーシスプロセスが続く。このＨＣＶの侵入段階は療法介入のための想定される標的である。ウイルスがコードする数種類の酵素も療法介入のための想定される標的であり、これにはメタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３，アミノ酸残基１−１８０）、ヘリカーゼ（ＮＳ３，全長）、ＮＳ３プロテアーゼ補因子（ＮＳ４Ａ）、膜タンパク質（ＮＳ４Ｂ）、亜鉛金属タンパク質（ＮＳ５Ａ）およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）が含まれる。

宿主細胞へのＨＣＶの侵入の生態を研究するためのシステムが開発された。Ｅ１およびＥ２糖タンパク質を用いてレトロウイルスの糖タンパク質を機能的に置き換えるシュードタイピング(pseudotyping)システムが開発された(Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642; Hsu, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100:7271-7276)。これらのシステムにより天然ウイルスに類似すると考えられる様式で宿主細胞に結合して侵入するＨＣＶ偽粒子が得られ、したがってそれらはウイルス侵入段階を研究するための、またこのプロセスを遮断する阻害薬を同定するための好都合なツールとなる。

Armstrong, G.L., et al., Ann. Intern. Med. 2006, 144:705-714 Lauer, G.M., et al., N. Eng.J. Med. 2001, 345:41-52 Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642 Hsu, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100:7271-7276

ＨＣＶ感染症の処置に有効な療法薬を開発するという明らかな長年にわたる切実な要求がある。具体的には、ＨＣＶウイルスの侵入および複製を選択的に阻害し、ＨＣＶ感染患者の治療および肝臓移植患者のＨＣＶ再感染からの保護に有用である化合物の開発が要求されている。本出願は、ＨＣＶ感染症の予防に有効である新規化合物を開示する。さらに、開示する化合物は、たとえばそれらの作用機序、結合性、感染症の予防、阻害効力、および標的選択性に関して、医薬用途のための利点を備えている。

本出願は、式Ｉの化合物

［式中：
Ｒ^１は、Ｈまたは低級アルキルであり；
各Ｒ^２は、独立してハロまたは低級ハロアルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ^３は、低級ハロアルキル、シアノ、低級アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、またはＳ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３であり；
ｐは、０または１であり；
Ｘ^１は、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、ＮＨ、またはＯＣＨ_２であり；
Ｘ^２は、ＣＨまたはＮである］
またはその医薬的に許容できる塩を提供する。

本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、式Ｉの化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む組成物を提供する。

定義
本明細書中で用いる句“a”または“an”物は、１以上のその物を表わす;たとえば、化合物(a compound)は、１以上の化合物または少なくとも１つの化合物を表わす。したがって、用語“a”(または“an”)、“１以上(one or more)”、および“少なくとも１(at least one)”は本明細書中で互換性をもって使用できる。

本明細書中で用いる用語“含む(comprise(s)およびcomprising)”は、特許請求の範囲の移行句(transitional phrase)または本文のいずれであっても、無制限(open-ended
)であるという意味をもつと解釈すべきである。すなわち、これらの用語は“少なくとも・・・をもつ(having at least)”または“少なくとも・・・を含む(including at least)”という句と同義に解釈すべきである。方法の文脈で用いる場合、用語“含む(comprising)”は、その方法が少なくとも列記した工程を含むけれども追加工程も含む可能性があることを意味する。化合物または組成物の文脈で用いる場合、用語“含む(comprising)”は、その化合物または組成物が少なくとも列記した特徴または成分を含むけれども追加の特徴または成分も含む可能性があることを意味する。

別に具体的に指示しない限り、本明細書中で用いる語“または(or)”は、“および／または(and/or)”という“包括(inclusive)”の意味で用いられ、“二者択一(either/or)”という“除外(exclusive)”の意味ではない。

用語“独立して”は、本明細書中で、ある可変基は、それと同じ定義または異なる定義をもつ可変基が同じ化合物内に存在するか存在しないかに関係なくいずれの場合も適用されることを示すために用いられる。したがって、Ｒ”が２回出現し、“独立して炭素または窒素である”と定義された化合物においては、両方のＲ”が炭素であってもよく、両方のＲ”が窒素であってもよく、あるいは一方のＲ”が炭素であり、他方が窒素であってもよい。

いずれかの可変基が本発明において用いる化合物または特許請求する化合物を描写および記載するいずれかの部分または式中に２回以上現われる場合、それぞれの場合のそれの定義は他のそれぞれの場合のそれの定義とは独立している。また、置換基および／または可変基の組合わせは、そのような化合物が安定な化合物になる場合にのみ許容される。

結合の末端にある記号“^＊”または結合を貫いて描かれる“- - - - -”は、それぞれ、その一部をなす分子の残部への官能基その他の化合物部分の結合点を表わす。したがって、たとえば下記のとおりである：

環系内へ描かれた結合（明確な頂点に接続しているのに対して）は、その結合がいずれの適切な環原子に結合していてもよいことを示す。

本明細書中で用いる用語“任意選択的な(optional)”または“任意選択的に(optionally)”は、その後に記載する事象または状況が起きてもよいがその必要はないこと、またその記載はその事象または状況が起きる場合と起きない場合を含むことを意味する。たとえば、“任意選択的に置換された”は、その任意選択的に置換された部分が水素原子または置換基を含む可能性があることを意味する。

置換基が“非存在”であると指示された場合、その置換基は存在しない。

用語“約(about)”は、本明細書中でおおよそ(approximately)、付近(in the region of)、おおまかに(roughly)、またはほぼ(around)を意味するために用いられる。用語“約(about)”を数値範囲と併せて用いる場合、それは境界をその明記した数値の上方および下方へ拡張することによりその範囲を改変する。一般に、用語“約(about)”は、本明細書中で、記載した数値の上方および下方へ２０％の分散によって改変するために用いられる。

ある化合物は互変異性を示す可能性がある。互変異性化合物は２以上の相互転換可能な種として存在することができる。プロトトロピック互変異性体は、共有結合した水素原子が２原子間で移動することから生じる。互変異性体は一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離する試みによって通常は混合物が生成され、それの化学的および物理的特性は化合物の混合物と一致する。平衡の位置はその分子内の化学的特徴に依存する。たとえば、多くの脂肪族アルデヒド類およびケトン類、たとえばアセトアルデヒドにおいてはケト形が優勢である；一方、フェノール類においてはエノール形が優勢である。一般的なプロトトロピック互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ− ⇔ −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ− ⇔ −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）、およびアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ− ⇔ −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が含まれる。後の２つは特にヘテロアリールおよび複素環に一般的であり、本発明はそれらの化合物のすべての互変異性形態を包含する。

本明細書中で用いる技術用語および科学用語は、別に定義しない限り、本発明が属する技術分野の専門家が一般的に理解している意味をもつ。本明細書中では、当業者に知られている種々の方法および材料に言及する。薬理学の一般原理について述べた標準的な参考文献には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が含まれる。本発明を実施する際には、当業者に知られている適切な材料および／または方法をいずれも利用できる。しかし、好ましい材料および方法を記載する。以下の記載および実施例中で言及する材料、試薬などは、別に明記しない限り業者から入手できる。

本明細書中に記載する定義を付け加えて化学的に関連する組合わせ、たとえば“ヘテロアルキルアリール”、“ハロアルキルヘテロアリール”、“アリールアルキルヘテロサイクリル”、“アルキルカルボニル”、“アルコキシアルキル”などを形成することができる。“フェニルアルキル”または“ヒドロキシアルキル”のように用語“アルキル”を他の用語に続く接尾辞として用いる場合、これは前記に定義したアルキル基が他の具体的に名称を挙げた基から選択される１または２つの置換基で置換されていることを表わすものとする。したがって、たとえば“フェニルアルキル”は１または２つのフェニル置換基をもつアルキル基を表わし、したがってベンジル、フェニルエチルおよびビフェニルを含む。“アルキルアミノアルキル”は、１または２つのアルキルアミノ置換基をもつアルキル基を表わす。“ヒドロキシアルキル”には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが含まれる。したがって、本明細書中で用いる用語“ヒドロキシアルキル”は、後記に定義するヘテロアルキル基のサブセットを定義するために用いられる。用語（アル）アルキルは、非置換アルキル基またはアラルキル基のいずれかを表わす。用語（ヘテロ）アリールまたは（ヘト）アリール((het)aryl)は、アリール基またヘテロアリールのいずれかを表わす。

本明細書中で用いる用語“カルボニル”または“アシル”は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味し、ここでＲは水素または本明細書中で定義する低級アルキルである。

本明細書中で用いる用語“エステル”は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの基を意味し、ここでＲは本明細書中で定義する低級アルキルである。

本明細書中で用いる用語“アルキル”は、１〜１０個の炭素原子を含む非分枝鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素残基を表わす。用語“低級アルキル”は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素残基を表わす。本明細書中で用いる“Ｃ_１−１０アルキル”は、１〜１０個の炭素から構成されるアルキルを表わす。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルまたはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルを含む低級アルキル基が含まれるが、これらに限定されない。

フェニルアルキル”または“ヒドロキシアルキル”のように用語“アルキル”を他の用語に続く接尾辞として用いる場合、これは前記に定義したアルキル基が他の具体的に名称を挙げた基から選択される１または２つの置換基で置換されたものを表わすものとする。したがって、たとえば“フェニルアルキル”はＲ’Ｒ”−の基を表わし、ここでＲ’はフェニル基であり、Ｒ”は本明細書中で定義するアルキレン基であり、このフェニルアルキル部分の結合点はアルキレン基にあると解釈される。アリールアルキル基の例にはベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。用語“アリールアルキル”または“アラルキル”は、Ｒ’がアリール基である以外は同様に解釈される。用語“（ヘト）アリールアルキル”または“（ヘト）アラルキル”は、Ｒ’が任意選択的にアリール基またはヘテロアリール基である以外は同様に解釈される。

用語“ハロアルキル”または“ハロ低級アルキル”または“低級ハロアルキル”は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素残基において、１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されたものを表わす。

本明細書中で用いる用語“アルキレン”または“アルキレニル”は、別に指示しない限り、炭素原子１〜１０個の二価飽和直鎖炭化水素基（たとえば、（ＣＨ_２）_ｎ）または炭素原子２〜１０個の分枝鎖飽和二価炭化水素基（たとえば、−ＣＨＭｅ−または−ＣＨ_２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ_２−）を意味する。メチレンの場合以外は、アルキレン基の開放原子価は同一原子に結合していない。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書中で用いる用語“アルコキシ”は、−Ｏ−アルキル基（アルキルは前記に定義したものである）、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシを意味し、それらの異性体を含む。本明細書中で用いる“低級アルコキシ”は、前記に定義した“低級アルキル”基を含むアルコキシ基を表わす。本明細書中で用いる“Ｃ_１−１０アルコキシ”は、アルキルがＣ_１−１０である−Ｏ−アルキルを表わす。

用語“ハロアルコキシ”または“ハロ低級アルコキシ”または“低級ハロアルコキシ”は、低級アルコキシ基において１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されたものを表わす。

本明細書中で用いる用語“ヒドロキシアルキル”は、本明細書中で定義するアルキル基において異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基で置換されたものを意味する。

本明細書中で用いる用語“スルフィニル”は、−ＳＯ−基を意味する。

本明細書中で用いる用語“スルホニル”は、−ＳＯ_２−基を意味する。

本明細書中で用いる用語“アルキルスルホニル”および“アリールスルホニル”は、式−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒの基を表わし、ここでＲはそれぞれアルキルまたはアリールであり、アルキルおよびアリールは本明細書中で定義したものである。本明細書中で用いる用語“ヘテロアルキルスルホニル”は、本明細書中で式−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒの基を意味し、ここでＲは本明細書中で定義した“ヘテロアルキル”である。

本明細書中で用いる用語“低級アルキルスルホニルアミド”は、式−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_２の基を表わし、ここで各Ｒは独立して水素またはＣ_１−３アルキルであり、低級アルキルは本明細書中で定義したものである。

本明細書中で用いる用語“トリフルオロメチルスルホニル”は、式−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＦ_３の基を表わす。

本明細書中で用いる用語“トリフルオロメチルスルフィニル”は、式−Ｓ（＝Ｏ）ＣＦ_３の基を表わす。

本明細書中で用いる用語“トリフルオロメチルスルファニル”は、式−ＳＣＦ_３の基を表わす。

本明細書中で用いる用語“ニトロ”は、式−Ｎ^＋（＝Ｏ）Ｏ⁻の基を表わす。

本明細書中で用いる用語“カルボキシル”は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_２の基を表わし、ここで各Ｒは独立して水素またはＣ_１−３アルキルであり、低級アルキルは前記に定義したものである。

用語“シクロアルキル”は、環炭素原子３〜１０個の一価飽和単環式または二環式炭化水素基を意味する。特定の態様において、シクロアルキルは環炭素原子３〜８個の一価飽和単環式炭化水素基を意味する。二環式とは、１個以上の共通の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクタニルである。

本明細書中で用いる用語“アミノ”は、式−ＮＲ’Ｒ”の基を意味し、ここでＲ’およびＲ”は独立して水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、Ｒ’とＲ”は、それらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクロアルキルを形成することができる。用語“第一級アミノ”は、Ｒ’およびＲ”の両方が水素である基を意味する。用語“第二級アミノ”は、Ｒ’が水素であり、Ｒ”が水素ではない基を意味する。用語“第三級アミノ”は、Ｒ’およびＲ”の両方が水素ではない基を意味する。特定の第二級および第三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミンおよびジイソプロピルアミンである。

本明細書中で用いる用語“アミド”は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”または−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”の基を意味し、ここでＲ’およびＲ”は独立して水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。

用語“ヘテロアリール”は、環原子５〜１２個の一価芳香族複素環式単環系または二環系であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であるものを意味する。ヘテロアリール部分の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルが含まれる。

用語“ヘテロシクロアルキル”は、環原子３〜９個の一価飽和または部分不飽和単環系または二環系であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であるものを意味する。特定の態様において、ヘテロシクロアルキルは、環原子４〜７個の一価飽和単環系であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であるものである。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、またはジヒドロピラニルである。

ＨＣＶ侵入の阻害薬
本出願は、式Ｉの化合物

［式中：
Ｒ^１は、Ｈまたは低級アルキルであり；
各Ｒ^２は、独立してハロまたは低級ハロアルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ^３は、低級ハロアルキル、シアノ、低級アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、またはＳ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３であり；
ｐは、０または１であり；
Ｘ^１は、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、ＮＨ、またはＯＣＨ_２であり；
Ｘ^２は、ＣＨまたはＮである］
またはその医薬的に許容できる塩を提供する。

本出願は、Ｘ^２がＣＨであり、かつＲ^１がＨである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｘ^１がＳまたはＯである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｘ^１がＳ（＝Ｏ）_２またはＳ（＝Ｏ）である、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｘ^１がＳまたはＯであり、Ｘ^２がＣＨであり、かつＲ^１がＨである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｘ^１がＳ（＝Ｏ）_２またはＳ（＝Ｏ）であり、Ｘ^２がＣＨであり、かつＲ^１がＨである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、ｎが１である、前記の式Ｉのいずれかの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ ^２ がＣｌである、前記の式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、ｎが２である、前記の式Ｉのいずれかの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ ^２ が両方ともＣｌである、前記の式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、ｐが０である、前記の式Ｉのいずれかの化合物を提供する。

本出願は、ｐが１である、前記の式Ｉのいずれかの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^３がＳ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、シアノまたはＣＦ_３である、前記の式Ｉのいずれかの化合物を提供する。

本出願は、下記のものからなる群から選択される化合物を提供する：
Ｎ^５−（３−フルオロ−４−フェニルスルファニル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−クロロ−４−フェニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−クロロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−４−フェニルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（４−ベンゼンスルフィニル−３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（４−ベンゼンスルフィニル−３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフィニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフィニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフィニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルフィニル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル］−ベンゾニトリル；
４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−安息香酸メチルエステル；
Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−［３−クロロ−４−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−［３−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−クロロ−４−フェニルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（４−ベンゼンスルホニル−３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン
Ｎ^３−（３−クロロ−４−フェニルスルファニル−フェニル）−Ｎ^３−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ^３−（３−クロロ−５−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；および
Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン。

本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、さらに、その必要がある患者に療法有効量の免疫系抑制薬を投与することを含む、前記方法を提供する。

本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法であって、その必要がある患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、さらに、ＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬の組合わせを投与することを含む、前記のいずれかの方法を提供する。

本出願は、さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含む、前記のいずれかの方法を提供する。

本出願は、免疫系調節薬がインターフェロンまたは化学的に誘導体化されたインターフェロンである、前記方法を提供する。

本出願は、さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含み、その際、抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害薬、またはそのいずれかの組合わせからなる群から選択される、前記のいずれかの方法を提供する。

本出願は、式Ｉの化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む組成物を提供する。

本出願は、ＨＣＶの予防のための医薬の調製における、式Ｉの化合物の使用を提供する。

本出願は、ＨＣＶの治療のための医薬の調製における、式Ｉの化合物の使用を提供する。

本出願は、本明細書に記載するいずれかの化合物、組成物、方法または使用を提供する。

化合物
本発明に包含され、本発明の範囲内の代表的化合物の例を次表に示す。これらの例および次の調製は、当業者が本発明をより明確に理解し、本発明を実施できるようにするために提示される。それらは本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、本発明の例示および代表例にすぎない。

一般に本出願で用いた命名法はＡＵＴＯＮＯＭＴＭ ｖ．４．０、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の作製のためのＢｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅコンピューター化システムに基づく。描写した構造とその構造に与えられた名称との間に不一致があれば、描写した構造の方を重視すべきである。さらに、構造または構造の一部の立体化学性がたとえば太線または点線で指示されていない場合、その構造または構造の一部はそれのすべての立体異性体を包含すると解釈すべきである。

表Ｉは一般式Ｉに従った化合物の例を示す：

合成
一般スキーム
以下のスキームは式Ｉの化合物を得るための一般法を示す。

用量および投与：
本発明の化合物は、多様な経口投与用の剤形およびキャリヤー中に配合できる。経口投与は錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、または懸濁液剤の形態で行なうことができる。本発明の化合物は、他の投与経路のうち連続（静脈内点滴）、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（透過促進剤を含有してもよい）、口腔、経鼻、吸入および坐剤投与を含めた他の投与経路で投与した場合にも有効である。好ましい投与様式は一般に、罹患度および有効成分に対する患者の応答に従って調節できる好都合な各日投与計画を用いる経口法である。

本発明の化合物（複数でもよい）および医薬として使用できるそれらの塩類は、１種類以上の一般的な賦形剤、キャリヤーまたは希釈剤と一緒に、医薬組成物および単位剤形の形態にすることができる。医薬組成物および単位剤形は、一般的な割合の一般的な成分から構成でき、追加の有効な化合物または成分を含んでも含まなくてもよく、単位剤形は使用する予定の日用量範囲と調和するいずれかの適切な有効量の有効成分を含有することができる。医薬組成物は、経口用の固体、たとえば錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体、粉末、持続放出配合物、または液体、たとえば液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは充填カプセル剤として；あるいは直腸または膣投与用の坐剤の形態で；あるいは非経口用の無菌注射液の形態で使用できる。一般的な製剤は約５％から約９５％（ｗ／ｗ）までの有効な化合物（複数でもよい）を含有するであろう。用語“製剤”または“剤形”には、有効な化合物の固体および液体の両方の配合物が含まれるものとし、標的とする臓器または組織に応じて、また希望する用量および薬物動態パラメーターに応じて、有効成分が種々の製剤中に存在できることを当業者は十分に理解するであろう。

本明細書中で用いる用語“賦形剤”は、医薬組成物の調製に有用な、一般に安全で無毒性でありかつ生物学的にも他の点でも不都合でない化合物を表わし、動物用およびヒトの医薬用として許容できる賦形剤を含む。本発明の化合物は単独で投与できるが、一般に意図する投与経路および標準的な医薬実務を考慮して選択される１種類以上の適切な医薬用の賦形剤、希釈剤またはキャリヤーと混合して投与されるであろう。

“医薬的に許容できる”は、それが一般に安全で無毒性でありかつ生物学的にも他の形でも不都合でない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、それが動物およびヒトの医薬用として許容できることを含む。

“医薬的に許容できる塩”の形態の有効成分は、まず塩でない形態に無かった望ましい薬物動態特性をも有効成分に付与することができ、体内での有効成分の治療活性に関して有効成分の薬力学に良い影響を及ぼすことすらできる。化合物の“医薬的に許容できる塩”という句は、医薬的に許容できかつ目的とする親化合物の薬理活性を保有する塩を意味する。そのような塩類には下記のものが含まれる：（１）酸付加塩、たとえば下記の無機酸により形成されるもの：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；または下記の有機酸により形成されるもの：酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファ―スルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられた場合に形成される塩類；または有機塩基、たとえばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどとの配位体。

固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体キャリヤーは、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用する１種類以上の物質であってもよい。散剤において、キャリヤーは一般に、微細な有効成分との混合物である微細な固体である。錠剤において、有効成分は一般に、必要な結合能をもつキャリヤーと適切な割合で混合され、希望する形状およびサイズに圧縮される。適切なキャリヤーには、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などが含まれるが、これらに限定されない。固形製剤は、有効成分のほかに、着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。

同様に経口投与に適した液体配合物には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁液剤を含めた液体配合物が含まれる。これらには、使用直前に液状製剤に変換することを意図した固形製剤が含まれる。乳剤は、溶液中で、たとえばプロピレングリコール水溶液中で調製でき、あるいは乳化剤、たとえばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴムを含有することができる。水性液剤は、有効成分を水に溶解し、適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、および増粘剤を添加することにより調製できる。水性懸濁液剤は、微細な有効成分を、粘稠な材料、たとえば天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤と共に、水に分散させることにより調製できる。

本発明の化合物は、非経口投与用（たとえば、注射、たとえばボーラス注射または連続注入による）に配合でき、単位剤形でアンプル、プレフィルドシリンジ、少量注入容器、または保存剤を添加して多数回量容器に入れて提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル(vehicles)中の懸濁液剤、液剤、または乳剤、たとえばポリエチレングリコール水溶液中の液剤などの形態をとることができる。油性または非水性のキャリヤー、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（たとえば、オリーブ油）、および注射用有機エステル（たとえば、オレイン酸エチル）が含まれ、配合用剤(formulatory agent)、たとえば保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有することができる。あるいは、有効成分は、使用前に適切なビヒクル、たとえばパイロジェンを含まない無菌水で再構成するために、無菌固体の無菌的単離により、または溶液からの凍結乾燥により得られた粉末形態であってもよい。

本発明の化合物は、表皮に局所投与するために、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチとして配合できる。軟膏剤およびクリーム剤には、たとえば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性の基剤を配合できる。ローション剤には水性または油性の基剤を配合でき、一般に１種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤をも含有するであろう。口内への局所投与に適した配合物には、着香した基剤、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカント中に有効成分を含むトローチ剤；不活性基剤、たとえばゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴム中に有効成分を含む香錠；ならびに適切な液体キャリヤー中に有効成分を含むマウスウォッシュが含まれる。

本発明の化合物は、坐剤として投与するために配合できる。低融点ろう、たとえば脂肪酸グリセリド混合物またはカカオ脂をまず融解し、有効成分をたとえば撹拌によって均一に分散させる。融解状態の均一な混合物を次いで好都合なサイズの型に注入し、放冷し、凝固させる。

本発明の化合物は、膣投与用に配合できる。有効成分のほかに当技術分野で適切であることが知られているキャリヤーなどの成分を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、発泡製剤またはスプレー剤。

本発明の化合物は、経鼻投与用に配合できる。液剤または懸濁液剤を、一般的な手段により、たとえば滴びん、ピペットまたはスプレーで、鼻腔に直接投与する。配合物は単回用または多数回用の形態で提供できる。滴びんまたはピペットの後者の場合、これは適当な既定量の液剤または懸濁液剤を患者が投与することにより達成できる。スプレーの場合、これはたとえば計量噴霧スプレーポンプにより達成できる。

本発明の化合物は、特に呼吸器官へのエアゾール投与用に配合でき、鼻腔内投与を含む。化合物は一般に、たとえば５ミクロン以下のオーダーの小さな粒度をもつであろう。そのような粒度は当技術分野で既知の手段により、たとえば微粒子化により得ることができる。有効成分は、適切な噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素、または他の適切なガスと共に、加圧パックに入れて提供される。エアゾール剤は、好都合には界面活性剤、たとえばレシチンをも含有することができる。薬物の用量は計量弁により制御できる。あるいは、有効成分を乾燥粉末の形態で、たとえば適切な粉末基剤、たとえば乳糖、デンプン、デンプン誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）中における化合物の粉末ミックスの形態で提供できる。粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物を単位剤形で、たとえばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、またはブリスターパックに入れて提供し、それから粉末を吸入器により投与することができる。

所望により、配合物は、有効成分の持続放出または制御放出投与に適合させた腸溶コーティング付きで調製できる。たとえば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達デバイス中に配合できる。これらの送達システムは、化合物の持続放出が必要な場合および患者の治療計画のコンプライアンスが重要な場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、皮膚接着性固体支持体に付着させることが多い。目的化合物を透過促進剤、たとえばＡｚｏｎｅ（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達システムを、外科処置または注射により皮下に真皮下層内へ挿入する。これらの真皮下埋込み剤は、化合物を脂溶性膜、たとえばシリコーンゴム、または生分解性ポリマー、たとえばポリ乳酸内に封入している。

適切な配合物は、医薬用のキャリヤー、希釈剤および賦形剤と共に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した配合科学者は、本明細書の教示範囲内で配合物を改変して、本発明の組成物を不安定にすることなく、またそれらの療法活性を損なうことなく、特定の投与経路のための多数の配合物を提供できる。

本発明の化合物を修飾して、たとえばそれらを水その他のビヒクルにさらに可溶性にすることは、当業者の十分なしうる範囲内のわずかな修飾（塩形成、エステル化など）によって容易に達成できる。患者において最大の有益な効果が得られるように本発明化合物の薬物動態を管理するために個々の化合物の投与経路および投与計画を改変することも、当業者が容易になしうる範囲内のものである。

本明細書中で用いる用語“療法有効量”は、個体において疾患の症状を軽減するのに必要な量を意味する。用量は、個々の症例それぞれにおいて個体の要件に合わせて調整されるであろう。その用量は、多数の要因、たとえば処置すべき疾患の重症度、患者の年齢および全般的な健康状態、その患者が処置されている他の医薬、投与の経路および形態、ならびに担当医の好みおよび経験に応じて、広い限界内で変更できる。経口投与については、１日当たり約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の日用量が単剤療法および／または併用療法に適切である。好ましい日用量は１日当たり約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましいのは０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましいのは１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。したがって、７０ｋｇの者に投与するためには、用量範囲は１日当たり約７ｍｇ〜０．７ｇであろう。日用量を単回量として、または一般に１日１〜５回の分割量で投与できる。一般に、化合物の最適量より少ない少量で処置を開始する。その後、個々の患者に最適な効果に達するまで用量を少しずつ増加させる。本明細書に記載する疾患の処置における専門家は、多大な実験を行なうことなく、個人の知識、経験および本出願の開示内容を拠りどころとして、その疾患および患者のための本発明化合物の療法有効量を確認できるであろう。

医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、製剤は適量の有効化合物を含有する単位量に小分割される。単位剤形はパッケージされた製剤、個別量の製剤を収容したパッケージ、たとえばバイアルまたはアンプル内にパケットされた錠剤、カプセル剤および散剤であってもよい。単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤そのものであってもよく、あるいはそれは適宜な数のこれらのいずれかがパッケージされたものであってもよい。

適応症および処置方法
適応症
本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、さらに、その必要がある患者に療法有効量の免疫系抑制薬を投与することを含む、前記方法を提供する。

本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含む、前記のいずれかの方法を提供する。

本出願は、免疫系調節薬がインターフェロンまたは化学的に誘導体化されたインターフェロンである、前記方法を提供する。

本出願は、さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含み、その際、抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害薬、またはそのいずれかの組合わせからなる群から選択される、前記のいずれかの方法を提供する。

併用療法
本発明化合物およびそれらの異性体ならびにその医薬的に許容できる塩類は、単独で、あるいはＨＣＶライフサイクルに関与するウイルス性または細胞性の成分（element）または機能を標的とする他の化合物と併用した場合に、ＨＣＶ感染症を治療および予防するのに有用である。本発明に有用な化合物のクラスには、限定ではなく、すべてのクラスのＨＣＶ抗ウイルス薬が含まれる。

併用療法について、本発明化合物のと組み合わせた場合に有用な可能性がある薬剤のメカニズムのクラスには、たとえば下記のものが含まれる：ヌクレオシド系および非ヌクレオシド系のＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ヘリカーゼ阻害薬、ＮＳ４Ｂ阻害薬、ＮＳ５Ａ阻害薬、および内部リボソーム侵入部位(internal ribosomal entry site)（ＩＲＥＳ）を機能的に阻害する医薬、ならびにＨＣＶの細胞付着またはウイルス侵入、ＨＣＶ ＲＮＡ翻訳、ＨＣＶ ＲＮＡ転写、複製、またはＨＣＶ成熟、アセンブリー、もしくはウイルス放出を阻害する他の医薬。これらのクラスに含まれる、本発明に有用な具体的化合物には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：大環式、複素環式および直鎖のＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、たとえばテラプレビル(telaprevir)（ＶＸ−９５０）、ボセプレビル(boceprevir)（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル(narlaprevir)（ＳＣＨ−９００５ １８）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、ＴＭＣ−４３５３５０（別名ＴＭＣ−４３５）、ＭＫ−７００９、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０６１(シルプレビル(ciluprevir))、ＢＭＳ−６５００３２、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−１０９５（ＨＣＶ ＮＳ４Ａ プロテアーゼ補因子阻害薬）、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＰＨＸ−１７６６、ＰＨＸ２０５４、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６、ＡＢＴ−４５０、ＥＰ−０１３４２０（および同族体）およびＶＢＹ−３７６；本発明に有用なヌクレオシド系ＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害薬には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：Ｒ７１２８、ＰＳＩ−７８５ １、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、Ｒ１４７９、ＵＮＸ−０８ １８９、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−９３８およびＰＳＩ−８７９、ならびに種々の他のヌクレオシドおよびヌクレオチドアナログ、ならびに２’−Ｃ−メチル修飾ヌクレオシ（チ）ド、４’−アザ修飾ヌクレオシ（チ）ド、および７’−デアザ修飾ヌクレオシ（チ）ドとして誘導体化されたものを含む（それらに限定されない）ＨＣＶ阻害薬。本発明に有用な非ヌクレオシド系ＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害薬には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ＨＣＶ−７９６、ＨＣＶ−３７１、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−２２２、ＡＮＡ−５９８、ＭＫ−３２８１、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＰＦ−００８６８５５４、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９１９０、Ａ−８３７０９３、ＪＫＴ−１０９、ＧＬ−５９７２８およびＧＬ−６０６６７。

さらに、本発明化合物は下記のものと併用できる：サイクロフィリン(cyclophyllin)およびイムノフィリン(immunophyllin)アンタゴニスト（たとえば、限定ではなく、ＤＥＢＩＯ化合物、ＮＭ−８１１、ならびにサイクロスポリンおよびそれの誘導体）、キナーゼ阻害薬、熱ショックタンパク質阻害薬（たとえば、ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０）、他の免疫調節薬：限定ではなく下記のものを含めることができる：インターフェロン類（−アルファ、−ベータ、−オメガ、−ガンマ、−ラムダ、または合成品）、たとえばＩｎｔｒｏｎ Ａ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、Ｃａｎｆｅｒｏｎ−Ａ３００、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ ＭＰ、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、ＩＦＮ−β、Ｆｅｒｏｎなど；ポリエチレングリコール誘導体化（ペグ化(pegylated)）インターフェロン化合物、たとえばＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧＩｎｔｒｏｎ）、ペグ化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１など；長時間作用型のインターフェロン化合物の配合物および誘導体、たとえばアルブミン縮合インターフェロン、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ、Ｌｏｃｔｅｒｏｎなど；種々のタイプの制御送達システムを備えたインターフェロン（たとえば、ＩＴＣＡ−６３８、ＤＵＲＯＳ皮下送達システムにより送達されるオメガ−インターフェロン）；細胞におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物、たとえばレシキモド(resiquimod)など；インターロイキン類；１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、たとえばＳＣＶ−０７など；ＴＯＬＬ様受容体アゴニスト、たとえばＣｐＧ−１０１０１(アクチロン(actilon))、イソトラビン(isotorabine)、ＡＮＡ７７３など；チモシンα−１；ＡＮＡ−２４５およびＡＮＡ−２４６；ヒスタミン二塩酸塩；プロパゲルマニウム(propagermanium); テトラクロロデカオキシド；アンプリゲン(ampligen)；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；抗体、たとえばシバシル(civacir)、ＸＴＬ−６８６５など、ならびに予防用および治療用ワクチン、たとえばＩｎｎｏＶａｃ Ｃ、ＨＣＶ Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９など。さらに、ＮＳ５Ａ阻害薬、Ｉ型インターフェロン受容体アゴニスト（たとえば、ＩＦＮ−α）およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト（たとえば、ＩＦＮ−γ）の投与を伴なう前記方法はいずれも、有効量のＴＮＦ−αアンタゴニストの投与により補強することができる。そのような併用療法に使用するのに適した、限定ではないＴＮＦ−αアンタゴニストの例には、ＥＮＢＲＥＬ、ＲＥＭＩＣＡＤＥおよびＨＵＭＩＲＡが含まれる。

さらに、本発明の化合物は、ＨＣＶ感染症の処置に有効であると考えられる抗原虫薬および他の抗ウイルス薬、たとえば、限定ではなく、ニタゾキサニド(nitazoxanide)のプロドラッグと併用できる。ニタゾキサニドは、本発明に開示する化合物と組み合わせる薬剤として、またＨＣＶ感染症の処置に有用な他の薬剤、たとえばＰＥＧインターフェロンα−２ａおよびリバビリン(ribavirin)と組み合わせる薬剤としても使用できる。

本発明の化合物は、別形態のインターフェロンおよびペグ化インターフェロン、リバビリンまたはそのアナログ(たとえば、タラババリン(tarabavarin)、レボビロン(levoviron))、マイクロＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ化合物（たとえば、ＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎなど）、ヌクレオチドまたはヌクレオシドアナログ、免疫グロブリン、肝保護薬(hepatoprotectant)、抗炎症薬、および他のＮＳ５Ａ阻害薬とも併用できる。ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害薬には、下記のものが含まれる：ＮＳ３ヘリカーゼ阻害薬；ＮＳ４Ａ補因子阻害薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害薬、たとえばＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５など；ベクターにコードされたショートヘアピンＲＮＡ(short hairpin RNA)（ｓｈＲＮＡ）；ＨＣＶ特異的リボザイム、たとえばヘプタザイム(heptazyme)、ＲＰＩ、１３９１９など；侵入阻害薬、たとえばＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣなど；アルファグルコシダーゼ阻害薬、たとえばセルゴシビル(celgosivir)、ＵＴ−２３１Ｂなど；ＫＰＥ−０２００３００２およびＢＩＶＮ ４０１、ならびにＩＭＰＤＨ阻害薬。他のＨＣＶ阻害化合物の例には、下記の刊行物に開示されるものが含まれる：U.S. Pat. No. 5,807,876; 6,498,178; 6,344,465; および6,054,472; PCT Patent Application Publication No. WO97/40028; WO98/40381; WO00/56331, WO02/04425; WO03/007945; WO03/010141; WO03/000254; WO01/32153; WO00/06529; WO00/18231; WO00/10573; WO00/13708; WO01/85172; WO03/037893; WO03/037894; WO03/037895; WO02/100851; WO02/100846; WO99/01582; WO00/09543; WO02/18369; WO98/17679, WO00/056331; WO98/22496; WO99/07734; WO05/073216, WO05/073195およびWO08/021927。

さらに、たとえばリバビリンとインターフェロンの組合わせを、本発明化合物のうち少なくとも１種類との多剤併用療法として投与することができる。本発明は前記のクラスまたは化合物に限定されず、既知化合物および新規化合物、ならびに生物活性薬剤の組合わせを考慮に入れる。本発明の併用療法は、本発明グループのある化合物と本発明グループの他の化合物または本発明グループ以外の化合物との化学的に適合する組合わせのいずれも、その組合わせが本発明グループの化合物の抗ウイルス活性または医薬組成物自体の抗ウイルス活性を排除しない限り、含むものとする。

併用療法は、逐次、すなわちまず１種類の薬剤、次いで第２薬剤による処置であってもよく（たとえば、各処置が異なる本発明化合物を含む場合、または１つの処置が本発明化合物を含み、他の処置が１種類以上の生物活性薬剤を含む場合）、あるいは両薬剤による同時処置であってもよい（同時）。逐次療法は、第１療法の完了後、第２療法の開始前に妥当な時間を含むことができる。両薬剤による同時処置は、同じ日用量または個別の用量で行なうことができる。併用療法は２種類の薬剤に限定する必要はなく、３種類以上の薬剤を含むことができる。同時および逐次併用療法の用量は共に、併用療法の成分の吸収、分布、代謝および排出の速度、ならびに当業者に知られている他の要因に依存するであろう。用量は、軽減すべき状態の重症度によっても変動するであろう。さらに、個々のいずれの対象についても、個体の要件に従って、また併用療法の投与または投与管理を行なう当業者の判断に従って、具体的な投与計画およびスケジュールを経時的に調整できることを理解すべきである。

本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、さらに、その必要がある患者に療法有効量の免疫系抑制薬を投与することを含む、前記方法を提供する。

本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含む、前記のいずれかの方法を提供する。

本出願は、免疫系調節薬がインターフェロンまたは化学的に誘導体化されたインターフェロンである、前記方法を提供する。

本出願は、さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含み、その際、抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害薬、またはそのいずれかの組合わせからなる群から選択される、前記のいずれかの方法を提供する。

略号
一般に用いられる略号には下記のものが含まれる：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、大気（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮまたはＢＢＮ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルまたはｂｏｃ無水物（ＢＯＣ_２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクツ登録番号(Chemical Abstracts Registration Number)（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ−イソ−プロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、エチルイソプロピルエーテル（ＥｔＯｉＰｒ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ_２−（メシルまたはＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチル ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ）、室温（周囲温度、ｒｔまたはＲＴ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ_２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ_３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフレートまたはＣＦ_３ＳＯ_２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリルまたはＭｅ_３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_２−またはトシル（Ｔｓ）、およびＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）、第三級（ｔｅｒｔ−）およびｎｅｏを含む一般的名称は、アルキル部分と共に用いられる場合、それらの一般的な意味をもつ(J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。

一般的条件
本発明の化合物は、以下に実施例のセクションに記載する合成反応例に示す多様な方法により製造できる。

これらの化合物を製造する際に用いる出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの業者から入手できるか、あるいは当業者に知られている方法により、たとえばFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に述べられた方法に従って製造される。実施例のセクションに示す合成反応スキームは本発明化合物を合成できる若干の方法の例示にすぎないことを認識すべきであり、これらの合成反応スキームに対する多様な改変が可能であり、本出願に含まれる開示内容を参照した当業者に示唆されるであろう。

所望により、一般的手法を用いて合成反応スキームの出発物質および中間体を単離および精製することができ、それには濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが含まれるが、これらに限定されない。そのような物質は、一般的手段を用いて、物理定数およびスペクトルデータを含めた特性を明らかにすることができる。

そうではないと明記しない限り、本明細書に記載する反応は一般に不活性雰囲気下に大気圧で、約−７８℃から約１５０℃まで、多くの場合約０℃から約１２５℃までの反応温度範囲、より多くの場合、好都合にはほぼ室温（または周囲温度）、たとえば約２０℃で実施される。

本発明化合物における種々の置換基は、出発化合物に存在するか、既知の置換反応または変換反応の方法によりいずれかの中間体に付加するかまたは最終生成物の形成後に付加することができる。置換基自体が反応性であれば、当技術分野で既知の手法に従ってそれらの置換基自体を保護することができる。多様な保護基が当技術分野で知られており、それらを使用できる。多数の可能な基の例が、“Protective Groups in Organic Synthesis” by Green et al., John Wiley and Sons, 1999にある。たとえばニトロ基をニトロ化により付加し、そのニトロ基を他の基に変換できる；たとえば、還元によりアミノ基に、そしてこのアミノ基をジアゾ化し、このジアゾ基をハロゲンで置き換えることによりハロゲンに。アシル基はフリーデル−クラフツアシル化により付加できる。このアシル基を次いで、ウォルフ−キシュナー(Wolff-Kishner)還元およびクレメンソン(Clemmenson)還元を含めた種々の方法により、対応するアルキル基に変換できる。アミノ基をアルキル化してモノ−およびジ−アルキルアミノ基を形成できる；メルカプト基およびヒドロキシ基をアルキル化して対応するエーテル類を形成できる。第一級アルコールを当技術分野で既知の酸化剤により酸化してカルボン酸またはアルデヒド類を形成し、第二級アルコールを酸化してケトン類を形成することができる。このように、置換または変換反応を用いて出発物質、中間体または最終生成物（単離された生成物を含めて）の分子全体に多様な置換基を付与することができる。

製造例
中間体１
方法１
Ｎ^５−（４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体３）

２−ブロモ−１−フルオロ−５−イソチオシアナト−３−トリフルオロメチルベンゼン

４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリン（４．２２ｇ，１６．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カルシウム（３．４４ｇ，１．１７ｍｌ，３４．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．１）を５０％ジクロロメタン水溶液（２０ｍｌ）混合物に懸濁した。濃厚な懸濁液を０℃で激しく撹拌した。チオホスゲン（２．０７ｇ，１．３８ｍｌ，１８．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）を混合物に徐々に滴加した。添加後、混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温で一夜撹拌した。固体を濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、４．７１ｇ（９６％）の目的物質を淡褐色固体として得た；
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.84 (s, 1 H) 7.96 (dd, J=9.06, 2.27 Hz, 1 H)。

（４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−（メチル−λ^４スルファニリデン）−メチル−シアナミド

２−ブロモ−１−フルオロ−５−イソチオシアナト−３−トリフルオロメチルベンゼン（４．７１ｇ，１５．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を無水メタノール（３０ｍｌ）に溶解した。Ｎ−ソジオシアナミド(Sodium hydrogencyanamide)（１．００ｇ，１５．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）を添加し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（４．４６ｇ，１．９６ｍｌ，３１．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を滴加し、反応物を周囲温度で一夜撹拌した。淡褐色懸濁液を濾過して、１．９１ｇ（３４％）の目的生成物を桃色固体として得た；
MS +m/z: 357.7. (M+1)
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.78 (s, 3 H) 7.87 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=1.00 Hz, 1 H) 10.38 (br. s, 1 H)。

Ｎ^５−（４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）の製造

ヒドラジン（１．７１ｇ，５３．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）を、（４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−（メチル−λ^４スルファニリデン）−メチル−シアナミド（１．９ｇ，５．３４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のエタノール（３０ｍｌ）中における撹拌懸濁液に添加した。混合物を７０℃に１時間加熱した。反応混合物を濃縮して体積を減らし（約５ｍｌ）、撹拌しながら水（約１０ｍｌ）を滴加した。懸濁液を３０分間撹拌した。沈殿を濾過し、水（約５０ｍｌ）で洗浄し、次いで高真空下に７０℃で２時間乾燥させ、濾過して、１．７３ｇ（９５％）の目的生成物を桃色固体として得た；
MS +m/z: 339.9. (M+1)
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.03 (s, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 7.86 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 9.52 (s, 1 H) 11.40 (s, 1 H)。

実施例１
Ｎ^５−（３−フルオロ−４−フェニルスルファニル−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１）

Ｎ^５−（４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（６６ｍｇ，１９４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン（１２．２ｍｇ，２９．１μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１５）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２４．２ｍｇ，２５２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．３）を、ジオキサン（１．２５ｍｌ）に懸濁した。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６．５４ｍｇ，２９．１μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１５）およびベンゼンチオール（２２．５ｍｇ，２０．８μｌ，２０４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．０５）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を１３０℃に２時間、マイクロ波装置中で加熱した。１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン（２４．４ｍｇ，５８．２μｍｏｌ，Ｅｑ：０．３０）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（１３ｍｇ，５８．２μｍｏｌ，Ｅｑ：０．３０）を添加し、反応混合物を１３０℃に１時間加熱した。反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で揮散させた(stripped)。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０−１０％メタノール）により精製すると褐色固体が得られた。生成物を分取ＨＰＬＣ（２０％ＡＣＮ：０．３％ＴＦＡ，水中〜１００％ＡＣＮ）により再精製して、４ｍｇ（４％）の目的生成物を白色固体として得た；
MS +m/z: 369.9. (M+1)
¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.09 - 7.30 (m, 5 H) 7.70 - 7.79 (m, 2 H)。

Ｎ^３−（３−クロロ−４−フェニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２）

２−クロロ−４−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリン

水素化ナトリウム（６８８．６ｍｇ，１７．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．４８）を２５０−ｍＬ丸底フラスコに、アルゴンでパージしながら入れた。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。アニリン（１．０２ｇ，１．００ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：０．９４４）を添加し、氷浴中で〜１０分間撹拌した；次いで２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．０４ｇ，１１．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を低温の反応混合物中へ一度に入れた。反応をＨＰＬＣによりモニターした：０℃で１時間撹拌し、室温で１７時間撹拌し、次いで反応物を６５℃で一夜加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却した。１Ｎ塩酸溶液を用いて、反応を徐々に停止した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせて水および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。２．９４ｇの粗製物質が得られた。ジクロロメタンに再溶解し、シリカ上へ濃縮した。２２０ｇのシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；２８ｍＬの画分を８８ｍＬ／分で採集した；ヘキサン(hexanes)で平衡化し；乾式で負荷し(loaded)；ヘキサンで３分間溶離し；４５分間かけて０％から５０％のジクロロメタン／ヘキサンまで高め；５０％ジクロロメタン／ヘキサンで９分間保持した。７００ｍｇ（２０．３％）の不純な２−クロロ−４−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリン（８４％の純度）を黄色固体として得た。

２−クロロ−Ｎ^１−フェニルベンゼン−１，４−ジアミン

２−クロロ−４−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリン（７００ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた２５０−ｍＬ丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）、続いて鉄（７８６ｍｇ，１４．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．０）および塩化アンモニウム（１．５１ｇ，２８．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．０）を、すべてアルゴンでパージしながら添加した。混合物を８時間、加熱還流した。反応混合物をメタノールですすぎながらセライト(Celite)により濾過した。濾液を濃縮し、次いで残留物を酢酸エチルに溶解し、水を添加した。固体の炭酸水素ナトリウムを、中性になるまで添加した。層を分離し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。６３０ｍｇ（８０％の純度で８２％の収率）の粗製２−クロロ−Ｎ^１−フェニルベンゼン−１，４−ジアミンを褐色の油として得た。そのまま使用した。

２−クロロ−４−イソチオシアナト−Ｎ−フェニルアニリン

２−クロロ−Ｎ^１−フェニルベンゼン−１，４−ジアミン（６３０ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた５０−ｍＬ丸底フラスコを、アルゴンでパージした。ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加し、混合物を氷浴中で０℃に冷却した。１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（７７０ｍｇ，４．３２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）を一度に添加し、次いで氷浴を取り除き、反応混合物を室温に温めた。１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、シリカ上へ濃縮した。１２０ｇシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；５３ｍＬ／分での２８ｍＬの画分中からピークのみを採集した；ヘキサンで平衡化し；乾式で負荷し；ヘキサンで３分間溶離し；１５分間かけて０％から２５％のジクロロメタン／ヘキサンまで高め；２５％ジクロロメタン／ヘキサンで２分間保持した。５２８．６ｍｇ（８４％の純度で５９％の収率）の２−クロロ−４−イソチオシアナト−Ｎ−フェニルアニリンを黄色固体として得た。

（Ｚ）−メチル Ｎ−３−クロロ−４−（フェニルアミノ）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

シアナミド（１０１ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５１）を５０−ｍＬ丸底フラスコにアルゴンでパージしながら入れた。メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド（５．０ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５７）を室温で添加し、次いで１５分間撹拌した。その間に、２−クロロ−４−イソチオシアナト−Ｎ−フェニルアニリン（５２０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた１００−ｍＬ丸底フラスコをアルゴンでパージし、メタノール（１０ｍＬ）を添加し、撹拌を開始した。シアナミド混合物をこの出発物質混合物へシリンジにより室温で移した。固体は短期間の撹拌後に溶解した。合計１時間撹拌し、次いでヨードメタン（４３１ｍｇ，０．１９ｍＬ，３．０４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．９）を添加し、室温で一夜撹拌した。反応をＨＰＬＣによりモニターした。反応混合物をジクロロメタンおよびメタノールで希釈し、次いでシリカゲル上へ濃縮した。８０ｇシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；５５ｍＬ／分で２８ｍＬの画分中からピークのみを採集した；ヘキサンで平衡化し；乾式で負荷し；ヘキサンで２分間溶離し；２２分間かけて０％から５０％の酢酸エチル／ヘキサンまで高め；５０％酢酸エチル／ヘキサンで１５分間保持した。３０２ｍｇ（９５％の純度で５７％の収率）の（Ｚ）−メチル Ｎ−３−クロロ−４−（フェニルアミノ）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエートを淡褐色固体として得た；
Ｎ^３−（３−クロロ−４−フェニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２）

出発物質（Ｚ）−メチル Ｎ−３−クロロ−４−（フェニルアミノ）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（３０２ｍｇ，９５３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた、ビグリューカラム(vigroux column)を備えた２口、１００−ｍＬ丸底フラスコを、アルゴンでパージした。エタノール（１５ｍＬ）およびヒドラジン（３０６ｍｇ，０．３０ｍＬ，９．５６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．０）を添加した。６５℃で〜３０分間加熱し、次いでアリコートを取り出し、ＨＰＬＣを行なった：出発物質は残存しなかった。反応物を冷却し、溶媒を真空で除去した。油が得られ、それをその後、ジクロロメタン／メタノール（１：１）に再溶解し、シリカゲル上へ濃縮した。４０ｇシリカゲルカラムを用いて予備精製した（０−１０％メタノール／ジクロロメタン，１％の水酸化アンモニウムを含有）。分取ＨＰＬＣにより精製した。２０５ｍｇ（７１．５％）のＮ^３−（３−クロロ−４−フェニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを淡桃色固体として得た。MS：C₁₄H₁₃ClN₆[(M+H)⁺]について計算値 301.1, 実測値 300.8。

Ｎ^３−（３−クロロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３）

２−クロロ−４−ニトロ−１−フェノキシベンゼン

２５０−ｍＬ丸底フラスコ内で、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、フェノール（１．０７ｇ，１１．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カリウム（３．１５ｇ，２２．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２．８ｍＬ）と混和した。反応混合物を１００℃で一夜加熱した。翌朝、反応混合物を氷水に注入し、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮すると、３．０７ｇ（１０８％）の２−クロロ−４−ニトロ−１−フェノキシベンゼンが黄褐色の油として得られた。１Ｈ ＮＭＲは若干過剰のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在を示す。

３−クロロ−４−フェノキシアニリン

２５０−ｍＬ丸底フラスコ内で、２−クロロ−４−ニトロ−１−フェノキシベンゼン（３．０７ｇ，１２．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、鉄（３．４３ｇ，６１．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．０）および塩化アンモニウム（６．５８ｇ，１２３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）をメタノール（３２．８ｍｌ）と混和すると、淡褐色懸濁液が得られた。鉄は磁気撹拌バーに付着していた。水（１６．４ｍＬ）を添加すると、反応混合物は乳白色懸濁液になった。反応混合物を６時間還流した。わずか２０分間後に、反応混合物は錆色になった。６時間の環流後に、逆相ＨＰＬＣは出発物質からより極性の高い生成物への完全な変換を示す。反応混合物を濾過し、次いで濃縮してメタノールの大部分を除去した。得られた粗製懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、次いで濃縮して、２．５ｇ（９２．５％）の３−クロロ−４−フェノキシアニリンをわずかに黄褐色の油として得た。

２−クロロ−４−イソチオシアナト−１−フェノキシベンゼン

３−クロロ−４−フェノキシアニリン（２．５ｇ，１１．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた１−Ｌ丸底フラスコを、アルゴンでパージした。ジクロロメタン（１２０ｍＬ）を添加し、混合物を氷浴内で０℃に冷却した。１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２．４３ｇ，１３．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）を一度に添加し、次いで氷浴を取り除き、反応混合物を室温に温めた。１時間後、ＨＰＬＣによれば反応は完了した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、シリカ上へ濃縮した。３３０ｇシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；８６ｍＬ／分での２８ｍＬの画分中からピークのみを採集した；ヘキサンで平衡化し；乾式で負荷し；ヘキサンで５分間溶離し；３０分間かけて０％から２５％のジクロロメタン／ヘキサンまで高めた。１．６９ｇ（５６．７％）の２−クロロ−４−イソチオシアナト−１−フェノキシベンゼンを透明、無色の油として得た。

（Ｚ）−メチル Ｎ−３−クロロ−４−フェノキシフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

シアナミド（３５０．６ｍｇ，８．３４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２９）を、５０−ｍＬ丸底フラスコにアルゴンでパージしながら入れた。メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド（１５．５ｍＬ，７．７５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）を室温で添加し、次いで１５分間撹拌した。その間に、２−クロロ−４−イソチオシアナト−１−フェノキシベンゼン（１．６９ｇ，６．４６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた１００−ｍＬ丸底フラスコをアルゴンでパージし、メタノール（２５ｍＬ）を添加し、撹拌を開始した。シアナミド混合物をこの出発物質混合物へシリンジにより室温で移した。混合物は短時間の撹拌後に均一になった。合計１時間撹拌し、次いでヨードメタン（１．３８ｇ，０．６０６ｍＬ，９．６９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）を添加し、室温で一夜撹拌した。２１時間後、ＨＰＬＣによれば反応は完了した。ジクロロメタンおよびメタノールで希釈し、シリカゲル上へ濃縮した。１２０ｇシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；８０ｍＬ／分での２８ｍＬの画分中からピークのみを採集した；ヘキサンで平衡化し；乾式で負荷し；ヘキサンで２．５分間溶離し；２７．５分間かけて０％から５０％の酢酸エチル／ヘキサンまで高め；５０％で１０分間保持した。１．３４ｇ（６５％の収率）の（Ｚ）−メチル Ｎ−３−クロロ−４−フェノキシフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエートを淡黄色固体として得た。

Ｎ^３−（３−クロロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３）

（Ｚ）−メチル Ｎ−３−クロロ−４−フェノキシフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（１．３３ｇ，４．１９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた、ビグリューカラムを備えた３口、２５０−ｍＬ丸底フラスコを、アルゴンでパージした。エタノール（５０ｍＬ）およびヒドラジン（１．３４ｇ，１．３１ｍＬ，４１．９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．０）を添加した。６５℃で〜３０分間加熱し、次いでアリコートを取り出し、ＨＰＬＣを行なった：出発物質は残存しなかった。反応物を冷却し、溶媒を真空で除去した。泡状物が得られ、それをその後、ジクロロメタン／メタノール（１：１）混合物に再溶解し、シリカゲル上へ濃縮した。８０ｇシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；５３ｍＬ／分での２８ｍＬの画分中からピークのみを採集した；ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で平衡化し；乾式で負荷し；ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で２分間溶離し；０％から１０％のメタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）まで高め；１０％で２分間保持した。１．１１６５ｇ（８８．４％）のＮ^３−（３−クロロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを白色固体として得た。MS：C₁₄H₁₂ClN₅O [(M+H)⁺]について計算値 302.1, 実測値 302.3。

Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−４−フェニルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４）

（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）（フェニル）スルファン

５００−ｍＬ丸底フラスコ内で、１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン（４．０ｇ，１９．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、炭酸カリウム（６．６ｇ，４７．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．５１）およびベンゼンチオール（２．９ｇ，２．７ｍｌ，２６．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．３８）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）と混和すると、白色懸濁液が得られた。この混合物を１００℃で８時間撹拌した。この後、逆相ＨＰＬＣは出発物質が単一の新たな生成物に完全に変換されたことを示した。反応混合物を氷水と混和すると、黄色懸濁液が得られた。この懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、褐色の油が得られた。粗生成物の１Ｈ ＮＭＲは新たな生成物と一致したが、過剰のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびチオフェノールも存在するようにみえた。粗生成物をそのまま２１０ｇのＡｎａｌｏｇｉｘカラムに負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサンを使用）によって、精製された生成物が得られた。５．５３ｇ（９６．７％）の（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）（フェニル）スルファンを油性の黄色固体として得た。

３，５−ジクロロ−４−（フェニルチオ）アニリン

（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）（フェニル）スルファン（２．０９ｇ，６．９６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた２５０−ｍＬ丸底フラスコに、鉄（１．９４ｇ，３４．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．０）、塩化アンモニウム（３．７２ｇ，６９．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．０）、メタノール（４２ｍＬ）、および水（２１ｍＬ）を入れた。加熱環流した。１．５時間後、アリコートを取り出し、ＨＰＬＣを行なった：出発物質は消費されていた。反応混合物を冷却し、それを多量のメタノールですすぎながらセライト床により濾過した。濾液を濃縮し、次いで酢酸エチルを添加し、１時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。１．８４６ｇ（８４％の純度で８２％の収率）の３，５−ジクロロ−４−（フェニルチオ）アニリンを淡褐色固体として得た。

１，３−ジクロロ−５−イソチオシアナト−２−フェニルスルファニルベンゼン

３，５−ジクロロ−４−（フェニルチオ）アニリン（１．８４６ｇ，６．８３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた２５０−ｍＬ丸底フラスコに、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．５８ｇ，８．８８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．３）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）を入れた。室温で一夜撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、セライト上へ濃縮した。８０ｇシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；３６ｍＬ／分での２８ｍＬの画分中からピークのみを採集した；ヘキサンで平衡化し；セライトに乾式で負荷し；ヘキサンで３分間溶離し；３０分間かけて０％から１０％のジクロロメタン／ヘキサンまで高めた。１．６４ｇ（７７％）の１，３−ジクロロ−５−イソチオシアナト−２−フェニルスルファニルベンゼンを橙色固体として得た。

（Ｚ）−メチル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（フェニルチオ）フェニル）カルバムイミドチオエート

シアナミド（６７６ｍｇ，１６．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．０８）を、５０−ｍＬ丸底フラスコ内へアルゴンでパージしながら入れた。メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド（１６ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５３）を室温で添加した。その間に、メタノール（３０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）を、１，３−ジクロロ−５−イソチオシアナト−２−フェニルスルファニルベンゼン（１．６３ｇ，５．２２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた２５０−ｍＬ丸底フラスコに添加した。シアナミド混合物を２５分間撹拌した後、シアナミド混合物をイソチオシアネート混合物にシリンジを用いて添加した。室温で１時間撹拌し、次いでアリコートを取り出した：ＨＰＬＣは出発物質が残存しないことを示した。ヨードメタン（１．１４ｇ，０．５ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５３）を反応混合物に添加し、室温で一夜撹拌した。１６時間後のＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を希釈し、セライト上へ濃縮した。１５０ｇシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；７６ｍＬ／分での２８ｍＬの画分中からピークのみを採集した；１０％酢酸エチル／ヘキサンで平衡化し；乾式で負荷し；１０％酢酸エチル／ヘキサンで３分間溶離し；３６分間かけて１０％から５０％の酢酸エチル／ヘキサンまで高め；５０％で１０分間保持した。１．６４６ｇ（８８％の純度で７５％の収率）の（Ｚ）−メチル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（フェニルチオ）フェニル）カルバムイミドチオエートを白色固体として得た。

Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−４−フェニルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４）

エタノール（４０ｍＬ）およびヒドラジン（１．４３ｇ，１．４ｍＬ，４４．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．０）を、（Ｚ）−メチル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（フェニルチオ）フェニル）カルバムイミドチオエート（１．６４ｇ，４．４５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた１００−ｍＬ丸底フラスコに添加した。４時間、加熱環流した；ＨＰＬＣは出発物質が残存しないことを示した。室温に冷却した。セライト上へ濃縮した。１２０ｇシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で部分精製した；７６ｍＬ／分での２８ｍＬの画分中からピークのみを採集した；５％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）を用いて平衡化し；乾式で負荷し；５％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で４分間溶離し；２４分間かけて５％から１０％のメタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）まで高めた。１．３３ｇ（９０％の純度で７６．３％の収率）の不純な生成物が黄色泡状物として得られた。９４ｍｇの物質を取り出し、分取ＨＰＬＣにより精製した。３５．８ｍｇ（３８％の回収率）のＮ^３−（３，５−ジクロロ−４−フェニルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) シフト: 11.41 (br. s., 1H), 9.53 (br. s., 1H), 7.81 (s, 2H), 6.91 - 7.38 (m, 5H), 6.07 (br. s., 2H). MS：C₁₄H₁₁C₁₂N₅S [(M+H)⁺]について計算値 352.0, 実測値 351.8。

Ｎ^３−（４−ベンゼンスルフィニル−３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５）

Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−４−（フェニルチオ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４）（５００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を１００−ｍＬ丸底フラスコに入れ、メタノール（３２ｍＬ）を添加した。この混合物に、オキソン（２．６２ｇ，４．２６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．０）の水（１６ｍＬ）中における溶液を添加した。室温で２０時間撹拌した。ＨＰＬＣはスルホキシドとスルホンの混合物を示した；すべての出発物質が消費されていた。さらに２４時間撹拌した。スルホキシドとスルホンの比は、ＨＰＬＣによれば約１：１であった。２回目の５０ｍｇ規模の反応物をこの反応混合物に添加した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水を添加した。層を分離したが、粘着性の橙色固体はいずれの層にも溶解しないと思われた。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。橙色残留物が得られた。残留物を酢酸エチルおよびアセトンに溶解することを試みたが、すべてを十分に溶解するにはメタノールが必要であった。混合物をセライト上へ濃縮した。２３ｇの球状シリカゲルのカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；３２ｍＬ／分（〜１分／ＣＶ）での９ｍＬの画分中からピークのみを採集した；２％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で平衡化し；乾式で負荷し；２％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で２分間溶離し；１６分間かけて２％から８％のメタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）まで高め；８％で７分間保持した。３１．４ｍｇ（５．７％）のＮ^３−（４−ベンゼンスルフィニル−３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを橙色固体として得た。MS：C₁₄H₁₁C₁₂N₅OS [(M+H)⁺]について計算値 368.0, 実測値 367.8。

Ｎ^３−（４−ベンゼンスルホニル−３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物６）

Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−４−（フェニルチオ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４）（３００ｍｇ，８５２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を２口、１００−ｍＬ丸底フラスコに入れた。メタノール（２４ｍＬ）を添加し、撹拌を開始した。その間に、オキソン（２．６２ｇ，４．２６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．０）を水（１２ｍＬ）に溶解した。このオキソン溶液を出発物質溶液にシリンジで添加した。直ちに白色固体が急激に析出した。４５℃で一夜撹拌した。２１時間後にＨＰＬＣを行なうと、出発物質は残存せず、スルホンのピークが主なピークであった。室温に冷却した。反応混合物を多量の酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。層を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。少量のメタノールに再溶解し、アセトンで希釈し、次いでセライト上へ濃縮した。５０ｇの球状シリカゲルのカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｌｆｌａｓｈ ２８０で精製した；４０ｍＬ／分（〜２分／ＣＶ）での９ｍＬの画分中からピークのみを採集した；１％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で平衡化し；乾式で負荷し；１％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で４分間溶離し；３８分間かけて１％から５％のメタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）まで高めた；５％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で８分間保持し、次いで１０分間かけて６％のメタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）に高め；６％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で６分間保持した。６６ｍｇ（２０％）のＮ^３−（４−ベンゼンスルホニル−３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを橙色固体として得た。MS：C₁₄H₁₁C₁₂N₅O₂S [(M+H)⁺]について計算値 384.0, 実測値 384.0。

Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７）

（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファン

２５０−ｍＬ丸底フラスコ内で、４−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１ｇ，５．６１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン（１．１８ｇ，５．６１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カリウム（９００ｍｇ，６．５１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１６）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）と混和すると、黄色懸濁液が得られた。この混合物を１００℃で一夜加熱した。翌朝、ＴＬＣは新たな主生成物の存在を示した。ＴＬＣは、チオフェノールが完全に消費され、痕跡量のフルオロベンゼンが残存するにすぎないことも示した。反応混合物を氷に注いだ。生成物のみが油状に分離して(oiled out)、黄色がかった懸濁液になった。この懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮すると褐色の油になった。この生成物をそのまま１２０ｇのＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラムに負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル−ヘキサンから１０酢酸エチル−ヘキサンへの勾配）により、１．１３ｇ（４７．７％）の（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファンを高純度で黄色の油として得た。

３，５−ジクロロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）アニリン

２５０−ｍＬ丸底フラスコ内で、（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファン（１．１３ｇ，３．０７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、鉄（８５７ｍｇ，１５．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５）および塩化アンモニウム（１．６４ｇ，３０．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０をメタノール（８ｍＬ）と混和すると、黄色懸濁液が得られた。水（４．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８５℃で２時間環流した。この後、ＴＬＣは出発物質が完全に変換されて優勢な新たな生成物スポットになったことを示した。反応混合物を室温に冷却し、次いでそれを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。１．０４ｇ（定量的）の３，５−ジクロロ−４−（４−（トリフルオロメチル）−フェニルチオ）アニリンを黄色結晶として得た。

１，３−ジクロロ−５−イソチオシアナト−２−（４−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）ベンゼン

１Ｌ丸底フラスコ内で、３，５−ジクロロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）アニリン（１．０４ｇ，３．０８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（６００ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．０９）を塩化メチレン（２２ｍＬ）と混和すると、淡褐色溶液が得られた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。この後、ＴＬＣは新たな生成物の形成と一致した（１００％ヘキサン）。反応混合物をシリカゲル上に濃縮した。８０ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラムによるフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）を用いて生成物を精製した。４６２ｍｇ（３９．５％）の１，３−ジクロロ−５−イソチオシアナト−２−（４−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）ベンゼンを黄色の油として得た。

メチル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）フェニル）−カルバムイミドチオエート

シアナミド（１１２ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．２）を５−ｍＬ丸底フラスコにアルゴンでパージしながら入れた。メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド（２．８ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１５）を添加し、室温で２０分間撹拌した。その間に、１，３−ジクロロ−５−イソチオシアナト−２−（４−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）ベンゼン（４６２ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた１００−ｍＬ丸底フラスコをアルゴンでパージし、次いでトルエン（５ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を添加した。シアナミド混合物をイソチオシアネート混合物へシリンジにより移した。室温で７５分間撹拌し、次いでヨードメタン（３４５ｍｇ，１５２μＬ，２．４３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０）を添加した。室温で一夜撹拌した。翌朝、固体は沈殿していなかった。ＴＬＣは多重スポットを示した。セライト上へ濃縮し、４０ｇシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；５３ｍＬ／分での９ｍＬ画分中からピークのみを採集した；ヘキサンで平衡化し；乾式で負荷し；ヘキサンで２分間溶離し；２８分間かけて０％から５０％の酢酸エチル／ヘキサンまで高めた；５０％で５分間保持した。５０９．５ｍｇ（９３％）のメチル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）フェニル）カルバムイミドチオエートを白色固体として得た。

Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７）

エタノール（２５ｍＬ）およびヒドラジン（２０４ｍｇ，２００μＬ，６．３７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．４６）を、メチル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）フェニル）カルバムイミドチオエート（５０９．５ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた２５０−ｍＬ丸底フラスコに添加した。フラスコに冷却器を取り付け、２時間、加熱還流した。室温に冷却した；ＨＰＬＣは出発物質が残存しないことを示した。溶媒を真空で除去した。白色固体が得られ、それは空気に曝露されると赤色調になった。その物質をＨＰＬＣで分析した：１０％の不純物が存在した。粗生成物をメタノールに溶解し、セライト上へ濃縮した。２４ｇシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；３２ｍＬ／分での２８ｍＬの画分中からピークのみを採集した；２％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で平衡化し；セライトに乾式で負荷し；２％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で２分間溶離し；１３分間かけて２％から１０％のメタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）まで高めた；１０％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で６．２５分間保持した。３５３ｍｇ（７２％）のＮ^３−（３，５−ジクロロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを白色固体として得た。MS：C₁₅H₁₀C₁₂F₃N₅S [(M+H)⁺]について計算値 420.0, 実測値 419.8。

Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルフィニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物８）

Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７）（１２７ｍｇ，３０２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を２５−ｍＬ丸底フラスコに入れ、メタノール（５ｍＬ）およびオキソン（１８７．２ｍｇ，３０５μｍｏｌ，Ｅｑ：１．０１）を添加した。反応をＨＰＬＣによりモニターした：２４時間後、反応はほぼ完了した。反応混合物を水で希釈し、固体を濾別した。〜１時間、風乾し、次いで固体を酢酸エチルに溶解することを試みたが、すべてが溶解したわけではなかった。残りの固体をメタノール／ジクロロメタン混合物に溶解した。酢酸エチルおよびメタノール／ジクロロメタン混合物を合わせてセライト上へ濃縮した。２３ｇの球状シリカゲルのカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；３２ｍＬ／分での９ｍＬの画分中からピークのみを採集した；４％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で平衡化し；乾式で負荷し；４％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で２分間溶離し；１５分間かけて４％から１０％のメタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）まで高め；１０％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で１０分間保持した。７６．８ｍｇ（５８％）のＮ^３−（３，５−ジクロロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルフィニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを黄色固体として得た。MS：C₁₅H₁₀C₁₂F₃N₅OS [(M+H)⁺]について計算値 436.0, 実測値 435.8。

Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物９）

（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファン

２５０−ｍＬ丸底フラスコ内で、１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン（１．０ｇ，４．７６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、３−トリフルオロメチル チオフェノール（８４８ｍｇ，４．７６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カリウム（６５８ｍｇ，４．７６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと混和すると、淡褐色懸濁液が得られた。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。この後、反応混合物を氷に注ぐと黄色懸濁液が得られた。この懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、次いで濃縮すると褐色の油が得られた。粗製物質をそのまま１２０ｇのＳｉｌｉＣｙｌｃｌｅカラムに最小量の塩化メチレンで負荷することにより精製した。１００％ヘキサンからヘキサン中１０％酢酸エチルまでの勾配を用いて溶離した。１．６２ｇ（９２．４％）の不純な生成物が得られた。この物質を、８０ｇカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で再度精製した；５３ｍＬ／分での２８ｍＬの画分中からピークのみを採集した；ヘキサンで平衡化し；乾式で負荷し；ヘキサンで４分間溶離し；２０分間かけて０％から５０％のジクロロメタン／ヘキサンまで高めた。７３０ｍｇ（４１．６％）の純粋な（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファンを黄色の油として得た。

３，５−ジクロロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）アニリン

メタノール（１５ｍＬ）を、（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファン（７３０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた２５０−ｍＬ丸底フラスコに入れた。水（５ｍＬ）中の鉄（５６５．６ｍｇ，１０．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．１１）および塩化アンモニウム（１．０６ｇ，１９．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．０）を添加した。〜１．５時間、加熱還流し、次いでＨＰＬＣを行ない、反応が完了したことが示された。反応混合物を室温に冷却し、次いでメタノールですすぎながらセライト床により濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチルを添加した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。５７８．８ｍｇ（８４％）の３，５−ジクロロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）アニリンを黄色固体として得た。

１，３−ジクロロ−５−イソチオシアナト−２−（３−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）ベンゼン

１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（３９７ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．３）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を、３，５−ジクロロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）アニリン（５７８．８ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた丸底フラスコにアルゴンでパージしながら添加した。週末にわたって撹拌した。ＨＰＬＣは２つの主なピークを示したが、出発物質を示さなかった。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライト上へ濃縮した。４０ｇシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；５３ｍＬ／分での２８ｍＬの画分中からピークのみを採集した；ヘキサンで平衡化し；乾式で負荷し；ヘキサンで２分間溶離し；１３分間かけて０％から２５％のジクロロメタン／ヘキサンまで高め；２５％で３分間保持した。２６７．５ｍｇ（４１％）の１，３−ジクロロ−５−イソチオシアナト−２−（３−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）−ベンゼンを橙色固体として得た。

（Ｚ）−メチル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）フェニル）−カルバムイミドチオエート

シアナミド（６７．２ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．３４）を、１０−ｍＬ丸底フラスコ内へアルゴンでパージしながら入れた。メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド（１．８ｍＬ，９００μｍｏｌ，Ｅｑ：１．３２）を添加し、室温で２０分間撹拌した。その間に、１，３−ジクロロ−５−イソチオシアナト−２−（３−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）ベンゼン（２６０ｍｇ，６８４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をトルエン（２．５ｍＬ）に溶解し、次いでメタノール（５ｍＬ）を添加した（すべてをアルゴンでパージしながら）。２０分後、シアナミド混合物をイソチオシアネート混合物にシリンジにより添加した。室温で１．５時間撹拌し、次いでヨードメタン（１９４ｍｇ，８５．５μＬ，１．３７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０）を添加し、室温で一夜撹拌した。２０時間後のＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。混合物をメタノールおよび酢酸エチルで希釈した。ヒートガン(heat gun)で加熱沸騰させた。すべての固体が溶解した時点で加熱を止め、セライトを添加した。混合物を濃縮した。２５ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ ＨＰシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；３２ｍＬ／分での２８ｍＬの画分中からピークのみを採集した；２５％酢酸エチル／ヘキサンで平衡化し；乾式で負荷し；２５％酢酸エチル／ヘキサンで２分間溶離し；１５分間かけて２５％から６０％の酢酸エチル／ヘキサンまで高めた。１９４ｍｇ（６４％）の（Ｚ）−メチル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）フェニル）−カルバムイミドチオエートを白色固体として得た。

Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物９）

エタノール（２０ｍＬ）およびヒドラジン（７１．２ｍｇ，６９．８μＬ，２．２２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．００）を、出発物質（Ｚ）−メチル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）フェニル）−カルバムイミドチオエート（１９４ｍｇ，４４５μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた２５０−ｍＬ丸底フラスコに添加した。１．２５時間、加熱還流すると、ＨＰＬＣによれば反応は完了した。反応混合物を冷却し、次いで溶媒を真空で除去した。５０℃の真空オーブンに３日間入れた。１７５ｍｇ（９２％）のＮ^３−［３，５−ジクロロ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを灰白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) シフト：11.44 (br. s., 1H), 9.60 (br. s., 1H), 7.84 (s, 2H), 7.42 - 7.61 (m, 2H), 7.12 - 7.40 (m, 2H), 6.08 (s, 2H). MS：C₁₅H₁₀C₁₂F₃N₅S [(M+H)⁺]について計算値 420.0, 実測値 419.8。

Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１０）

（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファン

２５０−ｍＬ丸底フラスコ内で、１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン（１．２２ｇ，５．８１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、２−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１．０１ｇ，５．６７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：０．９７６）および炭酸カリウム（０．９８ｇ，７．０９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２２）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）と混和すると、淡褐色懸濁液が得られた。反応混合物を１００℃で３．５時間加熱した。この後、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると褐色の油になった。この粗生成物を塩化メチレンに溶解し、次いで混合物をシリカゲル上に濃縮した。シリカゲルに担持された粗生成物を１２０ｇシリカゲルカラムに負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサンからヘキサン中の５％酢酸エチルまでの勾配）により１．７６ｇ（８２．３％）の（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファンを淡黄色固体として得た。

３，５−ジクロロ−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）アニリン

メタノール（４０ｍＬ）、鉄（１．３３ｇ，２３．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．０）、塩化アンモニウム（２．５５ｇ，４７．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）および水（２０ｍＬ）を、（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファン（１．７５６ｇ，４．７７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた２５０−ｍＬ丸底フラスコに入れた。１．５時間、撹拌還流した：ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を冷却し、次いでメタノールですすぎながらセライト床により濾過した。濃縮し、酢酸エチルを添加した。酢酸エチルですすぎながら固体を濾別し、濾液を濃縮した。１．４２５ｇ（８６％）の３，５−ジクロロ−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）アニリンを灰色固体として得た。

１，３−ジクロロ−５−イソチオシアナト−２−（２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）ベンゼン

１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．０ｇ，５．６１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．３３）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を、３，５−ジクロロ−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）アニリン（１．４２５ｇ，４．２１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた２５０−ｍＬ丸底フラスコに、アルゴンでパージしながら入れた。室温で一夜撹拌した。翌朝、ＨＰＬＣは出発物質を示さなかった。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライト上へ濃縮した。４０ｇシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；５３ｍＬ／分での２８ｍＬの画分中からピークのみを採集した；ヘキサンで平衡化し；乾式で負荷し；ヘキサンで２分間溶離した。次いで１５分間かけて０％から２５％のジクロロメタン／ヘキサンまで高めた；２５％で３分間保持した。９８０ｍｇ（６０％）の１，３−ジクロロ−５−イソチオシアナト−２−（２−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）ベンゼンを黄色固体として得た。

（Ｚ）−メチル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）フェニル）カルバムイミドチオエート

シアナミド（２２０．４ｍｇ，５．２４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０４）を２５−ｍＬ丸底フラスコ内へアルゴンでパージしながら入れた。メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド（６．７ｍＬ，３．３５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．３１）を添加し、撹拌を開始した。その間に、イソチオシアネート（９７５ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、メタノール（１０ｍＬ）を添加した（すべてをアルゴンでパージしながら）。１０分後、シアナミド混合物をこの出発物質混合物にシリンジにより添加した。室温で２時間撹拌し、次いでヨードメタン（７２９ｍｇ，０．３２１ｍＬ，５．１３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）を添加し、４日間撹拌した。反応混合物をフリーザーに２時間入れ、次いで固体を濾別した。固体を風乾し、濾液をセライト上へ濃縮した。固体は６６０ｍｇの生成物であった。濾液を２４ｇシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；５３ｍＬ／分での２８ｍＬの画分中からピークのみを採集した；２５％酢酸エチル／ヘキサンで平衡化し；乾式で負荷し；２５％酢酸エチル／ヘキサンで２分間溶離し；１５分間かけて２５％から６０％の酢酸エチル／ヘキサンまで高め；６０％で５分間保持した。２０２ｍｇの生成物が得られた。合計８６０ｍｇ（７６％）の（Ｚ）−メチル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）フェニル）カルバムイミドチオエートを白色固体として得た。

Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１０）

エタノール（３０ｍＬ）およびヒドラジン（３０６ｍｇ，３００μＬ，９．５６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４．９１）を、（Ｚ）−メチル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）フェニル）カルバムイミドチオエート（８５０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた２５０−ｍＬ丸底フラスコに添加した。加熱還流した。１．５時間後、ＨＰＬＣによれば反応は完了した。反応物を冷却し、真空で濃縮した。５０℃の真空オーブンに３日間入れた。８６０ｍｇの粗生成物が得られた。固体をメタノールに溶解し、セライト上へ濃縮した。４０ｇシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；５３ｍＬ／分（１分／ＣＶ）での２８ｍＬの画分中からピークのみを採集した；５％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で平衡化し；乾式で負荷し；５％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で２分間溶離し；１２分間かけて５％から１０％のメタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）まで高めた。６４７ｍｇ（７９％）のＮ^３−［３，５−ジクロロ−４−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを灰白色固体として得た。MS：C₁₅H₁₀C₁₂F₃N₅S [(M+H)⁺]について計算値 420.0, 実測値 419.8。

Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフィニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１１）

メタノール（１０ｍＬ）およびオキソン（８４３ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４．０）を、Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物９）（１４４ｍｇ，３４３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた２５０−ｍＬ丸底フラスコに添加した。反応物を６０℃で一夜加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳはスルホキシドのみが存在することを示した。混合物を室温に冷却した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、セライト上へ濃縮した。２４ｇシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；３２ｍＬ／分（１分／ＣＶ）での９ｍＬの画分中からピークのみを採集した；５％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で平衡化し；乾式で負荷し；５％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で２分間溶離し；１２分間かけて５％から１０％のメタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）まで高め；１０％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で２分間保持した。４２ｍｇ（２６％）のＮ^３−［３，５−ジクロロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフィニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを黄色固体として得た。MS：C₁₅H₁₀C₁₂F₃N₅OS [(M+H)⁺]について計算値 436.0, 実測値 435.8。

４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル］−ベンゾニトリル（化合物１２）

４−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニルチオ）ベンゾニトリル

２５０−ｍＬ丸底フラスコ内で、１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン（１．５ｇ，７．１４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、４−メルカプトベンゾニトリル（９６６ｍｇ，７．１４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カリウム（１．０９ｇ，７．８６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）と混和すると、淡褐色懸濁液が得られた。反応混合物を１００℃で３．５時間加熱した。この後、混合物を水に注入すると黄色懸濁液が得られた。この懸濁液を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物が黄色の油として得られた。この生成物を塩化メチレンに溶解し、得られた溶液をシリカゲル上に濃縮した。シリカゲルに担持された粗生成物を１２０ｇシリカゲルカラムに負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサンからヘキサン中の５％酢酸エチルまでの勾配）により、１．３１ｇ（５６．４％）の４−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニルチオ）ベンゾニトリルを黄色固体として得た。

４−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニルチオ）ベンゾニトリル

塩化アンモニウム（２．３７ｇ，４４．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．０）、鉄（１．２４ｇ，２２．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．０），メタノール（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を、４−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニルチオ）ベンゾニトリル（１．４４ｇ，４．４３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた２５０−ｍＬ丸底フラスコに添加した。加熱還流した。１．２５時間後、ＨＰＬＣによれば反応は完了した。反応混合物を室温に冷却し、次いで大量のメタノールですすぎながら混合物をセライト床により濾過した。濾液を濃縮し、次いで酢酸エチルを添加し、固体を濾別した。濾液を濃縮し、週末にわたって５０℃の真空オーブン内で乾燥させた。５６７ｍｇ（４０％）の４−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニルチオ）ベンゾニトリルを黄色固体として得た。

４−（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトフェニルスルファニル）ベンゾニトリル

ジクロロメタン（１０ｍＬ）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４４０ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．３）を、４−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニルチオ）ベンゾニトリル（５６０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた２５０−ｍＬ丸底フラスコに添加した。室温で一夜撹拌した。ＴＬＣ（１：３ 酢酸エチル／ヘキサン）は、出発物質が残存することを示した。さらに１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４４０ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．３）を添加し、一夜撹拌した。ＴＬＣは再び大きな出発物質スポットを示したが、ＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳはそれが出発物質ではないことを示した。反応混合物をセライト上へ濃縮した。２４ｇシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；３２ｍＬ／分での２８ｍＬの画分中からピークのみを採集した；ヘキサンで平衡化し；乾式で負荷し；ヘキサンで２分間溶離し；１０分間かけて０％から１５％のジクロロメタン／ヘキサンまで高めたが、溶離したピークはなかった。２０分間かけて１５％から５０％のジクロロメタン／ヘキサンまで高めた。３５１ｍｇ（５２％）の４−（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトフェニルスルファニル）ベンゾニトリルを白色固体として得た。

（Ｚ）−メチル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（４−シアノフェニルチオ）フェニル）−カルバムイミドチオエート

アルゴンでパージしながら、シアナミド（１４７ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．４２）を１０ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでメタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド（２．６６ｍＬ，１．３３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．３）を添加した。室温で〜１５分間撹拌した。その間に、４−（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトフェニルスルファニル）ベンゾニトリル（３４５ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、次いでメタノール（７ｍＬ）を添加した。シアナミド混合物をイソチオシアネート混合物にシリンジにより添加した。室温で１時間撹拌し、次いでアリコートをＨＰＬＣ用に取り出した：ごく少量の出発物質が残存していた。ヨードメタン（２９５ｍｇ，０．１３０ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０３）をこの時点で添加した。週末にわたって撹拌した。白色沈殿が生成した。反応混合物をフリーザーに４時間入れた。冷メタノールですすぎながら固体を濾別した。風乾すると２０４ｍｇの白色固体が得られ、それは^１Ｈ ＮＭＲ、ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣによれば純粋な生成物であった。濃縮した濾液もセライト上へ濃縮し、４０ｇシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；５３ｍＬ／分での９ｍＬの画分中からピークのみを採集した；２０％酢酸エチル／ヘキサンで平衡化し；乾式で負荷し；２０％酢酸エチル／ヘキサンで２分間溶離し；１５分間かけて２０％から５０％の酢酸エチル／ヘキサンまで高めた；５０％酢酸エチル／ヘキサンで３分間保持した。４０ｍｇの生成物が得られた。合計２４０ｍｇ（５９％の収率）の（Ｚ）−メチル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（４−シアノフェニルチオ）フェニル）カルバムイミドチオエートを白色固体として得た。

４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル］−ベンゾニトリル（化合物１２）

エタノール（１０ｍＬ）およびヒドラジン（１１７ｍｇ，１１５μＬ，３．６６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：６．０）を、（Ｚ）−メチル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（４−シアノフェニルチオ）フェニル）カルバムイミドチオエート（２４０ｍｇ，６１０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた丸底フラスコに添加した。１時間、加熱還流した。比較的多量の固体が反応混合物中に存在することが認められた。アリコートを取り出し、固体をアセトニトリル／メタノール混合物に加熱溶解することを試みたが、すべてが溶解することはないと思われた。混合物を室温に冷却した。反応混合物をフリーザーに２時間入れた。冷エタノールですすぎながら固体を濾別した。一夜風乾した。１９６ｍｇ（８５％）の４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル］−ベンゾニトリルを白色固体として得た。MS：C₁₅H₁₀C₁₂N₆S [(M+H)⁺]について計算値 377.0, 実測値 376.8。

４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルフィニル］−ベンゾニトリル（化合物１３）

４−（４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロフェニルチオ）ベンゾニトリル（化合物１２）（１６０ｍｇ，４２４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００；Ｊｏｅ 中間体Ｇ）を５−ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでメタノール（１０ｍＬ）およびオキソン（１．３ｇ，２．１２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．０）を添加した。３日間にわたって加熱還流した。室温に冷却し、ＨＰＬＣを行なったところ、出発物質は残存しなかった。メタノールですすぎながら濾過し、濾液をセライト上へ濃縮した。２５ｇの小粒度シリカゲルのカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；３３ｍＬ／分（〜１分／ＣＶ）での９ｍＬの画分中からピークのみを採集した；５％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で平衡化し；乾式で負荷し；５％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で２分間溶離し；１８分間かけて５％から１０％のメタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）まで高めた；１０％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で４分間保持した。５．５ｍｇ（３％）の４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルフィニル］−ベンゾニトリルを褐色固体として得た。MS：C₁₅H₁₀C₁₂N₆OS [(M+H)⁺]について計算値 393.0, 実測値 392.8。

４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルフィニル］−ベンゾニトリル（化合物１４）

４−（４−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロフェニルチオ）ベンゾニトリル（化合物１２）（１６０ｍｇ，４２４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を５−ｍＬ丸底フラスコに入れ、次いでメタノール（１０ｍＬ）およびオキソン（１．３ｇ，２．１２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．０）を添加した。３日間にわたって加熱還流した。室温に冷却し、ＨＰＬＣを行なって、出発物質は残存しなかった。メタノールですすぎながら濾過し、濾液をセライト上へ濃縮した。２５ｇの小粒度シリカゲルのカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；３３ｍＬ／分（〜１分／ＣＶ）での９ｍＬの画分中からピークのみを採集した；５％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で平衡化し；乾式で負荷し；５％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で２分間溶離し；１８分間かけて５％から１０％のメタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）まで高め；１０％メタノール／ジクロロメタン（１％の水酸化アンモニウムを含有）で４分間保持した。１７．２ｍｇ（９．６％）の４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル］−ベンゾニトリルを褐色固体として得た。MS：C₁₅H₁₀C₁₂N₆O₂S [(M+H)⁺]について計算値 409.0, 実測値 408.8。

４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−安息香酸 メチルエステル（化合物１５）

４−（２−クロロ−４−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ベンゾエート

２５０−ｍＬ丸底フラスコ内で、１−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．５ｇ，６．１６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、４−メルカプト安息香酸メチル（１．１ｇ，６．５４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．０６）および炭酸カリウム（８５１ｍｇ，６．１６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）と混和すると、淡褐色懸濁液が得られた。反応混合物を１００℃で７時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、次いで濃縮した。粗生成物（褐色の油）をそのまま１２０ｇ ＩＳＣＯカラムに負荷した。フラッシュクロマトグラフィーにより５つの生成物バンドが得られた。１Ｈ ＮＭＲによれば、第２溶出バンドが目的生成物であった。１．０ｇ（４１．４％）の４−（２−クロロ−４−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ベンゾエートを黄色固体として得た。

メチル ４−（４−アミノ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ベンゾエート

５００−ｍＬ丸底フラスコ内で、メチル ４−（２−クロロ−４−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ベンゾエート（１．０ｇ，２．５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、鉄（７１３ｍｇ，１２．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５）および塩化アンモニウム（１．３７ｇ，２５．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）をメタノール（８．５ｍＬ）と混和すると、黄色懸濁液が得られた。水を添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。この後、反応混合物は赤れんが色の懸濁液であった。反応混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。メタノールのほぼ半分を蒸発除去した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、０．７９０ｇ（８５．５％）のメチル ４−（４−アミノ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ベンゾエートを黄色の油性固体として得た。この生成物をそれ以上精製せずに使用した。

４−（２−クロロ−４−イソチオシアナト−６−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）安息香酸メチルエステル

ジクロロメタン（３０ｍＬ）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（０．５７ｇ，３．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．４５）を、メチル ４−（４−アミノ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ベンゾエート（８００ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた１００−ｍＬ丸底フラスコに添加した。室温で１時間撹拌し；ＴＬＣ（１：３ 酢酸エチル／ヘキサン）を行なった：出発物質のみが存在するように見えた。さらに２時間撹拌し、ＴＬＣを行なったが、なお出発物質であった。一夜（１８時間）撹拌した。出発物質の回収を試みた。ジクロロメタンで希釈し、セライト上へ濃縮した。４０ｇシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；５３ｍＬ／分での２８ｍＬの画分中からピークのみを採集した；１０％酢酸エチル／ヘキサンで平衡化し；乾式で負荷し；１０％酢酸エチル／ヘキサンで２分間溶離し；８分間かけて１０％から３０％のジクロロメタン／ヘキサンまで高め；３０％で２分間保持し；８分間かけて３０％から５０％まで高めた。３７９．７ｍｇ（４２％）の４−（２−クロロ−４−イソチオシアナト−６−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）安息香酸メチルエステルが黄色の粘稠な油として得られ、それは一夜で部分的に凝固した；出発物質は回収されず、生成物のみであった。

メチル ４−（２−クロロ−４−（（シアノイミノ）（メチルチオ）メチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）−ベンゾエート

シアナミド（１．６ｇ，３８．１ｍｍｏｌ）を１００−ｍＬ丸底フラスコに入れた；０．５Ｍナトリウムメトキシド（３７．５ｍＬ，１７．７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。その間に、トルエン（３．８ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）を、４−（２−クロロ−４−イソチオシアナト−６−トリフルオロメチルフェニルスルファニル）安息香酸メチルエステル（３８０ｍｇ，９４１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた１００−ｍＬ丸底フラスコに添加した。シアナミド混合物（２．４５ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．３）を、この出発物質にシリンジにより添加した。室温で撹拌し、ＴＬＣ（１：３ 酢酸エチル／ヘキサン）によりモニターした；２．５時間後、出発物質は消費されていた。ヨードメタン（２７２ｍｇ，１２０μＬ，１．９２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０４）を添加し、室温で撹拌した。１．５時間後、ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）を行なった：反応は完了していた。反応混合物を２５０−ｍＬ丸底フラスコへ移し、セライト上へ濃縮した。４０ｇシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；３５ｍＬ／分での２８ｍＬの画分中からピークのみを採集した；５０％酢酸エチル／ヘキサンで平衡化し；乾式で負荷し；５０％酢酸エチル／ヘキサンで２分間溶離し；２０分間かけて５０％から１００％の酢酸エチル／ヘキサンまで高めた。１９７ｍｇ（４５．５％）のメチル ４−（２−クロロ−４−（（シアノイミノ）（メチルチオ）メチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ベンゾエートを白色固体として得た。

４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−安息香酸 メチルエステル（化合物１５）

エタノール（１０ｍＬ）およびヒドラジン（１０２ｍｇ，１００μＬ，３．１９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：７．４４）を、メチル ４−（２−クロロ−４−（（シアノイミノ）（メチルチオ）メチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ベンゾエート（１９７ｍｇ，４２８μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた１００−ｍＬ丸底フラスコに添加した。１時間環流した；ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）およびＬＣ／ＭＳにより反応の完了を確認した。反応混合物を真空で濃縮した。７０^ｏＣの真空オーブン内で高真空下に乾燥させた。１８４．５ｍｇ（９７％）の４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−安息香酸メチルエステルを灰白色固体として得た。MS：C₁₇H₁₃ClF₃NO₂S [(M+H)⁺]について計算値 444.0, 実測値 408.8。

Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１６）

（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）（４−メトキシフェニル）スルファン

２５０−ｍＬ丸底フラスコ内で、４−メトキシベンゼンチオール（１．００ｇ，６３３μｌ，７．１４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン（１．５ｇ，７．１４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カリウム（９９０ｍｇ，７．１６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）と混和すると、黄色懸濁液が得られた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。翌朝、ＴＬＣは完了に達した反応と一致した。反応混合物を水に注入すると、黄色の混濁した懸濁液が得られた。この懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮すると褐色の油が得られ、それをそのまま１２０ｇシリカゲルカラムに負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５−１５％ＥｔＯＡＣ）を用いて生成物を精製したが、この精製はそれほど有効ではなかった。生成物を含有する画分を濃縮した。１Ｈ ＮＭＲは、生成物がごく少量の不純物を含む生成物と一致することを示した。２．２ｇ（９３．３％）の（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）（４−メトキシフェニル）スルファンを黄色の油として得た。

３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシフェニルチオ）アニリン

鉄（１．７８ｇ，３１．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．０）、塩化アンモニウム（３．４ｇ，６３．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．０）およびメタノール（８０ｍＬ）を、（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）（４−メトキシフェニル）スルファン（２．１ｇ，６．３６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた５００−ｍＬ丸底フラスコに入れた。加熱還流した；２時間後、ＴＬＣ（１：３ 酢酸エチル／ヘキサン）およびＬＣ／ＭＳによれば反応は完了した。混合物を室温に冷却し、次いで多量のメタノールですすぎながらセライト床により濾過した。濾液を真空で濃縮した。酢酸エチルを残留物に添加し、固体を濾別した。濾液を濃縮すると１．８７ｇ（９８％）の３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシフェニルチオ）アニリンが暗褐色の油として得られ、それは経時的に凝固した。

１，３−ジクロロ−５−イソチオシアナト−２−（４−メトキシフェニルスルファニル）ベンゼン

ジクロロメタン（５０ｍＬ）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．４４ｇ，８．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．３）を、３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシフェニルチオ）アニリン（１．８７ｇ，６．２３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた２５０−ｍＬ丸底フラスコに入れた。室温で撹拌した。反応をＴＬＣ（１：３ 酢酸エチル／ヘキサン）によりモニターした。週末にわたって撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、セライトを添加し、濃縮した。４０ｇシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；５３ｍＬ／分での２８ｍＬの画分中からピークのみを採集した；ヘキサンで平衡化し；乾式で負荷し；ヘキサンで２分間溶離し；１０分間かけて０％から２５％のジクロロメタン／ヘキサンまで高め；２５％で５．５分間保持し；４０％のジクロロメタン／ヘキサンへ上げて５分間保持した。８６１ｍｇ（４０％）の１，３−ジクロロ−５−イソチオシアナト−２−（４−メトキシフェニルスルファニル）ベンゼンを橙色の油として得た。

（Ｚ）−メチル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシフェニルチオ）フェニル）カルバムイミドチオエート

シアナミド（４４０ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）および０．５Ｍナトリウムメトキシド（１０．０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を混和した。次いで若干のシアナミド混合物（６．０４ｍＬ，３．０２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）を、メタノール（１５ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）中の１，３−ジクロロ−５−イソチオシアナト−２−（４−メトキシフェニルスルファニル）ベンゼン（８６１ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の混合物に添加した。室温で撹拌した。１時間後、ＴＬＣ（１：３ 酢酸エチル／ヘキサン）は出発物質が消費されたことを示した。ヨードメタン（７１４ｍｇ，３１５μＬ，５．０３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０）を添加し、一夜撹拌した。夜のうちに固体が析出した。反応混合物をフリーザーに３時間入れた。冷メタノールですすぎながら固体を濾別し、２時間、風乾した。７２９ｍｇ（７３％）の（Ｚ）−メチル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシフェニルチオ）フェニル）カルバムイミドチオエートを黄色固体として得た。

Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１６）

エタノール（１５ｍＬ）およびヒドラジン（２９２ｍｇ，０．２８６ｍＬ，９．１１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．０１）を、（Ｚ）−メチル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシフェニルチオ）フェニル）カルバムイミドチオエート（７２５ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた５０−ｍＬ丸底フラスコに添加した。３０分間、加熱還流した（その間に、黄色固体が溶解し、次いで白色固体が急激に析出した）：ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン，１％の水酸化アンモニウムを含有）は、すべての出発物質が消費されたことを示した。室温に冷却した。反応混合物をフリーザーに〜２時間入れた。冷エタノールですすぎながら固体を濾別した。フリット上で１時間、風乾した。５９６ｍｇ（８６％）のＮ^３−［３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを白色の綿毛状固体として得た。MS：C₁₅H₁₃C₁₂N₅OS [(M+H)⁺]について計算値 382.0, 実測値 381.9。

Ｎ^３−［３−クロロ−４−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１７）

２−クロロ−４−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メトキシフェニル）スルファン

２５０−ｍＬ丸底フラスコ内で、４−メトキシベンゼンチオール（１．００ｇ，６３３μｌ，７．１４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン（１．５ｇ，７．１４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カリウム（９９０ｍｇ，７．１６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）と混和すると、黄色懸濁液が得られた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。翌朝、ＴＬＣは完了に達した反応と一致した。反応混合物を水に注入すると、黄色の混濁した懸濁液が得られた。この懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮すると褐色の油が得られ、それをそのまま１２０ｇシリカゲルカラムに負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５−１５％酢酸エチル）を用いて生成物を精製したが、この精製はそれほど有効ではなかった。生成物を含有する画分を濃縮した。１Ｈ ＮＭＲは、生成物がごく少量の不純物を含む生成物と一致することを示した。生成物は次の工程に使用するのに十分なほど純粋であった。１．８７ｇ（８３．５％）の２−クロロ−４−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メトキシフェニル）スルファンを得た。

３−クロロ−４−（４−メトキシフェニルチオ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン

鉄（１．４４ｇ，２５．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．０）、塩化アンモニウム（２．７５ｇ，５１．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．０）およびメタノール（８０ｍＬ）を、（２−クロロ−４−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−メトキシフェニル）スルファン（１．８７ｇ，５．１４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた５００−ｍＬ丸底フラスコに入れた。加熱還流した；２時間後、ＴＬＣ（１：３ 酢酸エチル／ヘキサン）およびＬＣ／ＭＳによれば反応は完了した。混合物を室温に冷却し、次いで多量のメタノールですすぎながらセライト床により濾過した。濾液を真空で濃縮した。酢酸エチルを残留物に添加し、固体を濾別した。濾液を濃縮して、３−クロロ−４−（４−メトキシフェニルチオ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１．３２ｇ，３．９５ｍｍｏｌ，７６．９％の収率）を赤橙色固体として得た。

クロロ−５−イソチオシアナト−２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチルベンゼン

ジクロロメタン（５０ｍＬ）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（９１６ｍｇ，５．１４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．３）を、３−クロロ−４−（４−メトキシフェニルチオ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１．３２ｇ，３．９５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた２５０−ｍＬ丸底フラスコに入れた。室温で撹拌した。反応をＴＬＣ（１：３ 酢酸エチル／ヘキサン）によりモニターし、週末にわたって室温で撹拌し、ＴＬＣにより反応が完了したことを確認した。反応物をジクロロメタンで希釈し、セライトを添加し、濃縮した。４０ｇシリカゲルカラムを用いてＩｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ ２８０で精製した；５３ｍＬ／分での２８ｍＬの画分中からピークのみを採集した；ヘキサンで平衡化した；乾式で負荷し；ヘキサンで２分間溶離し；１８分間かけて０％から４０％のジクロロメタン／ヘキサンまで高めた。６１２ｍｇ（４１％）の１−クロロ−５−イソチオシアナト−２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチルベンゼンを橙色の油として得た。

（Ｚ）−メチル Ｎ−３−クロロ−４−（４−メトキシフェニルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

シアナミド（４４０ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）および０．５Ｍナトリウムメトキシド（１０．０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を混和した。このシアナミド混合物（３．９１ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）を、１−クロロ−５−イソチオシアナト−２−（４−メトキシフェニルスルファニル）−３−トリフルオロメチルベンゼン（６１２ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のメタノール（１０ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）中における混合物に添加した。室温で撹拌した。１時間後、ＴＬＣ（１：３ 酢酸エチル／ヘキサン）は出発物質が消費されたことを示した。ヨードメタン（４６２ｍｇ，２０４μＬ，３．２６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０）を添加し、一夜撹拌した。夜のうちに固体が析出した。反応混合物をフリーザーに３時間入れた。冷メタノールですすぎながら固体を濾別し、２時間、風乾した。４１２ｍｇ（５９％）の（Ｚ）−メチル Ｎ−３−クロロ−４−（４−メトキシフェニルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエートを淡黄色固体として得た。

Ｎ^３−［３−クロロ−４−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１７）

エタノール（１５ｍＬ）およびヒドラジン（１５１ｍｇ，０．１４８ｍＬ，４．７２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．００）を、（Ｚ）−メチル Ｎ−３−クロロ−４−（４−メトキシフェニルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（４０７ｍｇ，９４２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を入れた５０−ｍＬ丸底フラスコに添加した。室温で４０分間撹拌し、次いで２０分間、加熱還流した：ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン，１％の水酸化アンモニウムを含有）は、すべての出発物質が消費されたことを示した。室温に冷却した。溶媒を真空で除去した。３６７ｍｇ（９４％）のＮ^３−［３−クロロ−４−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを白色固体として得た。MS：C₁₆H₁₃ClF₃N₅OS [(M+H)⁺]について計算値 416.0, 実測値 415.9。

Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１８）

Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシフェニルチオ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１６）（１５０ｍｇ，３９２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、オキソン（１．２１ｇ，１．９６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．００）およびメタノール（５ｍＬ）を一緒に、２５−ｍＬ丸底フラスコ内で混和した。室温で一夜、開放状態で(open to the air)撹拌した。ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン，１％の水酸化アンモニウムを含有）は、新たな、より極性の高いスポットを示した；ＬＣ／ＭＳはスルホキシドおよび出発物質のみを示した。反応混合物を密閉チューブへ移し、７０℃で４時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、スルホキシドおよびごく小さなスルホンのピークを示した。７０℃で一夜加熱した。ＬＣ／ＭＳはわずかに大きなスルホンのピークを示したが、大部分はまだスルホキシドであった。９０℃で３日間加熱した：ＬＣ／ＭＳは、比例してより多量のスルホンを示した。さらにオキソン（６０５ｍｇ，９８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．５）を追加し、１０５℃に加熱したが、スルホンはなおごく少量であった。仕上げ処理することを決定した：メタノールですすぎながら固体を濾別した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した。９．５ｍｇ（６％）のＮ^３−［３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンをろう状の黄色固体として得た。MS：C₁₅H₁₃C₁₂N₅O₃S [(M+MeCN+H)⁺]について計算値 455.0, 実測値 454.8。

Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１９）

１，３−ジクロロ−２−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−ニトロ−ベンゼン

１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン（２．０９ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中における撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．０６ｇ，１５ｍｍｏｌ）および４−（メチルスルホニル）フェノール（１．７２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）に注入し、ジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、３．４８ｇ（９６％）の目的生成物を灰白色固体として得た。

１，３−ジクロロ−２−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−アミノ−ベンゼン

１，３−ジクロロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−ニトロベンゼン（３．４ｇ，９．３９ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中における懸濁液を、５０ＰＳＩで３時間、室温で水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、３．０２ｇ（９７％）の目的生成物を白色固体として得た。MS +m/z: 331.9 (M+H)^+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.19 (s, 3 H) 5.74 (s, 2 H) 6.56 - 7.22 (m, 4 H) 7.89 (d, J=8.67 Hz, 2 H)。

（Ｅ）−メチル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）フェニル）カルバムイミドチオエート

１，３−ジクロロ−２−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−アミノ−ベンゼン（３３２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中における溶液に、ジメチル シアノカルボンイミドジチオエート（１４６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間、加熱還流した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をクロマトグラフィー処理して（塩化メチレン）、２４２ｍｇ（５６％）の目的生成物を褐色固体として得た。MS +m/z: 429.8 (M+H)⁺。

Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１９）

（Ｅ）−メチル Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（４−メチルスルホニル）フェノキシ）フェニル）カルバムイミドチオエート（２４０ｍｇ，０．５５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中における溶液に、ヒドラジン（３５．７ｍｇ，０．０３５μＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物をコンビフラッシュ (combiflash)の装置でクロマトグラフィー処理して（５％メタノール／塩化メチレン，次いで５％メタノール／ＥｔＯＡｃ）、１７８ｍｇ（７７％）の目的生成物を白色固体として得た。MS +m/z: 413.8 (M+H)⁺。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.20 (s, 3 H) 6.02 (br. s., 2 H) 7.07 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.67 - 8.00 (m, 4 H) 9.29 (s, 1 H) 11.32 (s, 1 H)。

Ｎ^３−［３−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２０）

クロロ−２−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−ニトロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン

１−クロロ−２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−５−ニトロベンゼン（１．４２ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中における撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．０６ｇ，１５ｍｍｏｌ）および４−（メチルスルホニル）フェノール（１．０ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）に注入し、混合物をトルエン（３×２５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、１．８２ｇ（７９％）の目的生成物を灰白色固体として得た。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.24 (s, 3 H) 7.23 (d, J=8.85 Hz, 2H) 7.94 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 8.60 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 8.93 (d, J=2.45 Hz, 1 H)。

クロロ−２−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−アミノ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン

１−クロロ−２−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．８ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％，１２０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中における懸濁液を、５０ＰＳＩで３時間、水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、１．５９ｇ（９６％）の目的生成物を白色固体として得た。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.20 (s, 3 H) 5.94 (s, 2 H) 6.91 - 7.10 (m, 4 H) 7.87 (d, J=8.85 Hz, 2 H)。

（Ｅ）−メチル Ｎ−３−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

３−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１８２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５０ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、ジメチルシアノカルボンイミドジチオエート（７３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィー処理して（１００％塩化メチレンから５％メタノール／塩化メチレンまでの勾配）、６０ｍｇ（２６％）の目的生成物を橙色固体として得た。MS +m/z: 463.63 (M+H)⁺。

Ｎ^３−［３−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２０）

（Ｚ）−メチル Ｎ−３−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（６０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中における室温での撹拌溶液に、ヒドラジン １水和物（５ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、その後、溶媒を１．５ｍＬに減らし、メンブレンフィルターにより濾過し、次いでＨＰＬＣに負荷した。目的ピークを採集して、１１ｍｇ（１９％）の目的生成物を白色固体として得た。MS +m/z: 447.9 (M+H)⁺。

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.20 (s, 12 H) 6.05 (br. s., 2 H) 7.07 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.88 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.95 - 7.98 (m, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 9.47 (s, 1 H) 11.38 (br. s., 1 H)。

Ｎ^５−（３−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２１）

１−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−５−イソチオシアナトベンゼン

３−（ベンジルオキシ）−５−クロロアニリン（７７５ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）およびチオカルボニルジイミダゾール（８８７ｍｇ，４．９７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）溶液中で一夜撹拌した。１−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−５−イソチオシアナトベンゼン（８７０ｍｇ，９５％）を反応混合物から直接にカラムクロマトグラフィー（８：１，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により褐色の油として精製した。

（Ｚ）−メチル ３−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−シアノベンゾイミデート

Ｎ−ソジオシアナミド（２２２ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）を、１−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−５−イソチオシアナトベンゼン（８９６ｍｇ，６．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（２０ｍＬ）中における溶液に添加した。１．５時間撹拌した後、ヨードメタン（３９５μＬ，６．３１ｍｍｏｌ））を添加し、反応混合物を６０時間撹拌した。次いですべての揮発性成分を減圧下で除去し、（Ｚ）−メチル ３−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−シアノベンゾイミデート（２４０ｍｇ，２４％）をカラムクロマトグラフィー（４：１から１：１までのヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により単離した。

Ｎ^５−（３−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２１）

（Ｚ）−メチル ３−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−シアノベンゾイミデート（８５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（２００μＬ，６．３７ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）中で８５℃に１６時間加熱した。冷却後、すべての揮発性成分を減圧下で除去すると固体が得られ、それからＮ^５−（３−ベンジルオキシ−５−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（３３ｍｇ，３７％）を白色固体としてカラムクロマトグラフィー（１０％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により単離した。MH⁺ = 316.0。

Ｎ^３−（３−クロロ−４−（フェニルチオ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２２）

２−クロロ−４−ニトロ−１−フェニルスルファニル−ベンゼン

２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４．０ｇ，２２．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、チオフェノール（２．３４ｍＬ，２２．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および炭酸カリウム（６．３ｇ，４５．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０）をＤＭＦ（４５．６ｍＬ）と混和すると、淡褐色懸濁液が得られた。反応混合物を１００℃で一夜加熱した。翌朝、反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルの間で分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮すると褐色の油が得られた。この粗生成物を塩化メチレンに溶解し、この溶液をシリカゲル上に濃縮した。シリカゲルに担持された粗生成物を２２０ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラムに負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（５−１０％酢酸エチル−ヘキサン）により２−クロロ−４−ニトロ−１−フェニルスルファニル−ベンゼン（７．５ｇ，１００％）を得た。

３−クロロ−４−（フェニルチオ）アニリン

２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、２−クロロ−４−ニトロ−１−フェニルスルファニル−ベンゼン（３．３１ｇ，１２．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、鉄（３．４８ｇ，５５．８５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．０）および塩化アンモニウム（６．６６ｇ，５３．４９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）をメタノール（３３ｍＬ）と混和すると、淡褐色懸濁液が得られた。水（１６．６ｍＬ）を添加すると、反応混合物は乳白色懸濁液になった。反応混合物を６時間還流した。反応混合物を濾過し、濃縮して、メタノールの大部分を除去した。得られた粗製懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、３−クロロ−４−（フェニルチオ）アニリン（２．４７ｇ，４４％）をわずかに黄褐色の油として得た。

（２−クロロ−４−イソチオシアナトフェニル）（フェニル）スルファン

２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、チオホスゲン（８８４μＬ，１１．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）および炭酸カルシウム（１．０５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をジクロロメタン（３７．４ｍＬ）および水と０℃で混和すると、黄色懸濁液が得られた。反応混合物を０℃でアルゴン下に１０分間撹拌した。３−クロロ−４−（フェニルチオ）アニリン（２．４７ｇ，１０．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の塩化メチレン（５ｍＬ）中における混合物を、低温の懸濁液にシリンジにより滴加した。反応混合物を４時間にわたって撹拌して、徐々に室温に温めた。反応混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、得られた混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲル上へ濃縮した。シリカゲルに担持された粗生成物を２００ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラムに負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から５％までの酢酸エチル−ヘキサン）により、（２−クロロ−４−イソチオシアナトフェニル）（フェニル）スルファン（１．９ｇ，６５％）を透明な油として得た。

（Ｚ）−メチル Ｎ−３−クロロ−４−（フェニルチオ）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

シアナミド（１５０ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）を５０ｍＬ丸底フラスコにアルゴンでパージしながら添加した。メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（１．２２ｍＬ，３．９５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）を室温で添加した。反応混合物を次いで１５分間撹拌した。別に、（２−クロロ−４−イソチオシアナトフェニル）（フェニル）スルファン（０．９ｇ，３．２４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）とメタノール（１３ｍＬ）を撹拌しながら混和した。シアナミド混合物をこの出発物質混合物へシリンジにより移した。得られた混合物を合計１時間撹拌し、次いでヨードメタン（０．３０４ｍＬ，４．８６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を次いで塩化メチレンおよびメタノールで希釈した。得られた溶液をシリカゲル上へ濃縮した。シリカゲルに担持された粗生成物を２００ｇシリカゲルカラムに負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により（Ｚ）−メチル Ｎ−３−クロロ−４−（フェニルチオ）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（２４０ｍｇ，２２％）を白色固体として得た。

Ｎ^３−（３−クロロ−４−（フェニルチオ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２２）

２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、（Ｚ）−メチル Ｎ−３−クロロ−４−（フェニルチオ）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（２４０ｍｇ，７１９μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をエタノール（１０ｍＬ）と混和すると、白色懸濁液が得られた。ヒドラジン（２２６μＬ，７．１９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）を添加した。反応混合物を１時間、加熱還流した。反応混合物を濃縮すると、油性の泡様物質が得られた。この生成物を１５％メタノール−クロロホルムに溶解し、溶液を小型のフィルタープラグにより濾過した。濾液を十分に濃縮して、Ｎ^３−（３−クロロ−４−（フェニルチオ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを脆い固体として得た。MS：C₁₄H₁₂ClN₅S [(M+H)⁺]について計算値 318,実測値 318.0。

Ｎ^３−（３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２３）

（２−クロロ−４−ニトロフェニル）（フェニル）スルホン

２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、２−クロロ−４−ニトロ−１−フェニルスルファニル−ベンゼン（４．１２６ｇ，１５．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を塩化メチレン（１００ｍＬ）と混和すると、黄色溶液が得られた。この混合物を氷水浴中で０℃に冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸（１０．７ｇ，６２．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４．０）をひと匙ずつ添加した。反応混合物を一夜撹拌して、徐々に室温に温めた。翌朝、反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、白色固体が得られた。粗生成物をシリカゲルに負荷した。シリカゲルに担持された粗生成物を２００ｇ ｓｉｌａｃｙｃｌｅカラムに負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％−６０％酢酸エチル−ヘキサン）により（２−クロロ−４−ニトロフェニル）（フェニル）スルホン（２．０３ｇ，４４％）を白色結晶質固体として得た。

３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）アニリン

２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、（２−クロロ−４−ニトロフェニル）（フェニル）スルホン（２．０３ｇ，６．８２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、鉄（１．９ｇ，３４．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．０）および塩化アンモニウム（３．６５ｇ，９８．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）をメタノール（２２．７ｍＬ）と混和すると、淡褐色懸濁液が得られた。水（１１．４ｍＬ）を添加すると、反応混合物は乳白色懸濁液になった。反応混合物を６時間還流した。わずか２０分後に反応混合物は錆色になった。６時間の加熱還流後、反応混合物を室温に冷却した。混合物を濾過し、濃縮してメタノールの大部分を除去した。得られた粗製懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）アニリン（１．８ｇ，９９％）を白色結晶質固体として得た。

２−クロロ−４−イソチオシアナト−１−）フェニルスルホニル）ベンゼン

２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、チオホスゲン（５６７μＬ，７．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）および炭酸カルシウム（０．６７３ｇ，６．７２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をジクロロメタン（３４ｍＬ）および水（２４ｍＬ）と０℃で混和すると、黄色懸濁液が得られた。反応混合物を０℃でアルゴン下に１０分間撹拌した。３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）アニリン（１．８ｇ，６．７２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）の塩化メチレン（５ｍＬ）中における混合物を低温の懸濁液にシリンジにより滴加した。反応混合物を４時間にわたって撹拌し、徐々に室温に温めた。反応混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、次いで塩化メチレンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、シリカゲル上へ濃縮した。シリカゲルに担持された粗生成物を２００ｇ ｓｉｌｉｃｙｌｃｅカラムに負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％−４０％酢酸エチル−ヘキサン）により２−クロロ−４−イソチオシアナト−１−）フェニルスルホニル）ベンゼン（１．１４ｇ，５５％）を白色結晶質固体として得た。

（Ｚ）−メチル Ｎ−３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート

５０ｍＬ丸底フラスコにシアナミド（１７０ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）およびメタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（８．１ｍＬ，４．０５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２）を入れ、この溶液を１５分間撹拌した。別に、２−クロロ−４−イソチオシアナト−１−）フェニルスルホニル）ベンゼン（１．１３６ｇ，３．６７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびメタノール（１４．７ｍＬ）を混和した。シアナミド混合物をこの出発物質混合物へシリンジにより室温で移した。混合物は短時間の撹拌後に均一になった。室温で１時間撹拌した後、ヨードメタン（０．７９４ｇ，０．３５０ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を塩化メチレンとメタノールの９：１混合物で希釈し、この溶液をシリカゲル上へ濃縮した。シリカゲルに担持された粗生成物を１２０ｇシリカゲルカラムに負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（２５％−４０％酢酸エチル−ヘキサン）を用いて（Ｚ）−メチル Ｎ−３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（８４ｍｇ，６．３％）を白色固体として単離した。

Ｎ^３−（３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２３）

２００ｍＬ丸底フラスコ内で、（Ｚ）−メチル Ｎ−３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（８４ｍｇ，２３０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（７９μＬ，２．５１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１１．０）をエタノール（３．５ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。反応混合物を１時間還流した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物はわずかに黄色の油であり、これを４：１ 塩化メチレン−メタノールに溶解した。この溶液を慎重に濾過した。濾液を十分に乾燥させて、Ｎ^３−（３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを脆い灰白色粉末として得た。MS：C₁₄H₁₂ClN₅O₂S [(M+H)⁺]について計算値 350, 実測値 349.9。

Ｎ^３−（３−クロロ−４−（フェニルチオ）フェニル）−Ｎ^３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２４）

（Ｚ）−メチル Ｎ−３−クロロ−４−（フェニルチオ）フェニル−Ｎ’−シアノ−Ｎ−メチルカルバムイミドチオエート

５０ｍＬ丸底フラスコ内で、（Ｚ）−メチル Ｎ−３−クロロ−４−（フェニルチオ）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（５３ｍｇ，１５９μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（１．５９ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。この混合物を０℃に冷却し、次いで水素化ナトリウム（油中の６０％懸濁液，６．９８ｍｇ，１７５μｍｏｌ，Ｅｑ：１．１）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（９．９μＬ，０．１５９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を徐々に室温に温め、次いで室温で４８時間にわたって撹拌した。反応混合物を水で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を塩化メチレンに溶解し、次いでシリカゲル上に濃縮した。シリカゲルに担持された粗生成物を３５ｇ ＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラムに負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（０％−１５％酢酸エチル／ヘキサン）により生成物（２７ｍｇ，５０％）を透明な油として得た。

Ｎ^３−（３−クロロ−４−（フェニルチオ）フェニル）−Ｎ^３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２４）

５０ｍＬ丸底フラスコ内で、（Ｚ）−メチル Ｎ−３−クロロ−４−（フェニルチオ）フェニル−Ｎ’−シアノ−Ｎ−メチルカルバムイミドチオエート（２７．６ｍｇ，７９．３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（５０μＬ，１．５９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２０．１）をエタノール（２．５ｍＬ）と混和すると、白色懸濁液が得られた。反応混合物を２時間、加熱還流した。反応混合物を濃縮した。分取逆相ＬＣ精製により、Ｎ^３−（３−クロロ−４−（フェニルチオ）フェニル）−Ｎ^３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（９ｍｇ，９８％）を得た。MS：C₁₅H₁₄ClN₅S [(M+H)⁺]について計算値 332, 実測値 331.9。

実施例２，方法Ｅ
Ｎ^３−（３−クロロ−５−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２５）

１−ブロモ−３−クロロ−５−フェノキシベンゼン

２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、３−ブロモ−５−クロロフェノール（２ｇ，９．６４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、フェニルボロン酸（２．３５ｇ，１９．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）およびトリエチルアミン（９．７６ｇ，９６．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．００）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）と混和すると、無色溶液が得られた。粉末状４Ａモレキュラーシーブ（２００ｍｇ）および酢酸銅（ＩＩ）（２．６３ｇ，１４．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５０）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空で蒸発させた。化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、生成物５５０ｍｇ（２０％）を得た。

５−ブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール

２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、５−ブロモ−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１２ｇ，６２．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（９．７４ｇ，６２．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１６．１ｇ，１２４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）をアセトニトリル（１００ｍｌ）と混和すると、淡黄色溶液が得られた。ヨウ化カリウム（５．１６ｇ，３１．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：０．５）を添加した。反応混合物を２時間、加熱還流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、これから化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、生成物７．８ｇ（４０％）を得た。

ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン

１０ｍＬ密閉チューブ内で、５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５．４８ｇ，１７．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびビス（４−メトキシベンジル）アミン（４．５ｇ，１７．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を混和し、混合物を１５０℃に一夜加熱した。反応物を十分に冷却させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）を添加し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去して、粗生成物８．３ｇ（９７％粗製）を得た。MH⁺ 490.3。

１，Ｎ^５，Ｎ^５−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン

１００ｍＬ丸型ボトル内で、ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン（５３０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および亜鉛（３５４ｍｇ，５．４１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．００）を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液／ＴＨＦ（１：１）（６０．０ｍｌ）の溶液と混和し、混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物をカラムクロマトグラフィーにより単離して、淡黄色固体４２０ｍｇ（８４％）を得た。MH⁺ 460.3。

Ｎ^３−（３−クロロ−５−フェノキシ−フェニル）−１，Ｎ^５，Ｎ^５−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン

２５ｍＬ密閉チューブ内で、ナトリウム ２−メチルプロパン−２−オレート（１２５ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（６２．６ｍｇ，１０９μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４６．２ｍｇ，１０９μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）をトルエン（４．００ｍＬ）と混和すると、暗褐色懸濁液が得られた。Ｎ^５，Ｎ^５，１−トリス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（５００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および１−ブロモ−３−クロロ−５−フェノキシベンゼン（３０９ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間、脱ガスし、次いで１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、それから化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体１５０ｍｇ（２１％）を得た。MH⁺ 662.4。

Ｎ^３−（３−クロロ−５−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２５）

１０ｍＬ丸型ボトル内で、Ｎ^３−（３−クロロ−５−フェノキシフェニル）−Ｎ^５，Ｎ^５，１−トリス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（１５０ｍｇ，２２７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５．００ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に一夜加熱し、反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体３２ｍｇ（４７％）を得た。MH⁺ 302.0。

実施例３，方法Ａ
Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２６）

２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロ−フェノキシ）−ピリジン

５０ｍＬ丸底フラスコ内で、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５３ｇ，３１．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５０）およびピリジン−２（１Ｈ）−オン（２ｇ，２１．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（２５．０ｍｌ）と０℃で窒素下に混和すると、淡褐色懸濁液が得られた。１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン（４．４２ｇ，２１．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、それから化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体２．４ｇ（４０％）を得た。MH⁺ 284.9。

３，５−ジクロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミン

１００ｍＬ丸型ボトル内で、２−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（２．４ｇ，８．４２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および亜鉛（２．７５ｇ，４２．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．００）を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液／ＴＨＦ（１：１）（５０ｍｌ）の溶液と混和し、混合物を一夜撹拌した。固体を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた；溶液を真空下で濃縮して、粗生成物 ２．０ｇ（９３％）を得た。MH⁺ 254.9。

２−（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナト−フェノキシ）−ピリジン

１００ｍＬ丸底フラスコ内で、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（２．１ｇ，１１．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中のジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（２．１ｇ，１１．８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）を０℃で滴加した。反応物を室温に温め、一夜撹拌した。溶液を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０）により単離して、生成物２．１ｇ（９０％）を得た。MH⁺ 298.0。

［３，５−ジクロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ］−メチルスルファニル−メチル−シアナミド

１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトフェノキシ）ピリジン（１．２ｇ，４．０４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）（ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中）、Ｎ−ソジオシアナミド（２９２ｍｇ，４．５６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．１３）を添加した。懸濁液は数分後に透明になり、反応物を室温で１時間撹拌し、ヨードメタン（１．１５ｇ，８．０８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶液を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９５／５）により単離して、灰白色固体１．２ｇ（８４％）を得た。MH⁺ 352.9。

Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２６）

１００ｍＬ丸底フラスコに、［３，５−ジクロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニルアミノ］−メチルスルファニル−メチル−シアナミド（６００ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）（ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中）、ヒドラジン（５４１ｍｇ，１６．９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．００）を添加した。反応物を６５℃に３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を残留物に添加し、固体を濾別し、固体をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で洗浄し、固体を一夜風乾して、灰白色固体３８２ｍｇ（６７％）を得た。MH⁺ 336.9。

生物学的実施例
偽型(pseudotyped)ＨＣＶ粒子（ＨＣＶｐｐ）レポーターアッセイを用いる、化合物のＨＣＶ ＧＴ１ｂおよびＧＴ１ａ侵入阻害活性の測定
偽型ウイルス粒子の作製のための哺乳動物発現プラスミド：
ＧＴ１ａ Ｈ７７株(Proc Natl Acad Sci USA 1997 94:8738-43)またはＧＴ１ｂ Ｃｏｎ１株(Science 1999 285:110-3)のＨＣＶ Ｅ１およびＥ２エンベロープタンパク質を発現するプラスミドを、ＨＣＶコアタンパク質の最後の６０個のアミノ酸ならびにＨＣＶ Ｅ１およびＥ２タンパク質全部をコードする核酸をｐｃＤＮＡ３．１（＋）ベクターにクローニングすることにより構築した。水疱性口内炎ウイルスのＧ糖タンパク質（ＶＳＶ Ｇ）を発現するプラスミドｐＶＳＶ−Ｇは、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（カタログ＃６３１５３０）からのものである。ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するＨＩＶパッケージング構築体を、エンベロープ欠損ｐＮＬ．４．３．Ｌｕｃ−Ｒ⁻．Ｅ⁻ベクター(Virology 1995 206:935-44)に基づいてＨＩＶエンベロープタンパク質の一部をさらに欠如させることにより改変した。

一過性トランスフェクションしたＨＥＫ−２９３Ｔ細胞における偽型ウイルス粒子の作製：
偽型ＨＣＶ ＧＴ１ａおよびＧＴ１ｂ粒子（ＨＣＶｐｐ）ならびに偽型ＶＳＶ Ｇ粒子（ＶＳＶｐｐ）を、一過性トランスフェクションしたＨＥＫ−２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ カタログ＃ＣＲＬ−５７３）から作製した。ＨＣＶｐｐを作製するために、トランスフェクション試薬としてポリエチレンイミン（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ カタログ＃２３９６６）を用いることにより、ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞に等量のＨＣＶエンベロープタンパク質発現プラスミドおよびＨＩＶパッケージングゲノム発現プラスミドをトランスフェクションした。ＶＳＶｐｐを作製するために、ポリエチレンイミンを用いることにより、ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞に等量のＶＳＶ Ｇ発現プラスミドおよびＨＩＶパッケージングゲノム発現プラスミドをトランスフェクションした。トランスフェクションの２４時間後、トランスフェクション混合物を含有する細胞培養培地を、１０％のウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ＃１００８２−１４７）および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ＃２５０３０−０８１）が補充された新鮮なダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ＃１０５６９−０１０）で交換した。トランスフェクションの４８時間後に上清を採集し、滅菌０．４５μｍフィルターにより濾過した。上清のアリコートを凍結し、使用するまで−８０℃で保存した。

高いＣＤ８１発現レベルをもつＨｕｈ７−ｈｉｇｈ ＣＤ８１細胞を、より効果的なＨＣＶ侵入が可能になるようにフローサイトメトリーソーティングによりＦＩＴＣ−標識ＣＤ８１抗体ＪＳ−８１（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ カタログ＃５６１９５６）を用いて富化した。Ｈｕｈ７−ｈｉｇｈ ＣＤ８１細胞を、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ＃１０５６９−０１０）で培養した。この培地は１０％のウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ＃１００８２−１４７）および１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ＃１５０７０−０６３）が補充されていた。細胞を３７℃で加湿５％ＣＯ_２雰囲気に維持した。

Ｈｕｈ７−ｈｉｇｈ ＣＤ８１細胞における、化合物のＨＣＶｐｐ侵入阻害活性の測定
Ｈｕｈ７−ｈｉｇｈ ＣＤ８１細胞をウェル当たり８０００個の細胞密度で９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，カタログ＃６００５６６０）にプレーティングした。１０％のウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ＃１００８２−１４７）および１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ＃ １５０７０−０６３）を補充した１００μｌのダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ＃１０５６９−０１０）に細胞をプレーティングした。細胞を３７℃および５％ＣＯ_２で２４時間平衡化させ、この時点で化合物および偽型ウイルスを添加した。アッセイ当日に、ＨＣＶｐｐアリコートを３７℃の水浴で融解し、使用するまで４℃に保持した。化合物（または対照としての培地）を３倍希釈系列で、２％のＤＭＳＯおよび２％のペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ中に希釈した。各培養ウェル内の１００μｌのプレーティング培地を取り出し、続いて５０μｌの化合物希釈液および５０μｌの融解ＨＣＶｐｐを添加した。化合物およびＨＣＶｐｐを添加した７２時間後に、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ＃Ｅ２５２０）を用いて製造業者の指示に従ってホタルルシフェラーゼレポーター信号を読み取った。化合物の非存在下での対照試料と比較してホタルルシフェラーゼレポーターのレベルの５０％低下がみられた化合物濃度としてＥＣ５０値を定義し、化合物用量応答データの非線形フィッティングにより判定した。

Ｈｕｈ７−ｈｉｇｈ ＣＤ８１細胞における化合物の選択性の測定
Ｈｕｈ７ ｈＣＤ８１細胞アッセイプレートおよび化合物希釈度を、ＨＣＶｐｐアッセイと同じフォーマットに設定した。細胞プレーティングの２４時間後に、融解ＶＳＶｐｐを、１０％ウシ胎仔血清を補充したＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ中に８００倍希釈した。培養ウェルから細胞プレーティング培地を取り出した後、５０μｌの化合物希釈液および５０μｌの希釈ＶＳＶｐｐをウェルに添加した。化合物およびＶＳＶｐｐを添加した７２時間後に、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ＃Ｅ２５２０）を用いて製造業者の指示に従ってホタルルシフェラーゼレポーター信号を読み取った。化合物の非存在下での対照試料と比較してホタルルシフェラーゼレポーターのレベルの５０％低下がみられた化合物濃度としてＥＣ５０値を定義し、化合物用量応答データの非線形フィッティングにより判定した。最大阻害率パーセントが９０％未満、７０％より大であれば、ＥＣ５０値を概算した。

代表的なアッセイデータを下記の表ＩＩに示す：

明確性および理解を目的として以上の本発明を説明および例によってある程度詳細に記載した。特許請求の範囲の範囲内で変更および改変をなしうることは当業者に明らかであろう。

したがって、前記の記載は説明のためのものであって限定のためのものではないことを理解すべきである。したがって、本発明の範囲は前記の記載を参照して判断すべきではなく、特許請求の範囲をそのような特許請求の範囲が権利をもつ均等物の全範囲と共に参照して判断すべきである。

本明細書に引用したすべての特許、特許出願および刊行物を、それぞれ個々の特許、特許出願および刊行物が個別に表示されたと同程度に、全体としてあらゆる目的で本明細書に援用する。

Claims (14)

1. 式Ｉの化合物
   

   

   ［式中：
   Ｒ^１は、ＨまたはＣ _１ −Ｃ _６ アルキルであり；
   各Ｒ^２は、独立してハロまたはＣ _１ −Ｃ _６ ハロアルキルであり；
   ｎは、０、１または２であり；
   Ｒ^３は、Ｃ _１ −Ｃ _６ ハロアルキル、シアノ、Ｃ _１ −Ｃ _６ アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、またはＳ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３であり；
   ｐは、０または１であり；
   Ｘ^１は、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）_２、Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、またはＮＨであり；
   Ｘ^２は、ＣＨまたはＮである］
   またはその医薬的に許容できる塩。
2. Ｘ^２がＣＨであり、かつＲ^１がＨである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｘ^１がＳまたはＯである、請求項２に記載の化合物。
4. Ｘ^１がＳ（＝Ｏ）_２またはＳ（＝Ｏ）である、請求項２に記載の化合物。
5. ｎが１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. ｎが２である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｒ^２がＣｌである、請求項５に記載の化合物。
8. Ｒ^２が両方ともＣｌである、請求項６に記載の化合物。
9. ｐが０である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
10. ｐが１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｒ^３がＳ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、シアノまたはＣＦ_３である、請求項１０に記載の化合物。
12. 下記のものからなる群から選択される請求項１に記載の化合物：
    Ｎ^５−（３−フルオロ−４−フェニルスルファニル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
    Ｎ^３−（３−クロロ−４−フェニルアミノ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
    Ｎ^３−（３−クロロ−４−フェノキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
    Ｎ^３−（３，５−ジクロロ−４−フェニルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
    Ｎ ^３−（４−ベンゼンスルフィニル−３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
    Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
    Ｎ ^３−［３，５−ジクロロ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフィニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
    Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
    Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルフィニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
    ４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニルスルファニル］−ベンゾニトリル；
    ４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルフィニル］−ベンゾニトリル；
    ４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル］−ベンゾニトリル；
    ４−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル］−安息香酸メチルエステル；
    Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
    Ｎ^３−［３−クロロ−４−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
    Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
    Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
    Ｎ^３−［３−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
    Ｎ ^３−（３−クロロ−４−フェニルスルファニル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
    Ｎ^３−（４−ベンゼンスルホニル−３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン
    Ｎ^３−（３−クロロ−４−フェニルスルファニル−フェニル）−Ｎ^３−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；および
    Ｎ^３−［３，５−ジクロロ−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン。
13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
14. Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための、請求項１３に記載の医薬組成物。