ES2344243A1 - Sulfonamidas sustituidas con naftilo. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a sulfonamidas sustituidas con naftilo con afinidad por el receptor 5-HT{sub,6}, un medicamento que comprende dicho compuesto y el uso de uno de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento.
Description
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Sulfonamidas sustituidas con naftilo.
La presente invención se refiere a sulfonamidas
sustituidas con naftilo con afinidad por el receptor
5-HT_{6}, un medicamento que comprende dicho
compuesto, y el uso de uno de dichos compuestos para la fabricación
de un medicamento.
La superfamilia de receptores de serotonina
(5-HT) incluye 7 clases
(5HT_{1}-5-HT_{7}) que
comprenden 14 subclases humanas [D. Hoyer, et al.,
Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. El receptor
5-HT_{6} es un receptor de serotonina identificado
mediante clonación molecular tanto en ratas [F.J. Monsma, et
al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M.
Ruat, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun.,
1993, 193, 268] como en humanos [R. Kohen, et
al., J. Neurochem., 1996, 66, 47]. Los
compuestos con afinidad por el receptor 5-HT_{6}
son útiles para el tratamiento de diversos trastornos del Sistema
Nervioso Central y del tracto gastrointestinal, tal como el síndrome
del intestino irritable. Los compuestos con afinidad por el receptor
5-HT_{6} son también útiles para el tratamiento de
trastornos de ansiedad, depresión y memoria cognitiva [M. Yoshioka,
et al., Ann. NY Acad. Sci., 1998, 861,
244; A. Bourson, et al., Br. J. Pharmacol.,
1998, 125, 1562; D.C. Rogers, et al., Br. J.
Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P; A. Bourson,
et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995,
274, 173; A.J. Sleight, et al., Behav. Brain
Res., 1996, 73, 245; T.A. Branchek, et al.,
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2000, 40, 319;
C. Routledge, et al., Br. J. Pharmacol., 2000,
130, 1606]. Se ha observado que fármacos antipsicóticos
habituales y no habituales para el tratamiento de la esquizofrenia
tienen una afinidad elevada por los receptores
5-HT_{6} [B.L. Roth, et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C.E.
Glatt, et al., Mol. Med., 1995, 1, 398;
F.J. Mosma, et al., Mol. Pharmacol., 1993,
43, 320; T. Shinkai, et al., Am. J. Med.
Genet., 1999, 88, 120]. Los compuestos con
afinidad por el receptor 5-HT_{6} son útiles para
el tratamiento de la hiperquinesia infantil (ADHD, trastorno por
déficit de atención/hiperactividad) [W.D. Hirst, et al.,
Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. Gérard,
et al., Brain Research, 1997, 746, 207;
M.R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33,
379], Además, se ha observado que el receptor
5-HT_{6} también juega un papel en la ingestión de
alimentos [Neuropharmacology, 41, 2001,
210-219].
Los trastornos por la ingestión de alimentos, en
particular la obesidad, son una amenaza seria y con un rápido
crecimiento para la salud de las personas de todos los grupos de
edad, ya que aumentan el riesgo de desarrollar otras enfermedades
serias, incluso muy graves, tales como diabetes o enfermedades
coronarias.
De este modo, el objeto de la presente invención
era proporcionar medicamentos que comprenden compuestos con afinidad
por el receptor 5-HT_{6} y que son adecuados para
la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos relacionados con la
ingestión de alimentos.
En particular, un objeto de la presente
invención era proporcionar un medicamento adecuado para la
profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad/trastornos por la
ingestión de alimentos, que preferiblemente no muestra los efectos
secundarios no deseados de los medicamentos convencionales, o por lo
menos de manera menos frecuente y/o menos pronunciada.
Se ha observado que los compuestos de fórmula
general (I), indicada a continuación, muestran afinidad por el
receptor 5-HT_{6}. Por lo tanto, estos compuestos
son también adecuados para la fabricación de un medicamento para la
profilaxis y/o el tratamiento de trastornos relacionados con la
ingestión de alimentos (toma de alimentos), particularmente para la
regulación del apetito, para el mantenimiento, aumento o reducción
del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento de la
obesidad, bulimia, anorexia, caquexia o diabetes tipo II (Diabetes
Mellitus No Dependiente de Insulina), preferiblemente diabetes tipo
II, que está causada por la obesidad, o para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos
cognitivos.
Los compuestos que muestran similitudes con los
compuestos de la presente invención se encuentran en EP 1 445 252
A1, la cual describe también compuestos que se unen al receptor
5-HT_{6}.
Dicho objeto se ha conseguido mediante la
disposición como sustancia activa de un compuesto de sulfonamida
sustituida con naftilo según la fórmula general (I)
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
en la
que
- A representa un radical naftilo, no sustituido, o mono- o disustituido con cualquiera de U, V o W seleccionado entre halógeno; alquilo C_{1}-C_{4}; o NR^{6}R^{7} u OR^{6}, seleccionando R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, entre H o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{1} representa hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{4} o un radical bencilo;
- R^{2} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}; alquil-arilo opcionalmente por lo menos monosustituido; o C(O)-R^{6}, siendo R^{6} arilo por lo menos monosustituido;
- R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- o
- R^{2} y R^{4} junto con los átomos de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido, opcionalmente monoinsaturado;
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido, opcionalmente condensado con un fenilo no sustituido;
- n representa 0, ó 1;
- m representa 0,1 ó 2;
- p representa O, 1 ó 2;
- \underbar{....} representa un enlace simple, o bien, un doble enlace;
- opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
En el contexto de la presente invención, por
radical o grupo alquilo se entienden hidrocarburos, lineales o
ramificados, saturados, que pueden estar no sustituidos o mono- a
polisustituidos. En estos radicales, alquilo
C_{1-2} representa alquilo C1 o C2, alquilo
C_{1-3} representa alquilo C1, C2 o C3, alquilo
C_{1-4} representa alquilo C1, C2, C3 o C4,
alquilo C_{1-5} representa alquilo C1, C2, C3, C4,
o C5, alquilo C_{1-6} representa alquilo C1, C2,
C3, C4, C5 o C6, alquilo C_{1-7} representa
alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6 o C7, alquilo
C_{1-8} representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6,
C7 o C8, alquilo C_{1-10} representa alquilo C1,
C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 o C10 y alquilo
C_{1-18} representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5,
C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17 o C18. Los
radicales alquilo son preferiblemente metilo, etilo, vinilo
(etenilo), propilo, alilo (2-propenilo),
1-propinilo, metiletilo, butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, pentilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
1-metilpentilo, si están sustituidos también
CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH, etc.
En relación con el grupo alquilo - a menos que
se defina lo contrario - en el contexto de la presente invención por
el término sustituido se entiende la sustitución de por lo menos un
radical hidrógeno con F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH o OH, entendiendo
por radicales "polisustituidos" (sustituidos más de una vez)
que la sustitución tiene lugar diversas veces tanto en átomos
diferentes como en los mismos átomos con los mismos o diferentes
sustituyentes, por ejemplo tres veces en el mismo átomo de C, como
en el caso de CF_{3}, o en diferentes lugares, como en el caso de,
por ejemplo,
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}.
"Opcionalmente por lo menos monosustituido" significa
"monosustituido", "polisustituido", o bien, - si no se
cumple la opción - "no sustituido".
Por el término
(CH_{2})_{3-6} se entiende
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
(CH_{2})_{1-4} se entiende -CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
(CH_{2})_{4-5}
se entiende -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, etc.
se entiende -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, etc.
Por un radical o grupo heterociclilo se
entienden sistemas anulares heterocíclicos de uno, dos o tres
anillos saturados o insaturados, de los cuales por lo menos uno
contiene uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno,
oxígeno y/o azufre en el anillo y pueden estar también mono- o
polisustituidos. Algunos ejemplos a mencionar del grupo de
heteroarilos son furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol,
pirrolidina, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina,
isoquinolina, ftalazina,
benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazoi,
indol, benzotriazol, benzódioxolano, benzodioxano, carbazol y
quinazolina.
En relación con heterociclilo, por sustituido se
entiende - a menos que se defina lo contrario - la sustitución del
sistema anular del heterociclilo por OH, SH, =O, halógeno (F, Cl,
Br, I), CN, NO_{2}, COOH; NR_{x}R_{y}, siendo R_{x} y
R_{y} independientemente H, o bien, un alquilo
C_{1-6} saturado o insaturado, lineal o
ramificado, sustituido o no sustituido; un alquilo
C_{1-6} saturado o insaturado, lineal o
ramificado, sustituido o no sustituido; un
-O-alquilo C_{1-6} (alcoxi)
saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no
sustituido; un -S-alquilo C_{1-6}
(alcoxi) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no
sustituido; un grupo -C(O)-alquilo
C_{1-6} saturado o insaturado, lineal o
ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo
-C(O)-O-alquilo
C_{1-6} saturado o insaturado, lineal o
ramificado, sustituido o no sustituido; un arilo o
alquil-arilo sustituido o no sustituido; un
cicloaiquilo o alquil-cicloalquilo sustituido o no
sustituido; un heterociclilo o alquil-heterociclilo
sustituido o no sustituido. "Opcionalmente por lo menos
monosustituido" significa "monosustituido",
"polisustituido", o bien, - si no se cumple la opción - "no
sustituido".
Por el término "sal" se entiende cualquier
forma del compuesto activo usado según la presente invención, el
cual adopta una forma iónica o está cargado y está acoplado con un
contraión (un catión o un anión) o está en solución. Por este
término también se entienden complejos del compuesto activo con
otras moléculas e iones, en particular complejos que se complejan
mediante interacciones iónicas.
El término "sal fisiológicamente aceptable"
significa en el contexto de la presente invención cualquier sal que
está fisiológicamente tolerada (la mayoría de las veces significa
que no es tóxica - especialmente no causado por el contraión) si se
usa de manera apropiada para el tratamiento, especialmente si se usa
o se aplica sobre personas y/o mamíferos.
Estas sales fisiológicamente aceptables se
pueden formar con cationes o bases y en el contexto de la presente
invención se entienden como sales de por lo menos uno de los
compuestos usados según la presente invención - habitualmente un
ácido (desprotonado) - como anión con por lo menos un catión,
preferiblemente inorgánico, que está fisiológicamente tolerado -
especialmente si se usa en humanos y/o mamíferos. Las sales de los
metales alcalinos y metales alcalinotérreos son particularmente
preferidos, y también aquellas con NH_{4}, pero en particular
sales (mono) o (di)sódicas, (mono) o (di)potásicas,
magnésicas o cálcicas.
Estas sales fisiológicamente aceptables que
también se pueden formar con aniones o ácidos en el contexto de la
presente invención se entienden como sales de por lo menos uno de
los compuestos usados según la presente invención - habitualmente
protonado, por ejemplo en el nitrógeno - como catión con por lo
menos un anión que está fisiológicamente tolerado - especialmente si
se usa en humanos y/o mamíferos. Por esta sal se entiende en
particular, en el contexto de la presente invención, la sal formada
con un ácido fisiológicamente tolerado, es decir, sales de un
compuesto activo particular con ácidos inorgánicos u orgánicos que
están fisiológicamente tolerados - especialmente si se usan en
humanos y/o mamíferos. Algunos ejemplos de sales fisiológicamente
toleradas de ácidos concretos son sales de: ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico,
ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido
tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido
cítrico.
Los compuestos de la presente invención pueden
estar en forma cristalina o como compuestos libres, o bien, como
solvatos y se pretende que estas formas estén dentro del alcance de
la presente invención. Los procedimientos de solvatación son
generalmente conocidos en la técnica. Los solvatos adecuados son
solvatos farmacéuticamente aceptables. Por el término "solvato"
según la presente invención se entiende cualquier forma del
compuesto activo según la presente invención en el que este
compuesto se ha unido mediante un enlace no covalente a otra
molécula (más probablemente un disolvente polar), incluyendo
especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo,
metanolato.
metanolato.
Cualquier compuesto que es un profármaco de un
compuesto de fórmulas (I), (II), (III) o (IV) está dentro del
alcance de la presente invención. El término "profármaco" se
usa en su sentido más amplio y comprende aquellos Derivados que se
convierten in vivo en los compuestos de la presente
invención. Dichos Derivados se idearán fácilmente por los expertos
en la materia, e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales
presentes en la molécula y sin limitación, los siguientes Derivados
de los presentes compuestos: ésteres, ésteres de aminoácidos,
ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas,
carbamatos y amidas. Algunos ejemplos de procedimientos conocidos de
fabricación de un profármaco de un compuesto activo determinado son
conocidos por los expertos en la materia y se pueden encontrar, por
ejemplo, en Krogsgaard-Larsen et al.
"Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis
(Abril 2002).
A menos que se indique lo contrario, los
compuestos de la presente invención también se entiende que incluyen
compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más
átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que
tienen las presentes estructuras a excepción de la sustitución de un
hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono
por carbono enriquecido en ^{13}C o ^{14}C o nitrógeno
enriquecido en ^{15}N están dentro del alcance de la presente
invención.
\newpage
Los compuestos de fórmulas (I), (II), (III) o
(IV) o sus sales o solvatos están preferiblemente en forma
farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma
farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otras cosas, que
tiene un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza excluyendo
aditivos farmacéuticos normales, tales como diluyentes o portadores,
e incluyendo material considerado no tóxico a niveles de
dosificación normales. Los niveles de pureza para la sustancia
fármaco están preferiblemente por encima del 50%, más
preferiblemente por encima del 70%, aún más preferiblemente por
encima del 90%. En una realización preferida, está por encima del
95% del compuesto de fórmula (I), (II), (III) o (IV) o de sus sales,
solvatos o profármacos.
En una realización preferida de compuestos de
sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según la
fórmula (I), los compuestos son compuestos según la fórmula (Ia)
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- U, V y W, independientemente entre sí, representan hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1}-C_{4}; o NR^{6}R^{7} u OR^{6}, seleccionando R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, entre H o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{1} representa hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{4} o un radical bencilo;
- R^{2} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}; alquil-arilo opcionalmente por lo menos monosustituido; o C(O)-R^{6}, siendo R^{6} arilo por lo menos monosustituido;
- R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- o
- R^{2} y R^{4} junto con los átomos de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido, opcionalmente monoinsaturado;
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido, opcionalmente condensado con un fenilo no sustituido;
- n representa 0, ó 1;
- m representa 0,1 ó 2;
\newpage
En otra realización preferida de los compuestos
de suífonamida sustituida con naftilo de la presente invención según
la fórmula (I), los compuestos son compuestos según la fórmula
general (II)
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en la
que
- A representa un radical naftilo, no sustituido, o mono- o disustituido con cualquiera de U, V o W seleccionado entre halógeno; alquilo C_{1}-C_{4}; o NR^{6}R^{7} u OR^{6}, seleccionando R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, entre H o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{4} representa hidrógeno;
- o
- R^{2} y R^{4} junto con los átomos de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido, opcionalmente monoinsaturado;
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido;
- n representa 0, ó 1;
- opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente, respectivamente.
\newpage
En otra realización preferida de los compuestos
de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según
la fórmula (II), los compuestos son compuestos según la fórmula
general (IIa)
en la
que
- U, V y W, independientemente entre sí, representan hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1}-C_{4}; o NR^{6}R^{7} u OR^{6}, seleccionando R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, entre H o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{4} representa hidrógeno;
- o
- R^{2} y R^{4} junto con los átomos de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido, opcionalmente monoinsaturado;
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido;
- n representa 0, ó 1;
- opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente, respectivamente.
En otra realización preferida de los compuestos
de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según
la fórmula (II), los compuestos son compuestos según la fórmula
general (IIb)
en la
que
- uno de U y V representa hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1}-C_{4}; o NR^{6}R^{7} u OR^{6}, seleccionando R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, entre H o alquilo C_{1}-C_{4}, mientras que el otro representa hidrógeno;
- R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman una pirrolidina no sustituida.
\vskip1.000000\baselineskip
- En otra realización preferida de los compuestos de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según la fórmula (II)
- uno de U y V representa hidrógeno; F, Cl; metilo; o N(CH_{3})_{2} u OR^{6}, seleccionando R^{6} entre H o alquilo C_{1}-C_{4}, mientras que el otro representa hidrógeno;
- R^{1} representa hidrógeno, metilo o etilo; preferiblemente representa hidrógeno o metilo;
- y/o
- R^{3} representa hidrógeno, metilo, o etilo; preferiblemente representa hidrógeno o metilo;
- y/o
- R^{2} representa hidrógeno, metilo, etilo o propilo; preferiblemente representa metilo;
- R^{5} representa hidrógeno, metilo o etilo; preferiblemente representa metilo;
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman una pirrolidina no sustituida.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida de los compuestos
de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según
la fórmula (II), los compuestos se seleccionan entre
- \bullet
- 6-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-2-sulfonamida;
- \bullet
- 5-(dimetilamino)-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)4-metilnaftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- 7-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-2-sulfonamida;
- \bullet
- 6-(dimetilamino)-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-2-sulfonamida;
- \bullet
- 8-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-4-fluoronaftalen-1-sulfonamida
- \bullet
- 5-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1-metil-1H-indol-5-il)naftalen-2-sulfonamida;
- \bullet
- N-(1-metil-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-1-sulfonamida
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-N-metilnaftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-N-metilnaftalen-2-sulfonamida;
- \bullet
- 5-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-N-metilnaftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- 5-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-N-metilnaftalen-2-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-5-metoxinaftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-5-hidroxinaftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-7-metoxinaftalen-2-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-7-hidroxinaftalen-2-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-8-metoxinaftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-8-hidroxinaftalen-1-sulfonamida; o
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-4-metoxinaftalen-1-sulfonamida;
- opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida de los compuestos
de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según
la fórmula (I), los compuestos son compuestos según la fórmula
general (III)
en la
que
- R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{4} representa hidrógeno;
- o
- R^{2} y R^{4} junto con los átomos de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido, opcionalmente monoinsaturado
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido;
- R^{6} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- n representa 0 ó 1;
- opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente, respectivamente.
En otra realización preferida de los compuestos
de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según
la fórmula (III), los compuestos son compuestos según la fórmula
general (IIIa)
en la
que
- R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman una pirrolidina no sustituida;
- R^{6} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
En otra realización preferida de los compuestos
de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según
la fórmula (III)
- R^{1} representa hidrógeno, metilo o etilo; preferiblemente representa hidrógeno o metilo;
- y/o
- R^{3} representa hidrógeno, metilo, o etilo; preferiblemente representa hidrógeno o metilo;
- y/o
- R^{6} representa hidrógeno, metilo, o etilo; preferiblemente representa hidrógeno o metilo;
- y/o
- R^{2} representa hidrógeno, metilo, etilo o propilo; preferiblemente representa metilo;
- R^{5} representa hidrógeno, metilo o etilo; preferiblemente representa metilo;
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman una pirrolidina no sustituida.
En otra realización preferida de los compuestos
de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según
la fórmula (III), los compuestos se seleccionan entre
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-5-metoxinaftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-5-hidroxinaftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-7-metoxinaftalen-2-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-7-hidroxinaftalen-2-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-8-metoxinaftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-8-hidroxinaftalen-1-sulfonamida;
- o
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-4-metoxinaftalen-1-sulfonamida;
- opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente, respectivamente.
En otra realización preferida de los compuestos
de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según
la fórmula (I), los compuestos son compuestos según la fórmula
general (IV)
en la
que
- R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{4} representa hidrógeno;
- o
- R^{2} y R^{4} junto con los átomos de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido y opcionalmente monoinsaturado;
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido;
- n representa 0 ó 1;
- opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente, respectivamente.
En otra realización preferida de los compuestos
de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según
la fórmula (IV), los compuestos son compuestos según la fórmula
general (IVa)
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en la
que
- R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman una pirrolidina no sustituida.
En otra realización preferida de los compuestos
de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según
la fórmula (IV)
- R^{1} representa hidrógeno, metilo o etilo; preferiblemente representa hidrógeno o metilo;
- y/o
- R^{3} representa hidrógeno, metilo, o etilo; preferiblemente representa hidrógeno o metilo;
- y/o
- R^{2} representa hidrógeno, metilo, etilo o propilo; preferiblemente representa metilo;
- R^{5} representa hidrógeno, metilo o etilo; preferiblemente representa metilo;
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman una pirrolidina no sustituida.
En otra realización preferida de los compuestos
de sulfonamida sustituida con naftilo de la presente invención según
la fórmula (IV), los compuestos se seleccionan entre
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-5-hidroxinaftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-7-hidroxinaftalen-2-sulfonamida; o
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-8-hidroxinaftalen-1-sulfonamida;
- opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente, respectivamente.
Los compuestos de la presente invención según la
fórmula general (I) o la fórmula general (Ia) respectivamente, se
preparan según el esquema de reacción I. El material de partida para
la síntesis respectiva según todos los esquemas de reacción
mostrados a continuación está disponible comercialmente o se puede
preparar según los procedimientos estándar.
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Esquema de reacción
I
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Los compuestos de la presente invención según la
formula general (II) o la fórmula general (IIa) respectivamente, se
preparan según el esquema de reacción II.
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Esquema de reacción
II
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\newpage
Los compuestos de la presente invención según
las fórmulas generales (III) o (IV) respectivamente, se preparan
según el esquema de reacción III.
Esquema de reacción
III
En general, además de la información
proporcionada por los esquemas de reacción generales y los ejemplos
indicados a continuación, la preparación de los compuestos de
pirrolidina se realizó según D.C. Colé et al., J. Med. Chem.
(2005); 48, 353-356.
Además de este proceso, la presente invención
proporciona además un aspecto adicional en un proceso para la
preparación de sales de compuestos de fórmula general (I), (II),
(III) o (IV), en el que por lo menos un compuesto de fórmula general
(I), (II), (III) o (IV) reacciona con un ácido inorgánico y/u
orgánico, preferiblemente en presencia de un medio de reacción
adecuado. Los medios de reacción adecuados son los indicados
anteriormente. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo,
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por
ejemplo, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico o derivados de los mismos, tales como ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido
canforsulfónico.
En aún otro aspecto adicional, la presente
invención también proporciona un proceso para la preparación de
sales de compuestos de fórmula general (I), (II), (III) o (IV), en
el que por lo menos un compuesto de fórmula general (I), (II), (III)
o (IV) que tiene por lo menos un grupo ácido reacciona con una o más
bases adecuadas, preferiblemente en presencia de un medio de
reacción adecuado. Las bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos,
carbonatos o alcóxidos, que incluyen cationes adecuados, derivados,
por ejemplo, de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o
cationes orgánicos, por ejemplo,
[NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en el que n es 0,
1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado.
Los solvatos, preferiblemente hidratos, de los
compuestos de formula general (I), (II), (III) o (IV) o los
correspondientes estereoisómeros, o las correspondientes sales
también se pueden obtener mediante procedimientos estándar conocidos
por los expertos en la materia.
Si los compuestos de fórmula general (I), (II),
(II) o (IV) se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros,
particularmente enantiómeros o diastereómeros, dichas mezclas se
pueden separar mediante procedimientos estándar conocidos por los
expertos en la materia, por ejemplo, procedimientos cromatográficos
de cristalización con reactivos quirales.
La purificación y aislamiento de los compuestos
de formula general (I), (II), (III) o (IV) o un estereoisómero
correspondiente, o una sal correspondiente, o solvato
correspondiente respectivamente, si son necesarios, se pueden llevar
a cabo mediante procedimientos convencionales conocidos por los
expertos en la materia, por ejemplo, procedimientos cromatográficos
o de recristalización.
Los compuestos de formula general (I), (II),
(III) o (IV), sus estereoisómeros o las respectivas sales o solvatos
son toxicológicamente aceptables y, por tanto, son adecuados como
sustancias activas farmacéuticas para la preparación de
medicamentos.
Por lo tanto, la presente invención también
proporciona un medicamento que comprende por lo menos un compuesto
de fórmula general (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa),
(IV) o (IVa), opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del
mismo, o un solvato, respectivamente, y opcionalmente uno o más
adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
Además, la presente invención también
proporciona una composición farmacéutica que comprende por lo menos
un compuesto de fórmula general (I), (II), (III) o (IV)
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros en
cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
del mismo, o un solvato, respectivamente, y opcionalmente uno o más
adyuvantes farmacéuticamente aceptables, que no se han formulado aún
en un medicamento.
Preferiblemente, el medicamento es adecuado para
la regulación del apetito, para el mantenimiento, aumento o
reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento
de trastornos relacionados con la ingestión de alimentos,
preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de la
obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente
diabetes tipo II (diabetes melitus no dependiente de insulina), o
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto
gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del intestino
irritable, para la profilaxis y/o el tratamiento del Síndrome
Metabólico, Trastornos del Sistema Nervioso Periférico, Trastornos
del Sistema Nervioso Central, artritis, epilepsia, ansiedad, pánico,
depresión, trastornos cognitivos, trastornos de memoria,
enfermedades cardiovasculares, procesos de demencia senil, tales
como las Enfermedades de Alzheimer, Parkinson y/o Huntington,
esquizofrenia, psicosis, hiperquinesia infantil (ADHD, trastorno por
déficit de atención/hiperactividad), dolor, síndrome hipertensivo,
enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunológicas o para la
mejora de la cognición.
Preferiblemente, el medicamento también es
adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos
relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la
profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, anorexia, caquexia,
bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes tipo II (diabetes
melitus no dependiente de insulina), o para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal,
preferiblemente del síndrome del intestino irritable, para la
profilaxis y/o el tratamiento del Síndrome Metabólico, Trastornos
del Sistema Nervioso Periférico, Trastornos del Sistema Nervioso
Central, artritis, epilepsia, ansiedad, pánico, depresión,
trastornos cognitivos, trastornos de memoria, enfermedades
cardiovasculares, procesos de demencia senil, tales como las
Enfermedades de Alzheimer, Parkinson y/o Huntington, esquizofrenia,
psicosis, hiperquinesia infantil (ADHD, trastorno por déficit de
atención/hiperactividad), dolor, síndrome hipertensivo, enfermedades
inflamatorias, enfermedades inmunológicas o para la mejora de la
cognición; especialmente para la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos relacionados con la ingestión de alimentos,
preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de la
obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente
diabetes tipo II (diabetes melitus no dependiente de insulina), o
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto
gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del intestino
irritable, para la profilaxis y/o el tratamiento del Síndrome
Metabólico.
La presente invención también proporciona el uso
de por lo menos un compuesto de fórmula general (I), (II), (III) o
(IV), opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable del
mismo, o un solvato, respectivamente, para la fabricación de un
medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos
relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la
profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, anorexia, caquexia,
bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes tipo II (diabetes
melitus no dependiente de insulina), o para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal,
preferiblemente del síndrome del intestino irritable, para la
profilaxis y/o el tratamiento del Síndrome Metabólico, Trastornos
del Sistema Nervioso Periférico, Trastornos del Sistema Nervioso
Central, artritis, epilepsia, ansiedad, pánico, depresión,
trastornos cognitivos, trastornos de memoria, enfermedades
cardiovasculares, procesos de demencia senil, tales como las
Enfermedades de Alzheimer, Parkinson y/o Huntington, esquizofrenia,
psicosis, hiperquinesia infantil (ADHD, trastorno por déficit de
atención/hiperactividad), dolor, síndrome hipertensivo, enfermedades
inflamatorias, enfermedades inmunológicas o para la mejora de la
cognición.
El medicamento puede estar en cualquier forma
adecuada para la aplicación a humanos y/o animales, preferiblemente
mamíferos, y se puede fabricar mediante procedimientos estándar
conocidos por los expertos en la materia. La composición del
medicamento puede variar dependiendo de la ruta de
administración.
El medicamento de la presente invención se puede
administrar, por ejemplo, parentalmente en combinación con
portadores líquidos inyectables convencionales, tales como agua o
alcoholes adecuados. Los adyuvantes farmacéuticos convencionales
para la inyección, tales como agentes estabilizantes, agentes
solubilizantes y tampones pueden incluirse en dichas composiciones
inyectables. Estos medicamentos pueden inyectarse preferiblemente de
forma intramuscular, intraperitoneal o intravenosa.
Los medicamentos según la presente invención
también se pueden formular en composiciones de administración oral
que contienen uno o más portadores o excipientes fisiológicamente
compatibles, en forma sólida o líquida. Estas composiciones pueden
contener ingredientes convencionales, tales como agentes
aglutinantes, rellenos, lubricantes y agentes humectantes
aceptables. Las composiciones pueden tomar cualquier forma
conveniente, tales como comprimidos, pélets, cápsulas, pastillas,
soluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones o una forma
en polvo seco para la reconstitución con agua u otro medio líquido
adecuado antes del uso inmediato o la liberación controlada.
Las formas orales líquidas para la
administración pueden contener también ciertos aditivos, tales como
edulcorantes, aromatizantes, conservantes y agentes emulsionantes.
Las composiciones líquidas no acuosas para la administración oral
también se pueden formular conteniendo, por ejemplo, aceites
comestibles. Dichas composiciones líquidas se pueden encapsular
convenientemente en, por ejemplo, cápsulas de gelatina en una
cantidad de dosis unitarias.
Las composiciones de la presente invención
también se puede administrar tópicamente o mediante un
supositorio.
Las composiciones mencionadas anteriormente
incluyen preferiblemente de un 1 a un 60% en peso de uno o más de
los compuestos de fórmula general (I), (II), (III) o (IV)
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en
forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros en
cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
de los mismos, o un solvato, respectivamente, y de un 40 a un 99% en
peso del vehículo o vehículos farmacéuticos apropiados.
La dosificación diaria para humanos y animales
puede variar dependiendo de factores que tienen su base en las
especies respectivas u otros factores, tales como la edad, el peso o
el grado de enfermedad, etcétera. La dosificación diaria para
mamíferos, incluyendo humanos, varía habitualmente entre 1 miligramo
y 2000 miligramos, preferiblemente entre 1 y 1500 mg, más
preferiblemente entre 1 y 1000 mg de sustancia a administrar durante
una o varias ingestas.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar la presente invención y en ningún caso pretenden
limitarla.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una solución enfriada de
3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-amina
(73,1 mg, 0,36 mmol) en 4 ml piridina seca, se añadió gota a gota
una solución entre -10 y 0ºC de cloruro de
6-cloronaftalen-2-sulfonilo
(103 mg, 0,40 mmol) en 2 mL de piridina seca. La solución oscura se
agitó a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante toda la
noche. Se añadió una solución de 4 mL de solución saturada de
NaHCO_{3} y 1 mL de NH_{4}OH. A continuación, se extrajo el
disolvente a presión reducida y el residuo obtenido se purificó
mediante cromatografía flash (gel de sílice) con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (8:2:0,02) produciendo 154 mg (49%)
de
6-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-2-sulfonamida
en forma sólida.
Punto de fusión: 170-172ºC.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm 2,03 (s, 6 H) 2,19 (m, 2 H) 2,56 (m, 2 H) 6,79 (dd,
J=8,5, 2,0 Hz, 1 H) 7,01 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) 7,05 (d,
J=2,0 Hz, 1 H) 7,13 (d, J=8,50 Hz, 1 H) 7,60 (dd,
J=8,8, 2,1 Hz, 1 H) 7,79 (dd, J=8,8, 1,6 Hz, 1 H) 8,04
(d, J=8,8 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 8,12 (d,
J= 2,1 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=1,6 Hz, 1 H) 9,86 (br. s.,
1 H) 10,73 (d, J=2,0 Hz, 2 H).
Los siguientes compuestos se pueden preparar
mediante un procedimiento similar a partir de las correspondientes
aminoindoles:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 93-96ºC.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm 2,09 (s, 6 H) 2,23 (m, 2 H) 2,54 (m, 2 H) 2,78 (s, 6 H) 6,72
(dd, J= 8,6, 2,1 Hz, 1 H) 6,94 (d, J=2,1 Hz, 1 H) 7,02
(d, J= 2,1 Hz, 1 H) 7,07 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,23 (d,
J=7,0 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J=8,5, 7,3 Hz, 1 H) 7,60 (dd,
J=8,6, 7,6 Hz, 1 H) 8,01 (dd, J=7,4, 1,3 Hz, 1 H) 8,36
(d, J=8,4 Hz, 1 H) 8,44 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 10,07 (br.
s, 1 H) 10,68 (d, J=1,8 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 91-93ºC.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm 2,12 (s, 6 H) 2,24 (m, 2 H) 2,55 (m, 2 H) 2,63 (s, 3 H) 6,68
(dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 6,95 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,02
(d, J= 2,1 Hz, 1 H) 7,05 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,35 (dd,
J=7,5, 1.0 Hz, 1 H) 7,61 - 7,77 (m, 2 H) 7,93 (d,
J=7,5 Hz, 1 H) 8,11 (m, 1 H) 8,81 (m, 1 H) 10,07 (br. s., 1
H) 10,66 (s, 1 H).
\newpage
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 84-88ºC.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm 2,04 (s, 6 H) 2,21 (m, 2 H) 2,58 (m, 2 H) 6,79 (dd, J=
8,6, 1,8 Hz, 1 H) 7,04 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 7,05 (d,
J=1,8 Hz, 1 H) 7,14 (d, J= 8,6 Hz, 1 H) 7,66 (dd,
J=8,7, 2,2 Hz, 1 H) 7,77 (dd, J=8,7, 1,8 Hz, 1 H) 8,01
(d, J=8,7 Hz, 1 H) 8,09 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 8,21 (d,
J=1,8 Hz, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 9,89 (br. s., 1 H) 10,74 (s, 1
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 187-190ºC.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm 2,06 (s, 6 H) 2,24 (m, 2 H) 2,58 (m, 2 H) 3,00 (s, 6 H) 6,78
(dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1 H) 6,89 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 7,03
(d, J= 2,2 Hz, 1 H) 7,06 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,10 (d,
J=8,5 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J= 9,1, 2,4 Hz, 1 H) 7,52
(dd, J= 8,7, 1,8 Hz, 1 H) 7,68 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 7,77
(d, J=9,1 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 9,63 (s, 1
H) 10,68 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Punto de fusión: 177-179ºC.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm 2,09 (s, 6 H) 2,30 (m, 2 H) 2,61 (m, 2 H) 6,91 (dd,
J=8,64, 1,90 Hz, 1 H) 7,06 (d, J=1,90 Hz, 1 H) 7,14 -
7,20 (m, 2 H) 7,50 - 7,64 (m, 2 H) 7,86 (dd, J= 7,5, 1,1 Hz,
1 H) 8,04 (d, J=7,2 Hz, 1 H) 8,18 (d, J=7,6 Hz, 1 H)
8,32 (m, 1 H) 10,02 (br. s.,1 H) 10,71 (br. s., 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Punto de fusión: 89-92ºC.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm 2,09 (s, 6 H) 2,20 (m, 2 H) 2,54 (m, 2 H) 6,68 (dd, J=
8,6, 1,7 Hz, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 7,08 (d, J=8,6
Hz, 1 H) 7,33 (m, 1 H) 7,79 (m, 2 H) 8,00 (m, 1 H) 8,15 (d,
J=8,2 Hz, 1 H) 8,81 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 10,10 (br. s.,
1 H) 10,70 (br. s., 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Punto de fusión: 162-164ºC.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm 1,98 (s, 6 H) 2,19 (m, 2 H) 2,55 (m, 2 H) 3,25 (s, 3 H) 6,80
(dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 6,96 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,14
(d, J=2,3 Hz, 1 H) 7,24 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,60 - 7,70
(m, 2 H) 7,89 (d, J=6,6 Hz, 1 H) 8,15 (d, J= 8,6 Hz, 1
H) 8,30 (d, J= 9,0 Hz, 1 H) 8,36 (d, J=1,56 Hz, 1 H)
10,89 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Punto de fusión: 196-198ºC.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm 1,65 (m, 4 H) 2,30 - 2,39 (m, 6 H) 2,52 - 2,59 (m, 2 H) 3,56 (s,
3 H) 6,74 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 6,93 (d, J=2,0 Hz,
1 H) 7,00 (s, 1 H) 7,11 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,48 (dd,
J=8,1, 7,5 Hz, 1 H) 7,64 (m, 1 H) 7,72 (m, 1 H) 7,96 - 8,06
(m, 2 H) 8,12 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,78 (d, J=8,6 Hz, 1
H) 10,15 (br. s., 1 H).
Punto de fusión:
190ºC-descendente.
Ejemplo
10
Punto de fusión: 63-65ºC.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm 2,08 (s, 6 H) 2,18 (m, 2 H) 2,53 (m, 2 H) 3,24 (s, 3 H) 6,81
(dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 6,92 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) 7,12
(d, J= 2,3 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,43 (m, 1
H) 7,55 - 7,62 (m, 2 H) 7,99 (dd, J= 7,5, 1,2 Hz, 1 H) 8,06
(d, J=8,6 Hz, 1 H) 8,20 - 8,31 (m, 2 H) 10,87 (s, 1 H).
Punto de fusión: 151-154ºC.
Ejemplo
11
Punto de fusión: 154-158ºC.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm 1,99 (s, 6 H) 2,22 (m, 2 H) 2,54 (m, 2 H) 3,23 (s, 3 H) 6,77
(dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 6,99 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,14
(d, J=2,2 Hz, 1 H) 7,23 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,49 (dd,
J= 8,6, 1,8 Hz, 1 H) 7,60 - 7,74 (m, 2 H)
8,00-8,09 (m, 2 H) 8,11 (m, 1 H) 8,25 (d,
J=1,7 Hz, 1 H) 10,90 (s, 1 H).
Punto de fusión: 186-189ºC.
Ejemplo
12
Punto de fusión: 69-73ºC.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm 2,07 (s, 6 H) 2,14 (m, 2 H) 2,52 (m, 2 H) 3,25 (s, 3 H) 6,83
(dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1 H) 6,87 (d, J=2,1 Hz, 1 H) 7,12
(d, J=2,3 Hz, 1 H) 7,22 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,36 (dd,
J= 8,8, 7,4 Hz, 1 H) 7,73 - 7,82 (m, 2 H) 8,12 (dd,
J=7,3, 1,2 Hz, 1 H) 8,23 (d, J= 8,9 Hz, 1 H) 8,53 (d,
J=8,5 Hz, 1 H) 10,88 (br. s., 1 H).
Punto de fusión: 156-158ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Punto de fusión: 185-190ºC.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm 2,02 (s, 6 H) 2,24 (m, 2 H) 2,57 (m, 2 H) 3,25 (s, 3 H) 6,79
(dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 6,98 (s, 1 H) 7,15 (d, J=2,2
Hz, 1 H) 7,24 (d, J= 8,6 Hz, 1 H) 7,61 - 7,69 (m, 2 H) 7,89
(d, J=7,5 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 8,30 (d,
J=8,9 Hz, 1 H) 8,36 (d, J= 1,8 Hz, 1 H) 10,91 (br. s.,
1 H).
Punto de fusión: 114-116ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A
Se suspendió
5-hidroxi-1-naftalensulfonato
sódico (26,5 g, 100 mmol) en agua (250 mL) y se añadió con agitación
NaOH (30 g). A la solución se añadió gota a gota sulfato de dimetilo
(64 mi) durante 1 h, manteniendo la temperatura por debajo de 60ºC y
la mezcla se agitó a 55ºC durante 16 h. La solución oscura se
enfrió, se añadió NaCl (50 g) y se filtró el precipitado, se lavó
con una solución concentrada de NaCl y tolueno y se secó durante
toda la noche a 80ºC obteniendo 23,8 g de un sólido de color crema.
Este sólido se suspendió en dimetilformamida seca (50 ml) y se
enfrió. Se añadió cloruro de tionilo (11,4 mi) manteniendo la
temperatura interna por debajo de 15ºC. La mezcla se agitó 3 h a
temperatura ambiente, se enfrió y se trató con hielo/agua (300 ml)
para obtener una suspensión amarillenta. El sólido se filtró y se
disolvió en 800 mi de CH_{2}Cl_{2}. Esta solución se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para producir 18,4 g de cloruro de
5-metoxi-naftalen-1-sulfonilo
como un sólido de color ocre.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
A una solución de
3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-amina
(14,5 g, 71,3 mmol) en 200 ml de piridina se añadió gota a gota, a
-15ºC, una solución de cloruro de
5-metoxi-naftalen-1-sulfonilo
(18,3, 71,3 mmol) en 50 ml de piridina. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y, a
continuación, se enfrió, se alcalinizó con NaHCO_{3} y NH_{4}OH
y se evaporó hasta sequedad y el sólido resultante se lavó
repetidamente con agua/acetona (10:1) para obtener 28,5 g de un
sólido que se cristalizó a partir de acetona/agua 9:1 obteniendo
22,1 g (73,2%) de
N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-5-metoxinaftalen-1-sulfonamida
como un sólido de color ocre.
Punto de fusión:
130ºC-descendente.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm 2,08 (s, 6 H) 2,17 (m, 2 H) 2,51 (m, 2 H) 3,96 (s, 3 H) 6,68
(dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 6,89 (d, J=1,9 Hz, 1 H) 7,01
(d, J=2,2 Hz, 1 H) 7,05 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,10 (d,
J=7,9 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J=8,4, 7,4 Hz, 1 H) 7,62 (dd,
J= 8,8, 7,9 Hz, 1 H) 8,01 (dd, J= 7,4, 1,4 Hz, 1 H)
8,29 - 8,39 (m, 2 H) 10,04 (br. s., 1 H) 10,66 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
(1ª
ruta)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-5-metoxinaftalen-1-sulfonamida
(12,5 g, 29,5 mmol) en 600 ml de CH_{2}Cl_{2}) se añadió gota a
gota a -78ºC BBr_{3} (1,0M en CH_{2}Cl_{2}, 88,5 ml, 88,5
mmol) y, a continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante toda la noche (14 h). La reacción se vertió sobre
hielo-agua y se basificó con NaHCO_{3}. El sólido
de color canela resultante se separó de las fases líquidas por
decantación, se disolvió en 250 ml de MeOH, se basificó con
NH_{4}OH diluido y la solución se añadió gota a gota sobre 2000 ml
de agua. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se
secó para obtener 8,6 g (72% de rendimiento) de
N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-5-hidroxinaftalen-1-sulfonamida
como un sólido de color
ocre.
ocre.
Punto de fusión: 210-12ºC.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm 2,10 (s, 6 H) 2,21 (m, 2 H) 2,54 (m, 2 H) 6,68 (dd,
J=8,5, 1,9 Hz, 1 H) 6,93 (d, J=1,9 Hz, 1 H) 6,97 (d,
J=7,2 Hz, 1 H) 7,01 (d, J= 2,2 Hz, 1 H) 7,05 (d,
J= 8,5 Hz, 1 H) 7,38 (m, 1 H) 7,49 (m, 1 H) 7,98 (dd,
J=7,3, 1,2 Hz, 1 H) 8,20 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) 8,33 (d,
J=8,4 Hz, 1 H) 10,02 (br. s, 1 H) 10,66 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B
Se añadió cloruro de
p-toluenosulfonilo (23,6 g, 124 mmol) a temperatura
ambiente a una mezcla de
5-hidroxi-1-naftalensulfonato
sódico (33,0 g, 124 mmol) y 32 ml de NaOH 5N en 32 ml de H_{2}O y
32 ml de EtOH. La mezcla se agitó a 100ºC durante 3 h. A
continuación, se enfrió, se añadió NaCl (50 g) y se dejó precipitar
durante toda la noche a temperatura ambiente. A continuación, se
enfrió, se filtró y el sólido se lavó con agua fría y tolueno y se
secó a 60ºC al vacío. El sólido se agitó con pentacloruro de fósforo
(52 g) a 70ºC durante 2 h. Se enfrió, se añadió
hielo-agua (100 ml) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se separó, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó hasta sequedad para obtener 33,6 g
de un sólido con una pureza del 67% (LC) que se usó sin purificación
adicional.
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Ejemplo
15
(2ª
ruta)
A una solución de
3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-amina
(11,2 g, 55 mmol) en 500 ml de piridina se añadió gota a gota, a
-15ºC, una solución de sulfonato de
5-(clorosulfonil)naftalen-1-il
4-metilbenceno (55,0 mmol) en 50 ml de piridina. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la
noche y, a continuación, se enfrió, se alcalinizó con NaHCO_{3}
(20 ml de solución saturada) y NH_{4}OH (5 ml) y se evaporó hasta
sequedad. El residuo resultante se recogió con agua y se extrajo con
CHCl_{3}. La fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se evaporó hasta sequedad para obtener una masa de sulfonato de
5-(N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)sulfamoil)naftalen-1-il
4-metilbenceno que se puso a reflujo con NaOH 5N (80
ml) en 600 ml de MeOH. A continuación, se evaporó el metanol y la
solución acuosa se acidificó con HCl diluido para obtener un sólido
marrón que se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice)
con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH (6:4:0,02) produciendo 8,3 g
(37%) de
N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-5-hidroxinaftalen-1-sulfonamida
en forma
sólida.
sólida.
Los siguientes compuestos se pueden preparar
mediante un procedimiento similar (ejemplos 14 y 15) del naftaleno
correspondiente:
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Ejemplo
16
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Punto de fusión:
95ºC-descendente.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm 2,10 (s, 6 H) 2,31 (m, 2 H) 2,61 (m, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 6,79
(dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 7,05 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,09
(d, J=1,8 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,26 (dd,
J= 9,0, 2,5 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 7,59 (dd,
J=8,6, 1,7 Hz, 1 H) 7,86 (d, J=9,0 Hz, 1 H) 7,95 (d,
J=8,6 Hz, 1 H) 8,15 (d, J=1,7 Hz, 1 H) 9,82 (br. s., 1
H) 10,73 (br. s., 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
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\vskip1.000000\baselineskip
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Punto de fusión: 138-145ºC.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm 2,33 (s, 6 H) 2,62 (m, 2 H) 2,73 (m, 2 H) 6,76 (dd,
J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 7,10 (d, J=2,0 Hz, 1 H) 7,12 (d,
J=8,6 Hz, 1 H) 7,16 - 7,22 (m, 3 H) 7,49 (dd, J=8,6,
2,0 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=8,6
Hz, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 9,80 (br. s., 1 H) 10,03 (m, 1 H) 10,78 (s, 1
H).
\newpage
Ejemplo
18
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 89-92ºC.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm 2,05 (s, 6 H) 2,21 (m, 2 H) 2,56 (m, 2 H) 4,11 (s, 3H) 6,79 (dd,
J=8,6, 1,9 Hz, 1 H) 7,04 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 7,06 (d,
J=1,9 Hz, 1 H) 7,10 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,35 (dd,
J=7,3, 1,8 Hz, 1 H) 7,43 (t, J=7,9 Hz, 1 H)
7,55-7,67 (m, 2 H) 8,03-8,11 (m, 2
H) 8,72 (s, 1 H) 10,70 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 164-165ºC.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm 2,36 (s, 6 H) 2,62 (m, 2 H) 2,71 (m, 2 H) 6,74 (dd,
J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 7,08 - 7,11 (m, 2 H) 7,16 - 7,20 (m, 2 H)
7,36 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 7,44 - 7,52 (m, 2 H) 7,98 (m, 1 H)
8,01 (m, 1 H) 10,76 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 165-167ºC.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm 2,09 (s, 6 H) 2,21 (m, 2 H) 2,54 (m, 2 H) 3,95 (s, 3 H) 6,69
(dd, J=8,6, 2,1 Hz, 1 H) 6,90 - 6,95 (m, 2 H) 7,01 (d,
J=2,2 Hz, 1 H) 7,05 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,61 (m, 1 H)
7,72 (m, 1 H) 7,96 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 8,22 (d, J=8,4,
Hz, 1 H) 8,73 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 9,94 (br. s., 1 H) 10,66 (s,
1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 114-116ºC.
[\alpha]^{25}_{D(C=0.3,MeOH)}
+46,2º
1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm 1,09-1,48 (m, 4 H) 1,84 - 2,00 (m, 2 H) 2,13 (s,
3 H) 2,23 (m, 1 H) 2,75 (m, 1 H) 2,83 (m, 1H) 6,83 (dd,
J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 7,00-7,04 (m, 2H) 7,13
(d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,54-7,67 (m, 2 H) 7,73
(dd, J=8,6, 1,8 Hz, 1 H) 7,93-8,06 (m, 3 H)
8,23 (m, 1 H) 9,82 (br. s., 1 H) 10,72 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 175ºC descendente.
[\alpha]^{25}_{D(C=0.3,MeOH)}
+21,0º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 112-115ºC.
[\alpha]^{25}_{D(C=0.3,MeOH)}
-46,2º.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm 1,09-1,48 (m, 4 H) 1,84 - 2,00 (m, 2 H) 2,13 (s,
3 H) 2,23 (m, 1 H) 2,75 (m, 1 H) 2,83 (m, 1H) 6,83 (dd,
J=8,6, 2,0 Hz, 1 H) 7,00-7,04 (m, 2H) 7,13
(d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,54-7,67 (m, 2 H) 7,73
(dd, J=8,6, 1,8 Hz, 1 H) 7,93-8,06 (m, 3 H)
8,23 (m, 1 H) 9,82 (br. s., 1 H) 10,72 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
[\alpha]^{25}_{D(C=0.3,MeOH)}
-21,0º.
\vskip1.000000\baselineskip
Las membranas celulares de células
HEK-293 que expresan el receptor recombinante humano
5HT_{6} fueron suministradas por Receptor Biology. En dichas
membranas, la concentración de receptores de 2,18 pmol/mg proteína y
la concentración de proteína es de 9,17 mg/ml. El protocolo
experimental sigue el procedimiento de B. L. Roth et al. [B.
L. Roth, S. C. Craigo, M. S. Choudhary, A. Uluer, F. J. Monsma, Y.
Shen, H. Y. Meltzer, D. R. Sibley: Binding of Typical and Atypical
Antipsychotic Agents to
5-Hidroxitryptamine-6 and
Hidroxitriptamine-7 Receptors. The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994,
268, 1403] con ligeros cambios. La membrana comercial se
diluye (dilución 1:40) con el tampón de unión: 50 mM
Tris-HCl, 10 mM MgCl_{2} 0,5 mM EDTA (pH 7,4). El
radioligando usado es [^{3}H]-LSD a una
concentración de 2,7 nM con un volumen final de 200 \mul. La
incubación se inicia añadiendo 100 \mul de una suspensión de
membranas, (\approx 22.9 \mug de proteínas de membrana), y se
prolonga durante 60 minutos a una temperatura de 37ºC. La incubación
finaliza mediante una filtración rápida en un Recogedor de Células
Brandel a través de filtros de fibra de vidrio fabricados por
Schleicher & Schuell GF 3362 pretratados con una solución de
polietilenimina al 0.5%. Los filtros se lavan tres veces con tres
mililitros de tampón Tris-HCl 50 mM pH 7,4. Los
filtros se transfieren a matraces y se añaden 5 ml de un cóctel de
líquido de centelleo Ecoscint H a cada matraz. Se dejan los matraces
durante varias horas para que alcancen el equilibrio antes de hacer
el recuento con un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. La
unión no específica se determina en presencia de 100 \muM de
serotonina. Las pruebas se realizaron por triplicado. Las constantes
de inhibición (K_{i}, nM) se calcularon mediante un análisis de
regresión no lineal usando el programa EBDA/LIGAND [Munson y
Rodbard, Analytical Biochemistry, 1980, 107,
220].
La siguiente tabla muestra resultados
indicativos de la unión para algunos compuestos objeto de la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las dosis diarias, que se pueden suministrar en
una o más administraciones, en medicina humana están entre 1
miligramo y 500 miligramos de producto. Las composiciones se
preparan en formas compatibles con los medios de administración
usados, tales como pastillas recubiertas de azúcar, comprimidos,
cápsulas, supositorios, soluciones o suspensiones. Estas
composiciones se preparan mediante procedimientos conocidos y
comprenden entre un 1 y un 60% en peso del principio activo
(compuesto con la fórmula general I) y de un 40 a un 99% en peso de
un vehículo farmacéutico adecuado compatible con el principio activo
y la forma física de la composición usada. A modo de ejemplo, se
muestra la formulación de un comprimido que contiene un producto de
la presente invención.
Claims (18)
1. Compuesto de sulfonamida sustituida con
naftilo según la fórmula general (I)
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- A representa un radical naftilo, no sustituido, o mono- o disustituido con cualquiera de U, V o W seleccionado entre halógeno; alquilo C_{1}-C_{4}; o NR^{6}R^{7} u OR^{6}, seleccionando R^{6} y R^{7}, independientemente entre si, entre H o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{1} representa hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{4} o un radical bencilo;
- R^{2} representa hidrógeno, alquilo C_{1}C_{4}; alquil-arilo opcionalmente por lo menos monosustituido; o C(O)-R^{6}, siendo R^{6} arilo por lo menos monosustituido;
- R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- o
- R^{2} y R^{4} junto con los átomos de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido, opcionalmente monoinsaturado;
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido, opcionalmente condensado con un fenilo no sustituido;
- n representa 0, ó 1;
- m representa 0, 1 ó 2;
- p representa 0, 1 ó 2;
- \underbar{....} representa un enlace simple, o bien, un doble enlace;
- opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente, respectivamente.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
2. Compuesto de sulfonamida sustituida con
naftilo según la reivindicación 1, en el que los compuestos son
compuestos según la fórmula (Ia)
en la
que
- U, V y W, independientemente entre sí, representan hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1}-C_{4}; o NR^{6}R^{7} u OR^{6}, seleccionando R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, entre H o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{1} representa hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{4} o un radical bencilo;
- R^{2} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}; alquil-arilo opcionalmente por lo menos monosustituido; o C(O)-R^{6}, siendo R^{6} arilo por lo menos monosustituido;
- R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- o
- R^{2} y R^{4} junto con los átomos de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido, opcionalmente monoinsaturado;
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido, opcionalmente condensado con un fenilo no sustituido;
- n representa 0, ó 1;
- m representa 0, 1 ó 2;
3. Compuesto de sulfonamida sustituida con
naftilo según la reivindicación 1, en el que los compuestos son
compuestos según la fórmula general (II)
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
en la
que
- A representa un radical naftilo, no sustituido, o mono- o disustituido con cualquiera de U, V o W seleccionado entre halógeno; alquilo C_{1}-C_{4}; o NR^{6}R^{7} u OR^{6}, seleccionando R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, entre H o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{4} representa hidrógeno;
- o
- R^{2} y R^{4} junto con los átomos de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido, opcionalmente monoinsaturado;
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido;
- n representa 0, ó 1;
- opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto de sulfonamida sustituida con
naftilo según la reivindicación 3, en el que los compuestos son
compuestos según la fórmula general (IIa)
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- U, V y W, independientemente entre sí, representan hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1}-C_{4}; o NR^{6}R^{7} u OR^{6}, seleccionando R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, entre H o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}C_{4};
- R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{4} representa hidrógeno;
- o
- R^{2} y R^{4} junto con los átomos de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido, opcionalmente monoinsaturado;
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido;
- n representa 0, ó 1;
- opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto de sulfonamida sustituida con
naftilo según la reivindicación 4, en el que los compuestos son
compuestos según la fórmula general (IIb)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- uno de U y V representa hidrógeno; halógeno; alquilo C_{1}-C_{4}; o NR^{6}R^{7} u OR^{6}, seleccionando R^{6} y R^{7}, independientemente entre sí, entre H o alquilo C_{1}-C_{4}, mientras que el otro representa hidrógeno;
- R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman una pirrolidina no sustituida.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuesto de sulfonamida sustituida con
naftilo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el
que
- uno de U y V representa hidrógeno; F, Cl; metilo; o N(CH_{3})_{2} u OR^{6} seleccionando R^{6} entre H o alquilo C_{1}-C_{4}, mientras que el otro representa hidrógeno;
\newpage
- R^{1} representa hidrógeno, metilo o etilo; preferiblemente representa hidrógeno o metilo;
- y/o
- R^{3} representa hidrógeno, metilo, o etilo; preferiblemente representa hidrógeno o metilo;
- y/o
- R^{2} representa hidrógeno, metilo, etilo o propilo; preferiblemente representa metilo;
- R^{5} representa hidrógeno, metilo o etilo; preferiblemente representa metilo;
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman una pirrolidina no sustituida.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuesto de sulfonamida sustituida con
naftilo según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en el que
los compuestos se seleccionan entre
- \bullet
- 6-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-2-sulfonamida;
- \bullet
- 5-(dimetilamino)-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-4-metilnaftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- 7-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-2-sulfonamida;
- \bullet
- 6-(dimetilamino)-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-2-sulfonamida;
- \bullet
- 8-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-4-fiuoronaftalen-1-sulfonamida
- \bullet
- 5-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1-metil-1H-indol-5-il)naftalen-2-sulfonamida;
- \bullet
- N-(1-metil-3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-5-il)naftalen-1-sulfonamida
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-N-metilnaftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-N-metilnaftalen-2-sulfonamida;
- \bullet
- 5-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-N-metilnaftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- 5-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-N-metilnaftalen-2-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-5-metoxinaftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-5-hidroxinaftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-7-metoxinaftalen-2-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-7-hidroxinaftalen-2-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-8-metoxinaftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-8-hidroxinaftalen-1-sulfonamida; o
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-4-metoxinaftalen-1-sulfonamida;
- opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente, respectivamente.
\newpage
\global\parskip0.910000\baselineskip
8. Compuesto de sulfonamida sustituida con
naftilo según la reivindicación 1, en el que los compuestos son
compuestos según la fórmula (III)
en la
que
- R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{4} representa hidrógeno;
- o
- R^{2} y R^{4} junto con los átomos de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido, opcionalmente monoinsaturado
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido;
- R^{6} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- n representa 0 ó 1;
- opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente, respectivamente.
9. Compuesto de sulfonamida sustituida con
naftilo según la reivindicación 8, en el que los compuestos son
compuestos según la fórmula (IIIa)
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman una pirrolidina no sustituida;
- R^{6} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuesto de sulfonamida sustituida con
naftilo según cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9, en el
que
- R^{1} representa hidrógeno, metilo o etilo; preferiblemente representa hidrógeno o metilo;
- y/o
- R^{3} representa hidrógeno, metilo o etilo; preferiblemente representa hidrógeno o metilo;
- y/o
- R^{6} representa hidrógeno, metilo o etilo; preferiblemente representa hidrógeno o metilo;
- y/o
- R^{2} representa hidrógeno, metilo, etilo o propilo; preferiblemente representa metilo;
- R^{5} representa hidrógeno, metilo o etilo; preferiblemente representa metilo;
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman una pirrolidina no sustituida.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto de sulfonamida sustituida con
naftilo según la reivindicación 8, en el que los compuestos se
seleccionan entre
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-5-metoxinaftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-5-hidroxinaftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-7-metoxinaftalen-2-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-7-hidroxinaftalen-2-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-8-metoxinaftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-8-hidroxinaftalen-1-sulfonamida;
- o
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-4-metoxinaftalen-1-sulfonamida;
- opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente, respectivamente.
\newpage
12. Compuesto de sulfonamida sustituida con
naftilo según la reivindicación 1, en el que los compuestos son
compuestos según la fórmula (IV)
en la
que
- R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{4} representa hidrógeno;
- o
- R^{2} y R^{4} junto con los átomos de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido, opcionalmente monoinsaturado;
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente monosustituido;
- n representa 0 ó 1;
- opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente, respectivamente.
13. Compuesto de sulfonamida sustituida con
naftilo según la reivindicación 12, en el que los compuestos son
compuestos según la fórmula (IVa)
en la
que
- R^{1} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman una pirrolidina no sustituida.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuesto de sulfonamida sustituida con
naftilo según cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, en el
que
- R^{1} representa hidrógeno, metilo o etilo; preferiblemente representa hidrógeno o metilo;
- y/o
- R^{3} representa hidrógeno, metilo, o etilo; preferiblemente representa hidrógeno o metilo;
- y/o
- R^{2} representa hidrógeno, metilo, etilo o propilo; preferiblemente representa metilo;
- R^{5} representa hidrógeno, metilo o etilo; preferiblemente representa metilo;
- o
- R^{2} y R^{5} junto con el nitrógeno de conexión forman una pirrolidina no sustituida.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuesto de sulfonamida sustituida con
naftilo según las reivindicaciones 12 a 14, en el que los compuestos
se seleccionan entre
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-5-hidroxinaftalen-1-sulfonamida;
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-7-hidroxinaftalen-2-sulfonamida; o
- \bullet
- N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)-8-hidroxinaftalen-1-sulfonamida;
- opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, su racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato correspondiente, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Medicamento que comprende una sustancia
activa según una o más de las reivindicaciones 1 a 15 y,
opcionalmente, uno o más adyuvantes farmacológicamente
aceptables.
17. Medicamento según la reivindicación 16 para
la regulación del apetito, para el mantenimiento, el aumento o la
reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento
de trastornos relacionados con la ingestión de alimentos,
preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de la
obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente
diabetes tipo II (diabetes melitus no dependiente de insulina), o
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto
gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del intestino
irritable, para la profilaxis y/o el tratamiento del Síndrome
Metabólico, Trastornos del Sistema Nervioso Periférico, Trastornos
del Sistema Nervioso Central, artritis, epilepsia, ansiedad, pánico,
depresión, trastornos cognitivos, trastornos de memoria,
enfermedades cardiovasculares, procesos de demencia senil, tales
como las Enfermedades de Alzheimer, de Parkinson y/o de Huntington,
esquizofrenia, psicosis, hiperquinesia infantil (ADHD, trastorno por
déficit de atención/hiperactividad), dolor, síndrome hipertensivo,
enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunológicas o para la
mejora de la cognición.
18. Uso de un compuesto según una o más de las
reivindicaciones 1 a 15, para la fabricación de un medicamento para
la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos relacionados con la
ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o el
tratamiento de la obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes,
preferiblemente diabetes tipo II (diabetes melitus no dependiente de
insulina), o para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del
tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del intestino
irritable, para la profilaxis y/o el tratamiento del Síndrome
Metabólico, Trastornos del Sistema Nervioso Periférico, Trastornos
del Sistema Nervioso Central, artritis, epilepsia, ansiedad, pánico,
depresión, trastornos cognitivos, trastornos de memoria,
enfermedades cardiovasculares, procesos de demencia senil, tales
como las Enfermedades de Alzheimer, de Parkinson y/o de Huntington,
esquizofrenia, psicosis, hiperquinesia infantil (ADHD, trastorno por
déficit de atención/hiperactividad), dolor, síndrome hipertensivo,
enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunológicas o para la
mejora de la cognición.
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3472870A (en) * | 1966-08-29 | 1969-10-14 | Mead Johnson & Co | Sulfonamidotryptamines |
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WO2008092666A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Aryl-substituted sulfonamides for the treatment of cognitive or food ingestion related disorders |
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CA2084531A1 (en) * | 1991-12-19 | 1993-06-20 | David W. Smith | Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3472870A (en) * | 1966-08-29 | 1969-10-14 | Mead Johnson & Co | Sulfonamidotryptamines |
EP1445252A1 (en) * | 2001-11-14 | 2004-08-11 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sulphonamide derivatives, the preparation thereof and the application of same as medicaments |
EP1632491A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-03-08 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted indole compounds and their use as 5-HT6 receptor modulators |
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