CN108069885A - 磺酰胺类化合物及其在制备治疗代谢性疾病的药物中的用途 - Google Patents

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CN108069885A CN201610989682.2A CN201610989682A CN108069885A CN 108069885 A CN108069885 A CN 108069885A CN 201610989682 A CN201610989682 A CN 201610989682A CN 108069885 A CN108069885 A CN 108069885A
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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子的新型高效选择性FABP4抑制剂，其可用于治疗或预防代谢性相关疾病，主要包括胰岛素抵抗、2型糖尿病、动脉粥样硬化、高脂血症、非酒精性脂肪肝等，其中R0任选自C1‑C5直链或者支链烷基、C3‑C6环烷基、C1‑C5直链或者支链烷氧基；R1任选自H、C1‑C5直链或者支链烷基、C3‑C6环烷基、或取代的苄基；n是0，1或2；A是取代的饱和或不饱和的芳香环。

Description

磺酰胺类化合物及其在制备治疗代谢性疾病的药物中的用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及脂肪酸结合蛋白4(FABP4)抑制剂，具体涉及磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子的新型高效选择性FABP4抑制剂，其可用于治疗或预防一些代谢性相关疾病，主要包括胰岛素抵抗、2型糖尿病、动脉粥样硬化、高脂血症、非酒精性脂肪肝等。
背景技术
据报道，随着人们饮食结构和生活习惯的改变，糖尿病发病率逐年上升，已成为威胁人类健康的三大慢性非传染性疾病之一，其中2型糖尿病占90％以上。糖尿病病因复杂、个体差异大，严重威胁人类健康，增加社会负担，影响社会和谐稳定。而传统降糖药均存在不同程度的局限性和不良反应[Sena,C.M.,Bento,C.F.,Pereira,P.,and Seica,R.EPMA2010,1,138-163]，迫切需要开发基于全新机制、安全有效的新型药物以满足不同个体对治疗的精确需求。
研究显示，2型糖尿病的发生发展与脂质代谢异常及外周组织非感染性炎症密切相关。脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白4(fatty acid binding protein 4，FABP4)被证实在脂质代谢过程和炎症反应中发挥重要作用。FABP4主要表达在脂肪细胞和巨噬细胞，通过可逆结合脂肪酸及其他疏水性配体影响其在细胞内定位，还能通过蛋白间直接相互作用形成脂肪酸信号的传感器，成为调节胰岛素敏感性以及联系炎症与胰岛素信号的关键因子。FABP4敲除小鼠的研究结果表明，高脂饮食下的FABP4缺陷小鼠可以明显抵抗肥胖诱导的高胰岛素血症和胰岛素抵抗、有效控制小鼠血糖并减少脂肪组织炎症；FABP4缺陷的肥胖糖尿病模型小鼠糖脂代谢得到了改善，胰岛素敏感性提高。有研究结果表明，FABP4作为脂肪细胞因子，受营养状态等的调控由脂肪细胞分泌入血，对肝脏的葡萄糖生成和β细胞的胰岛素分泌等过程起着重要的调节作用。大量流行病学研究结果也证实，血清FABP4水平在多种病理状态下显著升高，与肥胖程度、机体代谢状况、内皮功能、肝脏病变和多种心血管疾病密切相关，可能作为多种代谢性疾病临床诊断的重要指标。综上所述，FABP4是具有极大潜力的治疗2型 糖尿病等代谢性疾病的药物靶标，FABP4小分子抑制剂已经成为新型抗2型糖尿病药物研发热点。
基于FABP4小分子抑制剂已经成为新型抗2型糖尿病药物研发热点，与现有的治疗靶点相比，具有其独特的心血管方面潜在优越性；在改善糖脂代谢的同时，还对多种心血管并发症预防和治疗发挥重要作用。自2007年以来，已经有大量FABP4小分子抑制剂的活性报道，但多数处于早期活性验证阶段，目前尚未进入临床研究的抑制剂，仅有百时美施贵宝公司的BMS309403研究较为深入，但研究结果表明
BMS309403安全性尚有待完善。由于FABPs的不同亚型具有不同的组织分布，如FABP3抑制易引起心肌损伤，因此化合物的高选择性是避免毒副作用的关键。
基于FABP4的研究状况，本申请的发明人拟通过发掘高活性、高特异性、高选择性的抑制剂，为FABP4成为抗糖尿病靶标的有效性和安全性提供依据，更进一步，提供一类磺酰胺类化合物及其在制备治疗代谢性疾病的药物中的用途。
发明内容
本发明的发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一类磺酰胺类化合物及其在制备治疗代谢性疾病的药物中的用途，尤其涉及一种磺酰胺类化合物或者其药理学上可接受的盐或其前药分子的新型高效选择性FABP4抑制剂，用于治疗或预防代谢性相关疾病，主要包括胰岛素抵抗、2型糖尿病、动脉粥样硬化、高脂血症、非酒精性脂肪肝等。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：一种磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其具有式(Ⅰ)所示的结构：
其中，R1任选自H，C1-C5直链或者支链烷基，C3-C6环烷基，取代的苄基；
n是0，1，2；
B是取代的苯基或取代的吡啶基。
优选地，所述的磺酰胺类化合物或者其药理学上可接受的盐或其前药分子，其具有式(Ⅱ)所示的结构：
其中，R1任选自H；C1-C5直链或者支链烷基；C3-C6环烷基；取代的苄基；
n是0，1或2；
R2-R5分别为H、卤素、C1-C3支链或者支链烷基；
m是0，1，2，3，4。
优选地，所述的磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，所述化合物选自下述化合物中的任何一种：
优选地，所述磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，所述磺酰胺类化合物具有式(III)所示的结构：
其中，p是1或2，表示该苯环上具有1个或2个氟取代基，取代的位置任意。
优选地，所述的磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，所述化合物选自下述化合物中的任何一种：
优选地，所述的磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，所述化合物选自下述化合物中的任何一种：
本发明的进一步目的是提供一种治疗或预防胰岛素抵抗、2型糖尿病、动脉粥样硬化、高脂血症、非酒精性脂肪肝等代谢性相关疾病的药用组合物。
所述的药用组合物，其药学活性成份为上述的磺酰胺类化合物或者其药理学上可接受的盐或其前药分子。
本发明的进一步提供所述的药物组合物在制备预防和/或治疗胰岛素抵抗、2型糖尿病、动脉粥样硬化、高脂血症或非酒精性脂肪肝代谢性相关疾病的高效选择性FABP4抑制剂中的应用。
本发明中，所述的高效选择性FABP4抑制剂可用于治疗与FABP4有关的胰岛素抵抗、2型糖尿病、动脉粥样硬化、高脂血症、非酒精性脂肪肝等代谢性相关疾病。
本发明中，所述的高效选择性FABP4抑制剂具有促进3T3-L1前脂肪细胞分化过程中脂质生成，减弱棕榈酸诱导的巨噬细胞损伤，降低2型糖尿病db/db小鼠空腹血糖含量，改善db/db小鼠胰岛素耐量，降低db/db小鼠肝脏脂肪浸润程度。
本发明的优点在于，所述的磺酰胺类化合物或者其药理学上可接受的盐或其前药分子能够高选择性地作用于FABP4，其活性和选择性均优于百时美施贵宝公司的BMS309403，因此该类化合物毒副作用较低；所述的化合物可以促进3T3-L1前脂肪细胞分化成熟过程中的脂质生成，减弱棕榈酸诱导的巨噬细胞损伤，改善C57BL/KsJdb/db雄性小鼠的肝功能，显著降低空腹血糖含量，改善db/db小鼠口服糖耐量，改善db/db小鼠胰岛素耐量，降低db/db小鼠肝脏脂肪浸润程度。
本发明所涉及的新型高效选择性FABP4抑制剂具有发展成为治疗或预防胰岛素抵抗、2型糖尿病、动脉粥样硬化、高脂血症、非酒精性脂肪肝等代谢性相关疾病的潜力。
附图说明
图1是代表性化合物和对照化合物对FABP4的IC50。
图2是MTT法测定的阳性对照药BMS309403以及化合物GDD-5-3和GDD-5-36对3T3-L1前脂肪细胞的毒性。
图3是油红O染色法评价化合物对脂肪细胞脂滴形成的影响。
图4是定量测定化合物对脂肪细胞脂滴形成的影响。
图5是评价化合物GDD-5-36和GDD-5-3对棕榈酸诱导的巨噬细胞凋亡的影响。
图6是化合物GDD-5-3和GDD-5-36对小鼠体重的影响。
图7是化合物GDD-5-3和GDD-5-36对小鼠各器官重量的影响。
图8是化合物GDD-5-3和GDD-5-36对小鼠血清ALT和AST的影响。
图9是化合物GDD-5-3和GDD-5-36对解剖前小鼠空腹血糖含量的影响。
图10是化合物GDD-5-3和GDD-5-36对小鼠给药2周后口服糖耐量的影响。
图11是化合物GDD-5-3和GDD-5-36对小鼠给药4周后口服糖耐量的影响。
图12是化合物GDD-5-3和GDD-5-36对db/db小鼠胰岛素耐量的影响。
图13是化合物GDD-5-3和GDD-5-36对小鼠血清甘油三酯和总胆固醇的影响。
图14是化合物GDD-5-3和GDD-5-36对小鼠血清游离脂肪酸的影响。
图15是肝脏组织HE染色图，评价化合物GDD-5-3和GDD-5-36对小鼠肝脏脂肪浸润的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例是对本发明做进一步说明。但所述实施例并非用于限制本发明的保护范围。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规试剂；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
4-氯-3-((4-甲氧基萘)-1磺酰胺)苯甲酸(GDD-5-1)
4-Chloro-3-((4-methoxynaphthalene)-1-sulfonamido)benzoic acid
步骤1：4-甲氧基萘-1-磺酰氯(GDD-5-4)
4-Methoxynaphthalene-1-sulfonyl chloride
将4-甲氧基萘(3mL)溶解于氯仿(30mL)中，冰浴下缓慢滴加氯磺酸(2.75mL)并继续在0℃下反应2h。将反应液缓慢倒入冰水(50mL)中，先分出氯仿层，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)水层，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后得灰白色固体GDD-5-4(2.73g)，无需分离直接用于下步反应；
步骤2：4-氯-3-((4-甲氧基萘)-1磺酰胺)苯甲酸(GDD-5-1)
4-Chloro-3-((4-methoxynaphthalene)-1-sulfonamido)benzoic acid
将3-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(1mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)和吡啶(4mmol) 的混合溶剂中，冰浴下加入取代的4-甲氧基-1-萘磺酰氯(1.2mmol)。反应液恢复室温并反应过夜，TLC检测反应结束后，蒸去二氯甲烷，加入1M NaOH(5mL)和MeOH(5mL)继续反应2h。1MHCl调节pH＝2，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩除去溶剂得粗品，柱层析分离纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯)得得白色固体208.6mg(53.34％)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),10.35(s,1H),8.65(d,J＝8.5Hz,1H),8.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.68(dd,J＝11.3,4.2Hz,1H),7.62(dd,J＝7.5,6.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),4.01(s,3H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.93,159.13,134.03,133.09,131.40,130.14,130.14,128.74,128.23,127.61,127.23,126.36,126.36,125.15,124.80,122.34,102.70,56.26.ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z 390.0,found:390.0.。
实施例2
4-甲基-3-((4-甲氧基萘)-1磺酰胺)苯甲酸(GDD-5-2)
4-Methyl-3-((4-methoxynaphthalene)-1-sulfonamido)benzoic acid
合成方法如实施例1，
得白色固体189.3mg，收率51.01％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),9.91(s,1H),8.65(d,J＝8.5Hz,1H),8.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(t,J＝7.4Hz,1H),7.66–7.59(m,2H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),4.02(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.65,158.92,145.78,138.70,135.20,131.40,130.82,129.00,128.66,128.27,126.69,126.64,126.37,125.15,124.62,122.46,102.76,56.24,17.78.ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z 370.1,found:370.1.。
实施例3
4-氟-3-((4-甲氧基萘)-1磺酰胺)苯甲酸(GDD-5-3)
4-Fluoro-3-((4-methoxynaphthalene)-1-sulfonamido)benzoic acid
合成方法如实施例1，
得白色固体234.6mg，收率62.51％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),10.57(s,1H),8.65(d,J＝8.6Hz,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.67–7.59(m,2H),7.20–7.11(m,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,1H),4.01(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ165.72,159.05,158.36,156.67,131.42,128.52,128.24,127.84,127.22,126.27,125.77,125.02,124.76,124.30,122.22,116.17,102.58,56.15.ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z 374.1,found:374.1.。
实施例4
5-((4-甲氧基萘)-1-磺酰胺)烟酸(GDD-5-6)
5-((4-Methoxynaphthalene)-1-sulfonamido)nicotinic acid
合成方法如实施例1，
得白色固体163.0mg，收率45.51％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),11.13(s,1H),8.63(s,1H),8.60(d,J＝4.1Hz,1H),8.41(d,J＝2.5Hz,1H),8.23(t,J＝8.4Hz,2H),7.87(s,1H),7.76(t,J＝7.7Hz,1H),7.66–7.61(m,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),4.02(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.63,159.43,144.73,143.31,134.59,132.46,128.82,128.40,126.72,126.58,125.63,125.15,124.70,123.96,122.67,102.91,56.35.ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z 357.1,found:357.1.。
实施例5
3-氯-5-((4-甲氧基萘)-1磺酰胺)苯甲酸(GDD-5-7)
3-Chloro-5-((4-methoxynaphthalene)-1-sulfonamido)benzoic acid
合成方法如实施例1，
得白色固体170.5mg，收率43.61％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.38(s,1H),11.13(s,1H),8.61(d,J＝8.6Hz,1H),8.27–8.20(m,2H),7.80–7.73(m,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.59–7.53(m,1H),7.43–7.38(m,1H),7.25(t,J＝2.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),4.02(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.45,159.43,139.59,133.62,133.55,132.47,128.81,128.43,126.57,125.16,124.75,124.06,123.17,122.68,121.03,117.19,102.88,56.37.ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z 390.0,found:390.0.。
实施例6
5-((4-甲氧基萘)-1-磺酰胺)-2-甲基苯甲酸(GDD-5-9)
5-((4-Methoxynaphthalene)-1-sulfonamido)-2-methylbenzoic acid
合成方法如实施例1，
得白色固体130.2mg，收率35.09％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),10.58(s,1H),8.64(d,J＝8.7Hz,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),7.66–7.57(m,1H),7.46(s,1H),7.05(dd,J＝13.0,9.1Hz,3H),4.00(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.06,159.04,135.45,133.87,132.15,131.08,128.56,126.39,125.40,125.10,124.25,122.51,121.84,122.35,120.64,102.77,56.27,20.44.ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z 370.1,found:370.1.。
实施例7
2-((4-甲氧基萘)-1-磺酰胺)异烟酸(GDD-5-10)
2-((4-Methoxynaphthalene)-1-sulfonamido)isonicotinic acid
合成方法如实施例1，
得白色固体120.5mg，收率33.65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝8.6Hz,1H),8.25(dd,J＝19.3,8.3Hz,2H),8.11(d,J＝4.7Hz,1H),7.71(t,J＝7.4Hz,1H),7.59(t,J＝7.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.19(d,J＝4.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),4.02(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.45,158.87,153.01,140.98,131.76,128.68,128.34,126.96,126.23,125.08,124.59,122.41,115.57,112.89,111.71,102.74,56.27.ESI-MS:calcdfor[M-H]-m/z 357.1,found:357.1.。
实施例8
4-甲氧基-3-((4-甲氧基萘)-1-磺酰胺)苯甲酸(GDD-5-11)
4-Methoxy-3-((4-methoxynaphthalene)-1-sulfonamido)benzoic acid
合成方法如实施例1，
得白色固体208.1mg，收率53.71％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),9.78(s,1H),8.69(d,J＝8.5Hz,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝2.1Hz,1H),7.72–7.66(m,1H),7.65–7.59(m,2H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),3.99(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.61,158.80,155.83,131.09,128.91,128.23,127.95,126.65,126.19,125.89,125.37,125.07,125.05,122.72,122.06,111.15,102.46,56.22,55.29.ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z 386.1,found:386.1.。
实施例9
3-((4-甲氧基萘)-1-磺酰胺)-2-甲基苯甲酸(GDD-5-12)
3-((4-Methoxynaphthalene)-1-sulfonamido)-2-methylbenzoic acid
合成方法如实施例1，
得白色固体244.2mg，收率65.81％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),9.87(s,1H),8.64(d,J＝8.5Hz,1H),8.27(d,J＝8.3Hz,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(t,J＝7.3Hz,1H),7.66–7.60(m,1H),7.46(d,J＝7.4Hz,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),7.02–6.96(m,2H),4.01(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.80,158.86,135.91,134.77,133.07,131.30,129.43,128.72,128.25,127.57,126.89,126.35,125.81,125.16,124.66,122.35,102.81,56.24,14.97.ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z 370.1,found:370.1.。
实施例10
3-(1-((4-甲氧基萘)-1-磺酰胺)乙基)苯甲酸(GDD-5-17)
3-(1-((4-Methoxynaphthalene)-1-sulfonamido)ethyl)benzoic acid
合成方法如实施例1，
得白色固体230.0mg，收率59.72％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝8.6Hz,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.66–7.58(m,1H),7.57–7.44(m,2H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.04–6.96(m,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),4.31–4.21(m,1H),3.97(s,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.02,158.50,143.24,130.91,130.12,130.05,128.51,127.91,127.65,127.37,127.00,126.76,125.92,124.98,124.52,122.08,102.45,56.03,52.43,23.24.ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z 384.1,found:384.1.。
实施例11
3-(((4-甲氧基萘)-1-磺酰胺)甲基)苯甲酸(GDD-5-21)
3-(((4-Methoxynaphthalene)-1-sulfonamido)methyl)benzoic acid
合成方法如实施例1，
得白色固体190.0mg，收率51.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝8.6Hz,1H),8.41(t,J＝6.3Hz,1H),8.21(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(dd,J＝12.3,5.2Hz,2H),7.61–7.55(m,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),4.01(s,3H),3.99(d,J＝6.1Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.04,158.59,138.13,131.79,130.73,130.35,128.59,128.30,128.12,128.05,127.78,126.96,126.11,125.19,124.58,122.22,102.64,56.14,45.43.ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z370.1,found:370.1.。
实施例12
3-氟-5-((4-甲氧基萘)-1-磺酰胺)苯甲酸(GDD-5-33)
3-Fluoro-5-((4-methoxynaphthalene)-1-sulfonamido)benzoic acid
合成方法如实施例1，
得白色固体205.5mg，收率54.75％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.61(d,J＝8.6Hz,1H),8.24(dd,J＝8.2,5.9Hz,2H),7.75(t,J＝7.8Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.06(t,J＝10.7Hz,2H),4.01(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.57,163.14,160.71,159.40,133.70,132.46,128.77,128.43,126.53,125.15,124.74,123.94,122.56,114.77,110.08,108.57,102.84，56.32.ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z 374.1,found:374.1.。
实施例13
2-氟-5-((4-甲氧基萘)-1-磺酰胺)苯甲酸(GDD-5-36)
2-Fluoro-5-((4-methoxynaphthalene)-1-sulfonamido)benzoic acid
合成方法如实施例1，
得白色固体190.8mg，收率50.83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.61(d,J＝8.6Hz,1H),8.23(d,J＝8.3Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(t,J＝7.3Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(dd,J＝6.2,2.7Hz,1H),7.24–7.16(m,1H),7.13–7.06(m,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),3.99(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.36,159.17,158.58,156.06,133.77,132.17,128.61,128.51,126.45,125.09,124.11,122.48,122.09,119.48,117.86,117.62,102.78,56.27.ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z374.1,found:374.1.。
实施例14
2-氟-3-((4-甲氧基萘)-1-磺酰胺)苯甲酸(GDD-5-35)
2-Fluoro-3-((4-methoxynaphthalene)-1-sulfonamido)benzoic acid
合成方法如实施例1，
得白色固体200.0mg，收率53.28％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.64(d,J＝8.6Hz,1H),8.25(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.74–7.66(m,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝6.4Hz,1H),7.42(dd,J＝10.9,4.2Hz,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),4.00(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.51,159.12,155.24,152.65,131.61,128.80,128.61,128.39,127.85,126.40,125.97,125.79,125.13,124.44,124.11,122.35,102.73,56.25.ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z374.1,found:374.1.。
实施例15
2,4-二氟-5–((4-甲氧基萘)-1-磺酰胺)苯甲酸(GDD-5-34)
2,4-Difluoro-5-((4-methoxynaphthalene)-1-sulfonamido)benzoic acid
合成方法如实施例1，
得白色固体239.0mg，收率60.76％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.61(d,J＝8.5Hz,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.72-7.60(m,3H),7.24(t,J＝10.3Hz,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),4.00(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.57,159.17,157.81,157.70,131.60,129.55,128.65,128.37,126.39,125.71,125.12,124.41,122.35,121.11,115.68,106.05,102.71,56.27.ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z392.0,found:392.0.。
实施例16
2,6-二氟-3-((4-甲氧基萘)-1-磺酰胺)苯甲酸(GDD-5-37)
2,6-Difluoro-3-((4-methoxynaphthalene)-1-sulfonamido)benzoic acid
合成方法如实施例1，
得白色固体211.8mg，收率53.85％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.60(d,J＝8.5Hz,1H),8.26(d,J＝7.9Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(dd,J＝11.3,4.2Hz,1H),7.63(t,J＝7.2Hz,1H),7.31–7.19(m,1H),7.07(t,J＝8.7Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),4.01(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.56,159.16,155.01,154.08,131.58,128.78,128.62,128.39,126.41,125.87,125.15,124.39,122.38,121.43,112.58,112.08,102.75,56.27.ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z 392.0,found:392.0.。
实施例17
2-(3-((4-甲氧基萘)-1-磺酰胺)苯基)乙酸(GDD-5-48)
2-(3-((4-Methoxynaphthalene)-1-sulfonamido)phenyl)acetic acid
合成方法如实施例1，
得白色固体317.9mg，收率58.96％。1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ9.26(s,1H),8.75(d,J＝8.6Hz,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(t,J＝7.7Hz,1H),7.59(t,J＝7.5Hz,1H),7.16(s,1H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,2H),6.90(d,J＝7.4Hz,1H),4.06(s,3H),3.47(s,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.12,158.86,137.63,135.73,132.01,128.70,128.51,128.29,126.15,125.58,125.00,124.16,124.15,122.25,119.33,116.54,102.61,56.08,40.50.ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z370.1,found:370.1.。
实施例18
3-(3-((4-甲氧基萘)-1-磺酰胺苯基)丙酸(GDD-5-50)
3-(3-((4-Methoxynaphthalene)-1-sulfonamido)phenyl)propanoic acid
合成方法如实施例1，
得白色固体321.8mg，收率60.85％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.44(d,J＝8.7Hz,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),6.86–6.74(m,2H),6.67(s,1H),6.60–6.50(m,2H),3.80(s,3H),2.41(t,J＝7.5Hz,2H),2.14(t,J＝7.5Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ173.34,158.85,141.65,137.63,132.03,128.74,128.52,128.27,126.14,125.60,124.97,124.18,123.05,122.23,118.35,116.20,102.61,56.08,34.71,29.97.ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z384.1,found:384.1.。
实施例19
2-氟-5-((4-甲氧基萘)-1-甲基磺酰胺)苯甲酸(GDD-8-53)
2-Fluoro-5-((4-methoxy-N-methylnaphthalene)-1-sulfonamido)benzoicacid
合成方法如实施例1，
得白色固体150.5mg，收率65.85％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝8.3Hz,1H),8.08–8.01(m,2H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.53–7.47(m,2H),7.36–7.30(m,1H),7.26–7.19(m,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),4.06(s,3H),3.13(s,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.01,160.33,159.26,158.62,137.01,132.85,132.72,129.70,129.22,128.03,126.19,125.04,124.19,122.90,122.15,117.52,102.92,56.24,37.60.ESI-MS:calcd for[M-H]-m/z 388.1,found:388.1.。
实施例20
化合物对FABP4抑制活性
实验原理与方法是：游离的非共价荧光探针ANS与FABP4结合后，导致ANS荧光强度增加和光谱蓝移。本实验通过测定ANS荧光信号值变化，评价化合物对FABP4的抑制作用。FABP4抑制活性测试用ANS底物竞争的方法，本申请在Kane和Bernlohr的方法的基础上做了相应的修改。带有His标签的人源FABP4在BL21(DE3)菌株中表达，然后用带有His标签的Ni柱进行纯化得到蛋白。检测体系中1,8-ANS底物的浓度为10μM，FABP4的终浓度为10μM,再加入所需浓度的化合物孵育3min，最后激发波长(EX)370nm/发射波长(EM)470nm检测荧光信号。根据体系的荧光吸收值计算受试样品对FABP4的抑制率(％)，并将酶活性抑制率(％)达到50％时抑制剂的浓度定为IC50值。抑制率(％)根据下式进行：
抑制率(％)＝[1-(FX-F背景)/(F0％-F背景)]*100％
上式中，
FX表示在化合物x存在下，测定的体系的荧光值(fluorescence,F),
F背景表示荧光底物ANS的荧光值，
F0％表示抑制率为0％时，即不加化合物时体系的荧光值。
表1显示化合物对FABP4抑制活性(抑制率)。
表1
上述表1中，“-”表示未进行实验。
结果显示，化合物GDD-5-3、GDD-5-33、GDD-5-34、GDD-5-36的FABP4抑制活性较强，选择其作为代表化合物；上述代表化合物具有通式(III)所示结构：
其中，p是1或2，表示该苯环具有1个或2个氟取代基。本发明所合成的19个化合物中，具有通式(III)所示结构的化合物均具有较好的FABP4抑制活性；优选的，所述氟取代基不在2位上。
代表性化合物对FABP4的IC50如图1所示。
实施例21
代表性化合物的选择性评价
对体外酶活筛选得到的对FABP4抑制活性较强的化合物在FABP3和FABP5筛选平台上进行选择性评价，结果如表2所示，化合物GDD-5-3、GDD-5-33、GDD-5-34、GDD-5-36的FABP4选择性优于均阳性对照药BMS309403。特别是化合物GDD-5-36和GDD-5-3，其FABP4IC50值与阳性对照药BMS309403相当，但其FABP3IC50值和FABP5IC50值远大于阳性对照药BMS309403，结果表明本发明的化合物GDD-5-36和GDD-5-3对FABP4作用的选择性优于阳性对照药BMS309403。
表2
化合物编号 FABP4IC50(μM) FABP3IC50(μM) FABP5IC50(μM)
BMS309403 2.82±0.19 40.83±5.27 51.36±9.44
GDD-5-3 3.04±0.37 >100 >100
GDD-5-33 11.18±1.80 >100 70.51±7.47
GDD-5-34 3.44±0.49 >100 >100
GDD-5-36 1.69±0.21 >100 >100
zzm-5-89 4.08±0.14 ＞100 ＞100
实施例22
化合物GDD-5-36和GDD-5-3细胞水平活性验证以及化合物GDD-5-36和GDD-5-3对脂肪细胞脂质生成的影响
为了观察小分子化合物对3T3-L1前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞过程中脂滴形成的影响，首先将化合物孵育3T3-L1细胞24h，MTT法检测发现阳性药BMS309403在高浓度时对细胞活力有损伤，GDD-5-36和GDD-5-3对细胞基本无毒，如图2所示，根据结果选定阳性药及化合物实验浓度为25μM；3T3-L1细胞用GDD-5-3和GDD-5-36分别分化处理8天，然后用油红O染色(如图3所示)和定量测定(如图4所示)评价化合物对脂肪细胞脂滴形成的影响，结果显示化合物促进脂肪细胞内脂滴形成；结果说明，FABP4小分子抑制剂具有促进3T3-L1细胞分化过程中脂质生成的作用，与FABP4敲除的脂肪细胞报道结果一致。
实施例23
化合物GDD-5-36和GDD-5-3对棕榈酸诱导的巨噬细胞凋亡的影响
用0.4mM的棕榈酸(palmitate acid,PA)作用于Raw 246.7细胞24小时诱导细胞损伤，同时加化合物孵育，裂解细胞收取蛋白检测凋亡信号通路部分蛋白表达变化， 结果显示，活性剪切型凋亡蛋白cleaved caspase 3含量有所降低，抗凋亡蛋白Bcl-2表达有所升高(如图5所示)，结果表明化合物GDD-5-36和GDD-5-3减弱了棕榈酸诱导的巨噬细胞损伤。
实施例24
化合物GDD-5-36和GDD-5-3的在体药效学实验
对体外活性筛选得到的两个活性及选择性较好的化合物GDD-5-36和GDD-5-3在2型糖尿病db/db小鼠模型中进行了体内活性评价。
采用6周龄C57BL/KsJ db/db雄性小鼠，按SPF标准操作规程饲养，随机分组，受试化合物GDD-5-3和GDD-5-36按100mg/kg灌胃给药，连续35天灌胃给予不同剂量的受试药物，空白对照组给予溶剂；跟踪监测小鼠常规体重、摄食量，检测常规血糖水平，并于给药结束前进行葡萄糖耐量(OGTT)、胰岛素耐量(ITT)检测；给药结束后取血检测血清转氨酶水平，肝脏、肾脏称重初步观察药物毒性；取胰腺、脂肪、肝脏等组织提取总蛋白、RNA，部分组织多聚甲醛固定留待石蜡包埋切片，进行后续分子生物学检测；
实验结果显示，实验中小鼠无明显异常，摄食量、摄水量无明显改变；各组给药小鼠间体重无明显差异，解剖时小鼠各器官无显著病变，组间器官重量或相对无明显差异，如图6，7所示；给药组小鼠血清ALT、AST含量明显下降，如图8所示，结果表明受试化合物GDD-5-36和GDD-5-3无明显毒性，且部分改善了肝功能，与control组相比，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001；
血糖监测显示，
空腹血糖变化：给药结束后解剖当天测定各组小鼠空腹血糖，显示受试化合物GDD-5-36和GDD-5-3均可显著降低空腹血糖含量，如图9所示；
给药2周后和4周后分别进行口服糖耐量检测，结果如图10，11所示，受试化合物GDD-5-36和GDD-5-3均显著改善了db/db小鼠口服糖耐量；
在给药4周后进行胰岛素耐量检测，结果如图12显示，两化合物均显著改善了db/db小鼠胰岛素耐量；
血清学指标显示，
相应血清指标测定结果显示两给药组小鼠血清的甘油三酯、游离脂肪酸显著下降，总胆固醇有所下降，如图13，14所示；
组织染色显示，
肝脏组织切片HE染色显示受试化合物GDD-5-36和GDD-5-3给药组小鼠肝脏组织脂肪浸润状态改善，如图15所示。
试验结果显示，本发明的化合物尤其是化合物GDD-5-36和GDD-5-3的活性和选择性均优于百时美施贵宝公司的BMS309403，且，该类化合物毒副作用较低；同时，本发明的化合物可以促进脂肪细胞分化过程中脂质生成，减弱棕榈酸诱导的巨噬细胞损伤，改善C57BL/KsJ db/db雄性小鼠的脂肪肝和肝功能，显著降低空腹血糖含量，改善db/db小鼠口服糖耐量，改善db/db小鼠胰岛素耐量。

Claims (13)

1.式(Ⅰ)结构的磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，
其中
R0选自C1-C5直链或者支链烷基、C3-C6环烷基、C1-C5直链或者支链烷氧基；
R1选自H；C1-C5直链或者支链烷基；C3-C6环烷基；取代的苄基；
n是0，1或2；
A是取代的饱和或不饱和的芳香环。
2.按权利要求1所述的磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述的磺酰胺类化合物具有式(Ⅱ)所示的结构：
其中
R1任选自H；C1-C5直链或者支链烷基；C3-C6环烷基；取代的苄基；
n是0，1或2；
R2-R5分别为H、卤素、硝基、羟基、氰基、C1-C3直链或者支链的烷氧基、C1-C3支链或者支链烷基；
m是0，1，2，3，4。
3.根据权利要求1所述的磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述的磺酰胺类化合物选自下述化合物中的任何一种：
4.根据权利要求1所述的磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述的磺酰胺类化合物具有式(Ⅲ)所示的结构：
其中，p是1或2，表示该苯环具有1个或2个氟取代基。
5.根据权利要求4所述的磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，其中，所述氟取代基不在苯环2位上。
6.根据权利要求1所述的磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述的磺酰胺类化合物选自下述化合物中的任何一种：
7.根据权利要求1所述的磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子，其特征在于，所述磺酰胺类化合物选自下述化合物中的任何一种：
8.权利要求1-7中任一项所述的磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子在制备用于预防和/或治疗代谢性疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述代谢性相关疾病包括胰岛素抵抗、2型糖尿病、动脉粥样硬化、高脂血症或非酒精性脂肪肝。
10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1-7中任一项所述的磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述的磺酰胺类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子占该药物组合物总重量的20％～99％。
12.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其特征在于，该组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体、气味剂、香味剂、赋形剂或稀释剂。
13.权利要求10～12中任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗胰岛素抵抗、2型糖尿病、动脉粥样硬化、高脂血症或非酒精性脂肪肝代谢性相关疾病的高效选择性FABP4抑制剂中的应用。
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