CN101627012A - 用于治疗与认知或食物摄取有关的紊乱症的芳基取代的磺酰胺 - Google Patents

用于治疗与认知或食物摄取有关的紊乱症的芳基取代的磺酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有5－HT6受体亲和性的芳基取代的磺酰胺、包含所述化合物的药剂、以及所述化合物用于制备药剂的应用。

Description

用于治疗与认知或食物摄取有关的紊乱症的芳基取代的磺酰胺
技术领域
本发明涉及具有5-HT6受体亲和性的芳基取代的磺酰胺、包含所述化合物的药剂、以及使用所述化合物中的一种用于制备药剂的应用。
背景技术
5-羟色胺受体(5-HT)超家族包括涵盖14个人亚类的7大类(5-HT1至5-HT7)[D.Hoyer，et al.，Neuropharmacology，1997，36，419]。5-HT6受体是一种通过鼠[F.J.Monsma，et al.，Mol.Pharmacol.，1993，43，320；M.Ruat，et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1993，193，268]以及人类[R.Kohen，et al.，J.Neurochem.，1996，66，47]中的分子克隆鉴别的5-羟色胺受体。具有5-HT6受体亲和性的化合物也用于治疗各种中枢神经系统紊乱以及诸如应激性肠道综合症的胃肠道的紊乱症。具有5-HT6受体亲和性的化合物还用于治疗焦虑、抑郁以及认知记忆障碍[M.Yoshioka，et al.，Ann.NYA cad.Sci.，1998，861，244；A.Bourson，et al.，Br.J.Pharmacol.，1998，125，1562；D.C.Rogers，et al.，Br.J.Pharmacol.Suppl.，1999，127，22P；A.Bourson，etal.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995，274，173；A.J.Sleight，et al.，Behav.Brain Res.，1996，73，245；T.A.Branchek，et al.，nnu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，2000，40，319；C.Routledge，et al.，Br.J.Pharmacol.，2000，130，1606]。用于治疗神经分裂症的典型及非典型性抗精神病药物已经显示出对于5-HT6受体的高度亲和性[B.L.Roth，et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403；C.E.Glatt，et al.，Mol.Med.，1995，1，398；F.J.Mosma，et al.，Mol.Pharmacol.，1993，43，320；T.Shinkai，et al.，Am.J.Med.Genet.，1999，88，120]。具有5-HT6受体亲和性的化合物对于治疗新生儿运动过度(ADHD，注意力缺陷/多动症)很有用[W.D.Hirst，et al.，Br.J.Pharmacol.，2000，130，1597；C.Gérard，et al.，Brain Research，1997，746，207；M.R.Pranzatelli，Drugsof Today，1997，33，379]。此外，5-HT6受体同样显示出在食物摄取中的作用[Neuropharmacology，41，2001，210-219]。
食物摄取紊乱症，尤其是肥胖症严重威胁各年龄段人群，并且这种威胁正在快速增加，这是因为它们使得发展成其他严重的甚至威胁生命的疾病(例如糖尿病或冠心病)的风险增加。
发明内容
因此，本发明的目的是提供包含具有5-HT6受体亲和性的化合物的药剂，其适用于预防和/或治疗与食物摄取有关的紊乱症。
尤其是，本发明的一个目的是提供一种适用于预防和/或治疗肥胖症/食物摄取紊乱症的药剂，其优选地不表现出常规药剂的不期望的副作用，或者至少是副作用的更低频率和/或更低的显著性。
已经发现，具有如下给出的通式(I)的化合物显示出对于5-HT6受体的亲和性。因此，这些化合物还适用于制备用于预防和/或治疗食物摄取(食物摄入)紊乱症，尤其是用于调节食欲，用于维持、增加或降低体重，用于预防和/或治疗肥胖症、食欲亢进、厌食症、恶病质(cachexia)或II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)，优选由肥胖引起的II型糖尿病的药剂，或适用于制备一种用于预防和/或治疗认知性紊乱症的药剂。
在EP 1 445 252 A1中发现了与本发明的化合物表现出相似性的化合物，EP 1 445 252 A1也描述了结合于5-HT6受体的化合物。
所述目的已经通过提供根据通式(I)的芳基取代磺酰胺化合物作为活性物质得以实现。
Figure G2008800037047D00031
其中，
A表示可选地至少单取代的芳基，其可通过可选地至少单取代的或不饱和的烯基(alkylene group)；可选地至少单取代的烃基-二芳基或可选地至少单取代基
Figure G2008800037047D00032
而键合，
其中，W表示两个环之间的键、CH2、O、S以及NH；
R1表示氢、或C1-C4烃基或苄基；
R2表示氢、或C1-C4烃基；
R3表示氢、或C1-C4烃基；
n表示0、1、2、3或4；
可选地，其分别地为立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体、其外消旋化合物中的一种的形式，或者为任意混合比例的多种立体异构体中的至少两种的混合物的形式，优选对映异构体或非对映异构体，或盐，优选它们的生理学可接受的盐、或相应的溶剂化物。
在本发明的另一种限定和具体实施方式中，这是通过提供根据通式(I)的芳基取代磺酰胺化合物作为活性物质来实现的：
Figure G2008800037047D00041
其中，
A表示可选地至少单取代的芳基，其可通过可选地至少单取代的或不饱和的烯基；可选地至少单取代的烃基-二芳基或可选地至少单取代基
Figure G2008800037047D00042
而键合，
其中，W表示两个环之间的键、CH2、O、S以及NH；
R1表示氢、或取代或未取代的C1-C4烃基或苄基；
R2表示氢、或取代的或未取代的C1-C4烃基；
R3表示氢、或取代的或未取代的C1-C4烃基；
n表示0、1、2、3或4；
可选地，分别地为其立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体、其外消旋化合物中的一种的形式，或者为任意混合比例的多种立体异构体中的至少两种的混合物的形式，优选对映异构体或非对映异构体，或盐，优选其生理学可接受的盐、或相应的溶剂化物。
在本发明的另一种定义和具体实施方式中，上述是通过提供根据通式(I)的芳基取代的磺酰胺化合物作为活性物质来实现的：
Figure G2008800037047D00051
其中，
A表示可选地至少单取代的芳基，其可通过可选地至少单取代的或不饱和的烯基；可选地至少单取代的烃基-二芳基或可选地至少单取代基：
Figure G2008800037047D00052
而键合，
其中，W表示两个环之间的键、CH2、O、S以及NH；
R1表示氢、或未取代的C1-C4烃基或苄基；
R2表示氢、或未取代的C1-C4烃基；
R3表示氢、或未取代的C1-C4烃基；
n表示0、1、2、3或4；
可选地，分别地为其立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体、其外消旋化合物中的一种的形式，或者为任意混合比例的多种立体异构体中的至少两种的混合物的形式，优选对映异构体或非对映异构体，或盐，优选其生理学可接受的盐、或相应的溶剂化物。
如果以下附加条件是适用的，则其是尤其优选的：
如果R1、R2和R3都是H，则A可仅仅是烃基取代或卤素取代的萘基，或未取代的β萘基，可选地至少单取代的烃基-二芳基或可选地至少单取代的
Figure G2008800037047D00061
基。
“芳基”、“芳基基团”应理解为意指具有至少一个芳环的环系，但即使是在仅一个环上也不含有杂原子。实例为苯基、萘基、丙二烯合茀基(荧蒽基，fluoranthenyl)、芴基、萘满基(tetralinyl)、或茚满基(indanyl)、尤其是未取代的或单取代的或多取代的9H-芴基或蒽基。
“烃基-二芳基”理解为这样的结构，其中，两个芳基结合于烃基链或亚烃基(alkylene)的一个C原子上，并通过这个烃基链或亚烃基结合至核结构上。可能的实例包括：
Figure G2008800037047D00062
除非另有说明，与芳基、芳香基或芳香基团相关的，“取代的”理解为芳基上的至少一个氢基被以下基团取代：OH、SH、＝O、卤原子(F、Cl、Br、I)、CN、NO2、COOH；NRxRy(Rx和Ry独立地为H或饱和的或非饱和的、直链或支链的、取代的或未取代的C1-6烃基)；饱和或非饱和的、直链或支链的、取代或未取代的C1-6烃基，饱和或非饱和的、直链或支链的、取代或未取代的-O-C1-6烃基(烃氧基)；饱和或非饱和的、直链或支链的、取代或未取代的-S-C1-6烃基；饱和或非饱和、直链或支链的、取代或未取代的-C(O)-C1-6烃基；饱和或非饱和的、直链或支链的、取代或未取代的-C(O)-O-C1-6烃基；取代或未取代的苯基。其中，“单取代”意指确切地一个氢基的取代，而“多取代”意指多于一个氢基被取代，而“多取代”基应理解为用相同或不同的取代基在不同的和相同的原子上发生多次取代。因此，“可选地至少单取代的”意思是如果不满足“未取代”的条件，则为“单取代”或“多取代”。
在本发明的上下文中，“烃基”、“烃基基团”理解为意指直链的或支链的烃。如果没有另外表达上的限定，则它们是未取代的。所以，如果限定为“取代的或未取代的”，则烃基可以是未取代的或取代的(单取代或多取代的)。如果没有另外表达上的限定，它们是饱和的。另一方面，不饱和的烃基理解为包含烯基和炔基，例如：-CH＝CH-CH3或-C≡C-CH3，而饱和的烃基包括例如：-CH3和-CH2-CH3。在这些基团中，C1-2烃基表示C1或C2烃基，C1-3烃基表示C1-、C2-或C3-烃基，C1-4烃基(C1-C4-烃基)表示C1-、C2-、C3-或C4-烃基，C1-5-烃基表示C1-、C2-、C3-、C4-、或C5-烃基，C1-6-烃基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烃基，C1-7-烃基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烃基，C1-8-烃基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烃基，C1-10-烃基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烃基并且C1-18-烃基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烃基。烃基优选为甲基、乙基、乙烯基(次乙基)、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊烷基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，如果被取代的话，还可以是CHF2、CF3或CH2OH等。
术语“亚烃基”可理解意指为二价烃基，如-CH2-或-CH2-CH2-，而(CH2)3-6可理解为意指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-以及-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)1-4可理解为意指-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-以及-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)4-5可理解为意指-CH2-CH2-CH2-CH2-、以及-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等。“亚烃基”还可包含不饱和二价烃基链。
除非另行定义，对于“亚烃基”、“烃基”、“烃基基团”或基团，术语“取代的”在本发明的上下文中可理解为至少一个氢基被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代。“取代的”在其定义中包括“单取代”或“多取代”，其中，“单取代”表示仅有一个氢基被取代，而“多取代”表示多于一个氢基被取代，“多取代”基可理解为使用相同或不同的取代基，在不同或相同的原子上取代多次，例如在相同的C原子上发生三次取代，例如CF3的情况，或发生在不同的位置，例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情况。因此，“可选地至少单取代”表示如果不满足“未取代”的条件，则“单取代”或“多取代”。“未取代”表示在烃基或烃基基团上的氢无任何取代。
术语“盐”可理解为意指根据本发明所使用的任何形式的活性化合物，其中其假设是离子形式或带电的且与反荷离子偶联(阳离子或阴离子)或其为溶解状态。由此，其可理解为具有其他分子及离子的活性化合物的复合物，尤其是通过离子相互作用复合而成的复合物。
术语“生理学可接受的盐”在本发明的上下文中表示如果将所述盐合适地用于治疗，尤其用于或施加于人类和/或哺乳类的生理学耐受的任何盐(大多数情况下指非毒性的，尤其是不是由反荷离子造成的)。
这些生理学可接受的盐可由阳离子或碱形成，并且在本发明的上下文中，可理解为根据本发明所使用的化合物的至少一种，通常(去质子化的)酸作为阴离子(优选为生理耐受性的)，与至少一种无机的、阳离子形成的盐，尤其是用于人类和/或哺乳动物时。尤其优选碱金属及碱土金属的盐，以及NH4的盐，尤其是(单)钠盐或(二)钠盐、(单)钾盐-或(二)钾盐、镁盐或钙盐。
这些生理学可接受的盐还可由阴离子或酸形成，在本发明的上下文中，可理解为根据本发明所使用的化合物的至少一种(通常被质子化，例如在氮上)作为阳离子与至少一种阴离子的盐(其为生理学耐受的)，尤其是用于人类和/或哺乳动物。由此，在本发明的上下文中，特别可以理解为所述盐是由生理耐受的酸形成的，也就是说，特定的活性化合物与具有在生理学耐受性的无机或有机酸的盐，尤其是用于人类和/或哺乳动物时。特定酸的生理学耐受性的盐的实施例为如下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。
本发明的化合物可为晶体形式或为游离化合物(或无溶剂化合物，free compound)或作为溶剂化物，且其意在使这些形式包含在本发明的范围内。溶剂化的方法通常是本领域中已知的。合适的溶剂化物为药学上可接受的溶剂化物。根据本发明的术语“溶剂化物”可理解为根据本发明的任何形式的活性化合物，其中，这种化合物通过非共价键结合另一分子(最可能的是一种极性溶剂)而连接于其上，所述另一分子尤其包括水合物及醇化物，例如甲醇化物。
除非另外说明，本发明的化合物还意指包括仅有一个或多个同位素富集的原子(isotopocally enriched atom)不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代，或碳被富13C-或富14C-的碳或富15N的氮原子的替代的具有本发明结构的化合物都包括在本发明的范围中。
作为具有式(I)的化合物的前药的任意化合物都在本发明的范围中。术语“前药”以其最宽泛的含义使用，并且包含那些在体内转化成本发明的化合物的衍生物。本领域技术人员根据分子中存在的官能团很容易合成这样的衍生物，这样的衍生物包括但不限于本发明化合物的如下衍生物：酯类、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯、以及酰胺。制备给定活性化合物的前药的公知方法的实例在本领域是已知的，并且可以在例如Krogsgaard-Larsen等人的《药物设计和发现的教科书》(“Textbook of Drug design andDiscovery”)Taylor&Francis(2002年4月)中找到所述实例。
具有式(I)的化合物或其盐或溶剂化物优选为药学上可接受的或基本上纯的形式。药学上可接受的形式意思是其具有药学上可接受的水平的纯度，不包括常规药物添加剂，例如稀释剂以及载体，并且其不包括在正常剂量水平下认为是毒性的物质。药物的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在一种优选的具体实施方式中，式(I)的化合物或其盐类、其溶剂化物或其前药的纯度水平高于95％。
尤其优选的为根据本发明式I的芳基取代的磺酰胺类化合物，其中：
A表示可选地至少单取代的萘基或选自以下的基团：
Figure G2008800037047D00111
X、Y以及Z独立地表示氢、氟、氯、溴、碘、C1-C4烃基、C1-C4烃氧基、C1-C4烃硫基、三氟甲基、氰基、硝基、OH、SH以及NH2；
W表示两个环之间的键、CH2、O、S以及NH；
m表示0、1、2、3或4。
进一步更优选的为根据本发明的式I的芳基取代的磺酰胺化合物
其中，A表示可选地至少单取代的萘基；
R1表示氢，或C1-C4烃基；
R2表示氢，或C1-C4烃基；
R3表示氢，或C1-C4烃基；
n表示0、1、2、3或4；
可选地，分别地为其立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体、其外消旋体化合物中的一种的形式，或者为任意混合比例的多种立体异构体中的至少两种的混合物的形式，优选对映异构体或非对映异构体，或盐，优选其生理学可接受的盐、或对应的溶剂化物；
条件为：
如果R1、R2和R3都为H，则A可仅为烃基或卤素取代的萘基或未取代的β-萘基。
另一非常优选的具体实施方式为根据本发明的式I的芳基取代的磺酰胺化合物
Figure G2008800037047D00121
其中，A表示可选地至少单取代的萘基；
R1表示氢，或取代的或未取代的C1-C4烃基；
R2表示氢，或取代的或未取代的C1-C4烃基；
R3表示氢，或取代的或未取代的C1-C4烃基；
n表示0、1、2、3或4；
可选地，分别为其立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体、其外消旋化合物中的一种的形式，或者为任意混合比例的多种立体异构体中的至少两种的混合物的形式，优选对映异构体或非对映异构体，或盐，优选其生理学可接受的盐、或对应的溶剂化物；
条件为：
如果R1、R2和R3都为H，则A可仅为烃基或卤素取代的萘基或未取代的β-萘基。
另一种非常优选的具体实施方式和定义为根据本发明的式I的芳基取代的磺酰胺化合物
Figure G2008800037047D00131
其中，A表示可选地至少单取代的萘基；
R1表示氢或未取代的C1-C4烃基；
R2表示氢或未取代的C1-C4烃基；
R3表示氢或未取代的C1-C4烃基；
n表示0、1、2、3或4；
可选地，分别为其立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体、其外消旋化合物中的一种的形式，或者为任意混合比例的多种立体异构体中的至少两种的混合物的形式，优选对映异构体或非对映异构体，或盐，优选其生理学可接受的盐、或对应的溶剂化物；
条件为：
如果R1、R2和R3都为H，则A可仅为烃基或卤素取代的萘基或未取代的β-萘基。
如果根据本发明的式I的这种芳基取代的磺酰胺化合物是以下情况的化合物，则在这一点上，其也是非常优选的，其中
A表示未取代的或由1或2个基团取代的萘基，所述1或2个基团选自卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、OH、SH、NH2、苯基，可选地被卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、OH、SH、NH2至少单取代，或单环杂环体系，其为包含1个或2个氧、氮、硫作为环成员的5元环或6元环，被C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、OH、SH、NH2至少单取代；
优选地，
未取代的或由1或2个基团取代的萘基，所述1或2个基团选自卤素、C1-C4烃基、CF3、CHF2、O-C1-C4烃基、OCF3、OH、SH、或NH2。
进一步非常优选的为根据本发明的式I的芳基取代的磺酰胺化合物，其中，
R1表示氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9；优选为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基以及叔丁基；更优选地为氢、甲基或乙基；最优选的为氢或甲基。
进一步非常优选的为根据本发明的式I的芳基取代的磺酰胺化合物，其中，
R2表示氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9；优选为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基以及叔丁基；更优选地为氢、甲基或乙基。
进一步非常优选的为根据本发明的式I的芳基取代的磺酰胺化合物，其中，
R3表示氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9；优选为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基以及叔丁基；更优选地为氢、甲基或乙基；最优选地为氢。
进一步非常优选的为根据本发明的式I的芳基取代的磺酰胺化合物，其中，
n表示0、1或2，优选2。
本发明的进一步尤其优选的具体实施方式为根据本发明的通式II的芳基取代的磺酰胺化合物，
Figure G2008800037047D00151
其中，
A表示未取代的或由1或2个基团取代的萘基，所述1或2个基团选自卤素、C1-C4烃基、CF3、CHF2、O-C1-C4烃基、OCF3、OH、SH、或NH2；以及
R1表示氢或CH3；
R2表示氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9；
可选地，分别为盐，优选生理学可接受的盐或相应的溶剂化物形式。
如果对于根据本发明的通式II的芳基取代的磺酰胺化合物采用如下的条件，则是极为优选的：
如果R1、R2以及R3都是H，则A可仅为烃基或卤素取代的萘基或未取代的β-萘基。
进一步非常优选的为根据本发明的通式II的芳基取代的磺酰胺化合物，其中
R2表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基以及叔丁基；优选为甲基或乙基。
或者
R2表示氢。
进一步非常优选的为根据本发明的通式II的芳基取代的磺酰胺化合物，其中所述的化合物选自：
萘-1-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]酰胺；
萘-1-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]酰胺；
5-氯萘-2-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
5-氯萘-2-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
5-氯萘-2-磺酸[1-甲基-3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
或选自：
萘-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]酰胺；
5-氯萘-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
5-氯萘-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
可选地，分别为盐，优选生理学可接受的盐或相应的溶剂化物形式。
本发明的又一个方面提供了一种根据本发明的化合物的生产方法，如作为在实施例的实验部分中举例说明的(参见下文)。
在方法A中，根据本发明的通式(I)的化合物(其中R1、R2、R3、n及A为如上所指出的)可通过使一种具有通式(V)或其合适的保护基的衍生物中的一种的化合物，
Figure G2008800037047D00161
其中，A为如上对于通式(I)所说明的，X为可接受的离去基团(salient group)，其包括卤原子尤其是氯原子；
与具有通式(VI)的5-氨基吲哚或其合适的保护基的衍生物中的一种进行反应制得；
Figure G2008800037047D00171
其中，n、R1、R2及R3为如上对通式(I)所限定的；为获得相应的磺酰胺，以及可选地从其中除去保护基和/或形成药学上可接受的盐。
优选地，如果根据式(V)或(VI)的化合物带有在后续反应过程中需要保护的化学取代基，则该取代基由保护基加以保护，尤其是专业技术人员熟知的和现有技术状态下已存在那些保护基。特别优选地，根据式(VI)的化合物中R2结合的NH-基团上的H由例如Boc-基团的保护基加以保护。
具有通式(V)和(VI)的化合物之间的反应是在存在有机溶剂的情况下进行的，该有机溶剂例如是烷基醚，特别是乙醚、或环烷基、尤其是四氢呋喃或二氧杂环己烷，卤代有机烃，特别是二氯甲烷或三氯甲烷，醇，尤其是甲醇或乙醇，非质子偶极溶剂，尤其是乙腈、吡啶或二甲基甲酰胺、或任何其他合适的溶剂。
该反应优选在合适的无机碱(诸如碱金属的氢氧化物及碳酸盐)存在下进行的，或在有机碱，尤其是三乙胺或吡啶存在下进行的。
最合适的反应温度范围在0℃至室温，反应时间为5分钟至24小时之间。
可通过蒸发溶剂对生成的磺酰胺进行分离，加水，并最终调节pH值，从而获得一种通过过滤分离的固体；或可通过一种不溶于水的溶剂(诸如三氯甲烷)进行萃取，并通过层析法进行提纯或从合适的溶剂中重结晶。
具有通式(V)的化合物为商业上可获得的，或其可根据标准方法或通过类似于文献[E.E.Gilbert，Synthesis，1969，1，3]中描述的方法制备，并且具有通式(VI)的化合物可根据标准方法或通过类似于文献[J.E.Macor，R.Post and K.Ryan，Synt Comm.，1993，23，1，65-72.；J.Guillaume，C.Dumont，J.Laurent and N.Nédélec，Eur.J.Med.Chem.，1987，22，33-43；M.L.Saccarello，R.Stradi，Synthesis，1979，727]中描述的方法制备。
具有通式(I)的化合物还可通过以下可替代的方法中的一种来制备。
方法B
按照以下方案，其中，使具有通式VII的化合物与具有通式(V)的化合物进行反应，以提供具有通式(VIII)的化合物。
具有通式(VII)和(V)的化合物之间的反应是在有机溶剂的存在下进行的该有机溶剂例如是烷基醚，尤其是乙醚、或环烷基、尤其是四氢呋喃或二氧杂环己烷，卤化的有机碳氢化合物，尤其是二氯甲烷或三氯甲烷，醇，尤其是甲醇或乙醇，非质子偶极溶剂，尤其是乙腈、吡啶或二甲基甲酰胺、或任何其他合适的溶剂。
该反应优选在合适的无机碱(诸如碱金属的氢氧化物及碳酸盐)存在下进行的，或在有机碱，尤其是三乙胺或吡啶存在下进行的。
最合适的反应温度范围在0℃至室温，反应时间在5分钟至24小时之间。
Figure G2008800037047D00191
通过三个步骤过程将通式(VIII)的化合物转化成为通式(I)的化合物：式(VIII)的化合物与草酰氯在合适有机溶剂中反应，该有机溶剂优选二乙醚、四氢呋喃或二氯甲烷。酰基氯中间体然后与合适的胺反应，并且最终的乙二醛胺(glyoxamide)被还原，优选利用如本领域熟知的在THF中的硼烷或LiAlH4进行还原(例如Macor et al.，Synthetic Communications 1993，23(1)，65-72)。
通式(I)的化合物(其中R2＝甲基)可以通过以下两种方法C和D中的一种获得：
方法C
通式(I)的化合物(其中R2＝甲基)可以通过根据以下方案的通式(IX)的化合物的氢化铝锂还原而获得。
具有通式(IX)的化合物可通过具有通式(VI)的化合物(R2＝H并由Boc基团保护)与具有通式(V)的化合物的反应获得。
方法D：
通式(I)的化合物(其中R2＝甲基)也可以根据标准方法或者通过类似于在文献[J.D.Hobson，J.G.McCluskey，J.Chem.Soc.C，1967，2015；T.A.Montzka，J.D.Matiskella，R.A.Partyka，TetrahedronLett.，1974，1325；R.A.Olofson，R.C.Schnur，L.Bunes，J.P.Pepe，Tetrahedron Lett.，1977，1567；R.A.Olofson，J.T.Martz，J.P.Senet，M.Piteau，T.Malfroot，J.Org.Chem.，1984，49，2081；D.S.Millan，R.F.Prager，Tetrahedron Lett.，1998，39，4387；P.R.Dave，J.Org.Chem.，1996，61，5453]中描述的方法通过利用氯甲酸酯处理的通式(X)的化合物直接去甲基化而获得。
Figure G2008800037047D00211
除了这些方法外，本发明还提供了用于制备具有通式(I)的化合物的盐的方法的其他方面，其中，使至少一种具有通式(I)的化合物与一种无机和/或有机酸反应，优选在存在一种合适的反应介质的情况下。合适的反应介质为如上给出的。合适的无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸。合适的有机酸例如柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸或它们的衍生物，诸如对甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸。
在又一个方面，本发明还提供了一种用于制备通式(I)化合物的盐的方法，其中使具有至少一个酸性基团的至少一种通式(I)的化合物与一种或多种合适的碱反应，优选在合适的反应介质存在下反应。合适的碱例如是氢氧化物。碳酸盐或烷氧化物，其包括合适阳离子，例如来源于碱金属、碱土金属或有机阳离子例如[NHnR4-n]+，其中n为0、1、2、3或4并且R表示支链或直链C1-4烃基基团。
按照本领域技术人员已知的标准程序还可获得通式(I)的化合物或对应的立体异构物或对应的盐的溶剂化物，优选水合物。
如果通式(I)的化合物以立体异构体，尤其对映异构体或非对映异构体的混合物形式被获得，则所述混合物可通过本领域已知的标准程序进行分离，例如使用手性试剂的结晶化的层析法。
如果需要，可通过本领域已知的常规方法(例如层析法或重结晶)分别对通式(I)的化合物或对应的立体异构体或对应的盐或相应的溶剂化物进行纯化和分离。
通式(I)的化合物，其立体异构体或各种盐或溶剂化物为毒理学上可接受的，并且因此适于作为用于制备药物的药用活性物质。
因此本发明还提供一种药剂，其包含通式(I)或(II)的至少一种化合物，可选地分别为其多种立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体、其外消旋化合物中的一种的形式，或者为任意混合比的多种立体异构体中的至少两种的混合物的形式，优选对映异构体或非对映异构体，或其生理学可接受的盐、或溶剂化物；以及可选地一种或多种药学上可接受的佐剂。
此外，本发明还提供一种药剂组合物，其包含通式(I)的至少一种化合物，可选地分别以立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体、其外消旋化合物中的一种的形式，或者为任意混合比的多种立体异构体中的至少两种的混合物的形式，优选对映异构体或非对映异构体，或其生理可接受盐、或溶剂化物；以及可选地一种或多种药学上可接受的尚未配成药剂的佐剂。
优选地，所述药剂适用于调节食欲，保持、增加或降低体重，预防和/或治疗与食物摄取有关的紊乱症，尤其用于预防和/或治疗肥胖症、厌食症、恶病质、食欲亢进、糖尿病，尤其是II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、或用于预防和/或治疗胃肠道紊乱，尤其是肠易激综合症、用于预防和/或治疗代谢综合症、外周神经系统紊乱、中枢神经系统紊乱、关节炎、癫痫、焦虑、恐慌、抑郁、认知障碍、记忆障碍、心血管疾病、老年痴呆过程，诸如阿尔茨海默氏病、帕金森病和/或亨廷顿病、精神分裂症、精神错乱、儿童运动机能亢奋(ADHD，注意力缺失/多动症)、疼痛、高血压综合征、炎性疾病、免疫性疾病，或用于改善认知。
优选地，所述药剂还适用于预防和/或治疗与食物摄取有关的紊乱症，尤其用于预防和/或治疗肥胖症、厌食症、恶病质、食欲亢进、糖尿病、尤其是II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、或用于预防和/或治疗胃肠道紊乱，尤其是应激性肠综合症、用于预防和/或治疗代谢综合症、外周神经系统紊乱、中枢神经系统紊乱、关节炎、癫痫、焦虑、恐慌、抑郁、认知障碍、记忆障碍、心血管疾病、老年痴呆过程，诸如阿尔茨海默氏病、帕金森病和/或亨廷顿病、精神分裂症、精神错乱、儿童运动机能亢奋(ADHD，注意力缺失/多动症)、疼痛、高血压综合征、炎性疾病、免疫性疾病，或用于改善认知；尤其是
用于预防和/或治疗与食物摄取有关的紊乱症，尤其用于预防和/或治疗肥胖症、厌食症、恶病质、食欲亢进、糖尿病、尤其是II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、或用于预防和/或治疗胃肠道紊乱症，尤其是肠易激综合症、用于预防和/或治疗代谢综合症。
本发明还提供了通式(I)的至少一种化合物的应用，可选地，分别以立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体、其外消旋化合物猪的一种的形式，或者为任意混合比例的多种立体异构体中的至少两种的混合物的形式，优选对映异构体或非对映异构体，或其生理学可接受的盐、或溶剂化物，用于一种药剂的制备，所述药剂用于预防和/或治疗与食物摄取有关的紊乱症，尤其用于预防和/或治疗肥胖症、厌食症、恶病质、食欲亢进、糖尿病、尤其是II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、或用于预防和/或治疗胃肠道紊乱，尤其是应激性肠综合症、用于预防和/或治疗代谢综合症、外周神经系统紊乱、中枢神经系统紊乱、关节炎、癫痫症、焦虑、恐慌、抑郁、认知障碍、记忆障碍、心血管疾病、老年痴呆过程，诸如阿尔茨海默氏病、帕金森病和/或亨廷顿病、精神分裂症、精神错乱、儿童运动机能亢奋(ADHD，注意力缺失/多动症)、疼痛、高血压综合征、炎性疾病、免疫性疾病或用于改善认知。
一种极其优选的具体实施方式也是使用根据本发明的通式II的芳基取代的磺酰胺化合物，
其中，
A表示未取代的或由1或2个基团取代的萘基，所述1或2个基团选自卤素、C1-C4烃基、CF3、CHF2、O-C1-C4烃基、OCF3、OH、SH、或NH2；以及
R1表示氢或CH3；
R2表示氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9；
可选地，分别以盐，优选其生理学可接受的盐、或对应的溶剂化物的形式；
所述化合物用于制备一种药剂，所述药剂用于预防和/或治疗与食物摄取有关的紊乱，尤其用于预防和/或治疗肥胖症、厌食症、恶病质、食欲亢进、糖尿病、尤其是II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、或用于预防和/或治疗胃肠道紊乱症，尤其是应激性肠综合症、用于预防和/或治疗代谢综合症、外周神经系统紊乱症、中枢神经系统紊乱、关节炎、癫痫症、焦虑、恐慌、抑郁、认知障碍、记忆障碍、心血管疾病、老年痴呆过程，诸如阿尔茨海默氏病、帕金森病和/或亨廷顿病、精神分裂症、精神错乱、儿童运动机能亢奋(ADHD，注意力缺失/多动症)、疼痛、高血压综合征、炎性疾病、免疫性疾病或用于改善认知；尤其是
用于预防和/或治疗与食物摄取有关的紊乱症，尤其用于预防和/或治疗尤其用于预防和/或治疗肥胖症、厌食症、恶病质、食欲亢进、糖尿病、尤其是II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)或用于预防和/或治疗胃肠道紊乱，尤其是应激性肠综合症、用于预防和/或治疗代谢综合症。
如果根据式II所使用的化合物是选自如下的化合物，则其同样是优选的：
萘-1-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
萘-1-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
5-氯萘-2-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
5-氯萘-2-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
5-氯萘-2-磺酸[1-甲基-3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
或选自：
萘-1-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
萘-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
5-氯萘-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
5-氯萘-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
可选地，分别以盐，优选其生理学可接受的盐或对应的溶剂化物形式。
所述药剂可以是任何适合给予人类和/或动物尤其是哺乳动物的形式，并可通过本领域技术人员已知的标准程序进行制备。该药剂的组成可根据给药途径变化。
本发明的药剂可例如与常规可注射的液态载体(诸如水或合适的醇类)相结合而联合给药。常规的用于注射的药物佐剂如稳定剂、增溶剂、以及缓冲剂可包含于这样的可注射的组分中。这些药剂优选肌肉注射、腹膜内注射或静脉注射。
根据本发明的药剂还可配制为口服的组分，所述组分包含一种或多种生理学相容的载体或固态或液态的赋形剂。这些组分可包含常规的成分，诸如接合剂、填充剂、润滑剂以及可接受的润湿剂。所述组分可采用任何常规的形式，诸如片剂、丸剂、胶囊、锭剂、水溶液或油状溶液、混悬剂、乳剂、或干粉形式，该干粉适用于在使用前使用水或适于在使用前用水或其他合适的液体介质重建以立即释放或受控释放的干燥粉末形式。
用于给药的液态口服的形式还可包含一些添加剂，诸如增甜剂、调味剂、防腐剂、以及乳化剂。也可以配制用于口服给药的不含水液体组合物，包含例如食用油。这样的液体组合物可以方便地以单位剂量封装在例如明胶胶囊中。
本发明的组合物还可局部给药或经由栓剂给药。
以上提到的组合物优选包括按重量计1％至60％的通式(I)的化合物的一种或多种，可选择地分别为其立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体、其外消旋化合物中的一种的形式，或者为任意混合比例的多种立体异构体中的至少两种的混合物的形式，优选对映异构体或非对映异构体，或其生理学可接受的盐、或溶剂化物；以及按重量计40％至99％的适合的药物赋形剂。
人类及动物每日剂量可根据其基于各个物种的因素，或诸如年龄、重量或疾病程度等其他因素而变化。包括人类在内的哺乳动物的每日剂量通常范围在1毫克至2000毫克，优选1mg至1500mg，更优选1mg至1000mg的物质，所述物质在一次或多次摄取过程中被给予。
提供以下实例以用于举例说明要求保护的本发明而不是用于以任何方式限制本发明。
实施例
通过如下一般方法A来制备实施例：
具有通式(V)的化合物或其一种合适地保护的衍生物
Figure G2008800037047D00271
其中，A为如上对于通式(I)所说明的，X是一种包含卤原子，特别是氯原子的可接受的离去基团；使其与具有通式(VI)的5-氨基吲哚或其被适当保护衍生物之一进行反应；
其中n、R1、R2以及R3为上文对于通式(I)所限定的；从而获得对应的磺酰胺，并且可选地从其中去除保护基和/或形成药学上可接受的盐。
实施例4：
5-氯萘-2-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺的制备。
Figure G2008800037047D00281
5-氯-萘-2-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺该化合物根据以下方案来合成：
在室温下，向100ml吡啶中的2.89g(10mMol)的2-(5-氨基-1H-吲哚-3-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的溶液逐滴加入20ml的10mMol的5-氯-萘-2-磺酰氯的吡啶溶液。反应混合物在室温下将搅拌20小时。然后进行蒸发至干燥，使用稀释的氨水使其稍具有碱性(弱碱性化)并溶解于乙酸乙酯中。用水及饱和的碳酸氢钠溶液清洗有机相，分离并使用无水硫酸钠干燥。将有机溶液蒸发至干燥，再用二氯甲烷中的5％三氟醋酸溶液处理所得的叔丁氧羰基(Boc)保护的磺酰胺，以产生5-氯-萘-2-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺。
实施例1至3以及实施例5至9以类似的方式制备。
实施例1：萘-1-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
Figure G2008800037047D00291
萘-1-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
实施例2：萘-1-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
Figure G2008800037047D00292
萘-1-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
实施例3：5-氯萘-2-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
Figure G2008800037047D00301
5-氯萘-2-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
实施例5：萘-1-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
Figure G2008800037047D00302
萘-1-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
实施例6：
5-氯萘-2-磺酸[1-甲基-3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
Figure G2008800037047D00311
5-氯-萘-2-磺酸[1-甲基-3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
实施例7：萘-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
Figure G2008800037047D00312
萘-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
实施例8：5-氯-萘-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
Figure G2008800037047D00313
5-氯-萘-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺
实施例9：
5-氯-萘-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-酰胺
Figure G2008800037047D00321
5-氯-萘-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-酰胺
对于实施例4的可替代的合成，按照方法B(参考上文)：
将无水吡啶(220ml)中的10g的5-氨基吲哚盐酸盐(59.9mmol)溶液在0℃下冷却，并在氮气气氛中部分地加入17.1g的5-氯-萘-2-磺酰氯(65.5mmol，1.1当量)。添加完成后，在室温下搅拌反应物。3小时后，冷却混合物并用NaHCO3饱和溶液处理该混合物。对溶剂进行减压蒸馏，将所得的红色残留物与乙酸乙酯互溶。用NaHCO3饱和溶液和水清洗有机层。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩，从而得到不需要进一步纯化的红色固体(96％)。
无水二乙醚(350ml)中的10.16g的磺酰胺(27.4mmol)的悬浊液在0℃下冷却，并在氮气气氛中逐滴地加入乙二酰氯(7.13ml，3.1当量，84.9mmol)。添加完成时，除去冰浴，反应混合物在室温下搅拌48小时。对该悬浮液进行过滤，用无水二乙醚清洗获得的黄色固体并在真空下进行干燥。
甲胺(112ml，30当量，0.8mol)中的无水二乙醚(350ml)溶液在0℃下冷却，在氮气气氛中分批加入在前一步骤中得到的酸性氯化物固体。反应混合物在室温下搅拌2小时。再进行过滤，用二乙醚清洗固体。将该固体倒入400ml的水中并在60℃下搅拌20分钟。对悬浮液进行过滤并用二乙醚清洗该固体，并干燥，获得10.3g的黄色固体(85％)。
乙二醛酰胺(13.2g，29.9mmol)中的无水THF(170ml)溶液在0℃下冷却，并在氮气气氛中逐滴地加入1M的THF中的硼烷四氢呋喃复合物(93ml，3.1当量)溶液。待添加完成时，除去冰浴，反应混合物在室温下搅拌20小时。再在0℃下对反应物进行冷却，并小心地加入饱和碳酸氢钠溶液对其进行处理。用水稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取该产物。用水清洗该有机层，并经无水硫酸钠干燥，并浓缩，从而得到溶于乙醇(350ml)中的深色的油。向溶液中加入氟化铯(13.5mg)以及碳酸钠(13.5g)，该混合物在78℃下搅拌16小时。冷却至室温后，用硅藻土过滤该悬浮液。对有机层进行浓缩以产生棕色的油，其可通过利用二氯甲烷/甲醇的快速层析进行纯化。得到5.2g乳剂的有色固体(40％)。
该实施例还列于下表中：
Figure G2008800037047D00341
Figure G2008800037047D00351
Figure G2008800037047D00361
生物学鉴定
与5-羟色胺受体5HT6的结合
表达5HT6人类重组受体的HEK-293细胞的细胞膜由ReceptorBiology供应。在所述膜中，受体浓度为2.18pmol/mg蛋白，而蛋白浓度为9.17mg/ml。实验方案依照B.L.Roth等人的[B.L.Roth，S.C.Craigo，M.S.Choudhary，A.Uluer，F.J.Monsma，Y.Shen，H.Y.Meltzer，D.R.Sibley：Binding of Typical and Atypical AntipsychoticAgents to 5-Hydroxytryptamine-6and Hydroxytriptamine-7Receptors.The Journal of Pharmacoligy and Experimental Therapeutics，1994，268，1403]，仅做少量改动。商购膜使用结合缓冲液：50mM Tris-HCl、10mM MgCl2、0.5mM EDTA(pH 7.4)稀释(1∶40稀释)。使用的放射性配体为浓度2.7nM的[3H]-LSD，最终体积为200μl。通过加入100μl的膜悬液(membrane suspension)(≈22.9μg膜蛋白)开始孵育，并在37℃的温度下持续60分钟。通过用0.5％聚氮丙啶溶液预处理的由Schleicher&Schuell GF 3362制备的纤维玻璃过滤器，在布兰德细胞收集器(Brandel Cell Harvester)中快速过滤而结束孵育，并使用0.5％的聚乙烯亚胺进行预处理。使用三毫升50mM pH7.4的Tris-HCl缓冲液将过滤器清洗三次。将滤液转移至烧瓶，并向每个烧瓶加入5ml的Ecoscint H液体闪烁混合物。使得烧瓶在利用Wallac Winspectral1414闪烁计数器计数之前达到平衡并持续几小时。在100μM羟色胺(血清素)存在下确定非特异性结合。试验平行进行三次。利用程序EBDA/LIGAND[Munson and Rodbard，Analytical Biochemistry，1980，107，220]，通过非线性回归分析来计算抑制常数(Ki，nM)。下表示出了本发明一些目标化合物中的结合的指征的结果。
人用药物的日剂量为1毫克至500毫克的产品，可以在一次或多次给药中给予。组合物以与所使用的给药方式相容的形式制备，如糖衣丸剂、片剂、胶囊剂、栓剂、溶液或混悬剂。这些组合物通过已知的方法制备并包含以重量计1至60％的活性成分(具有通式I的化合物)以及以重量计40至99％的与该活性成分和所使用组合物的物理形式相容的合适的药物赋形剂。以举例的方式示出了包含本发明的一种产物的片剂的配方。
每片的配方的实施例：
实施例4                 5mg
乳糖                    60mg
结晶纤维素              25mg
K 90聚维酮(Povidone)    5mg
预凝胶化淀粉            3mg
胶体二氧化硅            1mg
硬脂酸镁                1mg
每片的总重量            100mg。

Claims (16)

1.一种根据通式(I)的芳基取代的磺酰胺化合物
Figure A2008800037040002C1
其中，
A表示可选地至少单取代的芳基，其可通过可选地至少单取代的或不饱和的烯基；可选地至少单取代的烃基-二芳基或可选地至少单取代基
而键合，
其中，W表示两个环之间的键、CH2、O、S以及NH；
R1表示氢、或C1-C4烃基或苄基；
R2表示氢、或C1-C4烃基；
R3表示氢、或C1-C4烃基；
n表示0、1、2、3或4；
可选地，分别为其立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体、其外消旋化合物中的一种的形式，或者为任意混合比例的多种立体异构体中的至少两种的混合物的形式，优选对映异构体或非对映异构体，或盐，优选它们的生理学可接受的盐、或相应的溶剂化物；
条件为
如果R1、R2和R3都是H，则A仅可为烃基或卤素取代的萘基，或未取代的β-萘基，可选地至少单取代的烃基-二芳基或可选地至少单取代基
Figure A2008800037040003C1
2.根据权利要求1所述的芳基取代的磺酰胺化合物，其中，
A表示可选地至少单取代的萘基或一种选自以下基团的基团：
其中，X、Y和Z独立地表示氢、氟、氯、溴、碘、C1-C4烃基、C1-C4烃氧基、C1-C4烃硫基、三氟甲基、氰基、硝基、OH、SH以及NH2；
W表示两个环之间的键、CH2、O、S以及NH；
m表示0、1、2、3或4。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的芳基取代的磺酰胺化合物，其中，所述化合物是根据式I的化合物
Figure A2008800037040004C1
其中，
A表示可选地至少单取代的萘基；
R1表示氢，或C1-C4烃基；
R2表示氢，或C1-C4烃基；
R3表示氢，或C1-C4烃基；
n表示0、1、2、3或4；
可选地，分别为其立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体、其外消旋化合物中的一种的形式，或者为任意混合比例的多种立体异构体中的至少两种的混合物的形式，优选对映异构体或非对映异构体，或盐，优选它们的生理学可接受的盐、或相应的溶剂化物；
条件为：
如果R1、R2、R3都为H，则A仅可为烃基或卤素取代的萘基或未取代的β-萘基。
4.根据权利要求3所述的芳基取代的磺酰胺化合物，其中，
A表示未取代的或由1或2个基团取代的萘基，所述1或2个基团选自卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、OH、SH、NH2、苯基，可选地被卤素、C1-C4烃基、O-C1-C4烃基、OH、SH、NH2至少单取代；或单环杂环体系，其为包含氧、氮、硫中的1个或2个原子作为环成员的5元环或6元环，
优选地，
未取代的或由1或2个基团取代的萘基，所述1或2个基团选自卤素、C1-C4烃基、CF3、CHF2、O-C1-C4烃基、OCF3、OH、SH、或NH2。
5.根据权利要求1或2或3至4中任一项所述的芳基取代的磺酰胺化合物，其中，
R1表示氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9；优选氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基以及叔丁基；更优选氢、甲基或乙基；最优选氢或甲基。
6.根据权利要求1或2或3至5中任一项所述的芳基取代的磺酰胺化合物，其中
R2表示氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9；优选氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基以及叔丁基；更优选氢、甲基或乙基。
7.根据权利要求1或2或3至6中任一项所述的芳基取代的磺酰胺化合物，其中
R3表示氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9；优选氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基以及叔丁基；更优选氢、甲基或乙基；最优选氢。
8.根据权利要求1或2或3至7中任一项所述的芳基取代的磺酰胺化合物，其中
n表示0、1或2，优选2。
9.根据权利要求1或3所述的通式II的芳基取代的磺酰胺化合物
Figure A2008800037040006C1
其中，
A表示未取代的或被1或2个基团取代的萘基，所述1或2个基团选自卤素、C1-C4烃基、CF3、CHF2、O-C1-C4烃基、OCF3、OH、SH、或NH2；以及
R1表示氢或CH3；
R2表示氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9；
可选地，分别以盐，优选它们的生理学可接受的盐，或相应的溶剂化物形式；
条件为
如果R1、R2以及R3都是H，则A仅可为烃基或卤素取代的萘基或未取代的β-萘基。
10.根据权利要求9所述的芳基取代的磺酰胺化合物，
其中
R2表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基以及叔丁基；优选为甲基或乙基，
或者
R2表示氢。
11.根据权利要求10所述的芳基取代的磺酰胺化合物，其中，所述化合物选自：
萘-1-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
萘-1-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
5-氯-萘-2-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
5-氯-萘-2-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
5-氯-萘-2-磺酸[1-甲基-3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
或选自：
萘-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
5-氯-萘-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
5-氯-萘-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
可选地，分别为盐，优选它们的生理学可接受的盐，或相应的溶剂化物形式。
12.一种药剂，包含根据权利要求1至11中的一项或多项所述的活性物质，以及可选地一种或多种药学可接受的佐剂。
13.一种根据权利要求12所述的药剂，所述药剂用于调节食欲，用于保持、增加或降低体重，用于预防和/或治疗与食物摄取有关的紊乱，尤其用于预防和/或治疗肥胖症、厌食症、恶病质、食欲亢进、糖尿病、尤其是II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、或用于预防和/或治疗胃肠道紊乱，尤其是应激性肠综合症、用于预防和/或治疗代谢综合症、外周神经系统紊乱、中枢神经系统紊乱、关节炎、癫痫症、焦虑、恐慌、抑郁、认知障碍、记忆障碍、心血管疾病、老年痴呆过程，诸如阿尔茨海默氏病、帕金森病和/或亨廷顿病、精神分裂症、精神错乱、儿童运动机能亢奋(ADHD，注意力缺失/多动症)、疼痛、高血压综合征、炎性疾病、免疫性疾病或用于改善认知。
14.根据权利要求1至11中的一项或多项所述的化合物在用于制备用于预防和/或治疗与食物摄取有关的紊乱症，尤其用于预防和/或治疗肥胖症、厌食症、恶病质、食欲亢进、糖尿病、尤其是II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)或用于预防和/或治疗胃肠道紊乱，尤其是应激性肠综合症、用于预防和/或治疗代谢综合症、外周神经系统紊乱、中枢神经系统紊乱、关节炎、癫痫、焦虑、恐慌、抑郁、认知障碍、记忆障碍、心血管疾病、老年痴呆过程，诸如阿尔茨海默氏病、帕金森病和/或亨廷顿病、精神分裂症、精神错乱、儿童运动机能亢奋(ADHD，注意力缺失/多动症)、疼痛、高血压综合征、炎性疾病、免疫性疾病或用于改善认知的药剂中的应用。
15.根据通式II的芳基取代的磺酰胺化合物的应用，
Figure A2008800037040008C1
其中，
A表示未取代的或由1或2个基团取代的萘基，所述1或2个基团选自卤素、C1-C4烃基、CF3、CHF2、O-C1-C4烃基、OCF3、OH、SH、或NH2；以及
R1表示氢或CH3；
R2表示氢、CH3、C2H5、C3H7或C4H9；
可选地，分别为盐，优选其生理学可接受的盐、或相应的溶剂化物的形式；
所述化合物用于制备用于预防和/或治疗与食物摄取有关的紊乱症，尤其用于预防和/或治疗肥胖症、厌食症、恶病质、食欲亢进、糖尿病、尤其是II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、或用于预防和/或治疗胃肠道紊乱症，尤其是应激性肠综合症、用于预防和/或治疗代谢综合症、外周神经系统紊乱、中枢神经系统紊乱、关节炎、癫痫症、焦虑、恐慌、抑郁、认知障碍、记忆障碍、心血管疾病、老年痴呆过程，诸如阿尔茨海默氏病、帕金森病和/或亨廷顿病、精神分裂症、精神错乱、儿童运动机能亢奋(ADHD，注意力缺失/多动症)、疼痛、高血压综合征、炎性疾病、免疫性疾病或用于改善认知的药剂；尤其是
用于制备用于预防和/或治疗与食物摄取有关的紊乱，尤其用于预防和/或治疗肥胖症、厌食症、恶病质、食欲亢进、糖尿病、尤其是II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、或用于预防和/或治疗胃肠道紊乱，尤其是所述应激性肠综合症、用于预防和/或治疗代谢综合症的药剂。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述芳基取代的磺酰胺化合物选自：
萘-1-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
萘-1-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
5-氯-萘-2-磺酸[3-(2-乙氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
5-氯-萘-2-磺酸[3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
5-氯-萘-2-磺酸[1-甲基-3-(2-甲氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
或选自：
萘-1-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
萘-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
5-氯-萘-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
5-氯-萘-2-磺酸[3-(2-氨基-乙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基]-酰胺；
可选地，分别为盐，优选其生理学可接受的盐、或相应的溶剂化物形式。
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