JP2008545725A - エルゴリン誘導体およびケモカイン受容体リガンドとしてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
式I
【化1】
〔式中、
R1およびR2の各々が独立してH;所望によりR10および/またはR11置換されていてよいフェニルまたはフェニル−C1−4アルキル;所望によりR10および/またはR11置換されていてよいヘテロアリールまたは−ヘテロアリール−C1−4アルキル;所望によりR10および/またはR11置換されていてよいヘテロアリールN−オキシド;所望によりR10置換されていてよいC1−C8アルキル;所望によりR10置換されていてよいC2−C8アルケニル、所望によりR10置換されていてよいC2−C8アルキニル;所望によりR10置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、または所望によりR10置換されていてよいC4−C8シクロアルケニルであるか;
またはR1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりR10置換されていてよい該窒素原子に加えて、N、OおよびSから独立して選択される2個までのヘテロ原子を含む3−8員環を形成し;
R3はH;OR1;CH2R1R2;(CH2)1−2NR1R2;CH2−CH2−OR1;CH2−CO−NR1R2;またはCO−CH2R1R2であり;
R4はF;Cl;Br;I;OR1;NR1R2であるか、またはR1について定義の意味の1個を有し;そして
R5はR1について定義の意味の1個を有する。〕
のエルゴリン誘導体である。
Description
R1およびR2の各々が独立してH;所望によりR10および/またはR11置換されていてよいフェニルまたはフェニル−C1−4アルキル;所望によりR10および/またはR11置換されていてよいヘテロアリールまたはヘテロアリール−C1−4アルキル;所望によりR10および/またはR11置換されていてよいヘテロアリールN−オキシド;所望によりR10置換されていてよいC1−C8アルキル;所望によりR10置換されていてよいC2−C8アルケニル、所望によりR10置換されていてよいC2−C8アルキニル;所望によりR10置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、または所望によりR10置換されていてよいC4−C8シクロアルケニルであるか;
またはR1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりR10置換されていてよい該窒素原子に加えて、N、OおよびSから独立して選択される2個までのヘテロ原子を含む3−8員環を形成し;
ここで、R10はC1−C6アルキル;C1−C6ヒドロキシアルキル;C1−C6アルコキシアルキル;C1−C6ハロゲノアルキル;C3−C6シクロアルキル;C2−C6アルケニル;C3−C6シクロアルケニル;C2−C6アルキニル;フェニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールN−オキシド;F;Cl;Br;I;OH;OR9;OCOR9;OCOOR9;OCONHR9;OCONR9R9;OSO2R9;COR9;COOH;COOR9;CONH2;CONHR9;CONR9R9;CF3;CHF2;CH2F;C1−4アルキルNH2;C1−4アルキルNHR9;C1−4アルキルNR9R9;CN;NO2;NH2;NHR9;NR9R9;NHCOR9;NR9COR9;NHCONHR9;NHCONH2;NR9CONHR9;NR9CONR9R9;NHCOOR9;NR9COOR9;NHSO2R9;N(SO2R9)2;NR9SO2R9;SR9;SOR9;SO2R9;SO2NH2;SO2NHR9;SO2NR9R9から独立して選択される1個から4個の置換基であるか;または
R10はフェニルまたはヘテロアリールの炭素原子に結合した=Oであるか、または、もしあるならば、ヘテロアリールの同じS原子に結合した1個または2個の=Oであってよく;
R11は所望によりN、OおよびSから独立して選択される2個までのヘテロ原子を含んでよい縮環した(annulated)4−7員非芳香環を形成する2個の隣接置換基であり;
各R9は、独立してC1−C6アルキル;ヒドロキシル−C1−C6アルキル;C3−C6シクロアルキル;C2−C6アルケニル;C2−C6アルキニル;フェニル;ベンジル;ヘテロアリール;−CH2−ヘテロアリール;またはCF3であるか;または2個のR9が、それらが結合しているN原子と一体となって、所望によりR10置換されていてよい該N原子に加えて、N、OおよびSから独立して選択される2個までのヘテロ原子を含む4−8員環を形成し;
R3はH;OR1;CH2R1R2;(CH2)1−2NR1R2;CH2−CH2−OR1;CH2−CO−NR1R2;またはCO−CH2R1R2であり;
R4はF;Cl;Br;I;OR1;NR1R2であるか、またはR1について定義の意味の1個を有し;そして
R5はR1について定義の意味の1個を有する。〕
の化合物を提供する。
ヘテロアリールは、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルのような、N、OおよびSから独立して選択される4個までのヘテロ原子を含む単−、二−または三環系を含む芳香環系を意味する。
1. R1およびR2の各々がH;所望によりR10置換されていてよいフェニル;所望によりR10置換されていてよいヘテロアリール;所望によりR10置換されていてよいヘテロアリールN−オキシド;所望によりR10置換されていてよいC1−C6アルキル;所望によりR10置換されていてよいC2−C6アルケニル、所望によりR10置換されていてよいC2−C6アルキニル;所望によりR10置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、または所望によりR10置換されていてよいC4−C8シクロアルケニルである;
2. R1およびR2が、それらが結合しているN−原子と一体となって、所望によりR10置換されていてよい該N原子に加えて、N、OおよびSから独立して選択される1個までのヘテロ原子を含む3−6員環を形成する。好ましくは、このような所望によりR10置換されていてよい3−6員環は1個のN原子または2個のN原子または1個のN原子と1個のO原子しか含まない;より好ましくはそれは非芳香族性である。例は、例えば所望によりR10置換されていてよいアゼチジン、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ケト−ピペラジン、チアジン、チアジン−ジオキシド、テトラヒドロ−ピリジン、ピペリドン、モルホリノまたはアゼピン由来の環である。好ましくはこのような環は1個または2個のOH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CO−C1−4アルキルまたはカルバモイルで置換されている;
3. R10がC1−C3アルキル;C1−C3ヒドロキシアルキル;C1−C6アルコキシアルキル;C1−C3ハロゲノアルキル;フェニル;ヘテロアリール;F;Cl;OHから独立して選択される1〜3個の置換基である;
4. R3がH;OR1;−CH2−CH2−NR1R2;−CH2−CH2−OR1;−CH2−C(O)−NR1R2である;
5. R4がF;Cl;Br;I;−OR1;−NR1R2であるか、またはR1について定義の意味の1個を有する;
6. R5がR1について定義の意味の1個を有する。
a)R3およびR4の各々がHである式Iの化合物の製造のために、
式II
の化合物とウレア形成剤を反応させるか;または
そして、必要であれば、その結果遊離形で得られた式Iの化合物を所望の塩形に変換するか、またはその逆を行う
ことを含む、方法も含む。
下記実施例は、本発明の説明であるが、限定はしない。
(6aR,9R)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7,9−ジカルボン酸9−ジエチルアミド7−フェニルアミド
(6aR,9R)−4,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロ−インドロ[4,3−fg]キノリン−9−カルボン酸ジエチルアミドのメシレート(122mg、0.30mmol)およびイソシアナート−ベンゼン(36mg、0.30mmol)のアセトン(5ml)中の混合物を3時間、25℃で撹拌する。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/t−ブチルメチルエーテル1:0→2:3)に付し、表題化合物を得る。MS/ES:429[M+H]+
(6aR,9R)−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸フェニルアミド
工程1:(6aR,9R)−7−シアノ−4,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロ−インドロ[4,3−fg]キノリン−9−カルボン酸メチルエステル
リセルグ酸メチルエステル(1.0g、3.54mmol)の無水ジクロロメタン(50ml)溶液を含む50ml丸底フラスコに、臭化シアン(2.02g、19.11mmol)をゆっくり添加し、得られる黒色反応混合物を室温で4時間撹拌し、その時までに、10%メタノール/ジクロロメタン中のTLCは、出発物質の部分的変換を示し、2個のより速く流れる生成物が得られる。反応混合物を週末中撹拌し続け、mTLCによるモニターは変化がないことを示す。反応混合物を、次いで、50℃で4時間撹拌し、次いで、酒石酸およびジクロロメタンの間で抽出する。水性相をジクロロメタン(100ml)で再抽出し、合わせた有機相を塩水(200ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、暗褐色(タール色)油状物を得る。精製を、40%酢酸エチル/ヘキサンを使用して順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage Flash 40、90gカートリッジ)により行い、速く流れる生成物の分離を行い、それを薄黄色固体として単離する。生成物をtert.ブチルメチルエーテルから結晶化し、ゆっくり蒸発させる。得られる結晶化物質をポンプで濾過し、薄黄色結晶を得る。
(6aR,9R)−7−シアノ−4,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロ−インドロ[4,3−fg]キノリン−9−カルボン酸メチルエステル(1.57g、5.35mmol)の酢酸(20ml)溶液を含む100ml丸底フラスコに、水(4ml)および亜鉛(1.5g)を添加する。反応混合物を100℃で3時間還流し、その時間までに20%メタノール/DCM中のTLCは出発物質の変換を示し、生成物をジアステレオマー混合物として得る。反応混合物を濾過して亜鉛を除去し、濾紙を水(200ml)および酢酸エチル(200ml)で徹底的に洗浄する。水性相を固体炭酸水素ナトリウムの添加により塩基性にする。相を次いで抽出し、分離させる。水性相を酢酸エチル(2×100ml)で再抽出し、合わせた有機相を塩水(200ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ポンプで濾過し、真空で濃縮して、ベージュ色泡状物を得る。精製を、10%メタノール/ジクロロメタンを使用する順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage Flash 40、40gカートリッジ)で行い、分離を達成する。生成物をベージュ色泡状物として単離する。
(6aR,9R)−4,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロ−インドロ[4,3−fg]キノリン−9−カルボン酸メチルエステル(0.8g、2.98mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液を含む100ml丸底フラスコに、フェニルイソシアネート(0.45ml、4.5mmol、1.5当量)を添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌し、その時間までに10%メタノール/DCM中のTLCは、出発物質の変換を示し、生成物をジアステレオマー混合物として得る。揮発物を真空で濃縮し、30%酢酸エチル/ヘキサンを使用する順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage Flash 40、90gカートリッジ)を使用して直接精製し、生成物を1:1ジアステレオマー混合物として単離する。
(6aR,9R)−7−フェニルカルバモイル−4,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロ−インドロ[4,3−fg]キノリン−9−カルボン酸メチルエステル(0.8g、2.06mmol)を含む100ml丸底フラスコにメタノール(12ml)、THF(24ml)および水酸化リチウム(247mg)の水(12ml)溶液を添加する。反応混合物を室温で20分撹拌し、その時間までに20%メタノール/ジクロロメタン中のTLCは出発物質の完全な変換を示す。粗反応混合物の色は、明黄色から赤紫色に変化する。揮発物を真空で除去し(水のみ残す)、水性溶液を1M HClの添加により酸性にする。得られるベージュ色沈殿をポンプで濾過し、フィルター・ケーキを蒸留水(50ml)で洗浄する。フィルター・ケーキを、次いで、高真空オーブンで50℃で16時間乾燥させ、生成物を得る。
(6aR,9R)−7−フェニルカルバモイル−4,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロ−インドロ[4,3−fg]キノリン−9−カルボン酸(0.2g、0.54mmol)の懸濁液を含む50ml丸底フラスコに、PYBOP(0.307g)、ジクロロメタン(10ml)、ピロリジン(0.054ml、0.64mmol、1.2当量)およびヒューニッヒの塩基(0.187ml、1.07mmol、2当量)を添加する。反応混合物を3時間、室温で撹拌する。精製を50%酢酸エチル/ヘキサンを溶媒として使用する順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage Flash 40、40gカートリッジ)で行う。(6aR,9R)−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸フェニルアミドをベージュ色固体として単離する。MS/ES:427(M+H)+
(6aR,9R)−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸(2−メトキシ−フェニル)−アミド
工程1:(6aR,9R)−7−メチル−4,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロ−インドロ[4,3−fg]キノリン−9−イル)−ピロリジン−1−イル−メタノン
30g(111.80mmol)リセルグ酸を400ml ジクロロメタンに溶解し、0°−5℃に冷却し、31.16ml(223.61、2当量)トリエチルアミンおよび18.66ml(223.61mmol、2当量)ピロリジンを、そして15分以内に1.5当量 プロパンホスホン酸無水物(酢酸エチル中50%)を添加する。反応混合物を1時間、室温で撹拌し、次いでそれを氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させ、残渣(28.6g)を、ジクロロメタン:メタノール9:1で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製し、((6aR,9R)−7−メチル−4,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロ−インドロ[4,3−fg]キノリン−9−イル)−ピロリジン−1−イル−メタノンを得る。
6g(18.67mmol)の工程1の生成物を180ml ジクロロメタンに0℃で溶解し、5.522g(22.40mmol、1.2当量)の70%メタ−クロロ過安息香酸を添加する。10分後、中間体N−オキシドが形成しており、2.594g(9.33mmol、0.5当量)FeSO4.7H2Oの12ml メタノール溶液を添加し、冷却をやめ、混合物を室温で撹拌する。1時間25分後、反応混合物を0.1M EDTA溶液(使用前にpH9に調整)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア 93:6:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、(6aR,9R)−4,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロ−インドロ[4,3−fg]キノリン−9−イル−ピロリジン−1−イル−メタノンを得る。
5.087g(16.54mmol)の工程2の生成物を80ml テトラヒドロフランに溶解し、1.79ml(16.5mmol)1−イソシアナート−2−メトキシ−ベンゼンを添加し、室温で撹拌する。過剰のイソシアネートをトラップするために、0.3当量3−アミノ−1,2−プロパンジオールを添加し、2.5時間撹拌する。次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、部分的に蒸発させる。結晶化により、(6aR,9R)−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸(2−メトキシ−フェニル)−アミドを得る。MS/ES:457(M+H)+
5−メチル−9−(ピペリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸フェニルアミド
5−メチル−9−(ピペリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸フェニルアミドを、実施例45の記載と類似の方法に従い、工程1で2−メチル−リセルグ酸(リセルグ酸の代わり)およびピペリジン(ピロリジンの代わり)をおよび工程3でフェニルイソシアネートを使用して製造する。MS:455(M+H)+
9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸(3−フルオロ−フェニル)−アミド
62mg(0.20mmol)の実施例45の工程2の生成物を3mlのジクロロメタンに溶解し、0.14ml(10当量)のトリエチルアミン、0.042ml トリクロロメチルクロロホルメートの2mlのジクロロメタン溶液を添加する。30分、室温の後、0.14mlのトリエチルアミン(10当量)および0.040ml(2当量)の2−フルオロアニリンを添加する。22時間、室温で撹拌後、反応混合物を100ml ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、酢酸エチル/シクロヘキサン3:1で溶出するシリカクロマトグラフィーゲルで精製し、(6aR,9R)−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸(3−フルオロ−フェニル)−アミドを得る。MS/ES:445(M+H)+
(6aR,9R)−5−クロロ−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸フェニルアミド
64mgの実施例13の化合物(0.15mmol)を1ml DMFに溶解し、36mg(0.27mmol、1.8当量)N−クロロスクシンイミドを添加し、室温で撹拌する。55分後、反応混合物を、酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製し、(6aR,9R)−5−クロロ−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸フェニルアミドを得る。MS:461(M+H)+
(6aR,9R)−5−ヨード−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸フェニルアミド
(6aR,9R)−5−ヨード−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸フェニルアミドを、N−クロロスクシンイミドの代わりにN−ヨードスクシンイミドを使用して、実施例72の記載に類似の方法に従い、製造する。MS:553(M+H)+
(6aR,9R)−5−ブロモ−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸フェニルアミド
工程1:(6aR,9R)−5−ブロモ−7−メチル−4,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロ−インドロ[4,3−fg]キノリン−9−カルボン酸
リセルグ酸(8.05g、30mmol)をジオキサンに懸濁させ、TFAの滴下により処理する(発熱)。臭素(1.54ml、30mmol、1.0当量)のクロロホルムを滴下する。反応物を5℃に冷却し、生成物が結晶化する。(6aR,9R)−5−ブロモ−7−メチル−4,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロ−インドロ[4,3−fg]キノリン−9−カルボン酸を濾過により単離し、ジエチルエーテルから再結晶する。Rf=0.5、10%MeOH:DCM、M+H+=346,348、m.p.>245(分解)。
(6aR,9R)−5−ブロモ−7−メチル−4,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロ−インドロ[4,3−fg]キノリン−9−カルボン酸(5.0g、13.38mmol)のDMF(20ml)溶液を含む50ml丸底フラスコに、HATU(6.10g、16.06mmol、1.2当量)を添加し、反応混合物を1時間、室温で撹拌する。ピロリジン(2.24ml、26.78mmol、2.0当量)を添加し、反応混合物をさらに2時間、室温で撹拌する。10%メタノール/DCM中のTLCは出発物質の完全な変換を示す(塩素/TBDM試薬およびUVにより可視化)。4M HCl(150ml)および水(150ml)を反応混合物に添加し、酢酸エチル(200ml)を添加する。抽出後、水性相を酢酸エチル(2×200ml)で再抽出し、合わせた抽出物を飽和ビカーボネート(2×200ml)、水(200ml)、飽和塩水(200ml)で洗浄し、濾過し(ポンプで)、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、暗褐色油状物を得る。精製を、20%酢酸エチル/ヘキサンから100%酢酸エチルへの、およびその後5%メタノール/酢酸エチルへの5リットルにわたる傾斜を使用する順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage Flash 40、90gカートリッジ)で行う。関連フラクションを合わせ、真空で濃縮し、高真空オーブンに3時間、50℃で放置して、(6aR,9R)−5−ブロモ−7−メチル−4,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロ−インドロ[4,3−fg]キノリン−9−カルボン酸およびジアステレオマーの混合物を得る。
1.1g(2.75mmol)の工程2からの生成物をTHF(40ml)に超音波処理しながら溶解し、次いで溶液をアセトン/ドライアイス浴を使用して−40℃に冷却する。m−CPBA(0.640g、3.75mmol、1.35当量)を少しずつ添加し(30分にわたり)、得られる暗褐色反応混合物を、撹拌しながら0℃に暖める(約1.5時間)。塩化鉄(II)(0.174g、1.37mmol、0.5当量)の水(10ml)溶液を反応混合物に0℃で滴下する。1時間後、反応混合物(RM)を室温にゆっくり暖め、次いで撹拌を2時間続ける。20%メタノール/DCM中のTLCはN−オキシド中間体の完全な消費を示す。重亜硫酸ナトリウム(1g)の水(5ml)溶液を反応混合物に添加し、次いで揮発物を真空で除去して、黒色泡状物を得る。これをBiotage Flash 40システムで、溶媒1リットルあたり2%メタノール/DCMから8%メタノール/DCMの2%の傾斜の増加を使用して、((R)−5−ブロモ−7−メチル−7−オキシ−4,6,6a,7,8,9−ヘキサヒドロ−インドロ[4,3−fg]キノリン−9−イル)−ピロリジン−1−イル−メタノンを得る。
工程3の生成物(0.504g、1.32mmol)を無水ジクロロメタン(20ml)に溶解し、溶液を0℃に氷−塩浴で冷却する。ヒューニッヒの塩基(0.940ml、0.21mmol)およびフェニルイソシアネート(0.388ml、3.9mmol)を次いで添加し、反応混合物を室温に暖める。撹拌を16時間続ける。20%メタノール/DCM中のTLCは出発物質の完全な消費を示す。精製を、20%酢酸エチル/ヘキサン(1リットル)から始まり、30%酢酸エチル/ヘキサン(1リットル)、次いで50%酢酸エチル/ヘキサン(1リットル)および最後に60%酢酸エチル/ヘキサン(1リットル)までの傾斜の勾配系を使用した、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage Flash 40、40gカートリッジ)で行う。関連フラクションを合わせ、真空で濃縮し、高真空オーブンに3時間、50℃で放置する。(6aR,9R)−5−ブロモ−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸フェニルアミドβを無色固体として単離する。MS/ES:505(M+H)+
(6aR,9R)−5−フェニル−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸フェニルアミド
実施例74の化合物(0.05g、0.27mmol)のDME(1ml)を含む5mlマイクロ波用反応バイアルに、フェニルボロン酸(46mg、0.37mmol、1.4当量)および2M 炭酸ナトリウム(1.50ml)を添加する。反応混合物を撹拌しながら窒素で5分パージし、次いで触媒(30mg)を添加する。バイアル壁を窒素でフラッシュしたエタノール(0.75ml)で洗浄し、反応混合物を窒素でさらに5分パージし続ける。バイアルをキャップで密封し、反応混合物をマイクロ波上、100℃で300秒(固定された保持時間)進行させる。10%メタノール/DCM中のTLCは出発物質の完全な消費を示す(塩素/TBDM試薬およびUVにより可視化)。反応混合物を飽和ビカーボネート(20ml)およびジクロロメタン(20ml)に分配する。有機物を、直接フラッシュカラムに載せ、30%酢酸エチル/ヘキサン(1リットル)から40%酢酸エチル/ヘキサン(1リットル)への傾斜を溶媒として使用した順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage Flash 40、40gカートリッジ)で精製する。関連フラクションを合わせ、真空で濃縮し、高真空オーブンに3時間、50℃で放置し、生成物を単離する。MS:503(M+H)+
(6aR,9R)−5−(3−ヒドロキシ−プロプ−1−イニル)−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸
実施例74の化合物(50mg、0.1mmol)の溶液、トリフェニルホスフィン(3mg、0.001mmol、0.1当量)、ヨウ化銅(1mg、0.005mmol、0.05当量)、トリエチルアミン(1ml)、ピリジン(1ml)を含む5mlマイクロ波用反応バイアルにプロパルギルアルコール(0.007ml、0.12mmol、1.2当量)を添加し、反応混合物を撹拌しながら窒素で5分パージする。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム触媒(7mg、0.01mmol、0.1当量)を添加し、反応物を窒素でさらに5分パージし続ける。バイアルをキャップで密封し、反応混合物(RM)をマイクロ波上、100℃で300秒(固定された保持時間)進行させる。LC−MSは生成物への幾分かの変換を示す。触媒(7mg、0.01mmol、0.1当量)、プロパルギルアルコール(7μl、0.12mmol、1.2当量)およびヨウ化銅(I)(1mg、0.005mmol、0.05当量)を反応混合物に添加し、マイクロ波中でさらに300秒、100℃で進行させる。LC−MSは、出発物質:生成物の約1:1の変換を示す。反応混合物を、さらに600秒、100℃で進行させ、その後、LC−MSは出発物質の生成物への事実上の消費を示す。精製を、50%酢酸エチル/ヘキサン(2リットル)を使用した順相フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage Flash 40、40gカートリッジ)で行う。関連フラクションを合わせ、真空で濃縮し、高真空下で、3時間、50℃で乾燥させ、得られる生成物を単離する。MS/ES:481(M+H)+
[(6aR,9R)−7−フェニルカルバモイル−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6a,7,8,9−テトラヒドロ−6H−インドロ[4,3−fg]キノリン−4−イル]−酢酸イソプロピルエステル
5g(11.72mmol)の実施例13の化合物を100mlのジクロロメタンに溶解する。室温で、30ml 40%水性水酸化ナトリウム溶液ならびに400mg ベンジルトリエチル−アンモニウムクロライドを添加する。反応混合物を0−5℃に冷却し、6.23ml(46.89mmol、4当量)イソプロピルブロモアセテートを添加し、1時間撹拌する。反応混合物を氷に注ぎ、CH2Cl2で抽出し、有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させる。残渣を、tert.ブチル−メチルエーテルで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製し、[(6aR,9R)−7−フェニルカルバモイル−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6a,7,8,9−テトラヒドロ−6H−インドロ[4,3−fg]キノリン−4−イル]−酢酸イソプロピルエステルを得る。MS/ES:527(M+H)+
[(6aR,9R)−7−フェニルカルバモイル−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6a,7,8,9−テトラヒドロ−6H−インドロ[4,3−fg]キノリン−4−イル]−酢酸
[(6aR,9R)−7−フェニルカルバモイル−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6a,7,8,9−テトラヒドロ−6H−インドロ[4,3−fg]キノリン−4−イル]−酢酸を実施例79の合成副産物として単離する。MS/ES:485(M+H)+
(6aR,9R)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸フェニルアミド
3.99g(7.57mmol)の実施例79の化合物を100ml テトラヒドロフランに溶解し、0−5℃で、989mg(45.43mmol、4当量)リチウムボロハイドライドを添加する。反応混合物を室温で4.5時間撹拌する。次いで反応混合物を氷/酢酸混合物に添加し(激しいCO2発生)、ジクロロメタンで抽出する。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させる。残渣を、ジクロロメタン:メタノール95:5で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製し、溶出の順番で所望のβ−異性体(6aR,9R)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸フェニルアミドを得る。MS/ES:471(M+H)+
(6aR,9R)−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸フェニルアミド
工程1:トルエン−4−スルホン酸2−[(6aR,9R)−7−フェニルカルバモイル−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6a,7,8,9−テトラヒドロ−6H−インドロ[4,3−fg]キノリン−4−イル]−エチルエステル
1.12g(2.38mmol)の実施例87の化合物を40ml ジクロロメタンに溶解し、室温で、437mg(3.58mmol、1.5当量)ジメチルアミノピリジンを添加し、混合物を0−5℃に冷却する。683mg(3.589mmol、1.5当量)4−メチル−ベンゼンスルホニルクロライドを添加し、反応混合物を室温で3.5時間撹拌する。反応混合物を氷および小量の6N 硫酸に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して、トルエン−4−スルホン酸2−[(6aR,9R)−7−フェニルカルバモイル−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6a,7,8,9−テトラヒドロ−6H−インドロ[4,3−fg]キノリン−4−イル]−エチルエステルを得る。
80mg(0.128mmol)の工程1の生成物および1ml モルホリンを室温で16時間撹拌する。反応混合物を、アセトン:シクロヘキサン6:4で溶出するシリカクロマトグラフィーゲルにより精製して、(6aR,9R)−4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸フェニルアミドを得る。MS/ES:540(M+H)+
(6aR,9R)−4−アセチル−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸フェニルアミド
80mgの実施例13の化合物(0.18mmol)および69mg(0.56mmol、3当量)ジメチルアミノピリミジンを3ml ジクロロエタンに溶解し、0.036ml(0.37mmol、2当量)無水酢酸を添加する。反応混合物を65℃で4時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和水性ビカーボネート溶液に分配する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物を、ジクロロメタン:メタノール97:3で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、(6aR,9R)−4−アセチル−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸フェニルアミドを得る。MS/ES:469(M+H)+
(6aR,9R)−4−ヒドロキシ−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸フェニルアミド
工程1:(5aS,6aR,9R)−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−5,5a,6,6a,8,9−ヘキサヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸フェニルアミド
351mg(0.82mmol)の実施例13の化合物を6ml トリフルオロ酢酸に溶解し、0.407ml(2.47mmol、3当量)トリエチルシランを添加する。反応混合物を室温で1時間10分撹拌する。次いで反応混合物を酢酸エチルおよび飽和水性ビカーボネート溶液に分配し、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、tert.ブチルメチルエーテルから結晶化させて、(5aS,6aR,9R)−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−5,5a,6,6a,8,9−ヘキサヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸フェニルアミドを得る。
212mg(0.49mmol)の工程1の生成物を12ml メタノールに溶解し、数滴の水中で脱水した41mg(0.12mmol、0.25当量)タングステン酸ナトリウムを添加する。次いで670μl 30%H2O2(10当量)を0℃で添加し、室温で50分撹拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和水性ビカーボネート溶液で分配し、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、tert.ブチルメチルエーテル:シクロヘキサン9:1で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、(6aR,9R)−4−ヒドロキシ−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸フェニルアミドを得る。MS/ES:441(M+H)+
(6aR,9R)−4−メトキシ−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸フェニルアミド
17mg(0.038mmol)の実施例98の化合物を2ml メタノール:ジクロロメタン1:1に溶解し、新たに調製したジアゾメタン溶液を、反応混合物の黄色が持続するようになるまで10分間、蒸留により導入する。反応混合物を蒸発させ、tert.ブチルメチルエーテル:シクロヘキサン9:1を溶離剤として使用してシリカクロマトグラフィーで精製する。生成物を蒸発により結晶化させて、(6aR,9R)−4−メトキシ−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,8,9−テトラヒドロ−4H−インドロ[4,3−fg]キノリン−7−カルボン酸フェニルアミドを得る。MS/ES:458(M+H)+
リガンド結合アッセイを、CXCR3を発現する膜へのI−TACの結合の阻害剤の同定のために使用する。細胞膜を、ヒトCXCR3でトランスフェクトしたCHO細胞から調製する。125I標識CXCR3リガン、ド例えばI−TAC(CXCL11)のCXCR3への結合を、シンチレーション近接アッセイ(SPA)技術(Amersham Pharmacia Biotech)を使用して評価する。緩衝液または化合物の連続希釈物を、2時間、室温で標識CXCR3リガンド(例えばI−TAC)、CXCR3発現膜およびWGA被覆PVTビーズとインキュベートする。次いでプレートを遠心分離し、Topcount(Packard)装置で計数する。データは、125Iリガンド結合の50%阻害の達成に必要な化合物の濃度として示す。このアッセイで、式Iの化合物は1μM−1nMのIC50値を有する。例えば、実施例18、23、43、59および79の化合物は、各々54、61、23、43および145nMのIC50を有する。
CXCR3リガンド誘発Ca2+動員をCXCR3トランスフェクトL1.2細胞(マウス前B細胞株)で評価する。このために、細胞にCa2+感受性蛍光色素Fluo−4(Molecular Probes)を負荷する。洗浄後、細胞を低分子量阻害剤と2時間、室温でインキュベートする。CXCR3リガンド(例えばI−TAC)添加後の細胞内Ca2+の一過性の増加が、蛍光画像プレートリーダー(FLIPR)装置でモニターされる。CXCR3アンタゴニスト存在下でのCXCR3リガンド誘発Ca2+動員の阻害を、IC50値、すなわち最大Ca2+応答を50%まで減少させる化合物の濃度として示す。このアッセイで、式Iの化合物は1μM−1nMのIC50値を有する。例えば、実施例18、23、43、59および79の化合物は、各々18、8、16、20および53nMのIC50を有する。
CXCR3リガンド、例えばI−TACにより誘発される有向細胞移動を、5μm直径の孔を有するポリカーボネート膜を備えた96ウェル使い捨て走化性チャンバー(Multiscreen MIC, Costar)を使用して評価する。ケモカイン(例えばI−TAC)をチャンバーの下部ウェルに入れ、細胞(例えばCXCR3トランスフェクトL−1.2細胞)を走化性チャンバーの最上部区画に入れる。多孔性膜を介した細胞の移動を、4時間、37℃で行わせる。最上部区画から下部区画への細胞の移動をフローサイトメトリーにより定量する。LMW阻害剤を試験するとき、化合物を同一の濃度で両区画に添加する。化合物の連続希釈を試験して、CXCR3依存性細胞移動に対するそれらの阻害効果を評価する。移動した細胞の50%の減少をもたらすLMW CXCR3阻害剤濃度をIC50として示す。このアッセイで、式Iの化合物は、1μM−1nMのIC50値を有する。例えば、実施例18および43の化合物は、各々74および75nMのIC50を有する。
1.1 処置を必要とする対象におけるケモカイン受容体とそれらのリガンドの間の相互作用が仲介する障害または疾患、例えば上記の疾患を予防または処置する方法であって、該対象に有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法;
1.2 処置を必要とする対象における炎症性または自己免疫性疾患、例えば上記の疾患を予防または処置する方法であって、該対象に有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法;
2. 例えば、上記1.1または1.2の下に示す方法のいずれかにおいて、医薬として使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩;
3. 式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば上記1.1または1.2における方補のいずれかに使用するための医薬組成物;
4. 上記1.1または1.2の方法のいずれかに使用するための医薬組成物の製造に使用するための、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩。
5. 治療的有効量の式Iの化合物および少なくとも1種の第二医薬物質、例えば上記の通りの、例えば免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗感染症剤または化学療法剤と、例えば、同時にまたは連続的に共投与することを含む、上記で定義の方法。
は、1種を超える活性成分の混合または組み合わせに由来する製品を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせの両方を含む。用語“固定された組み合わせ”は、複数活性成分、例えば式Iの化合物と併用剤を、両方とも一つの物または投与量の形で患者に同時に投与することを意味する。用語“固定されていない組み合わせ”は、複数活性成分、例えば式Iの化合物と併用剤を、両方とも患者に別々の物として、同時にまたは一緒にまたは具体的な時間制限なしに連続的に投与することを意味し、ここで、このような投与が患者体内で2化合物の治療的有効レベルを達成する。後者はまたカクテル療法、例えば、3種以上の活性成分の投与にも適用される。
Claims (7)
- 遊離形または塩形の、式I
R1およびR2の各々が独立してH;所望によりR10および/またはR11置換されていてよいフェニルまたはフェニル−C1−4アルキル;所望によりR10および/またはR11置換されていてよいヘテロアリールまたはヘテロアリール−C1−4アルキル;所望によりR10および/またはR11置換されていてよいヘテロアリールN−オキシド;所望によりR10置換されていてよいC1−C8アルキル;所望によりR10置換されていてよいC2−C8アルケニル、所望によりR10置換されていてよいC2−C8アルキニル;所望によりR10置換されていてよいC3−C8シクロアルキル、または所望によりR10置換されていてよいC4−C8シクロアルケニルであるか;
またはR1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりR10置換されていてよい該窒素原子に加えて、N、OおよびSから独立して選択される2個までのヘテロ原子を含む3−8員環を形成し;
ここで、R10はC1−C6アルキル;C1−C6ヒドロキシアルキル;C1−C6アルコキシアルキル;C1−C6ハロゲノアルキル;C3−C6シクロアルキル;C2−C6アルケニル;C3−C6シクロアルケニル;C2−C6アルキニル;フェニル;ヘテロアリール;ヘテロアリールN−オキシド;F;Cl;Br;I;OH;OR9;OCOR9;OCOOR9;OCONHR9;OCONR9R9;OSO2R9;COR9;COOH;COOR9;CONH2;CONHR9;CONR9R9;CF3;CHF2;CH2F;C1−4アルキルNH2;C1−4アルキルNHR9;C1−4アルキルNR9R9;CN;NO2;NH2;NHR9;NR9R9;NHCOR9;NR9COR9;NHCONHR9;NHCONH2;NR9CONHR9;NR9CONR9R9;NHCOOR9;NR9COOR9;NHSO2R9;N(SO2R9)2;NR9SO2R9;SR9;SOR9;SO2R9;SO2NH2;SO2NHR9;SO2NR9R9から独立して選択される1個から4個の置換基であるか;または
R10はフェニルまたはヘテロアリールの炭素原子に結合した=Oであるか、または、もしあるならば、ヘテロアリールの同じS原子に結合した1個または2個の=Oであってよく;
R11は所望によりN、OおよびSから独立して選択される2個までのヘテロ原子を含んでよい縮環した(annulated)4−7員非芳香環を形成する2個の隣接置換基であり;
各R9は、独立してC1−C6アルキル;ヒドロキシル−C1−C6アルキル;C3−C6シクロアルキル;C2−C6アルケニル;C2−C6アルキニル;フェニル;ベンジル;ヘテロアリール;−CH2−ヘテロアリール;またはCF3であるか;または2個のR9が、それらが結合しているN原子と一体となって、所望によりR10置換されていてよい該N原子に加えて、N、OおよびSから独立して選択される2個までのヘテロ原子を含む4−8員環を形成し;
R3はH;OR1;CH2R1R2;(CH2)1−2NR1R2;CH2−CH2−OR1;CH2−CO−NR1R2;またはCO−CH2R1R2であり;
R4はF;Cl;Br;I;OR1;NR1R2であるか、またはR1について定義の意味の1個を有し;そして
R5はR1について定義の意味の1個を有する。〕
の化合物。 - 請求項1に記載の式Iの化合物の製造法であって、
a)R3およびR4の各々がHである式Iの化合物の製造のために、
式II
の化合物とウレア形成剤を反応させるか;または
b)R3およびR4の各々がHである式Iの化合物の製造のために、式III
の化合物またはその官能的誘導体をアミド化するか;または
c)R3およびR4がH以外である式Iの化合物の製造のために、R3およびR4がHである式Iの化合物を変換し;
そして、必要であれば、その結果遊離形で得られた式Iの化合物を所望の塩形に変換するか、またはその逆を行う
ことを含む、方法。 - 医薬として使用するための、請求項1記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を、1種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- ケモカイン受容体とそれらのリガンドの間の相互作用が仲介する障害または疾患の予防または処置用薬剤の製造における、請求項1記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- a)請求項1記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩である第一剤、およびb)少なくとも1種の併用剤を含む、組み合わせ剤。
- 処置を必要とする対象におけるケモカイン受容体とそれらのリガンドの間の相互作用が仲介する障害または疾患の予防または処置方法であって、該対照に有効量の請求項1記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
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