JPH07278155A - アミノホウ酸誘導体、その製法およびその合成中間体としての用途 - Google Patents
アミノホウ酸誘導体、その製法およびその合成中間体としての用途Info
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- JPH07278155A JPH07278155A JP7085414A JP8541495A JPH07278155A JP H07278155 A JPH07278155 A JP H07278155A JP 7085414 A JP7085414 A JP 7085414A JP 8541495 A JP8541495 A JP 8541495A JP H07278155 A JPH07278155 A JP H07278155A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
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- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規化合物を提供する。
【構成】 式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒ3およびＲ4は、共にジヒドロキシル化した化
合物（例えば、２,３−ブタンジオール、２,３−ジメチ
ル−２,３−ブタンジオールまたは（１α,３α,５α)−
２,６,６−トリメチルビシクロ［３.１.１］ヘプタン−
２,３−ジオール［(＋)−α−ピナンジオール］など）
の残基を表し、Ｒ5は、水素原子または（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル基を表す］で示される純粋な形の光学異性体あるい
は幾何異性体、またはそれらの混合物あるいはそれらの
塩。
合物（例えば、２,３−ブタンジオール、２,３−ジメチ
ル−２,３−ブタンジオールまたは（１α,３α,５α)−
２,６,６−トリメチルビシクロ［３.１.１］ヘプタン−
２,３−ジオール［(＋)−α−ピナンジオール］など）
の残基を表し、Ｒ5は、水素原子または（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル基を表す］で示される純粋な形の光学異性体あるい
は幾何異性体、またはそれらの混合物あるいはそれらの
塩。
Description
【０００１】本発明はアミノホウ酸誘導体および、その
製造方法および、合成中間体としてのその用途に関す
る。
製造方法および、合成中間体としてのその用途に関す
る。
【０００２】本発明の化合物は式（Ｉ）
【化１１】 ［式中、Ｒ3およびＲ4は、共にジヒドロキシル化した化
合物（例えば、２,３−ブタンジオール、２,３−ジメチ
ル−２,３−ブタンジオールまたは（１α,３α,５α)−
２,６,６−トリメチルビシクロ［３.１.１］ヘプタン−
２,３−ジオール［(＋)−α−ピナンジオール］など）
の残基を表し、Ｒ5は、水素原子または（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル基を表す。］に対応する。
合物（例えば、２,３−ブタンジオール、２,３−ジメチ
ル−２,３−ブタンジオールまたは（１α,３α,５α)−
２,６,６−トリメチルビシクロ［３.１.１］ヘプタン−
２,３−ジオール［(＋)−α−ピナンジオール］など）
の残基を表し、Ｒ5は、水素原子または（Ｃ1−Ｃ4）アル
キル基を表す。］に対応する。
【０００３】本発明の化合物は、純粋な形の光学異性体
あるいは幾何異性体あるいはその混合物として存在し得
る。本発明の化合物は、遊離塩基あるいは塩という形態
で存在し得る。
あるいは幾何異性体あるいはその混合物として存在し得
る。本発明の化合物は、遊離塩基あるいは塩という形態
で存在し得る。
【０００４】本発明の化合物は、反応式１：
【化１２】
【化１３】
【化１４】 により合成することが可能である。式（ＩＶ）で表され
る［３ａＳ−(３ａα,４β,６β,７ａα)]−２−(３−
ブロモプロピル)−３ａ,５,５−トリメチルヘキサヒド
ロ−４,６−メタノ−l,３,２−ベンゾジオキサボロール
を、溶媒（例：アセトン）中で、ヨウ化ナトリウムと反
応させ、式（Ｖ）で表される［３ａＳ−(３ａα,４β,
６β,７ａα)]−２−(３−ヨードプロピル)−３ａ,５,
５−トリメチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ−１,３,
２−ベンゾジオキサボロールを得、この化合物を式（Ｖ
Ｉ）で表される化合物［式中、Ｒ5は水素原子または
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表す］と縮合させ、式（ＶＩ
Ｉ）で表される化合物を得る。反応は−７８℃から＋２
０℃の間の温度で、テトラヒドロフランといった溶媒中
で行う。次いで、Matthesonにより、Organometallics,
(1984), 3, 614に記載された方法に類似した方法によ
り、式（ＶＩＩ）で表される化合物を、塩化亜鉛の存在
下、テトラヒドロフランの様な溶媒中で、−１００℃か
ら＋２０℃の間の温度で、ジクロロメチルリチウムと反
応させ、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得、この化
合物をリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応
させる。この反応は、テトラヒドロフランといった溶媒
中、−７８℃から＋２０℃の温度で行う。次いで、この
ようにして得られた化合物を、溶媒（例：ジオキサン）
中で塩酸で処理し、式（ＩＸ）で表される化合物の塩酸
塩を得、この塩酸塩を加水分解し、式（Ｘ）で表される
（Ｒ)−α−アミノブタンホウ酸の二塩酸塩を形成さ
せ、このようにして得られた酸を式（ＸＩ）［式中、Ｒ
3とＲ4は共に先に定義したジヒドロキシル化した化合物
の残基を表す］で表されるジオールと反応させる。
る［３ａＳ−(３ａα,４β,６β,７ａα)]−２−(３−
ブロモプロピル)−３ａ,５,５−トリメチルヘキサヒド
ロ−４,６−メタノ−l,３,２−ベンゾジオキサボロール
を、溶媒（例：アセトン）中で、ヨウ化ナトリウムと反
応させ、式（Ｖ）で表される［３ａＳ−(３ａα,４β,
６β,７ａα)]−２−(３−ヨードプロピル)−３ａ,５,
５−トリメチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ−１,３,
２−ベンゾジオキサボロールを得、この化合物を式（Ｖ
Ｉ）で表される化合物［式中、Ｒ5は水素原子または
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表す］と縮合させ、式（ＶＩ
Ｉ）で表される化合物を得る。反応は−７８℃から＋２
０℃の間の温度で、テトラヒドロフランといった溶媒中
で行う。次いで、Matthesonにより、Organometallics,
(1984), 3, 614に記載された方法に類似した方法によ
り、式（ＶＩＩ）で表される化合物を、塩化亜鉛の存在
下、テトラヒドロフランの様な溶媒中で、−１００℃か
ら＋２０℃の間の温度で、ジクロロメチルリチウムと反
応させ、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を得、この化
合物をリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応
させる。この反応は、テトラヒドロフランといった溶媒
中、−７８℃から＋２０℃の温度で行う。次いで、この
ようにして得られた化合物を、溶媒（例：ジオキサン）
中で塩酸で処理し、式（ＩＸ）で表される化合物の塩酸
塩を得、この塩酸塩を加水分解し、式（Ｘ）で表される
（Ｒ)−α−アミノブタンホウ酸の二塩酸塩を形成さ
せ、このようにして得られた酸を式（ＸＩ）［式中、Ｒ
3とＲ4は共に先に定義したジヒドロキシル化した化合物
の残基を表す］で表されるジオールと反応させる。
【０００５】出発化合物は、市販されているか、または
文献に記載されており、文献に記載されている方法また
は当業者に知られている方法によって製造することがで
きる。
文献に記載されており、文献に記載されている方法また
は当業者に知られている方法によって製造することがで
きる。
【０００６】例えば、［３ａＳ−(３ａα,４β,６β,７
ａα)]−２−(３−ブロモプロピル)−３ａ,５,５−トリ
メチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ−１,３,２−ベン
ゾジオキサボロールはヨーロッパ特許第０,２９３,８８
１号に記載されている。２−[(１,１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−スルホンアミドはNgochindoによって、J.
Chem. Soc. Perkin Trans. (1990), 1, 1645に記載され
ており、２−[(１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル]−Ｎ,Ｎ,４−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−１
−スルホンアミドは類似した方法によって生産される。
ａα)]−２−(３−ブロモプロピル)−３ａ,５,５−トリ
メチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ−１,３,２−ベン
ゾジオキサボロールはヨーロッパ特許第０,２９３,８８
１号に記載されている。２−[(１,１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−スルホンアミドはNgochindoによって、J.
Chem. Soc. Perkin Trans. (1990), 1, 1645に記載され
ており、２−[(１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル]−Ｎ,Ｎ,４−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−１
−スルホンアミドは類似した方法によって生産される。
【０００７】以下の実施例は、本発明に関するいくつか
の化合物の製造法を説明するものである。微量元素分
析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルにより、得られた化合
物の構造を確認した。
の化合物の製造法を説明するものである。微量元素分
析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルにより、得られた化合
物の構造を確認した。
【０００８】
【実施例】実施例１ ［３ａＳ−[２（Ｒ),３ａα,４β,６β,７ａα]]−α−
(３ａ,５,５−トリメチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ
−１,３,２−ベンゾジオキサボロール−２−イル)−１
Ｈ−イミダゾール−４（５)−ブタンアミン塩酸塩
（１:２）１.１. ［３ａＳ−(３ａα,４β,６β,７ａα)]−２−
(３−ヨードプロピル)−３ａ,５,５−トリメチルヘキサ
ヒドロ−４,６−メタノ−１,３,２−ベンゾジオキサボ
ロール ［３ａＳ−(３ａα,４β,６β,７ａα)]−２−(３−ブ
ロモプロピル)−３ａ,５,５−トリメチル−ヘキサヒド
ロ−４,６−メタノ−１,３,２−ベンゾジオキサボロー
ル溶液（３７ｇ，１２２mmol）とアセトン（５００ml）
中のヨウ化ナトリウム（７２.７ｇ，４８８mmol）を２
４時間、還流温度にする。溶媒を蒸発させ、残留物をエ
ーテル（５００ml）と亜硫酸ナトリウム（１ｇ）を含ん
だ水（１００ml）の混合物中に取り出す。有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。４０ｇの
生成物が得られ、この生成物を直接、次工程で用いる。 収率：９５％
(３ａ,５,５−トリメチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ
−１,３,２−ベンゾジオキサボロール−２−イル)−１
Ｈ−イミダゾール−４（５)−ブタンアミン塩酸塩
（１:２）１.１. ［３ａＳ−(３ａα,４β,６β,７ａα)]−２−
(３−ヨードプロピル)−３ａ,５,５−トリメチルヘキサ
ヒドロ−４,６−メタノ−１,３,２−ベンゾジオキサボ
ロール ［３ａＳ−(３ａα,４β,６β,７ａα)]−２−(３−ブ
ロモプロピル)−３ａ,５,５−トリメチル−ヘキサヒド
ロ−４,６−メタノ−１,３,２−ベンゾジオキサボロー
ル溶液（３７ｇ，１２２mmol）とアセトン（５００ml）
中のヨウ化ナトリウム（７２.７ｇ，４８８mmol）を２
４時間、還流温度にする。溶媒を蒸発させ、残留物をエ
ーテル（５００ml）と亜硫酸ナトリウム（１ｇ）を含ん
だ水（１００ml）の混合物中に取り出す。有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。４０ｇの
生成物が得られ、この生成物を直接、次工程で用いる。 収率：９５％
【０００９】１.２. ［３ａＳ−(３ａα,４β,６β,７
ａα)]−２−[(１,１−ジメチルエチル)−ジメチルシリ
ル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４（５)−[３−(３ａ,５,５−
トリメチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ−１,３,２−
ベンゾジオキサボロール−２−イル）プロピル]−１Ｈ
−イミダゾール−１−スルホンアミド ２−[(１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]−Ｎ,
Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミ
ド（７０.５ｇ，２４４mmol）をテトラヒドロフラン
（２５０ml）に溶解する。反応混合物を−７８℃に冷却
し、１.６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（１５２ml，２
４４mmol，ヘキサン中）を加える。反応混合物を−７８
℃で１時間撹拌し、次いで、［３ａＳ−(３ａα,４β,
６β,７ａα)]−２−(３−ヨードプロピル)−３ａ,５,
５−トリメチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ−１,３,
２−ベンゾジオキサボロール（４０ｇ，１１５mmol）を
テトラヒドロフラン（１００ml）に入れた溶液を加え
る。この反応混合物を−７８℃から＋２０℃の間で１時
間撹拌し、次いで２０℃で２時間撹拌する。この反応混
合物を硫酸水素ナトリウム（１４.５ｇ，１２１mmol）
を含む、氷／水の混合物（３５０ml）に注ぐ。水相をエ
ーテル（１００ml）で３回抽出し、エーテル相を合わ
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにか
け、ヘキサン中の酢酸エチル溶液（２０％）で溶離して
精製する。４５ｇの生成物を得た。 収率：７３％ ［α］D 20＝＋１２.５°（ｃ＝１.９，クロロホルム）
ａα)]−２−[(１,１−ジメチルエチル)−ジメチルシリ
ル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４（５)−[３−(３ａ,５,５−
トリメチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ−１,３,２−
ベンゾジオキサボロール−２−イル）プロピル]−１Ｈ
−イミダゾール−１−スルホンアミド ２−[(１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]−Ｎ,
Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミ
ド（７０.５ｇ，２４４mmol）をテトラヒドロフラン
（２５０ml）に溶解する。反応混合物を−７８℃に冷却
し、１.６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（１５２ml，２
４４mmol，ヘキサン中）を加える。反応混合物を−７８
℃で１時間撹拌し、次いで、［３ａＳ−(３ａα,４β,
６β,７ａα)]−２−(３−ヨードプロピル)−３ａ,５,
５−トリメチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ−１,３,
２−ベンゾジオキサボロール（４０ｇ，１１５mmol）を
テトラヒドロフラン（１００ml）に入れた溶液を加え
る。この反応混合物を−７８℃から＋２０℃の間で１時
間撹拌し、次いで２０℃で２時間撹拌する。この反応混
合物を硫酸水素ナトリウム（１４.５ｇ，１２１mmol）
を含む、氷／水の混合物（３５０ml）に注ぐ。水相をエ
ーテル（１００ml）で３回抽出し、エーテル相を合わ
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにか
け、ヘキサン中の酢酸エチル溶液（２０％）で溶離して
精製する。４５ｇの生成物を得た。 収率：７３％ ［α］D 20＝＋１２.５°（ｃ＝１.９，クロロホルム）
【００１０】１.３. ［３ａＳ−[２（Ｓ),３ａα,４
β,６β,７ａα]]−４（５)−[４−クロロ−４−(３ａ,
５,５−トリメチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ−１,
３,２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）ブチル]−
２−[(１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]−Ｎ,
Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミ
ド テトラヒドロフラン（１００ml）中のジクロロメタン溶
液（８.３ｇ，９８mmol）を−１００℃に冷却する。ヘ
キサン中の２.５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（３９.１
ml，９８mmol）を加える。この反応混合物をこの温度℃
で１５分放置し、次いで、テトラヒドロフラン（５０m
l）中の［３ａＳ−(３ａα,４β,６β,７ａα)]−２−
[(１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]−Ｎ,Ｎ−
ジメチル−４（５)−[３−(３ａ,５,５−トリメチルヘ
キサヒドロ−４,６−メタノ−１,３,２−ベンゾジオキ
サボロール−２−イル）プロピル]−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−スルホンアミド（４５ｇ，８９mmol）溶液を加
える。この反応混合物を−１００℃で１５分間放置し、
テトラヒドロフラン（５０ml）中の塩化亜鉛溶液（９.8
g,70mmol）を加える。この反応混合物を１６時間かけて
＋２０℃に戻す。減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロ
メタン（２００ml）と水（５０ml）の混合物中に取り出
す。相を分離し、水相をジクロロメタン（１００ml）で
抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、蒸発させる。得られた色のついた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ル／ヘキサン （２０／８０）混合物で溶離して精製す
る。無色の油状の生成物４０ｇを得る。 収率：８０％ ［α］D 20＝＋１５.９°（ｃ＝２.６５，クロロホル
ム）
β,６β,７ａα]]−４（５)−[４−クロロ−４−(３ａ,
５,５−トリメチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ−１,
３,２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）ブチル]−
２−[(１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]−Ｎ,
Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミ
ド テトラヒドロフラン（１００ml）中のジクロロメタン溶
液（８.３ｇ，９８mmol）を−１００℃に冷却する。ヘ
キサン中の２.５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（３９.１
ml，９８mmol）を加える。この反応混合物をこの温度℃
で１５分放置し、次いで、テトラヒドロフラン（５０m
l）中の［３ａＳ−(３ａα,４β,６β,７ａα)]−２−
[(１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]−Ｎ,Ｎ−
ジメチル−４（５)−[３−(３ａ,５,５−トリメチルヘ
キサヒドロ−４,６−メタノ−１,３,２−ベンゾジオキ
サボロール−２−イル）プロピル]−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−スルホンアミド（４５ｇ，８９mmol）溶液を加
える。この反応混合物を−１００℃で１５分間放置し、
テトラヒドロフラン（５０ml）中の塩化亜鉛溶液（９.8
g,70mmol）を加える。この反応混合物を１６時間かけて
＋２０℃に戻す。減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロ
メタン（２００ml）と水（５０ml）の混合物中に取り出
す。相を分離し、水相をジクロロメタン（１００ml）で
抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、蒸発させる。得られた色のついた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ル／ヘキサン （２０／８０）混合物で溶離して精製す
る。無色の油状の生成物４０ｇを得る。 収率：８０％ ［α］D 20＝＋１５.９°（ｃ＝２.６５，クロロホル
ム）
【００１１】１.４. ［３ａＳ−[２（Ｒ),３ａα,４
β,６β,７ａα]]−４（５)−[４−アミノ−４−(３ａ,
５,５−トリメチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ−１,
３,２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）ブチル]−
Ｎ,Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホン
アミド塩酸塩（１:１） １,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン（１２.６
ｇ，７８mmol）をテトラヒドロフラン（８０ml）に溶解
し、ヘキサン中の２.５Ｍのｎ−ブチルリチウム（３１m
l，７８mmol）を加えた。この反応混合物を−７８℃で
１時間放置し、［３ａＳ［２（Ｓ),３ａα,４β,６β,
７ａα]]−４（５)−[４−クロロ−４−(３ａ,５,５−
トリメチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ−１,３,２−
ベンゾジオキサボロール−２−イル）ブチル]−２−
[(１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]−Ｎ,Ｎ−
ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
（４０ｇ，７１mmol）のテトラヒドロフラン（８０ml）
溶液を加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌
し、＋２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を−
７８℃に冷却し、４Ｎ塩酸のジオキサン溶液（７８ml，
３１２mmol）を加え、この反応混合物を−７８℃で１時
間撹拌し、＋２０℃で２時間撹拌した。減圧下で蒸発さ
せ、残留物をクロロホルム（２００ml）中に取り出し
た。濾過し、蒸発させた。油状の生成物３２ｇを得、こ
の生成物をエーテル中に粉砕した。この生成物を固体状
で得た。 収率：８９％ 融点：９０−９２℃ ［α］D 20＝＋１１°（Ｃ＝１，メタノール）
β,６β,７ａα]]−４（５)−[４−アミノ−４−(３ａ,
５,５−トリメチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ−１,
３,２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）ブチル]−
Ｎ,Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホン
アミド塩酸塩（１:１） １,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン（１２.６
ｇ，７８mmol）をテトラヒドロフラン（８０ml）に溶解
し、ヘキサン中の２.５Ｍのｎ−ブチルリチウム（３１m
l，７８mmol）を加えた。この反応混合物を−７８℃で
１時間放置し、［３ａＳ［２（Ｓ),３ａα,４β,６β,
７ａα]]−４（５)−[４−クロロ−４−(３ａ,５,５−
トリメチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ−１,３,２−
ベンゾジオキサボロール−２−イル）ブチル]−２−
[(１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル]−Ｎ,Ｎ−
ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
（４０ｇ，７１mmol）のテトラヒドロフラン（８０ml）
溶液を加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌
し、＋２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を−
７８℃に冷却し、４Ｎ塩酸のジオキサン溶液（７８ml，
３１２mmol）を加え、この反応混合物を−７８℃で１時
間撹拌し、＋２０℃で２時間撹拌した。減圧下で蒸発さ
せ、残留物をクロロホルム（２００ml）中に取り出し
た。濾過し、蒸発させた。油状の生成物３２ｇを得、こ
の生成物をエーテル中に粉砕した。この生成物を固体状
で得た。 収率：８９％ 融点：９０−９２℃ ［α］D 20＝＋１１°（Ｃ＝１，メタノール）
【００１２】１.５. ［３ａＳ−[２（Ｒ),３ａα,４
β,６β,７ａα]]−α−(３ａ,５,５−トリメチルヘキ
サヒドロ−４,６−メタノ−１,３,２−ベンゾジオキサ
ボロール−２−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４（５)−
ブタンアミン塩酸塩（１:２） ［３ａＳ−[２（Ｒ),３ａα,４β,６β,７ａα]]−４
（５)−[４−アミノ−４−(３ａ,５,５−トリメチルヘ
キサヒドロ−４,６−メタノ−１,３,２−ベンゾジオキ
サボロール−２−イル）ブチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１
Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド塩酸塩（３２
ｇ，７０mmol）を４Ｎの塩酸（２００ml）溶液中で、３
時間還流する。この溶液をエーテル（１００ml）で４回
抽出し、乾固するまで蒸発させる。残留物をメタノール
（１００ml）中に取り出し、［１Ｒ−(１α,２α,３α,
５α)]−２,６,６−トリメチルビシクロ［３.１.１］ヘ
プタン−２,３−ジオール（１１.９ｇ，７０mmol）を加
えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、蒸発乾固
した。油状の生成物２７ｇを得、この生成物をエーテル
中で粉砕した。 融点：７５−８０℃
β,６β,７ａα]]−α−(３ａ,５,５−トリメチルヘキ
サヒドロ−４,６−メタノ−１,３,２−ベンゾジオキサ
ボロール−２−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４（５)−
ブタンアミン塩酸塩（１:２） ［３ａＳ−[２（Ｒ),３ａα,４β,６β,７ａα]]−４
（５)−[４−アミノ−４−(３ａ,５,５−トリメチルヘ
キサヒドロ−４,６−メタノ−１,３,２−ベンゾジオキ
サボロール−２−イル）ブチル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１
Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド塩酸塩（３２
ｇ，７０mmol）を４Ｎの塩酸（２００ml）溶液中で、３
時間還流する。この溶液をエーテル（１００ml）で４回
抽出し、乾固するまで蒸発させる。残留物をメタノール
（１００ml）中に取り出し、［１Ｒ−(１α,２α,３α,
５α)]−２,６,６−トリメチルビシクロ［３.１.１］ヘ
プタン−２,３−ジオール（１１.９ｇ，７０mmol）を加
えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、蒸発乾固
した。油状の生成物２７ｇを得、この生成物をエーテル
中で粉砕した。 融点：７５−８０℃
【００１３】実施例２ ［３ａＳ−[２Ｒ,３ａα,４β,６β,７ａα]]−５−メ
チル−α−(３ａ,５,５−トリメチルヘキサヒドロ−４,
６−メタノ−１,３,２−ベンゾジオキサボロール−２−
イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−ブタンアミン塩酸塩
（１:２） 実施例１に記述した方法により、２−[(１,１−ジメチ
ルエチル)−ジメチルシリル]−Ｎ,Ｎ,４−トリメチル−
１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドから生成す
る。 有色の固体である生成物が得られる。 融点：７０−７５℃
チル−α−(３ａ,５,５−トリメチルヘキサヒドロ−４,
６−メタノ−１,３,２−ベンゾジオキサボロール−２−
イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−ブタンアミン塩酸塩
（１:２） 実施例１に記述した方法により、２−[(１,１−ジメチ
ルエチル)−ジメチルシリル]−Ｎ,Ｎ,４−トリメチル−
１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドから生成す
る。 有色の固体である生成物が得られる。 融点：７０−７５℃
【００１４】本発明に関するこの化合物は、式（１）：
【化１５】 ［式中、Ｒは、水素原子または、直鎖状または分枝鎖状
の（Ｃl−Ｃ4）アルキル基、 −ＣＯＲ'基［Ｒ'は直鎖
状または分枝鎖状の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基］、及び−
(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ"基［Ｒ"は水素原子または直鎖状また
は分枝鎖状の（Ｃl−Ｃ4）アルキル基またはフェニルメ
チル基及びｎ＝０から２］から選択される基を表し、Ｒ
1は、フェニル基または１−ナフチル基または２−ナフ
チル基またはシクロヘキシル基を表し、Ｒ3およびＲ
4は、共にジヒドロキシル化した化合物（例えば、２,３
−ブタンジオール、２,３−ジメチル−２,３−ブタンジ
オールまたは（１α,３α,５α)−２,６,６−トリメチ
ルビシクロ［３.１.１］ヘプタン−２,３−ジオール
［(＋)−α−ピナンジオール］など）の残基を表し、Ｒ
5は、水素原子または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表
す。］で表される化合物の合成中間体として使用され
る。
の（Ｃl−Ｃ4）アルキル基、 −ＣＯＲ'基［Ｒ'は直鎖
状または分枝鎖状の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基］、及び−
(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ"基［Ｒ"は水素原子または直鎖状また
は分枝鎖状の（Ｃl−Ｃ4）アルキル基またはフェニルメ
チル基及びｎ＝０から２］から選択される基を表し、Ｒ
1は、フェニル基または１−ナフチル基または２−ナフ
チル基またはシクロヘキシル基を表し、Ｒ3およびＲ
4は、共にジヒドロキシル化した化合物（例えば、２,３
−ブタンジオール、２,３−ジメチル−２,３−ブタンジ
オールまたは（１α,３α,５α)−２,６,６−トリメチ
ルビシクロ［３.１.１］ヘプタン−２,３−ジオール
［(＋)−α−ピナンジオール］など）の残基を表し、Ｒ
5は、水素原子または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表
す。］で表される化合物の合成中間体として使用され
る。
【００１５】以下の実施例３および４は、この合成を説
明するものである。実施例３ ［３ａＳ−[２（Ｒ),３ａα,４β,６β,７ａα]]−Ｎ−
アセチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−[４−(１Ｈ−イ
ミダゾール−４（５)−イル)−１−(３ａ,５,５−トリ
メチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ−１,３,２−ベン
ゾジオキサボロール−２−イル）ブチル]−Ｌ−プロリ
ンアミド塩酸塩（１:１）３.１. Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プ
ロリンと１−ヒドロキシピロリジン−２,５−ジオンの
エステル Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン
（６ｇ，２０mmol）を、酢酸エチル（１００ml）とジメ
チルホルムアミド（５ml）の混合物中に懸濁する。１−
ヒドロキシピロリジン−２,５−ジオン（２.５３ｇ，２
２mmol）を加え、この混合物を０℃に冷却する。次い
で、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４.５３
ｇ，２２mmol）を少量ずつ加える。この反応混合物を２
０℃で２０時間撹拌し、懸濁液を濾過する。濾液を５％
の炭酸水素ナトリウム溶液（２０ml）、次いで、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。得られた残渣をエーテル中で粉砕する。ガラス状
の生成物８ｇを得、この生成物を次工程で用いる。
明するものである。実施例３ ［３ａＳ−[２（Ｒ),３ａα,４β,６β,７ａα]]−Ｎ−
アセチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−[４−(１Ｈ−イ
ミダゾール−４（５)−イル)−１−(３ａ,５,５−トリ
メチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ−１,３,２−ベン
ゾジオキサボロール−２−イル）ブチル]−Ｌ−プロリ
ンアミド塩酸塩（１:１）３.１. Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プ
ロリンと１−ヒドロキシピロリジン−２,５−ジオンの
エステル Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリン
（６ｇ，２０mmol）を、酢酸エチル（１００ml）とジメ
チルホルムアミド（５ml）の混合物中に懸濁する。１−
ヒドロキシピロリジン−２,５−ジオン（２.５３ｇ，２
２mmol）を加え、この混合物を０℃に冷却する。次い
で、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４.５３
ｇ，２２mmol）を少量ずつ加える。この反応混合物を２
０℃で２０時間撹拌し、懸濁液を濾過する。濾液を５％
の炭酸水素ナトリウム溶液（２０ml）、次いで、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。得られた残渣をエーテル中で粉砕する。ガラス状
の生成物８ｇを得、この生成物を次工程で用いる。
【００１６】３.２. ［３ａＳ−[２（Ｒ),３ａα,４
β,６β,７ａα]]−Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニ
ル−Ｎ−[４−(１Ｈ−イミダゾール−４（５)−イル)−
１−(３ａ,５,５−トリメチルヘキサヒドロ−４,６−メ
タノ−１,３,２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）
ブチル]−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（１:１） ［３ａＳ−[２（Ｒ),３ａα,４β,６β,７ａα]]−α−
(３ａ,５,５−トリメチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ
−１,３,２−ベンゾジオキサボロール−２−イル)−１
Ｈ−イミダゾール−４（５)−ブタンアミン塩酸塩（２.
４ｇ，６.４mmol）をジクロロメタン（２０ml）に溶解
し、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ンと１−ヒドロキシピロリジン−２,５−ジオンのエス
テル（２.５ｇ，６.４mmol）を加え、この混合物を−３
０℃に冷却する。トリエチルアミン（３.６ml，２５.６
mmol）を滴加し、この混合物を−３０℃から＋２０℃の
間で２時間撹拌し、次いで、＋２０℃で２時間撹拌す
る。次いで、５％の水性炭酸水素ナトリウム溶液（２０
ml）を加え、次いで、水相をジクロロメタン（２０ml）
で２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、蒸発する。
β,６β,７ａα]]−Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニ
ル−Ｎ−[４−(１Ｈ−イミダゾール−４（５)−イル)−
１−(３ａ,５,５−トリメチルヘキサヒドロ−４,６−メ
タノ−１,３,２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）
ブチル]−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（１:１） ［３ａＳ−[２（Ｒ),３ａα,４β,６β,７ａα]]−α−
(３ａ,５,５−トリメチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ
−１,３,２−ベンゾジオキサボロール−２−イル)−１
Ｈ−イミダゾール−４（５)−ブタンアミン塩酸塩（２.
４ｇ，６.４mmol）をジクロロメタン（２０ml）に溶解
し、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ンと１−ヒドロキシピロリジン−２,５−ジオンのエス
テル（２.５ｇ，６.４mmol）を加え、この混合物を−３
０℃に冷却する。トリエチルアミン（３.６ml，２５.６
mmol）を滴加し、この混合物を−３０℃から＋２０℃の
間で２時間撹拌し、次いで、＋２０℃で２時間撹拌す
る。次いで、５％の水性炭酸水素ナトリウム溶液（２０
ml）を加え、次いで、水相をジクロロメタン（２０ml）
で２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、蒸発する。
【００１７】イソプロパノール（１０ml）中に残留物を
取り出し、イソプロパノール中で０℃で０.１Ｎの塩酸
溶液（６４ml）を処理した。蒸発させた後、残留物を酢
酸に入れて動物活性炭で脱色し、セファデックスR ＬＨ
−２０カラムにかけ、メタノールで溶出して精製した。
蒸発させ、残留物をエーテル中で粉砕した。無色の固体
である生成物２ｇを得た。 融点：１３０−１３５℃ 収率：５１％ ［α］D 20＝−１１２.１゜（ｃ＝１，クロロホルム）
取り出し、イソプロパノール中で０℃で０.１Ｎの塩酸
溶液（６４ml）を処理した。蒸発させた後、残留物を酢
酸に入れて動物活性炭で脱色し、セファデックスR ＬＨ
−２０カラムにかけ、メタノールで溶出して精製した。
蒸発させ、残留物をエーテル中で粉砕した。無色の固体
である生成物２ｇを得た。 融点：１３０−１３５℃ 収率：５１％ ［α］D 20＝−１１２.１゜（ｃ＝１，クロロホルム）
【００１８】実施例４ １,１−ジメチルエチル［３ａＳ−[２[Ｒ[Ｓ(Ｒ)]],３
ａα,４β,６β,７ａα]]−[２−[２−[[[４−(５−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−１−(３ａ,５,
５−トリメチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ−１,３,
２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）ブチル］アミ
ノ］カルボニル］ピロリジン−１−イル]−２−オキソ
−１−(フェニルメチル）エチル］カルバメート塩酸塩
（１:１） 実施例３に記載の方法を用い、［３ａＳ−[２Ｒ,３ａ
α,４β,６β,７ａα]]−５−メチル−α−(３ａ,５,５
−トリメチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ−１,３,２
−ベンゾジオキサボロール−２−イル)−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−ブタンアミン塩酸塩と、 Ｎ−[(１,１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル]−Ｄ−フェニルアラニル
−２−プロリンと１−ヒドロキシピロリジン−２,５−
ジオンのエステルを縮合する。生成物（６００mg）を得
る。 収率：２８％ 融点：８５−９０℃。 ［α］D 20＝−５３.２゜（ｃ＝０.８６，メタノール）
ａα,４β,６β,７ａα]]−[２−[２−[[[４−(５−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−１−(３ａ,５,
５−トリメチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ−１,３,
２−ベンゾジオキサボロール−２−イル）ブチル］アミ
ノ］カルボニル］ピロリジン−１−イル]−２−オキソ
−１−(フェニルメチル）エチル］カルバメート塩酸塩
（１:１） 実施例３に記載の方法を用い、［３ａＳ−[２Ｒ,３ａ
α,４β,６β,７ａα]]−５−メチル−α−(３ａ,５,５
−トリメチルヘキサヒドロ−４,６−メタノ−１,３,２
−ベンゾジオキサボロール−２−イル)−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−ブタンアミン塩酸塩と、 Ｎ−[(１,１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル]−Ｄ−フェニルアラニル
−２−プロリンと１−ヒドロキシピロリジン−２,５−
ジオンのエステルを縮合する。生成物（６００mg）を得
る。 収率：２８％ 融点：８５−９０℃。 ［α］D 20＝−５３.２゜（ｃ＝０.８６，メタノール）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トーマス・アンドリュー・パーセル フランス78490モンフォール・ラモリ、 レ・メスヌル、リュ・ドゥ・ラ・ミリエー ル47ビス番 (72)発明者 ジャン・クロード・ミュラー フランス91390モルサン・シュール・オル ジュ、アブニュー・ドゥ・レスペランス４ 番
Claims (4)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ3及びＲ4は共に、ジヒドロキシ化合物の残基
を表し、Ｒ5は水素原子、または、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル基を表す］で示される化合物またはその塩。 - 【請求項２】 Ｒ3及びＲ4が共に、２,３−ブタンジオ
ール残基、２,３−ジメチル−２,３−ブタンジオール残
基または、（１α,３α,５α)−２,６,６−トリメチル
ビシクロ［３.１.１］ヘプタン−２,３−ジオール
［(＋)−α−ピナンジオール］残基を表す、請求項１に
記載の化合物またはその塩。 - 【請求項３】 請求項１に記載の化合物の製造方法であ
って、式（ＩＶ）： 【化２】 で表される［３ａＳ−(３ａα,４β,６β,７ａα)]−２
−(３−ブロモプロピル)−３ａ,５,５−トリメチルヘキ
サヒドロ−４,６−メタノ−１,３,２−ベンゾジオキサ
ボロールを非極性溶媒中でヨー化ナトリウムと反応さ
せ、次いで、得られた式（Ｖ）： 【化３】 で表される［３ａＳ−(３ａα,４β,６β,７ａα)]−２
−(３−ヨードプロピル)−３ａ,５,５−トリメチルヘキ
サヒドロ−４,６−メタノ−１,３,２−ベンゾジオキサ
ボロールを式（ＶＩ）： 【化４】 ［式中、Ｒ5は水素原子または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基
を表す］で表される化合物と縮合させて式（ＶＩＩ）： 【化５】 で表される化合物を形成させ、この化合物をジクロロメ
チルリチウムと反応させて、式（ＶＩＩＩ）： 【化６】 で表される化合物を得、この化合物をリチウムビス（ト
リメチルシリル）アミドと反応させて得られる化合物を
塩酸で処理し、式（ＩＸ）： 【化７】 で表される塩酸塩を得、この塩酸塩を加水分解し、式
（Ｘ）： 【化８】 で表される（Ｒ)−α−アミノブタンホウ酸の二塩酸塩
を得、この二塩酸塩を式（ＸＩ）： 【化９】 ［式中、Ｒ3及びＲ4は共に請求項１に定義される、ジヒ
ドロキシル化した化合物の残基を表す］で表されるジオ
ールと反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得るこ
とを特徴とする製造方法。 - 【請求項４】 式（１）： 【化１０】 ［式中、Ｒは水素原子または直鎖状または分枝鎖状の
（Ｃl−Ｃ4）アルキル基、−ＣＯＲ'基［Ｒ'は直鎖状ま
たは分枝鎖状の（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基］、及び−(Ｃ
Ｈ2)nＣＯ2Ｒ"基［Ｒ"は水素原子または直鎖状または分
枝鎖状の（Ｃl−Ｃ4）アルキル基またはフェニルメチル
基であり、ｎ＝０から２］から選択される基を表し、Ｒ
1は、フェニル基または１−ナフチル基または２−ナフ
チル基またはシクロヘキシル基を表し、Ｒ3およびＲ
4は、共にジヒドロキシル化した化合物（例えば、２,３
−ブタンジオール、２,３−ジメチル−２,３−ブタンジ
オールまたは（１α,３α,５α)−２,６,６−トリメチ
ルビシクロ［３.１.１］ヘプタン−２,３−ジオール
［(＋)−α−ピナンジオール］）の残基を表し、Ｒ
5は、水素原子または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を表
す。］で表される化合物の合成のための、請求項１に記
載の化合物の用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9404287A FR2718448B3 (fr) | 1994-04-12 | 1994-04-12 | Dérivés d'acides aminoboroniques, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. |
| FR9404287 | 1994-04-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07278155A true JPH07278155A (ja) | 1995-10-24 |
Family
ID=9461980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7085414A Pending JPH07278155A (ja) | 1994-04-12 | 1995-04-11 | アミノホウ酸誘導体、その製法およびその合成中間体としての用途 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5543526A (ja) |
| EP (1) | EP0677525A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07278155A (ja) |
| KR (1) | KR950032224A (ja) |
| CA (1) | CA2146832A1 (ja) |
| FI (1) | FI951725A (ja) |
| FR (1) | FR2718448B3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| FR2758326B1 (fr) * | 1997-01-16 | 1999-02-12 | Synthelabo | Derives de pyridone, leur prepaparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
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| US4537773A (en) * | 1983-12-05 | 1985-08-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | α-Aminoboronic acid derivatives |
| EP0157969B2 (en) * | 1984-04-05 | 2000-01-12 | The Lubrizol Corporation | Organo-borate compositions and their use in lubricants |
| US4554086A (en) * | 1984-04-26 | 1985-11-19 | Texaco Inc. | Borate esters of hydrocarbyl-substituted mono- and bis-succinimides containing polyamine chain linked hydroxyacyl groups and lubricating oil compositions containing same |
| US5187157A (en) * | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| US4963655A (en) * | 1988-05-27 | 1990-10-16 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Boron analogs of amino acid/peptide protease inhibitors |
| JPH05239069A (ja) * | 1992-02-28 | 1993-09-17 | Canon Inc | 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置 |
-
1994
- 1994-04-12 FR FR9404287A patent/FR2718448B3/fr not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-04-07 EP EP95400775A patent/EP0677525A1/fr not_active Withdrawn
- 1995-04-11 US US08/419,923 patent/US5543526A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-11 JP JP7085414A patent/JPH07278155A/ja active Pending
- 1995-04-11 IL IL11333195A patent/IL113331A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-11 CA CA002146832A patent/CA2146832A1/fr not_active Abandoned
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| US5543526A (en) | 1996-08-06 |
| FI951725A0 (fi) | 1995-04-11 |
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