SU1447280A3 - Способ получени пиридиловых соединений, или их сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Способ получени пиридиловых соединений, или их сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1447280A3
SU1447280A3 SU833652921A SU3652921A SU1447280A3 SU 1447280 A3 SU1447280 A3 SU 1447280A3 SU 833652921 A SU833652921 A SU 833652921A SU 3652921 A SU3652921 A SU 3652921A SU 1447280 A3 SU1447280 A3 SU 1447280A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
acid
compounds
amide
ester
compound
Prior art date
Application number
SU833652921A
Other languages
English (en)
Inventor
Джордж Кокер Джиоффри
Вилльям Аддисон Файндли Джон
Original Assignee
Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Фирма) filed Critical Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Фирма)
Priority to SU833652921A priority Critical patent/SU1447280A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of SU1447280A3 publication Critical patent/SU1447280A3/ru

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических соединений, в частности получени  пиридиловых соединений общей формулы I: t C(R ,)-CH CH- CH C-CX CH- СН 2- -iPcH -CHJ-CH.J-C Hг, где R, или -CH -CHj-, Х -C CH-CH CR при , - алкил, или их сложного эфира, или амида, или кислотно- аддитивных солей, обладающих антигис- таминной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание способа получени  новых ак- тивных соединений указанного класса. Синтез целевых соединений ведут ре- акцией соединени  формут II: (СН СН-СО,R з)-CH CH-CH«C-CXR -СН СН2, где X - см. выше, кил, ,-С4-ацилоксигруппа, с пир- ролидином. Полученную смесь изомеров подвергают изомеризации и целевой продукт или выдел ют, или подвергают гидролизу с последующими восстановле- ние м соединений I, где R , и выделением целевого продукта в твиде кислоты, или сложного , или амида, или кислотно-аддитивной соли. Эффективна  доза, например, нового соединени  (Е)-З-Сб-(З-пирролидино- -1 - (4-толил ) проп-1 Е-енил ) -2-пири- ДилЗакриловой кислоты ЕД fj 0,44 мг/кг (перорально) против 5,77 мг/кг дл  трипролидина. 2 табл. СО 4 1 м ts9 00

Description

см
Изобретение относитс  к способу получени  новых пиридиловых соединений общей фор;мулы
RjC02H
где R - группа - , или
(СЫг)2;
RZ С -С -алкил, или их сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитивной соли, обладающих антигистаминной активностью.
Цель изобретени  - разработка (на основе известного метода), способа получени  новых пиридиловых соединений , обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Пример 1. (Е)-3-.6-СЗ-пир- ролидино-1-(4-толил)проп-1Е-енил - 2-пиридил}акрилова  кислота (соеди-. нение А).
Раствор бромистого винилмагни  готов т в атмосфере азота из бромистого винила (5.,9 г) и магниевых стружек (1,5 г) в тетрагидрофуране ,(50 мл), К этому охлаждаемому льдом раствору добавл ют при перемешивании безводный хлористый цинк (3,74 г) и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 2 ч при температуре ниже комнатной. Полученный раствор декантируют от комков нерастворимых кеорганических веществ и постепенно добавл ют к охлаждаемой льдом и перемешиваемой суспензии кетоэфи- ра (7,38, г) в тетрагидрофуране (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 44 ч, в течение которых реакци  почти доходит до конца. При охлаждении постепенно добавл ют 2Н водную НС1 (50 мл), и смес:: затем выливают в воду (450 мл), а продукт экстрагируют эфиром (600 «т), экстракт промывают водой ( мл) и рассолом (100 мл) и суша-,:. После ф1шьтрова- ни  и удалени  растворител  под вакуумом получают этил-(Е) - (4-толил) -1 -окси-проп-2-енил -2-пи- ридил акрилат в виде бледно-коричневого масла (8,7 г), которое содержит некоторое количество остаточного тетрагидрофурана,
К перемешанному раствору вьплеука- занного карбинола (8,0 г) в триэтил- амине (30 мл) добавл ют 4-Ы,К-диме- тиламинопиридин (0,80 г), а затем уксусный ангидрид (8 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре
в течение ночи. Затем добавл ют еще аликвоту уксусного ангидрида (4 мл) , к смесь снова перемешивают в течение ночи, после чего реакци  существенно завершаетс . При охлаждении льдом
5 добавл ют этанол (30 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После концентрировани  под вакуумом остаток раствор ют в эфире (250 мл) и раствор про0 мывают водой (50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натри  (2 У 50 мл), водой (50 мл) и рассолом (40 мл) и высушивают. После фильтровани  и удалени  растворител  под
5 вакуумом получают темно-красную смолу (8,4 г). Этот неочищенный продукт затем очищают хроматографией на колонке , использу  двуокись кремни  (250 г) и элюиру  смесью гексан/эфир
0 (3:2). После смешивани  соответствующих фракций и концентрировани  под вакуумом получают продукт, который затем растирают с гексаном и oкJ taждa- ют, получив этш1-(Е)-3-6-(1-(4-то- лил)-1-ацетокси-проп-2-енил -2-пири- диловый эфир акриловой кислоты в виде бледно- кремового твердого вещества (2,86 г, 31%), т.лл. 99°С. Образец закристаллизовывают из гексана, получив кристаллы, т.пл. 100°С.
Указанный ацетат (1,825 г) раствор ют в ацетонитриле (15 мл) и добавл ют туда тетракистрифенилфосфин паллади  (0) (60 мг), затем трифвни.га5 фосфин (25 мг), а потом пирролидин ( мл). Затем смесь нагревают при 60-65°С в атмосфере азота при перемепшвании в течение 2 ч. После охлаждени  смесь выливают в воду
0 (100 мл) и подкисл ют путем добавлени  2 н. водной сол ной кислоты (20 мл), затем раствор экстрагируют эфиром (50 мл), Затем водный слой нейтрализуют путем добавлени  неболь5 шого избытка водного аммиака, и продукт экстрагируют эфиром (100 мл), затем экстракт промывают водой (50 мл) и рассолом (25 мл) и сушат. После фильтровани  и концентрирова5
ни  под вакуумом получают .бледно- коричневую в зкую смолу (1,85 г, 98%), котора  представл ет собой смесь стереоизомеров (E,E,EZ 58:42 этил-3- 6- 3-пирролидино-1-(4 толил) проп-1-енил -2-пиридилJакрилата.
Этот продукт смешивают с 95%-ной (вес/вес) серной кислотой (5 мл) и нагревают при ТЗО-ТЗЗ С при перемешивании в течение 1 ч. Полученньп раствор охлаждают и выливают в этанол (50 мл), и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Объем затем уменьшают примерно наполовину посредством концентрировани  под вакуумом, а затем добавл ют воду (100 мл) и раствор нейтрализуют путем добавлени  небольшого избытка водного аммони . Продукт экстрагируют эфиром (100 мл) и экстракт промьшают водой (30 мл) и высушивают . После фильтровани  и концентрировани  под вакуумом получают красную смолу (1,17 г, 63%), котора  представл ет собой в основном Е, Е-изомер этш1-(Е)-3- б- 3-пирро- лидино-1-(4-толил)проп-1Е-енил -2-пи ридил акрилата,
Указанный Е,Е-сложный эфир (0,75 г) гидролизуют обычным способо путем растворени  в этаноле (15 мл) и добавлени  1н. водного раствора гидрата окиси натри  (3 мл) с последующим удалением спирта на роторном испарителе под вакуумом. К охлажденному остатку добавл ют 1н, водную еерную кислоту (3 мл), и смесь концентрируют досуха под вакуумом. Безводный остаток экстрагируют гор чим изопропанолом ( мл), и весь экст- .ракт охлаждают в холодильнике, получив белое твердое вещество (112 мг), которое кристаллизуют из изопропано- ла (6 мл), чтобы получить кристаллы названного соедипени  (42 мг).
Н ЯМР (.CDCla) d : 1,95 (4Н,ш.с. 2х кольцо /i-CHa), 2.43 (ЗН, С, СНзАг) 3,09 (4Н, hump, 2х кольцо о -СН-г), 3,58 (2Н, g, 1 7 ОНг, СНСН2), 6,64 (1Н, g, I 7,6 HI, пиридил ), 7,07 (2Н, g, 1 7,9 Н, фенил ,2-Н, 6-Н), 7,17 (1Н, g, I 7,6 Hi, пиридил 3-Н), 7,26 (2Н, g, I 7,9 и,, фенил 3-Н, 5-Н), 7,42 (1Н, g, I 15,6 Н, СН СНСО- Н), 7,44 (1Н, т, I 7,6 Н, пиридил 4-Н), 7,58 (1Н, g, I
)
447280
15,6 И,, СН СНС02Н), 7,61 (1Н, g, I 7,0 til, -СНСН).
ИК (КС1) V макс -. 730, 810, 825, 980 .(транс СНгСН), 1110, 1155, 1205, 1350, 1380, 1445, (S), 1515, 1565 (S), 1575 (S), 1640 () 1695 (С-0). щ.с. - широкий синглет-, с. - синглет; g. - дуплет; т. - триплет;
с
хо
МН:
СН2(СООН)2
15
:C-C-CH2-NQ
5
0
0 «
Пример 2. (Е)-3-1б-СЗ-пир- ролидино-1 -(4-толил)проп-1Е-енил - 2-пиридил}акриламид оксалат.
Раствор соединени  примера 1 (1,75 г) в безводном дихлорометане (15 мл), содержащем N-метилморфолин (0,31 г), охлаждают до -20 и обрабатывают изобутиловым эфиром хлорму- равьиной кислоты (0,45 г). Через 2 мин в раствор пропускают медленный поток газообразного аммиака в течение 10 мин. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и обрабатывают водой (10 мл). Органическую фазу от- 5 -дел ют, промывают водой, высушивают и выпаривают досуха. Обработка остаточного амида (1,4 г) щавелевой кислотой (0,3 г) в изопропаноле дает названное соединение в виде бесцветных кристаллов , т.пл. 198-9°С (разложение ) .
Пример 3. Этиловый эфир (Е)-3- б- З-пирролидино-1 -(4-толил) проп-1Е-енил) -2-пиридил}акрилатща- велевой кислоты.
Раствор соединени  примера 1 ( г) в этаноле (25 мл), содержащем серную кислоту (0,5 мл) кип т т с обратным холодильником в течение 2s5 ч и быстро выпаривают до 10 мл под вакуумом. Раствор обрабатывают льдом и избытком аммиачного раствора и экстрагируют, эфиром. Добавл ют щавелевую кислоту (0,13 г) в этаноле (5 мл) к высушенному эфирному раствору и получают осадок щавелевокислой соли, которую перекристаллизовы- вают из этилацетата в виде белых
, с
призм.
0
5
0
5
этилацетата т.пл. 155-6 0.
514472806
Пример 4. 3-{6-ГЗ-Пирролиди- фенил 3-Н, 5-Н), 7,21 (1Н, га.
(4 толил)проп-1Е-еинл -2-г1ири- дил проп-2Е-енамндоуксусна  кислота.
Раствор изобутилхлороформата (1,44 г) в безводном дихлорметане (5 мл) добавл ют в перемешиваемый и охлаходаемый (-25°С) райтвор соединени  по примеру 1 (3,85 г) в дихлор- метапе (30 мл), содержащем N-метил- морфолин (1,1 г). Через 2 мин добавл ют раствор хлоргидрата метилового эфира глициновой кислоты (1,25 г) и N-метилморфолин (1г) в дихлорметане (25 мл). Смесь выдерживают при в течение 1 ч, затем обрабатывают раствором бикарбоната кали  (12 мл, 2 М). Органическую фазу отдел ют, промывают водой, высушивают.и вьша- ривают. Полученный таким образом масл нистый сложный эфир подвергают омылению, и полученную кислоту кристаллизуют из водного изопропанола. Названное соединение образовало бесцветные призмы, т.пл; 257-8°С (разложение ) .
Пример 5, 3- 6- 3-ПИрролиди- но-1 - (4-толил ) п)эоп-1 Е-енил -2-пири- динил пропанова  кислота.
С3-Пирр лиди11о-1 -( 4-толил) нроп-1 Е-еп1ш -2--.пиридил акриловой кислоты (4 кг, 0,,0115 моль) добавл ют в смесь этанола (80 мп) и воды (1 мл) и добавл51ют 5% паллади  на угле (0,2 г). Полученную смесь гидро- генизируют при комнатной температуре и давлении до тех пор, пока не прореагируют все исходные материалы. Реакционную смесь фильтруют через гифло и упаривают с выходом желтого масла, которое раствор  от в кип щем ацетоне (10 мл). Лед ное охлаждение и поскребвшание стекл нной палочкой дает белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из ацетона, получа  целевой продукт (0,72 г, 17,9%) в виде белых игольчатых кристаллов .
4-1 ЯМР (CDC1.,) f: 1,82 (4И,. широкий синглет, 2х кольцо (З -СИ ) , 2,33 (ЗН, синглет, СНзАг),, 2,74 (2Н, ш, I 7,7 Н, CH CH-jCO H), 2,87 (4Н, широкий синглет, 2-х кольцо d-Cll ), 3,13 (2Н, т, I 7,7 Н , CH CriiCQjH), 3,41 (211, g, 1-7,1 Н, СНС1Ч), 6,53 (1Н, g, 1, 7,75 Иг, пиридил 5-И), 6,98 (1Н, g, I 7,75Н2, пнридил 3-Н), 7,00 (2Н, g, I - 7,8 Н, фенил 2-Н, 6-Н), (2Н, g, ,8H,i,
10
15
I 7,lHi, CHCHj), 7,28 (1H, m I 7,75, пиридил 4-H), 14,1 (
g C, ).
ИК (KCl) V cfKc: 730, 745, 81 850,995, 1025, 115, 1345, 138 1450 (S), 1520, 1575 (S), 1585 ( ),
c. - синглет,
m. - триплет,
g. - дуплет
Пример 6. Антигистами активность.
А. Антигистаминна  активнос in vitro. Продольную мышцу вьщ из неповрежденного идеума морс свинки (Hortley, самец 250-400 поместили в баню дл  органов п 20 т жении 300 мг. После установл равновеси  в течение 1 ч получ зависимости кумул тивной конце ции - реакции к гистамину. Пос промывани  ткани инкубировали 25- чение 1 ч с исследуемым соедин а затем проводили опыт со втор зависимостью концентрации гист на - реакци . Сдвигание вправо симости концентраци  агониста 30 акци , полученное при действии гонистов, использовали дл  пос графиков Шильда. Регресси  1 o ( dr-1), 1 og С в, где dr означ равноактивную реакцию в присут и в отсутствие антагониста, а означает мол рную концентрацию гониста, позвол ет оценить рА отрицательный логарифм концент антагониста, из-за которого ко 4Q на  зависимость реакции от кон ции гистамина сдвигаетс  на 2вправо .
Результаты исследовани  ант таминной активности in vitro п ставлены в табл. 1.
35
45
Табли рА
I
50
55
фенил 3-Н, 5-Н), 7,21 (1Н, га.
0
5
I 7,lHi, CHCHj), 7,28 (1H, m, I 7,75, пиридил 4-H), 14,1 (1H,
C, ).
ИК (KCl) V cfKc: 730, 745, 815, 825, 850,995, 1025, 115, 1345, 1380, 1450 (S), 1520, 1575 (S), 1585, 1710 (),
c. - синглет,
m. - триплет,
g. - дуплет
Пример 6. Антигистаминна  активность.
А. Антигистаминна  активность in vitro. Продольную мышцу вьщел1 ши из неповрежденного идеума морской свинки (Hortley, самец 250-400 г) и поместили в баню дл  органов при на- 0 т жении 300 мг. После установлени  равновеси  в течение 1 ч получали зависимости кумул тивной концентрации - реакции к гистамину. После промывани  ткани инкубировали в те- 5- чение 1 ч с исследуемым соединением, а затем проводили опыт со второй . зависимостью концентрации гистами - на - реакци . Сдвигание вправо зависимости концентраци  агониста - ре- 0 акци , полученное при действии антагонистов , использовали дл  построени  графиков Шильда. Регресси  1 og (dr-1), 1 og С в, где dr означает равноактивную реакцию в присутстЕ1ие и в отсутствие антагониста, а В означает мол рную концентрацию антагониста , позвол ет оценить рА 2, т.е. отрицательный логарифм концентра11 1И антагониста, из-за которого контроль- Q на  зависимость реакции от концентрации гистамина сдвигаетс  на 2х вправо.
Результаты исследовани  антигис- таминной активности in vitro представлены в табл. 1.
5
5
Таблица рА
1
I
в. Антигистаминна  активность in vitro. Морских свинок (Hartley, самцы, 300-350 г) не кормили в течение 20 ч, а затем им вводили через рот или внутрибрюшинно дозу исследуемого соединени  Через 1 ч после введени  дозы морских свинок помещали в чистую пластиковую камеру, которую насьицали и непрерьгоно загазовы- вали 0,25% -ным гистамином из аэрозольного распылител . Определ ли признаки гистаминной анафилаксии у морских свинок (например, кашель, чихание, сильные движени  животом, цианозы или потер  ориентации). В исследуемых услови х контрольные животные коллапсировали в среднем в течение 33 с. Эффективную дозу ED дл  защиты от гистамина рассчитьгоа- ли на основании анализа. В этом опыте ED50 показывает, что при конкретной дозе 50% животных полностью защищено от воздействи  гистамина во врем  проведени  испытани  (через 1 ч после введени  дозы). Полную защиту определ ют, как отсутствие гистаминных симптомов в течение 6 мин в аэрозольной камере (примерно 10Х врем  коллапса контрольных животных).
Результаты антигистаминных испытаний представлены в табл. 2.
Таблица 2
j
14472808
но представл ет собой эффективную дозу защиты в течение 24 ч).
При использованных терапевтических концентраци х никаких токсических  влений отмечено не было.
10

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  пиридиловых соединений общей формулы
    Г(н
    BlC02H
    Ч /н
    Пр/
    С
    сн
    rNQ
    где R, - группа или (СН);
    R J - С -Сд-алкил, или их сложного эфира, или амида, 25 или кислотно-аддитивных солей, о т- личающийс  тем, что соединение общей формулы
    30
    СН СН-С02Кз
    F
    35
    Б дополнение к этим результатам было найдено, что соединение (А) может обеспечить очень длительную продолжительность антигистаминной активности (например, 11 мг/кг пероральгде R2 имеет указанные значени ; R , - С -гС4-алкил1 R 4 - С -С -ацилоксигруппа,
    подвергают взаимодействию с пирро- лидином, полученную смесь изомеров подвергают изомеризации и целевой продукт или выдел ют, или подвергают гидролизу с последующим восстановлением соединений общей формулы (I), где R 1 - , и выделением целевого продукта в виде свободной кисло- ты, или в виде сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитивной соли.
SU833652921A 1982-02-04 1983-10-17 Способ получени пиридиловых соединений, или их сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитивных солей SU1447280A3 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU833652921A SU1447280A3 (ru) 1982-02-04 1983-10-17 Способ получени пиридиловых соединений, или их сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитивных солей

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8203261 1982-02-04
SU833652921A SU1447280A3 (ru) 1982-02-04 1983-10-17 Способ получени пиридиловых соединений, или их сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитивных солей

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1447280A3 true SU1447280A3 (ru) 1988-12-23

Family

ID=26281899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833652921A SU1447280A3 (ru) 1982-02-04 1983-10-17 Способ получени пиридиловых соединений, или их сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитивных солей

Country Status (1)

Country Link
SU (1) SU1447280A3 (ru)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US 2717023, кл. 277- 229, 1952. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3769283A (en) N-acyl sydnonimine derivatives
US3238224A (en) Production of 6, 8-dithiooctanoyl amides
SU1301312A3 (ru) Способ получени пиридиловых или фениловых соединений
FI91064C (fi) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi
US4102886A (en) Process for the preparation of benzo(a)quinolizidine derivatives
US4895943A (en) Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane
HU182636B (en) Process for producing pyrazolo-imidazol derivatives
NZ547354A (en) A process for resolving, optionally substituted, mandelic acids by salt formation with a chiral base cyclic amide
SU1447280A3 (ru) Способ получени пиридиловых соединений, или их сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитивных солей
FR2496666A1 (fr) Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
US3953449A (en) 2-(4-M-CF3 or -SCF3 phenylpiperazino)-ethyl benzoates
SU858570A3 (ru) Способ получени производных 3-/тетразол-5-ил/-1-азаксантона или их солей
US3086972A (en) Aza-thiaxanthene derivatives
US3435047A (en) Process for preparing 3-aminoisoxazole derivatives
JP3207017B2 (ja) ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体
NO309479B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av (1S-(1R*,2S*,3R*))-N-(4- morfolinylsulfonyl)-L-fenylalanyl-3-(2-amino-4-tiazolyl)-N-((1- cykloheksylmetyl)-2,3-dihydroksy-5-metylheksyl)-L-alaninamid
US3370066A (en) Substituted methylenedioxybenzamides
IL93814A (en) History of benzothiophyranilamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US3367948A (en) Novel d-threo-1-phenyl-2-amino-propane-1, 3-diol-derivatives
US4062891A (en) N-formyl-2,3,5,6-dibenzobicyclo[5.1.0]octan-4-methylamine
FI62531C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav
JPS63290873A (ja) 4−アミノ−6−フルオロクロマン−4−カルボン酸エステルおよびその誘導体
JPS6323986B2 (ru)
US2481597A (en) Substituted propionic acids and processes of preparing the same
US3103520A (en) Aminobenzoxacycloalkanes