CN112961043A - 无溶剂条件制备α,α-二氯代酮 - Google Patents

无溶剂条件制备α,α-二氯代酮 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种以甲基酮和磺酰氯为原料合成α,α‑二氯代酮类化合物的方法，在干燥空气条件下,将甲基酮和磺酰氯的反应混合物升温至80℃搅拌4‑8h，当反应结束后，将所得混合物除去磺酰氯，再以乙酸乙酯‑己烷为洗脱液进行硅胶柱层析分离，得到α,α‑二氯代酮化合物。本发明所述的合成方法具有极高的化学反应性和选择性，原料简单易得、价廉,操作简单，无需任何催化剂和溶剂，降低了合成成本和有机溶剂对环境的污染,具有绿色、经济等优势。

Description

无溶剂条件制备α,α-二氯代酮
技术领域
本发明属于药物合成和化工产品合成技术领域，特别涉及一种以甲基酮和磺酰氯为原料合成α,α-二氯代酮类化合物的方法。
背景技术
α,α-二氯代酮具有一定的化学和代谢稳定性，在药物化学中具有重要的作用，一些天然产物就含有该类型结构。另外α,α-二氯代酮还可以作为合成化学中的重要中间体，用来构建新的C-C和C-杂键，得到各种杂环、不饱和酸和环丙烷类化合物(Chemistry–AEuropean Journal 2020,26,7145-7175.)。
从炔类化合物出发，在NCS、三氯异氰尿酸、或者是电化学的条件下可以得到α,α-二氯代酮。例如以乙腈与水的混合溶液为溶剂，过氧单磺酸钾先将氯化钾氧化成次氯酸，再转换成氧化二氯(Cl2O),从而可以将各种炔类化合物有效地转化为α,α-二氯代酮(如下式中结构II所示)(Tetrahedron Lett.2013,54,3993-3996.)。
Figure BDA0002974968240000011
制备二氯代酮的一种最直接的策略，是以酮类化合物为原料经卤代试剂作用产生。例如有文献(Molecules 2013,18,74-96.)报道了N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)在布朗斯特酸性离子液体为溶剂的条件下，选择性的将甲基酮转化为α,α-二氯代酮(如下式中结构IIa所示)。
Figure BDA0002974968240000012
然而这些已知文献中所报道的方法都有一定缺陷，例如反应条件苛刻，所用催化剂昂贵、底物范围狭窄以及化学或区域选择性较差等等。鉴于α,α-二氯代酮类化合物的重要用途，有必要进一步开发出更多的简单高效的新合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以甲基酮和磺酰氯为原料，无溶剂条件下一步反应制备α,α-二氯代酮类化合物的方法。
本发明的目的可以通过如下技术方案来实现：
一种制备α,α-二氯代酮类化合物的方法：通式(I)所示的甲基酮和磺酰氯在无任何溶剂条件下，发生氯代反应得到通式(II)所示的α,α-二氯代酮类化合物，其化学反应式(A)如下所示：
Figure BDA0002974968240000021
其中，R选自未取代的苯基、C1-C4烷基取代的苯基、卤代苯基、氰基取代的苯基、硝基取代的苯基、1-萘基、2-萘基、叔丁基、2-呋喃基或1-金刚烷基中的一种。
优选地，所述烷基取代的苯基为甲基取代的苯基或乙基取代的苯基；所述卤代苯基为溴代苯基或氯代苯基。
上述制备方法中，优选地，R为未取代的苯基、甲基取代的苯基、氯代苯基、氰基取代的苯基、硝基取代的苯基、1-萘基、2-萘基、叔丁基、2-呋喃基或1-金刚烷基中的一种。
上述制备方法中，所述甲基酮和磺酰氯的摩尔比为1：2-5；所述反应温度为20-100℃，反应时间为2-48h。
上述制备方法中，所述甲基酮和磺酰氯的摩尔比为1：3；所述反应温度为80℃，反应时间为4-8h。
上述制备方法中，所述反应是在干燥空气条件下进行的。
上述制备方法中，其操作步骤如下：在干燥空气条件下,将所述甲基酮和磺酰氯混合，加热搅拌进行反应，反应结束后分离提纯得到所述α,α-二氯代酮化合物。
优选地，上述制备方法的具体操作步骤如下：在干燥空气条件下,将所述甲基酮和磺酰氯的反应混合物升温至80℃搅拌4-8h，当反应结束后，将所得混合物除去磺酰氯，再以乙酸乙酯-己烷为洗脱液进行硅胶柱层析分离，得到所述α,α-二氯代酮化合物。
与现有的α,α-二氯代酮类化合物的合成方法相比，本发明具有以下的优点：
(1)该反应具有极高的化学反应性和选择性，能高产率地一步合成α,α-二氯代酮类化合物(多为90％左右，高达95％)。
(2)该反应所需原料简单易得、价廉,反应条件温和(反应80℃)，反应操作简单，反应时间短(4-8小时)，底物范围且产率较高，降低了生产成本，有利于工业化生产，具有实际的应用价值。
(3)该反应有良好的底物普适性和官能团兼容性。
(4)本方法无需任何催化剂和溶剂，降低了合成成本和有机溶剂对环境的污染,具有绿色、经济、环保等优势。
综上可见，本发明所述的合成方法只需一锅反应就能得到一系列α,α-二氯代酮类化合物，所需原料简单易得、价廉,无需任何催化剂和溶剂,反应条件温和，操作简单，底物范围较宽、反应时间短且产率较高，绿色环保，大大节约了生产成本，具有较好的经济效益，适宜于工业化大生产，有很好的应用推广潜力。
具体实施方式
通过以下实施例详细说明本发明，但是本发明并未仅限于实施例中。
实施例1：α,α-二氯代苯乙酮IIa的合成
Figure BDA0002974968240000031
向连接有干燥管和回流冷凝管的25mL两口烧瓶中加入苯乙酮Ia(1.0mmol)和磺酰氯(3.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌4-8h，反应中用TLC不断监控反应。当反应完成放入旋转蒸发仪减压除去多余的磺酰氯，最后直接进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到α,α-二氯代苯乙酮IIa为黄色油状物，产率94％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.3Hz,2H),7.68-7.59(m,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,2H),6.70(d,J＝1.5Hz,1H)；HRMS(ESI)calcd for C8H7Cl2O(M+H)+:188.9868,Found:188.9862.
实施例2：α,α-二氯代邻甲基苯乙酮IIb的合成
Figure BDA0002974968240000032
向连接有干燥管和回流冷凝管的25mL两口烧瓶中加入邻甲基苯乙酮Ib(1.0mmol)和磺酰氯(3.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌4-8h，反应中用TLC不断监控反应。当反应完成放入旋转蒸发仪减压除去多余的磺酰氯，最后直接进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到α,α-二氯代邻甲基苯乙酮IIb为黄色油状物，产率81％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.49–7.44(m,1H),7.35–7.28(m,2H),6.67(s,1H),2.52(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ188.44,140.65,132.87,132.43,132.36,128.52,125.78,68.98,21.27.
实施例3：α,α-二氯代间甲基苯乙酮IIc的合成
Figure BDA0002974968240000041
向连接有干燥管和回流冷凝管的25mL两口烧瓶中加入间甲基苯乙酮Ic(1.0mmol)和磺酰氯(3.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌4-8h，反应中用TLC不断监控反应。当反应完成放入旋转蒸发仪减压除去多余的磺酰氯，最后直接进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到α,α-二氯代间甲基苯乙酮IIc为无色油状物，产率95％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝6.9Hz,2H),7.52–7.44(m,1H),7.40(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),6.71(s,1H),2.43(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ186.09,138.97,135.43,131.42,130.15,128.79,126.86,67.79,21.37.
实施例4：α,α-二氯代对甲基苯乙酮IId的合成
Figure BDA0002974968240000042
向连接有干燥管和回流冷凝管的25mL两口烧瓶中加入对甲基苯乙酮Id(1.0mmol)和磺酰氯(3.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌4-8h，反应中用TLC不断监控反应。当反应完成放入旋转蒸发仪减压除去多余的磺酰氯，最后直接进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到α,α-二氯代对甲基苯乙酮IId为白色固体，产率87％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.07-7.92(m,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),6.67(s,1H),2.44(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ185.60,145.87,129.87,129.65,128.75,67.84,21.85.
实施例5：α,α-二氯代邻氯苯乙酮IIe的合成
Figure BDA0002974968240000043
向连接有干燥管和回流冷凝管的25mL两口烧瓶中加入邻氯苯乙酮Ie(1.0mmol)和磺酰氯(3.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌4-8h，反应中用TLC不断监控反应。当反应完成放入旋转蒸发仪减压除去多余的磺酰氯，最后直接进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到α,α-二氯代邻氯苯乙酮IIe为无色油状物，产率76％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.56(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.47–7.38(m,2H),7.34(ddd,J＝7.7,7.0,1.7Hz,1H),6.72(s,1H)；MS(ESI)calcd for C8H6Cl3O(M+H)+:222.9,Found:223.1.
实施例6：α,α-二氯代间氯苯乙酮IIf的合成
Figure BDA0002974968240000051
向连接有干燥管和回流冷凝管的25mL两口烧瓶中加入间氯苯乙酮If(1.0mmol)和磺酰氯(3.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌4-8h，反应中用TLC不断监控反应。当反应完成放入旋转蒸发仪减压除去多余的磺酰氯，最后直接进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到α,α-二氯代间氯苯乙酮IIf为淡黄色油状物，产率91％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.06(t,J＝1.9Hz,1H),7.98(ddd,J＝7.9,1.6,1.1Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.0,2.1,1.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),6.61(s,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.86,135.30,134.50,132.81,130.20,129.78,127.83,67.68.
实施例7：α,α-二氯代对氯苯乙酮IIg的合成
Figure BDA0002974968240000052
向连接有干燥管和回流冷凝管的25mL两口烧瓶中加入对氯苯乙酮Ig(1.0mmol)和磺酰氯(3.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌4-8h，反应中用TLC不断监控反应。当反应完成放入旋转蒸发仪减压除去多余的磺酰氯，最后直接进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到α,α-二氯代对氯苯乙酮IIg为白色固体，产率93％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.10–7.96(m,2H),7.55–7.42(m,2H),6.59(s,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.95,141.25,131.25,129.49,129.30,67.78.
实施例8：α,α-二氯代对腈基苯乙酮IIh的合成
Figure BDA0002974968240000053
向连接有干燥管和回流冷凝管的25mL两口烧瓶中加入对腈基苯乙酮Ih(1.0mmol)和磺酰氯(3.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌4-8h，反应中用TLC不断监控反应。当反应完成放入旋转蒸发仪减压除去多余的磺酰氯，最后直接进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到α,α-二氯代对腈基苯乙酮IIh为红色油状物，产率60％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.26–8.16(m,2H),7.87–7.76(m,2H),6.58(s,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ184.84,134.35,132.59,130.32,117.68,117.50,67.72.
实施例9：α,α-二氯代对硝基苯乙酮IIi的合成
Figure BDA0002974968240000061
向连接有干燥管和回流冷凝管的25mL两口烧瓶中加入对硝基苯乙酮Ii(1.0mmol)和磺酰氯(3.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌4-8h，反应中用TLC不断监控反应。当反应完成放入旋转蒸发仪减压除去多余的磺酰氯，最后直接进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到α,α-二氯代对硝基苯乙酮IIi为黄色油状物，产率42％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.37–8.29(m,2H),8.16–8.10(m,2H),4.72(s,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ189.97,150.75,138.61,129.76,124.10,45.70.
实施例10：2,2-二氯-1-(1-萘基)-1-乙酮IIj的合成
Figure BDA0002974968240000062
向连接有干燥管和回流冷凝管的25mL两口烧瓶中加入1-萘乙酮Ij(1.0mmol)和磺酰氯(3.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌4-8h，反应中用TLC不断监控反应。当反应完成放入旋转蒸发仪减压除去多余的磺酰氯，最后直接进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到2,2-二氯-1-(1-萘基)-1-乙酮IIj为淡黄色固体，产率68％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.52(dd,J＝8.6,0.5Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(dd,J＝7.3,1.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.5,6.9,1.4Hz,1H),7.59(ddd,J＝8.0,6.9,1.1Hz,1H),7.54(dd,J＝8.1,7.4Hz,1H),6.82(s,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ188.54,134.46,134.02,131.02,130.31,128.81,128.74,128.25,127.08,125.40,124.11,69.18.
实施例11：2,2-二氯-1-(2-萘基)-1-乙酮IIk的合成
Figure BDA0002974968240000063
向连接有干燥管和回流冷凝管的25mL两口烧瓶中加入2-萘乙酮Ik(1.0mmol)和磺酰氯(3.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌4-8h，反应中用TLC不断监控反应。当反应完成放入旋转蒸发仪减压除去多余的磺酰氯，最后直接进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到2,2-二氯-1-(2-萘基)-1-乙酮IIk为白色固体，产率95％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝1.1Hz,1H),8.09(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.2,6.9,1.2Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.1,6.9,1.1Hz,1H),6.84(s,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ185.96,136.10,132.26,132.00,129.90,129.53,128.94,128.60,127.91,127.28,124.61,67.89.
实施例12：1,1-二氯-3,3-二甲基-2-丁酮IIl的合成
Figure BDA0002974968240000071
向连接有干燥管和回流冷凝管的25mL两口烧瓶中加入3,3-二甲基-2-丁酮Il(1.0mmol)和磺酰氯(3.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌4-8h，反应中用TLC不断监控反应。当反应完成放入旋转蒸发仪减压除去多余的磺酰氯，最后直接进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到1,1-二氯-3,3-二甲基-2-丁酮IIl为白色固体，产率85％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.35(s,1H),1.27(s,9H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ201.17,64.58,44.04,26.49.
实施例13：2,2-二氯-1-(1-金刚烷)-1-乙酮IIm的合成
Figure BDA0002974968240000072
向连接有干燥管和回流冷凝管的25mL两口烧瓶中加入1-金刚烷甲基酮Im(1.0mmol)和磺酰氯(3.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌4-8h，反应中用TLC不断监控反应。当反应完成放入旋转蒸发仪减压除去多余的磺酰氯，最后直接进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到2,2-二氯-1-(1-金刚烷)-1-乙酮IIm为白色固体，产率95％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.37(s,1H),2.08(s,3H),1.91(d,J＝2.7Hz,6H),1.77(d,J＝12.4Hz,3H),1.70(dd,J＝12.7,1.2Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ200.29,64.29,46.38,38.09,36.16,27.61.
实施例14：2,2-二氯-1-(2-呋喃)-1-乙酮IIo的合成
Figure BDA0002974968240000081
向连接有干燥管和回流冷凝管的25mL两口烧瓶中加入2-乙酰呋喃Io(1.0mmol)和磺酰氯(3.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌4-8h，反应中用TLC不断监控反应。当反应完成放入旋转蒸发仪减压除去多余的磺酰氯，最后直接进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到2,2-二氯-1-(2-呋喃)-1-乙酮IIo为淡黄色固体，产率45％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.73–7.66(m,1H),7.50(d,J＝3.7Hz,1H),6.65(dd,J＝3.7,1.7Hz,1H),6.58(s,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ175.23,148.25,147.63,121.55,113.26,66.80.

Claims (10)

1.一种制备α,α-二氯代酮化合物的方法，其特征在于：通式(I)所示的甲基酮和磺酰氯在无任何溶剂条件下，发生氯代反应得到通式(II)所示的α,α-二氯代酮化合物，其化学反应式(A)如下所示：
Figure FDA0002974968230000011
其中，R选自未取代的苯基、C1-C4烷基取代的苯基、卤代苯基、氰基取代的苯基、硝基取代的苯基、1-萘基、2-萘基、叔丁基、2-呋喃基或1-金刚烷基中的一种。
2.如权利要求1所述的制备α,α-二氯代酮化合物的方法，其中，所述烷基取代的苯基为甲基取代的苯基或乙基取代的苯基；所述卤代苯基为溴代苯基或氯代苯基。
3.如权利要求1所述的制备α,α-二氯代酮化合物的方法，其中，R选自未取代的苯基、甲基取代的苯基、氯代苯基、氰基取代的苯基、硝基取代的苯基、1-萘基、2-萘基、叔丁基、2-呋喃基或1-金刚烷基中的一种。
4.如权利要求1所述的制备α,α-二氯代酮化合物的方法，其特征在于，所述甲基酮和磺酰氯的摩尔比为1：(2-5)。
5.如权利要求1所述的制备α,α-二氯代酮化合物的方法，其特征在于，所述反应温度为20-100℃，反应时间为2-48h。
6.如权利要求4所述的制备α,α-二氯代酮化合物的方法，其特征在于，所述甲基酮和磺酰氯的摩尔比为1：3。
7.如权利要求5所述的制备α,α-二氯代酮化合物的方法，其特征在于，所述反应温度为80℃，反应时间为4-8h。
8.如权利要求1所述的制备α,α-二氯代酮化合物的方法，其特征在于，所述反应是在干燥空气条件下进行的。
9.如权利要求1-8中任一项所述的制备α,α-二氯代酮化合物的方法，其操作步骤如下：在干燥空气条件下,将所述甲基酮和磺酰氯混合，加热搅拌进行反应，反应结束后分离提纯得到所述α,α-二氯代酮化合物。
10.如权利要求9所述的制备α,α-二氯代酮化合物的方法，其具体操作步骤如下：在干燥空气条件下,将所述甲基酮和磺酰氯的反应混合物升温至80℃搅拌4-8h，当反应结束后，将所得混合物除去磺酰氯，再以乙酸乙酯-己烷为洗脱液进行硅胶柱层析分离，得到所述α,α-二氯代酮化合物。
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