CN111511712A - 单氯代苯乙酮的改进合成 - Google Patents

单氯代苯乙酮的改进合成 Download PDF

Info

Publication number
CN111511712A
CN111511712A CN201880081980.9A CN201880081980A CN111511712A CN 111511712 A CN111511712 A CN 111511712A CN 201880081980 A CN201880081980 A CN 201880081980A CN 111511712 A CN111511712 A CN 111511712A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
toluene
amount
methanol
aliphatic alcohol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201880081980.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111511712B (zh
Inventor
西尔维娅·奥特-东布罗夫斯基
亨宁·吕特尔
雷托·乌尔里希
弗朗茨·聪佩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Siegfried AG
Original Assignee
Siegfried AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Siegfried AG filed Critical Siegfried AG
Publication of CN111511712A publication Critical patent/CN111511712A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111511712B publication Critical patent/CN111511712B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/04—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reaction of ammonia or amines with olefin oxides or halohydrins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/60—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的氯代苯乙酮(CAP)的改进合成。具体地，本发明公开了一种如何减少合成中氯化溶剂的使用和氯化挥发性副产物的形成的方法。

Description

单氯代苯乙酮的改进合成
技术领域
本发明涉及式(I)的氯代苯乙酮(CAP)的改进合成。
Figure BDA0002545491810000011
具体地，本发明显示了一种如何减少合成中氯化溶剂的使用和氯化挥发性副产物的方法。R1和R2可以独立地为H或OH或取代的C1-C4烷基。
背景技术
CAP作为生产活性药物成分(API)的中间体，广泛用于有机合成中：
Figure BDA0002545491810000012
α-氯代芳基酮(式I)的制备一直是几十年来的任务(参见Swamy等人，Chem.Lett.2012年,41,432-434)。自1963年以来，当人们宣称要进行芳基酮的α-氯化时，唯一的方法是使用磺酰氯，该反应仅在氯化溶剂中进行。
氯代苯乙酮的制备通常是通过用磺酰氯来氯化相应的取代苯乙酮(II)来实现的。
Figure BDA0002545491810000021
在WO2010031776中，描述了可以在1～10摩尔当量的醇存在下用磺酰氯进行氯化3-羟基苯乙酮(作为取代的苯乙酮的实例)。已经发现使用二氯甲烷(二氯甲烷，DCM)作为该反应的溶剂是有利的。
式I和式II的物质的编号是根据以下方案进行的：
Figure BDA0002545491810000022
Wyman等人曾尝试用苯进行氯化反应，但没有成功(J.Org.Chem.,1964,29(7),pp1956-1960)。Masilamani和Rogic(J.Org.Chem.1981,46,4486-4489)也解释了酮的α-单氯化反应可能是在亲核试剂(Nu，如甲醇)的存在下通过以下步骤实现的：
Figure BDA0002545491810000031
然而，Masilamani等人还表明：如果将甲醇与二氯甲烷中的芳族体系一起使用，则可能会发生亲核取代(core-substitution)。
Figure BDA0002545491810000032
Guy等人也均报道了：磺酰氯可能会使活化的芳环氯化。他们提议用六氯-2,4-环己二酮实现α-单氯化(Synthesis,1982,Vol.12,pp 1018-1020)。
Wyman等人已报道了：二氯化合物也存在于磺酰氯和苯丙酮的反应产物中(J.Org.Chem.,1964,29(7),pp 1956-1960)。大约3％(HPLC面积％)的量与我们使用3-羟基苯乙酮的结果相对应。
表1示出了当使用磺酰氯作为苯乙酮的氯化剂时在副反应中形成的杂质。该表还示出了当在二氯甲烷中使用现有技术方法时副产物的量(以HPLC面积％计)。这些杂质中有些很难从产物中分离出来。
表1
Figure BDA0002545491810000041
Masilamani等人后来又提出了将醇作为亲核试剂的机理(参见上文，J.Org.Chem.,1981,46(22),pp 4486-4489)。他们还示出了将二氯甲烷产物作为副产物的多种尝试，并且建议二氯甲烷作为所选溶剂。相同作者在US4310702中还描述了可以使用不同的调节剂(moderator)，甲醇是其中之一。
工业应用的环境因素在经济决策中越来越重要。例如，避免在化学合成过程中使用氯化废料的法规对此进行了强调(参见31.Verordnung zur Durchfijhrung desBundes-lmmissionsschutzgesetzes(Verordnung zur Begrenzung der Emissionen flüchtiger organischer Verbindungen bei der Verwendung organischer
Figure BDA0002545491810000042
inbestimmten Anlagen)(31.BlmSchV))。任何使用氯化溶剂的人都必须尽可能更换这些溶剂。
因此，我们给自己的任务是寻找一种形成氯代苯乙酮的新方法，同时避免了氯化溶剂，也避免了挥发性氯化副产物的形成。
使用不同氯化剂的方法表明该任务未得到正确解决。参见Swamy等人(ChemistryLetters,2012,Vol.41,Issue 4,pp 432-434)和Guy等人(Synthesis,1982,Vol.12,pp1018-1020)。
Masilamani等人以及Swamy等人已在上述出版物中公开了不同溶剂在苯乙酮的单氯化中的用途和影响。
发明内容
现在我们惊奇地发现，在甲苯的存在下，苯乙酮衍生物的氯化是非常有利的。甲苯不仅是二氯甲烷的良好替代品。它还示出了在杂质分布和质量方面上出乎意料的改善。
发明描述
在本发明中，3-羟基苯乙酮(HAP)示例性地代表不同的取代苯乙酮。然而，似乎没有明显的理由解释为什么该反应也不适用于其他取代的苯乙酮。没有充分的理由相信技术人员不能基于本申请中给出的信息将本说明书的具体教导延伸到如图7所示的其他底物，其中，R1和R2可以独立地为H或OH或取代的C1-C4烷基。
通过使用常规的实验方法。
Figure BDA0002545491810000051
为了从反应中交换氯化溶剂，测试了不同溶剂对磺酰氯和3-羟基苯乙酮反应的适用性。作为所选溶剂，测试了文献中用于磺酰氯氯化的溶剂。
Masilamani等人建议：
二乙醚(醚)、THF、对二噁烷、四乙二醇二甲醚、SO2。
Swamy等人建议以下溶剂：
甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯。
在第一次尝试中，测试了磺酰氯与溶剂之间的相容性。
参见后附的表9。
几分钟后，在二氯甲烷中除磺酰氯之外的所有溶液均变黄，这表明发生了磺酰氯与溶剂之间的反应或磺酰氯的分解。对于某些溶剂，甚至观察到温度升高和/或气体逸出。这强调了为什么使用氯代烃作为与磺酰氯反应的所选溶剂。
还测试了起始物料在对磺酰氯具有最低反应性的溶剂中的溶解度。小于50的值被认为是可以接受的，因为在工业上适用。
表2示出了用于一克HAP的溶剂的溶解度(ml)：
表2
实施例 溶剂 每克HAP的溶剂(ml) 其他备注
2.1 DCM 22 DCM可能致癌
2.2 四乙二醇二甲醚 9
2.3 甲醇 10
2.4 乙醇 20
2.5 丙酮 46
2.6 乙腈 6
就起始材料的溶解度而言，所有溶剂似乎均可使用。表3示出了HAC在所选溶剂中的反应。没有测试似乎与磺酰氯反应的溶剂：
表3
Figure BDA0002545491810000061
所选溶剂均未给出令人满意的羟基苯乙酮向相应的单氯化产物的转化率。
因此，在第二步中，还测试了以前未用于苯丙酮的单氯化的溶剂。表4示出了起始物料在这些溶剂中的溶解度。
表4
Figure BDA0002545491810000062
Figure BDA0002545491810000071
根据该评估，由于起始物料在溶剂中的溶解度低，因此可以排除甲苯和环己烷作为首选溶剂。此外，由于Guy等人认为甲苯可被认为是活化的芳环，所以可以预期甲苯也将被磺酰氯氯化。参见以上。另参见图6中的实例。
MTBE、醚(ether)、正庚烷和正己烷未示出可接受的结果。然而，尽管环己烷和甲苯已被排除并且不应该被用于该反应，但是在测试中使用了环己烷和甲苯，并且令人惊讶地，对于在甲苯中的反应而言，转化率非常好。
然而，对于这些溶剂，反应是在悬浮液中而不是在溶液中进行的。
表5
Figure BDA0002545491810000072
*起始物料未完全溶解
出乎意料的是，使用甲苯作为溶剂在羟基苯乙酮与磺酰氯的反应中是非常成功的。尽管现有技术表明这一点，但未观察到甲苯与磺酰氯的反应(另参见K.H.Lee在Tetrahedron,25,4363,1969中)。此外，作为未预料到的优点，在分离的产物中，在甲苯的存在下极大地减少了由于侧链双氯化而产生的杂质。
使用甲苯作为溶剂，因此可以防止在反应中使用诸如DCM的氯化溶剂。
新溶剂的使用有助于避免工业废料中的氯代烃。甚至可以示出，作为意外的优势，在分离的产物中可能会减少亲核取代和侧链双氯化的产物。
使用不同调节剂的反应
在磺酰氯与调节剂R-OH反应的过程中，在与磺酰氯的副反应中形成烷基卤化物(如R-Cl)(参见图8)。Masilamani等人也指出：“磺酰氯在室温下与甲醇剧烈反应，以生成甲烷磺酰氯、HCl、甲基氯和硫酸二甲酯”。
Figure BDA0002545491810000081
因此，根据现有技术，需要过量的调节剂以具有足够的醇用于副反应。
然而，在还原氯化烃的过程中，我们还研究了排除或减少在反应过程中形成的氯化烃。在第一步中，研究了调节剂对转化率和副产物的影响。
以下醇被考虑用于这项任务：甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇。
表6
Figure BDA0002545491810000082
结果表明，以甲苯为溶剂，可以使用多种脂族醇作为反应的调节剂。HCAP的HPLC结果为82.3％～91.1％。1-丁醇似乎在产物的转化率方面给出了最好的结果(91.1％)。
为了进一步改善该反应，发明人开始研究具有最高转化率的调节剂的反应。1-丁醇用于这些研究。关于完整内容，参见实验部分。
表7
Figure BDA0002545491810000091
在这些研究过程中，可以证明反应的结果并不强烈依赖于正确选择的温度和溶剂量以及所用的磺酰氯的量。
该反应可以10℃～60℃的温度下以可接受的收率进行。然而，在较高温度下，侧链氯化和亲核取代增加。
减少脂族醇的量
在研究了现有技术之后，很明显的是必须至少等摩尔比例的脂族醇才能进行反应(参见图5)。关于在磺酰氯和脂族醇之间发生的副反应，人们会认为该反应需要更多的脂族醇，因为部分脂族醇被这些副反应用尽(图8)。
尽管提出了机理并且还考虑了磺酰氯的副反应，这预料需要摩尔过量的脂族醇，但发明人试图克服现有技术的教导以减少反应中的调节剂的量。
因此，在进一步的研究中，已经研究了反应中脂族醇的量的影响，并试图减少脂族醇的量。关于这项研究，参见表10。
可以证明，将正丁醇减少至等摩尔量不会对杂质分布或反应转化率产生负面影响。因此，本发明的优选实施方式是在反应中使用不超过一当量的脂族醇。
更令人惊讶的事实是，如果以低于等摩尔量使用醇，则分离产物的收率会增加。
而且，在分离和干燥的产物中，当使用减少量的醇时，杂质分布令人惊讶地更好。
结果还表明，在这些反应条件下，甲醇显示出良好的转化率、杂质分布和分离收率。参见表11
因此，在本发明的优选实施方式中，相对于苯乙酮衍生物，醇的摩尔比小于1。
在本发明的更优选的实施方式中，相对于苯乙酮衍生物，以0.05至小于1的摩尔比使用醇。
相对于苯乙酮衍生物，以0.1至0.3的摩尔比的醇量已获得最佳结果。
总之，可以证明，当选择甲苯作为反应的溶剂时，需要小于1当量的调节剂以使反应正常进行。
这进一步减少了由磺酰氯与脂族醇的反应形成氯化副产物。
还尝试了在没有调节剂的情况下执行反应，但这没有成功。
表8
Figure BDA0002545491810000101
该反应可以在10℃～60℃的温度下以可接受的收率进行。
在20℃和更高的温度下，转化率和分离收率显示出更好的结果。在本发明的优选实施方式中，反应温度为20℃或更高。
理想温度取决于所使用的调节剂。例如，对于甲醇，理想温度为38～42℃。对于丁醇作为调节剂，理想温度约为30℃。
在优选的实施方式中，对应使用甲醇作为调节剂，反应温度保持在38～42℃。
该产物可以在过滤后直接使用，或者可以通过如色谱法或结晶等的标准技术进一步纯化。
色谱法可以在正相或反相色谱系统上进行。流动相的溶剂例如是：乙腈、DCM、甲醇、丙酮、脂肪烃和其他标准溶剂。乙酸或磷酸可用于设定流动相的pH值。可以使用本申请中所述的任何溶剂进行结晶。降低温度可能会导致结晶。溶液的晶种也可能引起结晶。
具体实施方式
根据上述原因，本发明公开了一种在甲苯的存在下由相应的苯乙酮，优选3-羟基苯乙酮制备单氯化取代的苯乙酮的方法，如图9所示的，其中，R1和R2可以独立地为H或OH或取代的C1-C4烷基。
Figure BDA0002545491810000111
这解决了反应中如二氯甲烷之类的氯化溶剂的问题。就分离的氯化产物中的副产物而言，这进一步得到更好质量的反应产物。它还允许以小于等摩尔量的量使用脂族醇作为调节剂，这还解决了减少反应混合物和废产物中的氯代烃的量的问题。
在本发明的另一实施方式中，该反应在甲苯的存在下和在脂族醇的存在下进行，与所用的取代的苯乙酮相比，该脂族醇的量小于1摩尔当量。
在本发明的另一实施方式中，该反应在甲苯的存在下和在脂族醇的存在下进行，与所用的取代的苯乙酮相比，该脂族醇的量为0.1至小于1摩尔当量。
在本发明的另一实施方式中，该反应在甲苯的存在下和在脂族醇的存在下进行，与所用的取代的苯乙酮相比，该脂族醇的量为0.1～0.5摩尔当量。
在本发明的另一实施方式中，该反应在甲苯的存在下和在脂族醇的存在下进行，与所用的取代的苯乙酮相比，该脂族醇的量为0.1～0.3摩尔当量。
在本发明的另一实施方式中，该反应在甲苯的存在下和在脂族醇的存在下进行，与所用的取代的苯乙酮相比，该脂族醇的量为0.2摩尔当量。
在本发明的另一实施方式中，该反应在甲苯的存在下和在选自甲醇、乙醇、正丙醇和正丁醇的调节剂的存在下进行，与所用的取代的苯乙酮相比，所述调节剂的量小于1摩尔当量。
在本发明的另一实施方式中，反应在甲苯的存在下和在选自甲醇、乙醇、正丙醇和正丁醇的调节剂的存在下进行，与所用的取代的苯乙酮相比，该调节剂的量为0.1至小于1摩尔当量。
在本发明的另一实施方式中，该反应在甲苯的存在下和在选自甲醇、乙醇、正丙醇和正丁醇的调节剂的存在下进行，与所用的取代的苯乙酮相比，该脂族醇的量为0.1～0.5摩尔当量。
在本发明的另一实施方式中，该反应在甲苯的存在下和在选自甲醇、乙醇、正丙醇和正丁醇的调节剂的存在下进行，与所用的取代的苯乙酮相比，该脂族醇的量为0.1～0.3摩尔当量。
在本发明的另一实施方式中，该反应在甲苯的存在下和在选自甲醇、乙醇、正丙醇和正丁醇的调节剂的存在下进行，与所用的取代的苯乙酮相比，所述调节剂的量为0.2摩尔当量。
在本发明的另一实施方式中，该反应在甲苯作为溶剂的存在下和在选自甲醇和正丁醇的调节剂的存在下进行，与所用的取代的苯乙酮相比，该调节剂的量小于1摩尔当量。
在本发明的另一实施方式中，该反应在甲苯作为溶剂存在下和在选自甲醇和正丁醇的调节剂的存在下进行，与所用的取代的苯乙酮相比，该调节剂的量为0.1至小于1摩尔当量。
在本发明的另一实施方式中，该反应在甲苯作为溶剂的存在下和在选自甲醇和正丁醇的调节剂的存在下进行，与所用的取代的苯乙酮相比，该调节剂的量为0.1～0.5摩尔当量。
在本发明的另一实施方式中，该反应在甲苯作为溶剂的存在下和在选自甲醇和正丁醇的调节剂的存在下进行，与所用的取代的苯乙酮相比，该调节剂的量为0.1～0.3摩尔当量。
在本发明的另一实施方式中，该反应在甲苯作为溶剂的存在下和在选自甲醇和正丁醇的调节剂的存在下进行，与所用的取代的苯乙酮相比，该调节剂的量为0.2摩尔当量。
在本发明的另一实施方式中，该反应在甲苯作为溶剂的存在下和在甲醇作为调节剂的存在下进行，与所用的取代的苯乙酮相比，该调节剂的量小于1摩尔当量。
在本发明的另一实施方式中，该反应在甲苯作为溶剂的存在下和在甲醇作为调节剂的存在下进行，与所用的取代的苯乙酮相比，该调节剂的量为0.1至小于1摩尔当量。
在本发明的另一实施方式中，该反应在甲苯作为溶剂的存在下和在甲醇作为调节剂的存在下进行，与所用的取代的苯乙酮相比，该调节剂的量为0.1～0.5摩尔当量。
在本发明的另一实施方式中，该反应在甲苯作为溶剂的存在下和在甲醇作为调节剂的存在下进行，与所用的取代的苯乙酮相比，该调节剂的量为0.1～0.3摩尔当量。
在本发明的另一实施方式中，该反应在甲苯作为溶剂的存在下和在甲醇作为调节剂的存在下进行，与所用的取代的苯乙酮相比，该调节剂的量为0.2摩尔当量。
由前述实施方式生产的氯代苯乙酮可以用于生产活性药物成分。例如，它可用于合成麻黄碱：
Figure BDA0002545491810000131
随着在麻黄碱的合成中采用新的制造化合物(I)的方法，最后一步无需纯化。由于当通过本发明描述和要求保护的方法制造时化合物(I)的杂质含量低，整个方法更有效，更具成本效益并且在该方法中产生较少的氯化挥发性杂质。
实施例
无论测量单位表征为“HPLC结果”还是“面积％”或“a％”，均表示了在异丙醇中溶液的HPLC分析的结果。
“收率”值是指分离的材料。HPLC分析示出了反应产物的质量。
当溶剂的量以体积(vol)表示时，它是在起始物料(g)上计算的体积(ml)。120ml甲苯中的60g羟基苯乙酮等于2的甲苯体积。
当给出当量时，当量是在起始材料上计算的摩尔当量。
IT表示反应器内部温度。JT表示夹套温度。
实施例1
溶剂与磺酰氯的相容性测试
搅拌60ml的溶剂，并加入磺酰氯。肉眼监测溶液，并连续检查温度。结果见表9
实施例2
起始物料在溶剂中的溶解度
向1g的HAP中加入5ml的溶剂。将混合物在20℃下的水浴中搅拌。在搅拌下进一步缓慢加入溶剂，直至出现澄清溶液。记录所用溶剂的量。
实施例3(比较例)
3-羟基苯乙酮在二氯甲烷中氯化的一般程序
将450g的3-羟基苯乙酮与1L的二氯甲烷和400ml的甲醇混合。将混合物冷却至5～15℃。
在搅拌下约2小时内添加300g的磺酰氯，温度保持在10～15℃。在约2小时内添加第二部分300g的磺酰氯，使温度升高至17～22℃。在添加后，将混合物在17～22℃下搅拌至少30分钟。在约1小时内添加50ml水。温度保持在20～30℃之间。在约3小时内添加75ml水。温度保持在20～30℃。各层是分开的。水层用二氯甲烷洗涤。
合并有机层。将提取物水层除去。
在最高65℃的温度下，从有机层中蒸馏出二氯甲烷，直至蒸馏停滞。降低压力以进一步浓缩。来自浓缩液的馏出物再次被蒸馏并且可以重复使用。
HCAP溶液在2-丙醇中的质量如下：
Figure BDA0002545491810000141
Figure BDA0002545491810000151
实施例4
3-羟基苯乙酮(HAP)的氯化的一般程序
不同实验的结果示于表5和表6中。如果对一般程序进行了更改，则表中也会对此进行披露。这可能涉及到HAP的溶剂量，作为磺酰氯的稀释剂的溶剂量、醇体积、温度、磺酰氯的当量或磺酰氯的添加时间。
将11.3g HAP溶解在溶剂混合物(6体积的溶剂和2体积的脂族醇)中，并将混合物保持在18℃下。在搅拌下在超过30分钟的时间下并且在保持温度在18～23℃的情况，将15g的SO2Cl2添加到混合物中。
将混合物再搅拌60分钟，并加入50ml水。分离并分析有机相。
实施例5
3-羟基苯乙酮在甲苯和正丁醇中氯化的一般程序
不同实验的结果示于表7和表10中。如果对一般程序进行了更改，则表中也会对此进行披露。这可能涉及到HAP的甲苯量，作为磺酰氯的稀释剂的甲苯量、丁醇体积、温度、磺酰氯的当量或磺酰氯的添加时间。
在氮气下将10.0g的HAP(0.073mol)、5.48g(1当量)的正丁醇和17.4g的甲苯加入夹套反应器中。混合物温度保持在20℃的夹套温度(JT)下。随后，在超过30分钟滴加溶解在13.3g(1体积)的甲苯中的13.3g(1.3当量)二氯亚砜，将IT保持在20℃下。在加入磺酰氯后，将混合物在IT 20℃下搅拌60分钟。然后，在约20分钟内将悬浮液冷却至IT 0～5℃，并在此温度下搅拌约60分钟。过滤产物，并用20ml甲苯分两部分洗涤。将滤饼在40℃下干燥过夜。
实施例6
3-羟基苯乙酮在无调节剂的甲苯中氯化的一般程序
在氮气下将10.01g的HAP(0.073mol)和17.40g的甲苯加入夹套反应器中。将混合物加热。随后，在超过38分钟滴加溶解在13.3g(1体积)的甲苯中的13.30g二氯亚砜(1.3当量)，将IT保持在20℃下。在加入磺酰氯后，在IT 20℃下将混合物搅拌60分钟。蒸出溶剂，产物用20ml甲苯分两部分洗涤。将滤饼在40℃下干燥过夜。
实施例7
不同实验的结果示于表11中。如果对一般程序进行了更改，则表中也会对此进行披露。这可能涉及到HAP的甲苯量，作为磺酰氯的稀释剂的甲苯量、甲醇体积、温度、磺酰氯的当量或磺酰氯的添加时间。
3-羟基苯乙酮在甲苯和甲醇中氯化的一般程序
在氮气下将60.0g的HAP(0.441mol)、1.4g(0.1当量)的甲醇和105.0g的甲苯(120mL-2体积)加入夹套反应器中。用夹套温度(JT)40℃将混合物加热。随后，在约70分钟内平行加入溶解在26.2g(0.5体积)的甲苯中的1.4g(0.1当量)的甲醇和溶解在70.6g的甲苯中的71.4g的二氯亚砜(1.17当量)。在添加约80％的二氯化硫酰时，气流增加，内部温度(IT)上升至42℃。在IT 40℃下将混合物搅拌60分钟。之后，在20分钟内将悬浮液冷却至IT20～25℃。将含沙的悬浮液搅拌30分钟，然后在约20分钟内冷却至IT 0～5℃，并在此温度下搅拌约4小时。过滤产物，并用104.5g甲苯分两部分洗涤。将滤饼用140.3g异丙醇溶解，并将过滤器用20g的异丙醇冲洗。蒸馏出异丙醇，并将产物在40℃下干燥过夜。
表9
Figure BDA0002545491810000161
表10
Figure BDA0002545491810000171
*备注包含与标准程序的差异。
表11
Figure BDA0002545491810000181
*备注包含与标准程序的差异。

Claims (11)

1.一种制备式(I)的化合物的方法，
Figure FDA0002545491800000011
其中，用磺酰氯来氯化式II的化合物，以按照以下方案来形成式I的化合物：
Figure FDA0002545491800000012
其中，R1和R2独立地为H或OH或取代的C1-C4烷基，其中，在甲苯的存在下进行反应，并且反应的温度高于20℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1是3-OH，并且R2是H，使得式II的化合物是3-羟基苯乙酮。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应还包括存在脂族醇。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述脂族醇选自：甲醇、乙醇、1-丙醇和1-丁醇。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述脂族醇是甲醇。
6.根据权利要求3、4或5中任一项所述的方法，其中，相对于式(II)，所述脂族醇的含量小于1.0摩尔当量。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，相对于式(II)，所述脂族醇的含量为0.1～0.5摩尔当量。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，相对于式(II)，所述脂族醇的含量为0.2摩尔当量。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述反应的温度高于30℃。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述温度为38℃～42℃。
11.一种制备麻黄碱的方法，包括以下步骤：
-根据前述权利要求中任一项来制备R1＝H且R2＝3-OH的3-羟基氯代苯乙酮(I)；
-将羰基官能团不对称地还原成相应的醇(III)；以及
-将氯化物转化为甲胺，以形成麻黄碱(IV)
Figure FDA0002545491800000021
CN201880081980.9A 2017-12-18 2018-12-14 单氯代苯乙酮的改进合成 Active CN111511712B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17208144.0 2017-12-18
EP17208144.0A EP3498687A1 (en) 2017-12-18 2017-12-18 Improved synthesis of monochlorinated acetophenone
PCT/EP2018/084908 WO2019121379A1 (en) 2017-12-18 2018-12-14 Improved synthesis of mono-chlorinated acetophenone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111511712A true CN111511712A (zh) 2020-08-07
CN111511712B CN111511712B (zh) 2023-06-20

Family

ID=60673839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880081980.9A Active CN111511712B (zh) 2017-12-18 2018-12-14 单氯代苯乙酮的改进合成

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11104630B2 (zh)
EP (2) EP3498687A1 (zh)
CN (1) CN111511712B (zh)
ES (1) ES2901144T3 (zh)
WO (1) WO2019121379A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112961043A (zh) * 2021-03-12 2021-06-15 重庆医科大学 无溶剂条件制备α,α-二氯代酮

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060178537A1 (en) * 2003-03-06 2006-08-10 Marco Altmayer Method for producing a-(3-arylthio)-acetophenones
CN102159719A (zh) * 2008-09-17 2011-08-17 巴斯夫欧洲公司 使用aromatoleum aromaticum ebn1（固氮弧菌属物种ebn1）的醇脱氢酶生产l-去氧肾上腺素的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4310702A (en) 1980-07-28 1982-01-12 Allied Corporation Selective monochlorination of ketones and aromatic alcohols

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060178537A1 (en) * 2003-03-06 2006-08-10 Marco Altmayer Method for producing a-(3-arylthio)-acetophenones
CN102159719A (zh) * 2008-09-17 2011-08-17 巴斯夫欧洲公司 使用aromatoleum aromaticum ebn1（固氮弧菌属物种ebn1）的醇脱氢酶生产l-去氧肾上腺素的方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112961043A (zh) * 2021-03-12 2021-06-15 重庆医科大学 无溶剂条件制备α,α-二氯代酮

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019121379A1 (en) 2019-06-27
EP3532455A1 (en) 2019-09-04
EP3532455B1 (en) 2021-09-22
EP3498687A1 (en) 2019-06-19
CN111511712B (zh) 2023-06-20
US20210107853A1 (en) 2021-04-15
US11104630B2 (en) 2021-08-31
ES2901144T3 (es) 2022-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11702380B2 (en) Synthesis of omecamtiv mecarbil
CN111511712B (zh) 单氯代苯乙酮的改进合成
US20090012328A1 (en) Process for preparing bupropion hydrochloride
KR20070036080A (ko) 히드라존 화합물의 제조 방법
JPH09500626A (ja) Ｏ−置換ヒドロキシルアンモニウム塩の製法
US20070142681A1 (en) Process for chlorinating tertiary alcohols
JP5738854B2 (ja) ネラメキサンの製造方法
EP1490322B1 (de) Verfahren zur herstellung von 2,2-dichloro- oder dibromo-phenylessigsäurealkylestern
EP0902000B1 (en) A method of preparing 1, 1-Dialkoxycycloalkanes
US20220185766A1 (en) Process for the production of substituted 2-[2-(phenyl)ethylamino]alkaneamide derivatives
US5994553A (en) Method for preparing 2-mercaptothiazole
JP4271924B2 (ja) ４−メルカプトフェノール類の製造方法
JPH05230026A (ja) ２−クロロ−５−メチルピリジン誘導体の製造方法
CN113735693A (zh) 一种白藜芦醇三甲醚的合成方法
PL194723B1 (pl) Sposób wytwarzania 3-bromoanizolu
CN114634454A (zh) 2,4-二氯苯基三唑啉酮化合物的制备方法
US20220274915A1 (en) Method for producing isocyanate compound
KR100342919B1 (ko) 트랜스체 염산 트라마돌의 분리 제조방법
CN116514717A (zh) 用于制备4-氟-1h-吡唑或其盐的高效方法
JP2008150322A (ja) ジメチルアミノプロパノール誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を用いたベタネコールハロゲン化物の製造方法
JPH06345737A (ja) ナファゾリンまたはその塩の製造方法
JPH10310562A (ja) ベンジルアミン塩類の製造方法
JPS62246540A (ja) アルコキシカルボン酸の製造方法
JP2004256397A (ja) ２，５−ビス（アミノメチル）−１，４−ジチアン化合物の精製方法及び製造方法
JP2000053622A (ja) ３―アミノ―２，２，３―トリメチルブタン酸エステルの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant