CN116514717A - 用于制备4-氟-1h-吡唑或其盐的高效方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目标是用于通过吡唑与亲电氟化试剂的反应制备4‑氟‑1H‑吡唑或其盐的高效方法。
Description
技术领域
本发明涉及小分子特别是4-氟-1H-吡唑或其盐以及用于其制备的高效方法。
4-氟-1H-吡唑或其盐目前用作用于合成许多金属-有机化合物或有机小分子的起始物料，所述金属-有机化合物或有机小分子包括活性或潜在活性药物化合物。
背景技术
化合物4-氟-1H-吡唑或其盐，具有以下化学式(I)：
还具有化学名称4-氟吡唑和CAS RN 35277-02-2。
4-氟-1H-吡唑也称为4-氟吡唑，目前通过包括许多合成步骤的合成方法制备，例如WO2013043624的实施例28中公开的那些，其中从带有氟原子的化合物开始，分三个步骤制备所述的化合物，最后一步是通过肼环化。
先前在Justus Liebigs Annalen Chemie(1975),(3),470-483中公开了类似的方法，其中通过将2-氟丙二醛与肼环化制备4-氟-1H-吡唑。
Shi,Xifeng等人在Tetrahedron Letters(1995),36(9),1527-30中公开了用于制备4-氟吡唑的方法，所述方法从三氟烯基铵化合物开始，其与二乙胺反应后，通过与肼反应转化为最终的化合物。
因此，通过检查文献，看起来显然4-氟-1H-吡唑总是通过带有氟原子的化合物的环化来制备，其中用肼或其盐进行所述环化。
然而，所有所述方法都有与以下相关的缺点：合成的合成路线的长度即许多合成步骤，以及使用众所周知为致癌物质的肼。
国际申请WO2017214634公开了具有下式的活性药物成分：
及其包含4-氟吡唑部分的衍生物。特别地，上述化合物以及WO2017214634中描述的编号为1007、1017、1020、1022、1023、1024、1029、1041、1046的化合物(它们都具有4-氟吡唑部分)被指示为选择性雄激素受体降解剂(SARS)配体。
国际申请WO2021173731公开了下式的化合物：
以及用编号2、9、11、12、17指示的其它化合物(它们都具有4-氟吡唑部分)被鉴定为选择性雄激素受体共价拮抗剂(SARCAS)。
因此，根据本发明的方法制备的化合物4-氟吡唑可以用于例如以上所述的SARS或SARCAS化合物的制备中所涉及的供应链。
发明概述
因此，鉴于上述现有技术方法，本发明所解决的问题是提供用于制备4-氟-1H-吡唑或其盐的方法，所述方法同时允许：
-避免使用肼，
-从化学商品开始仅用一个化学反应制备所述化合物，从而提供制备4-氟-1H-吡唑或其盐的直接且高效的方法。
本发明的方法解决了这样的问题，因为它仅用一个化学反应从吡唑开始选择性地提供4-氟-1H-吡唑，而不使用肼。
实际上显然，从吡唑开始通过直接氟化可能潜在地产生其它物质，例如异构体3-氟吡唑或其它杂质例如3,4-二氟吡唑，因此，对于合成有机化学领域的技术人员来说总是出现与反应的选择性相关的明显潜在问题。
然而，本发明的方法也克服了潜在的选择性问题，提供了从化学商品例如吡唑开始选择性地且直接地得到4-氟-1H-吡唑或其盐的方法。
作为额外的优势，希望避免酸性条件，因为存在氢氟酸(也是以少量)对反应器仍然是有害的，因为氢氟酸引起高度腐蚀。因此，根据本发明的方法的实施方案，所述反应在6.0至8.0范围内的pH下进行。
此外，由于本发明的方法首次使用吡唑用于制备4-氟-吡唑，另一个目的是吡唑用于通过式(II)的吡唑的氟化反应制备4-氟-1H-吡唑或其盐的用途。
实施方案的描述
本发明的目的是用于通过式(II)的吡唑与氟化试剂的反应制备式(I)的4-氟-1H-吡唑或其盐的方法：
其中所述氟化试剂为亲电氟化试剂。
术语亲电氟化试剂指亲电的氟化试剂，即具有吸引或获得电子倾向的氟化试剂。
实际上令人惊讶地发现，1H-吡唑与亲电氟化试剂的反应选择性地提供4-氟-1H-吡唑。换言之，在本发明的方法中，1H-吡唑的亲电氟化选择性地提供4-氟-1H-吡唑。
亲电氟化明显不同于标准的亲核氟化反应，亲核氟化反应根本不提供4-氟-1H-吡唑。
因此，在本发明的方法中，1H-吡唑的亲电氟化反应提供4-氟-1H-吡唑。
术语盐包括4-氟-1H-吡唑的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐等，其中优选4-氟-1H-吡唑盐酸盐。
根据本方法的实施方案，所述反应在存在碱的情况下进行。
术语碱包括无机碱和有机碱。
根据本方法的优选实施方案，所述碱为无机碱，因为与有机碱相比无机碱提供更好的转化。
合适的无机碱的实例为与弱酸形成的碱性盐或强碱性盐(alkaline or alkalinehearty salts with weak acids)。
详细地，无机碱的实例为NaHCO3、Na2CO3或Na3PO4、KHCO3、K2CO3或K3PO4。
根据本方法的优选实施方案，所述无机碱为NaHCO3、Na2CO3或Na3PO4、KHCO3、K2CO3或K3PO4。
根据更优选的实施方案，所述无机碱为NaHCO3，因为与其它无机碱相比NaHCO3提供最好且最快的转化。
根据本方法的优选实施方案，所述反应在6至14，或更优选6.0至8.0范围内的pH值下进行。
所述亲电氟化试剂可以是任何具有吸引或获得电子倾向的氟化试剂，优选地，所述亲电氟化试剂为氟气或式(III)的1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓杂二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)：
更优选地，亲电氟化试剂为式(III)的1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓杂二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)，因为它不要求特殊的设备，例如处理氟所需的设备。
本发明的方法中的反应可以在20℃至80℃或优选50℃至80℃范围内的温度下进行。
优选地，所述反应在50℃至80℃范围内的温度下进行持续5至90小时范围内的反应时间。
本发明的方法中的反应可以在有机溶剂中进行，优选在选自乙腈、二氯甲烷及其混合物的有机溶剂中进行，更优选地所述有机溶剂为乙腈。
根据本方法的优选实施方案，所述反应在为乙腈的有机溶剂中且在存在NaHCO3的情况下进行，因为与其它无机碱和其它溶剂相比，它提供了更好且更快的转化。
根据本方法的更优选实施方案，所述亲电氟化试剂为式(III)的1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓杂二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)，并且所述反应在为乙腈的有机溶剂中且在存在NaHCO3的情况下进行。
根据本方法的优选实施方案，所述反应在50℃至80℃范围内的温度下进行，所述亲电氟化试剂为式(III)的1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓杂二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)，并且所述反应在有机溶剂中和在存在NaHCO3的情况下进行，优选地所述有机溶剂为乙腈。
根据本方法的优选实施方案，所述反应在50℃至80℃范围内的温度下进行，所述亲电氟化试剂为式(III)的1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓杂二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)，并且所述反应在不存在任何溶剂和存在无机碱的情况下进行，优选地所述无机碱为NaHCO3。
可替代地并且优选地，本发明的方法中的反应可以在不存在任何溶剂的情况下进行，因为所述反应可以用吡唑进行，所述吡唑为反应物和液体化合物，因此其也适合作为进行反应的工具。因此，术语“不存在任何溶剂的情况下”指仅存在吡唑，其作为溶剂起作用；或者可替代地，意指反应在作为进行所述反应的工具的吡唑中进行。在这种情况下，吡唑的量相对于亲电氟化试剂是过量的。特别地，吡唑的量相对于亲电氟化试剂为1至50摩尔当量，更优选地为2至10摩尔当量，再更优选地相对于亲电氟化试剂为3至6摩尔当量。在这种情况下，吡唑既作为反应物起作用又作为进行反应的工具或作为进行反应的溶剂起作用。
因此，根据本方法的优选实施方案，所述反应在不存在任何溶剂的情况下进行，或者所述反应在作为进行所述反应的工具的吡唑中进行。
根据本方法的更优选实施方案，所述反应在不存在任何碱的情况下进行，即所述反应在未添加任何额外的碱的情况下进行。实际上，相对于式(III)的化合物过量的吡唑(II)作为碱起作用。因此，句子“所述反应在不存在任何额外的碱的情况下进行”意指在该反应中，相对于式(III)的化合物化学计量过量的吡唑(II)作为碱起作用。
根据本发明的优选实施方案，吡唑(II)的量相对于式(III)的化合物为3至6摩尔当量，更优选地4至5摩尔当量。
根据优选的实施方案，所述反应在不存在任何溶剂、不存在任何额外的碱的情况下进行，并且吡唑(II)的量相对于式(III)的化合物为3至6摩尔当量，更优选地4至5摩尔当量。
根据优选的实施方案，所述反应在不存在任何溶剂、不存在任何额外的碱的情况下进行，并且吡唑(II)的量相对于式(III)的化合物为3至6摩尔当量，在60℃至70℃的温度下进行过夜。
在本方法中，式(I)的化合物4-氟-1H-吡唑可以通过甲基-叔丁基-醚(MTBE)从还包含式(II)的吡唑的反应混合物中萃取。实际上发现，不同于其它溶剂，MTBE非常适合从包含吡唑的混合物中萃取4-氟吡唑(见实施例5)。
比MTBE更进一步地令人惊讶地发现，式(I)的化合物4-氟-1H-吡唑可以用甲基-叔丁基-醚(MTBE)从还包含式(II)的吡唑的反应混合物中萃取，其中所述萃取在pH＝1.8下进行(见实施例5中的表格)。在这样特定的pH值下，可以有效地将化合物(I)与化合物(II)分离。因此，MTBE和pH＝1.8两者的组合提供了将4-氟-吡唑(I)与吡唑(II)非常有效的分离的非常出乎意料的效果。当反应在无任何其它溶剂的情况下进行时，即当使用过量的吡唑(II)作为反应的工具或溶剂时，这种分离是特别重要的。
另一个目的是式(II)的吡唑用于通过式(II)的吡唑的氟化反应制备式(I)的4-氟-1H-吡唑或其盐的用途：
根据优选的实施方案，其中使用式(III)的1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓杂二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)作为氟化试剂的这种用途是优选的。
有机化学领域的技术人员可以理解，本发明的方法使4-氟-1H-吡唑或其盐的生产在生产率方面显著改进：考虑到合成步骤的数量显著减少，考虑到起始物料吡唑是常见的且非常便宜的商品的事实，并且考虑到避免了致癌物质例如肼的工业规模处理。
实验部分
起始物料吡唑以及所有其它试剂在市场上是大量可获得的。对于实验室规模，它们可以由Sigma Aldrich Company购买。
实施例1：4-氟-1H-吡唑的制备。
在50mL玻璃反应器中装入1g吡唑和15mL乙腈和1.04g式(III)的1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓杂二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)，然后搅拌混合物并加热至65℃持续1小时。
然后添加4.16g式(III)的1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓杂二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)和0.96g NaHCO3，两者均每2小时分4份添加，保持pH＝6-7。每份包含1.04g式(III)的化合物和0.24g NaHCO3。
添加之后，所述反应继续另外3小时(总反应时间＝10小时)，然后进行过程中控制(In-process-control)，具有以下结果：
-GC分析：吡唑(II)＝22.7％(A/A％)，4-氟吡唑(I)＝68.5％(A/A％)；
-通过HPLC的测定提供了0.676g 4-氟吡唑(I)，即4-氟吡唑(I)的未分离摩尔收率为53.5％。
实施例2：4-氟-1H-吡唑的制备。
重复实施例1，但在室温下而不是65℃。
反应10小时后，过程中控制显示以下结果：
-GC分析：吡唑(II)＝92.98％(A/A％)，4-氟吡唑(I)＝6.42％(A/A％)。
实施例3：4-氟-1H-吡唑的制备。
重复实施例1，但在反应开始时加入所有试剂。
反应10小时后，过程中控制显示以下结果：
GC分析：吡唑(II)＝29.62％(A/A％)，4-氟吡唑(I)＝59.08％(A/A％)。
实施例4：4-氟-1H-吡唑的制备——无溶剂且无碱或无任何额外的碱的方法
在1L玻璃反应器中装入384g吡唑(II)(相对于化合物(III)为4.0摩尔当量)，并加热至75℃以溶解。
然后，冷却液体至65℃，并且然后将500g式(III)的1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓杂二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)分批装入。
在65℃下搅拌混合物过夜。过程中控制显示反应了80％的起始吡唑。通过冷却反应混合物至室温停止反应。
当混合物达到室温时，加入1L甲醇，并且然后过滤获得的悬浮液以除去化合物(III)的固体副产物。
蒸馏滤液(溶液)以除去甲醇。蒸馏后滴加36％ HCl，使混合物的pH达到1.8。
然后用MTBE萃取溶液三次(MTBE的总量为12.5升)。
合并有机层，并且然后蒸馏，以通过蒸馏除去MTBE。之后，装入HCl的MeOH溶液(相比于吡唑反应物，至少化学计量量的HCl)，然后再次蒸馏至干燥。装入EtOAc以再浆化(reslurry)，并且在过滤和干燥后获得95g 4-氟-1H-吡唑盐酸盐(缩写FPYR.HCl)的粗固体，摩尔收率54.9％，HPLC纯度89％，吡唑9.1％。
实施例5：4-氟-1H-吡唑的制备——无溶剂且无额外的碱的方法——用MTBE萃取4-氟-1H-吡唑(FPYR)(I)的pH研究
表I：用于MTBE萃取的pH研究
也尝试了其它溶剂例如CH2Cl2、乙酸异丙酯和乙酸仲丁酯来萃取4-氟-1H-吡唑(I)，但是没有一个优于MTBE。
Claims (15)
1.用于通过式(II)的吡唑与氟化试剂的反应制备式(I)的4-氟-1H-吡唑或其盐的方法：
其中所述氟化试剂为亲电氟化试剂。
2.根据权利要求1的方法，其中所述反应在存在碱或无机碱的情况下进行。
3.根据权利要求2的方法，其中所述无机碱为NaHCO3、Na2CO3或Na3PO4、KHCO3、K2CO3或K3PO4。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中所述反应在6至14或6.0至8.0范围内的pH值下进行。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中所述亲电氟化试剂为氟气或式(III)的1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓杂二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)：
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中所述反应在20℃至80℃或50℃至80℃范围内的温度下进行。
7.根据权利要求6的方法，其中所述反应在50℃至80℃范围内的温度下进行持续5至90小时范围内的反应时间。
8.根据权利要求1至7中任一项的方法，其中所述反应在不存在任何溶剂的情况下进行，或者其中所述反应在作为进行所述反应的工具的吡唑中进行。
9.根据权利要求1和4至8中任一项的方法，其中所述反应在不存在任何额外的碱的情况下进行。
10.根据权利要求8至9中任一项的方法，其中所述吡唑(II)的量相对于式(III)的化合物为3至6摩尔当量。
11.根据权利要求8至10中任一项的方法，其中所述反应在不存在任何溶剂、不存在任何额外的碱的情况下进行，并且所述吡唑(II)的量相对于式(III)的化合物为3至6摩尔当量。
12.根据权利要求8至11中任一项的方法，其中所述反应在60℃至70℃的温度下进行过夜。
13.根据权利要求1至12中任一项的方法，其中通过甲基-叔丁基-醚(MTBE)从还包含式(II)的吡唑的反应混合物中萃取式(I)的4-氟-1H-吡唑。
14.根据权利要求13的方法，其中所述用甲基-叔丁基-醚(MTBE)萃取式(I)的4-氟-1H-吡唑在pH＝1.8下进行。
15.式(II)的吡唑用于通过式(II)的吡唑的氟化反应制备式(I)的4-氟-1H-吡唑或其盐的用途：
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