DE102004010830A1 - Neue 1,4-Benzooxazepane oder 1,4-Benzothiazepane und Derivate - Google Patents

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DE102004010830A1
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Thomas Dr. Kurz
Detlef Prof. Dr. Geffken
Renata Mesaros
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    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen von 1,4-Benzooxazepanen/-epinen oder 1,4-Benzothiaz-epanen/-epinen, insbesondere 5-one, und deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Verbindungen von 1,4-Benzooxazepanen/-epinen oder 1,4-Benzothiaz-epanen/-epinen, insbesondere 5-one, und deren Verwendung als Arzneimittel.
  • Benzothiazepine sind als Pharmazeutika allgemein beschrieben, insbesondere zur Behandlung von Herzerkrankungen, insbesondere cardiovaskulären Erkrankungen. Bedeutsam ist beispielsweise Diltiazem® (cis-(+)-5-(2-Dimethylaminoethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-1,5-Benzothiazepin-3-ylacetat) zur Anwendung nach Nierentransplantationen und Bluthochdruckmittel.
  • Ferner beschreiben Hofmann und Fischer die Synthese von 1,4-Benzothiazepin-5-(4H)-on und 4-Methyl-1,4-Benzothiazepin-5-(4H)-on (Hofmann, Fischer, Chem Ber. 121, 2147–2150).
    •
  • Die Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung neuer 1,4-Benzooxaz-epane/-epine oder 1,4-Benzothiaz-epane/-epine, insbesondere der 5-one, der allgemeinen Formel I
    Figure 00020001
    mit X = S, SO, SO2 oder O
    und Y = O, S oder NH, NR40
    und Z ein oder mehrere Substituenten am Benzorest ist;
    R1 H, OH, C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, A-C1-C14-Alkyl, A-Cycloalkyl, A-C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, A-Heterocycloalkyl, A-C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, A-C2-C14-Alkenyl, A-Aryl, A-C1-C4-Alkyl-Aryl, A-Heteroaryl, A-C1-C4-Alkyl-Alkylheteroaryl mit A = O, NH, S, SO, SO2, C(O), C(S), NH-C(O), NH-C(S), C(O)-O,
    R2 H, OH, C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, A-C1-C14-Alkyl, A-Cycloalkyl, A-C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, A-Heterocycloalkyl, A-C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, A-C2-C14-Alkenyl, A-Aryl, A-C1-C4-Alkyl-Aryl, A-Heteroaryl, A-C1-C4-Alkyl-Alkylheteroaryl mit A = O, NH, S, SO, SO2, C(O), C(S), NH-C(O), NH-C(S) , C(O)-O,
    R21 H, CH3, Aryl
    R3 H, OH, C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, A-C1-C14-Alkyl, A-Cycloalkyl, A-C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, A-Heterocycloalkyl, A-C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, A-C2-C14-Alkenyl, A-Aryl, A-C1-C4-Alkyl-Aryl, A-Heteroaryl, A-C1-C4-Alkyl-Alkylheteroaryl mit A = O, NH, S, SO, SO2, C(O), C(S), NH-C(O), NH-C(S), C(O)-O,
    R31 H, CH3, Aryl
    oder R2 und R3 eine Bindung sein kann,
    oder R2 und R3 einen 5–6 gliedrigen substituierten oder unsubstituierten Cycloalkyl bilden, wobei mindestens ein Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom ersetzt sein kann und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten sein können, wobei R21 und R31 zudem eine Bindung bilden können,
    R40 C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, A-C1-C14-Alkyl, A-Cycloalkyl, A-C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, A-Heterocycloalkyl, A-C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, A-C2-C14-Alkenyl, A-Aryl, A-C1-C4-Alkyl-Aryl, A-Heteroaryl, A-C1-C4-Alkyl-Alkylheteroaryl mit A = O, C(O), C(S),
    Z H, OH, CF3, Halogen, C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, A-C1-C14-Alkyl, A- Cycloalkyl, A-C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, A-Heterocycloalkyl, A-C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, A-C2-C14-Alkenyl, A-Aryl, A-C1-C4-Alkyl-Aryl, A-Heteroaryl, A-C1-C4-Alkyl- Alkylheteroaryl mit A = O, NH, S, SO, SO2, C(O), C(S), NH- C(O), NH-C(S), C(O)-O,
    und falls X = S, Y = O, R2 und R3 = eine Bindung, R21, R31, Z = H, R1 nicht H oder CH3 sein kann,
    oder der allgemeinen Formel II
    wobei R1 wegfällt,
    Figure 00040001
    mit X = S, SO, SO2 oder O
    und W = O, S, SO, SO2 oder NH
    und Z ein oder mehrere Substituenten am Benzorest ist;
    R41 H, C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl,
    und R2, R21, R3, R31, Z wie in Formel I definiert sind,
    deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze.
  • Alle oben genannten Substituenten sind unabhängig voneinander zu lesen und können in der Struktur gleich oder verscheiden sein.
  • Bevorzugte Ausführungsformen werden wie folgt ausgeführt:
    Bevorzugt in Formel I ist Y = O
    Bevorzugt sind 1,4-Benzothiazepin oder 1,4-Benzooxazepin Derivate der Formel I, also solche in der R2 und R3 eine Bindung bilden.
  • Falls R2 und R3 einen Cyclus bilden, ist Benzen bevorzugt und zwar nach Formel I in Ausbildung der Formel III
    Figure 00050001
    , wobei R21 und R31 eine Bindung ist und R2 und R3 einen Ringschluß zu Cycloalken bilden. Das Cyklalken kann substituiert sein, beispielsweise mit Substituenten, wie in Z definiert.
  • Ferner bevorzugt sind Verbindungen der 1,4-Benzothiazepin oder 1,4-Benzooxazepin Derivate der Formel I mit Y = O, vorzugsweise 1,4-Benzothiazepin (4H) 5-on mit R1 = C1-C4-Aryl oder R1 = C2-C4 Alkyl
  • Bevorzugt sind Benzothiazepin-5-(4H)-on - Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    Figure 00050002
    mit R21 und R31 unabhängig voneinander oder gleich H, CH3, Phenyl
    K mindestens ein oder mehrere, gleich oder verschieden: H, F, Cl, OH, OCH3, NHCOCH3, Phenoxy, insbesondere 4-F, 2,4-Difluor, 3,4-Dimethoxy, 4-Phenoxy, 2-Phenoxy,
    R50 = H, CH3, C2H5, Phenyl,
    Z mindestens ein oder mehrere, gleich oder verschieden: H, F, Cl, OH, OCH3, insbesondere 7,8-Dimethoxy, 7-OH, 8-OH, 7-F, 7-Cl, 7-NHCOCH3
  • Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind Verbindungen, wie:
    4-Isopropyl-1,4-benzothiazepin-5(4H)-on
    4-(4-Fluorbenzyl)-1,4-benzothiazepin-5(4H)-on
    4-(2-Chlorbenzyl)-1,4-benzothiazepin-5(4H)-on
    4-Benzyl-1,4-benzothiazepin-5(4H)-on
    4-(1-Phenylethyl)-1,4-benzothiazepin-5(4H)-on
  • In der Beschreibung und den Ansprüchen gelten für die einzelnen Substituenten folgende Definitionen:
    Der Term „Alkyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal der jeweils angegebenen Länge. Bevorzugt sind Alkyle mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. So bedeutet C1-4-Alkyl z.B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, C1-6-Alkyl z.B. C1-4-Alkyl, Pentyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 4-Methyl-1-pentyl oder 3,3-Dimethyl-butyl. Die Alkyle können substituiert sein mit bis zu 3 Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung OH, NO2, CN, CF3, OR5, SH, SR5, COOH, COOR5, NH2, NHR5, NR5R6, Halogen, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl haben können, wobei die Reste R5 und R6 unabhängig voneinander C1-C10-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl bedeuten können. Bevorzugt sind die Alkyle nicht substituiert.
  • Der Term „Alkenyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal mit einer oder mehreren C=C-Doppelbindungen der jeweils angegebenen Länge, wobei mehrere Doppelbindungen bevorzugt konjugiert sind. Bevorzugt sind Alkylene mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. So bedeutet C2-6-Alkenyl z.B. Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1,3-Butdienyl, 2,4-Butdienyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 1,3-Pentdienyl, 2,4-Pentdienyl, 1,4-Pentdienyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 1,3-Hediexyl, 4-Methyl-1-pentenyl oder 3,3-Dimethyl-butenyl. Die Alkenyle können substituiert sein mit bis zu 3 Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung OH, NO2, CN, CF3, OR5, SH, SR5, COOH, COOR5, NH2, NHR5, NR5R6, Halogen, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl haben können, wobei die Reste R5 und R6 unabhängig voneinander C1-C10-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl bedeuten können. Bevorzugt sind die Alkenyle nicht substituiert.
  • Der Term „Halogen" steht für Fluor, Chlor, Brom, Jod, bevorzugt Brom und Chlor.
  • Der Term „Cycloalkyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet ungesättigte (einfach oder mehrfach, bevorzugt einfach) oder gesättigte, cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, mit 3 bis 10 C-Atomen, bevorzugt 3 bis 8 C-Atomen, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohex-2-enyl, Cyclohex-3-enyl, Cyclohex-2,4-dienyl, 4-Methyl-cyclohexyl, 3-Methyl-cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Gesättigte Cycloalkyle sind bevorzugt. Die Cycloalkyle können substituiert sein mit bis zu 3 Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung C1-C6-Alkyl, OH, NO2, CN, CF3, OR5, SH, SR5, C1-C6-Alkylhydroxy, C1-C6-Alkyl-OR5, COOH, COOR5, NH2, NHR5, NR5R6, Halogen, Aryl, C1-C4-Alkylaryl, Heteroaryl, C1-C4-Heteroalkylaryl haben können, wobei die Reste R5 und R6 unabhängig voneinander C1-C10-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Aryl bedeuten können.
  • Der Term „Heterocycloalkyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet Cycloalkylgruppen worin bis zu zwei CH2-Gruppen durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome ersetzt sein können und eine oder zwei weitere CH2-gruppe durch eine oder zwei Carbonylfunktion(en), Carbothionylfunktion(en) oder eine Carbonylfunktion und eine Carbothionylfunktion ersetzt sein kann, z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder
    Figure 00080001
  • Die Heterocycloalkyle können wie die Cycloalkyle substituiert sein.
  • Der Term „Aryl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet aromatische Ringsysteme mit bis zu 3 Ringen, bei denen mindestens 1 Ringsystem aromatisch ist und die mit bis zu 3 Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung C1-C6-Alkyl, OH, NO2, CN, CF3, OR5, SH, SR5, C1-C6-Alkylhydroxy, C1-C6-Alkyl-OR5, COOH, COOR5, NH2, NHR5, NR5R6, Halogen haben können, wobei die Reste R5 und R6 unabhängig voneinander C1-C10-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Aryl bedeuten können.
  • Bevorzugte Aryle sind neben Phenyl und 1-Naphtyl und 2- Naphtyl:
    Figure 00090001
  • Ferner sind 2,4 Substituenten am Aryl bevorzugt.
  • Der Term „Heteroaryl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet aromatische Ringsysteme mit bis zu 3 Ringen, und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen N, S, O, bei denen mindestens 1 Ringsystem aromatisch ist und die mit bis zu 3 Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung C1-C6-Alkyl, OH, NO2, CN, CF3, OR5, SH, SR6, C1-C6-Alkylhydroxy, C1-C6-Alkyl-OR5, COOH, COOR5, NH2, NHR5, NR5R6, Halogen haben können, wobei die Reste R5, R6 unabhängig voneinander die oben angegebenen Bedeutungen haben können.
  • Bevorzugte Heteroaryle sind:
    Figure 00090002
    Figure 00100001
  • Überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen als schmerzstillende Arzneimittel mit zentralem oder peripherem Angriffspunkt geeignet sind und darüber hinaus eine geeignete Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere Gehirn und Rückenmark, zeigen. Dies schließt pallative und curative Effekte mit ein. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Psychopharmaka mit zentral dämpfender Wirkung.
  • Daher betrifft die Erfindung ein Analgetikum, Neurolepticum, Antidepressivum, Antiepilepticum, Anxiolyticum, Transquilizer oder Muskelrelaxans (Myotonolytika)enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formeln I, II, III und IV.
  • Daher betrifft die Erfindung ein Mittel zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten des Zentralnervensystems, insbesondere psychopathologische Syndrome, wie bei akuter Psychose oder Schizophrenie, Angst und Spannungszuständen, Depressionen, zerebral und spinal ausgelöster Spastik (z. B. Baclofen, Dantrolen), lokalen Muskelspasmen, ferner zur Behandlung und Prophylaxe neurologischer Erkrankungen wie Parkinson-Syndrom, sowie zur Behandlung und Prophylaxe cerebraler Krampfleiden, wie Epilepsie.
  • Ferner zeigen die erfindungsgemäße Substanzen eine Wirkung gegen Entzündungserkrankungen. Sie sind daher geeignet zur Behandlung und Prophylaxe von Allergien, rheumathoide Arthritis, Morbus Crohn, neoplastische Tumoren, inflammatorische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, chronische Polyarthritis, Gelenktrauma, immobilisierungsbedingter Knorpelschwund, septischer Schock, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Erkrankungen durch erhöhte TNF-alpha Konzentrationen, Cachexie, Morbus Crohn, Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen.
  • Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel enthaltend obige Verbindungen der Formel I, II, III und IV oder der bekannten Verbindungen 1,4-Benzothiazepin-5-(4H)-on und 4-Methyl-1,4-Benzothiazepin-5-(4H)-on (Fischer, Hofmann (supra)) neben den üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfs- und Zusatzstoffen.
  • Alle genannten Indikationen sind im Pschyrembel®, de Gruyter, Berlin beschrieben. Die Verbindungen der Formeln I, II, III und IV können als solche oder falls sie acidische oder basische Gruppen aufweisen in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Basen oder Säuren vorliegen. Beispiele für solche Säuren sind: Salzsäure, Zitronensäure, Trifluoressigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Hydroxybernsteinsäure, Schwefelsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure und Acetylglycin. Beispiele für Basen sind Alkaliionen, bevorzugt Na, K, Erdalkaliionen, bevorzugt Ca, Mg, Ammoniumionen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral verabfolgt werden. Die Applikation kann auch i.v., i.m., mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
  • Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis pro Person zwischen etwa 0.1 μg/kg, insbesondere 1 mg/kg und 1 g/kg bei oraler Gabe. Diese Dosis kann in 2 bis 4 Einzeldosen oder einmalig am Tag insbesondere als Slow-release-Form gegeben werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Lösungen, oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die derart erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff üblicher Weise in einer Menge von 0,1 bis 99 Gew.-%. Daher betrifft die Erfindung ebenfalls eine entsprechende pharmazeutische Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung auch in Form eines Arzneimittels enthält.
    •
  • Nachstehende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne die Erfindung auf diese zu beschränken. Beispiel 1 Allgemeines Schema zur Synthese von 1,4 Bonzothiazepin-5(4H)-on:
    Figure 00130001
    i: SOC12, ii: R-NH2, iii: NaBH4, EtOH, iV: Bromacetaldehyddiethylacetal, v: 4-Toluensulfonsäure, Toluen
  • a.) Herstellung von 2,2-Bis-(aminocarbonyl)-diphenyldisulfiden (III):
  • Eine Lösung von 5 mmol des Säurechlorids (erhalten aus I durch 3-stündiges Erhitzen mit 10-fachem Überschuß an Thionylchlorid und Entfernen des Thionylchlorids im Vakuum) in 10 ml abs. THF wird in eine Lösung des Amins (20 mmol) in 30 ml abs. Dichlormethan, unter Eiskühlung. eingetragen. Die Reaktionsdauer beträgt ca. 1 Stunde Rühren.
  • Die Amide werden abgesaugt und einmal mit 0,5 N-HCl und 2-mal mit Wasser gewaschen. Anschließend wird der Niederschlag mit Dichlormethan, Petrolether und nochmals Dichlormethan gewaschen und getrocknet. Die Ausbeuten liegen jeweils bei nahezu 100 %.
  • b.) Reduktion und Alkylierung:
  • Zu einer auf dem Ölbad bei ca.70°C gerührten Suspension von 1 mmol des erhaltenen Disulfids in 10 mL Ethanol wird tropfenweise eine Lösung von 10 mmol NaBH4 in 3 mL Wasser, mit einem Tropfen 6N-NaOH, unter Stickstoff-Begasung zugetropft. Der Ansatz wird einige Stunden bei ca.70°C unter N2-Atmosphäre gerührt bis mittels DC kein Disulfid mehr nachweisbar ist, evtl. wird noch etwas NaBH4 hinzugefügt und weiter erhitzt. Anschließend werden 6N-NaOH bis pH ca.10 und 2,5 mmol des Acetals hinzugetropft und das Ölbad auf ca.80°C gestellt. Die Lösung wird für etwa 5h unter Stickstoff-Begasung erhitzt. Nach erfolgter Reaktion (DC) wird der Ansatz eingeengt. der Rückstand in 10 mL Dichlormethan aufgenommen und mit 10 mL ges. NaHCO3-Lösung extrahiert. Die wässrige Phase wird noch 2-mal mit 10 mL Dichlormethan ausgeschüttelt, die organischen Phasen werden vereinigt. mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhält V als ölige Substanz die beim Kratzen mit einem Spatel kristallisiert. Dieses wird abgesaugt und mit Petrolether gewaschen. Ausbeute an V: 71– 78%–
  • c.) Cyclisierung zu 1,4-Benzothiazepin-5-onen (VI):
  • 1 mmol Acetal-amid (V) wird in 12,5 ml siedendem Toluen gelöst. Nach Zugabe von 0,05 mmol p-Toluensulfonsäure wird ca. 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei über eine Vigreux-Kolonne ein Methanol/Toluen-Gemisch abdestilliert wird. Es empfiehlt sich, etwa alle 2–3 Stunden noch einen Tropfen Wasser in den Reaktionsanzsatz zu geben.
  • Die Reaktion ist beendet, wenn sich der Ansatz weinrot verfärbt hat und bei weiterer Wasserzugabe kein Methanol/Toluen-Gemisch abdestilliert werden kann.
  • Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit ca.10 mL ges. NaHCO3-Lösung verrührt, die Phasen werden getrennt und die wässrige wird noch 2-mal mit 10 mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das, je nach eingesetztem Amin unterschiedlich. gefärbte Rohöl wird säulenchromatographisch gereinigt. Für etwa 500 mg Rohöl wird ungefähr 20 ml Kieselgel im Elutionsmittelgemisch aufgeschlämmt und in eine Säule mit kleinem Durchmesser (∅-1,5 cm) gefüllt. Die Elution wird mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Ethylacetat/Petrolether = 60/10/30 durchgeführt. Das gewünschte Produkt läuft ganz vorne als farbige Bande und kann somit leicht aufgefangen werden. Als Kontrolle dient ein DC (Rf-Wert ca. 0,7) und die Bande bei ca.1635 cm–1 im IR-Spektrum. Nach Einengen und Trocknen erhält man das Benzothiazepinon als analysenreines farbiges Öl. 4-Isopropyl-1,4-benzothiazepin-5(4H)-on, MG 219,3
    Figure 00150001
    IR: 1616 cm–1 (C=O)
    1H-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm):
    6,05 (d, 6H, -CH3); 4,95 (sept., 1H, CH); 6,45 (d, 1H, S-CH); 6,71 (d, 1H, N-CH); 7,33–7,61 (m, 4H aromat.)
    13C-NMR ( [D6]-DMSO): δ (ppm):
    19,9 (-CH3); 46,4 (CH); 116,4 (S-CH); 128,1, 130,3, 131,0, 131,8 (4C tert., aromat.); 133,3 (N-CH}; 139,0, 140,0 (2C quart., aromat.); 167,6 (C=O) 4-(4-Fluorbenzyl)-1,4-benzothiazepin-5(4H)-on, MG 285,3
    Figure 00150002
    IR: 1636 cm–1 (C=O)
    1H-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm):
    4,90 (s, 2H, -CH2-); 6,32 (d, 1H, S-CH); 6,76 (d, 1H, N-CH); 7,17–7,64 (m, 8H, aromat.)
    13C-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm):
    51,13 (-CH2-); 115,2 (S-CH); 115,5, 115,7 (FC-CH); 128,8, 129,5, 129,6, 131,1, 132,0, (6C tert. Aromat.); 137,7 (N-CH); 133,8, 139,3, 140,0 (3C quart. aromat.); 163,0 (C-F); 169,0 (C=O) 4-(2-Chlorbenzyl)-1,4-benzothiazepin-5(4H)-on, MG 301,8
    Figure 00160001
    IR: 1645 cm–1 (C=O)
    1H-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm):
    4,99 (s, 2H, -CH2-); 6,37 (d, 1H, S-CH); 6,79 (d, 1H, N-CH); 7,31–7,65 (m, 8H aromat.)
    13C-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm):
    49,8 (-CH2-); 114,8 (S-CH); 127,3, 127,4, 128,4, 128,8, 129,3, 130,8, 131,6, 131,7 (8C tert. Aromat.); 137,5 (N-CH); 131,8, 134,0, 138,7 (3C quart., aromat.); 168,5 (C=O) 4-Benzyl-l,4-benzothiazepin-5(4H)-on, MG 267,4
    Figure 00160002
    IR: 1635 cm-1 (C=O)
    1H-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm) 4,93 (s, 3H, -CH2-); 6,31 (d, 1H, S-CH); 6,75 (d, 1H, N-CH); 7,25–7,65 (m, 9H, aromat.)
    13C-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm):
    51,4 (-CH2-); 114,5 (S-CH); 126,9, 127,1, 128,34, 128,38, 130,7, 131,4, 131,6 (7C tert., aromat.); 137,3 (N-CH); 137,1, 138,9, 139,6 (3C quart., aromat.); 168,5 (C=O) 4-(1-Phenylethyl)-1,4-Benzothiazepin-5(4H)-on, MG 281,4
    Figure 00170001
    IR: 1634 cm-1 (C=O)
    1H-NMR ([D6]-DMSO); δ (ppm):
    2,90 (t, 2H, -CH2-); 3,88 (t, 2H, N-CH2); 6,22 (d, 1H, S-CH); 6,62 (d, 1H, N-CH); 7,18–7,58 (m, 9H, aromat.)
    13C-NMR ([D6]-DMSO): δ (ppm):
    33,7 (-CH2-); 19,8 (N-CH2); 113,7 (S-CH); 126,2, 128,18, 128,22, 128,8, 130,5, 131,3, 131,5 (7C tert., aromat.); 137,1 (N-CH); 138,4, 139,1, 139,7 (3C quart., aromat.); 168,2 (C=O)
  • Beispiel 2:
  • Pharmakologische Prüfung von 4-(4-Fluorbenzyl)-1,4-benzothiazepin-5-(4H)-on
  • a) Irwin-Test (S.Irwin, Psychopharmacologia 1968 (13), 222–257)
  • Die Testsubstanz wurde in Dosen von 4, 8, 16, 32 und 64 mg/kg i.p. Mäusen verabfolgt und Verhaltensänderung nach 15, 30, 60, 120 und 180 min sowie nach 24h beobachtet. Im Dosisbereich 8–64 mg/kg wurden als biologische Effekte leichte bis mäßige zentrale Erregung, erhöhter Berührungsreiz, erhöhte Angst und gesteigerter Muskeltonus beobachtet.
  • b) Formalin- Pfoten- Test (H.Wheeler-Aceto, A.Cowan, Psychopharmacology 1991 (104), 35–44)
  • Die Testsubstanz wurde in Dosen von 4, 16, 32 und 64 mg/kg i.p. Mäusen verabfolgt (jeweils 10 Mäuse, 10 min vor der Formalinjektion; 8mg/kg Morphin als Referenz). Bei einer Dosis von 64 mg/kg zeigte sich gegenüber der Kontrollgruppe ein signifikanter antinociceptiver Effekt (Verkürzung der „licking time" um 61%).

Claims (7)

  1. Verbindungen der Formel I
    Figure 00190001
    mit X = S, SO, SO2 oder O und Y = O, S oder NH, NR40 und Z ein oder mehrere Substituenten am Benzorest ist; R1 H, OH, C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, A-C1-C14-Alkyl, A-Cycloalkyl, A-C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, A-Heterocycloalkyl, A-C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, A-C2-C14-Alkenyl, A-Aryl, A-C1-C4-Alkyl-Aryl, A-Heteroaryl, A-C1-C4-Alkyl-Alkylheteroaryl mit A = O, NH, S, SO, SO2, C(O), C(S), NH-C(O), NH-C(S), C(O)-O, R2 H, OH, C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, A-C1-C14-Alkyl, A-Cycloalkyl, A-C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, A-Heterocycloalkyl, A-C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, A-C2-C14-Alkenyl, A-Aryl, A-C1-C4-Alkyl-Aryl, A-Heteroaryl, A-C1-C4-Alkyl-Alkylheteroaryl mit A = O, NH, S, SO, SO2, C(O), C(S), NH-C(O), NH-C(S), C(O)-O, R21 H, CH3, Aryl R3 H, OH, C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4- Alkyl-Heteroaryl, A-C1-C14-Alkyl, A-Cycloalkyl, A-C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, A-Heterocycloalkyl, A-C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, A-C2-C14-Alkenyl, A-Aryl, A-C1-C4-Alkyl-Aryl, A-Heteroaryl, A-C1-C4-Alkyl-Alkylheteroaryl mit A = O, NH, S, SO, SO2, C(O), C(S), NH-C(O), NH-C(S), C(O)-O, R31 H, CH3, Aryl oder R2 und R3 eine Bindung sein kann, oder R2 und R3 einen 5–6 gliedrigen substituierten oder unsubstituierten Cycloalkyl bilden, wobei mindestens ein Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom ersetzt sein kann und/oder ein oder mehrere Doppelbindungen enthalten sein können, wobei R21 und R31 zudem eine Bindung bilden können, R40 C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, A-C1-C14-Alkyl, A-Cycloalkyl, A-C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, A-Heterocycloalkyl, A-C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, A-C2-C14-Alkenyl, A-Aryl, A-C1-C4-Alkyl-Aryl, A-Heteroaryl, A-C1-C4-Alkyl-Alkylheteroaryl mit A = O, C(O), C(S), Z H, OH, CF3, Halogen, C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, A-C1-C14-Alkyl, A- Cycloalkyl, A-C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, A-Heterocycloalkyl, A-C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, A-C2-C14-Alkenyl, A-Aryl, A-C1-C4-Alkyl-Aryl, A-Heteroaryl, A-C1-C4-Alkyl- Alkylheteroaryl mit A =O, NH, S, SO, SO2, C(O), C(S), NH- C(O), NH-C(S), C(O)-O, und falls X = S, Y = O, R2 und R3 = eine Bindung, R21, R31, Z = H, R1 nicht H oder CH3 sein kann, oder der allgemeinen Formel II wobei R1 wegfällt,
    Figure 00210001
    mit X = S, SO, SO2 oder O und W = O, S, SO, SO2 oder NH und Z ein oder mehrere Substituenten am Benzorest ist; R41 H, C1-C14-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, und R2, R21, R3, R31, Z wie in Formel I definiert sind, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, und zwar 1,4-Benzothiazepin-5-(4H)-on – Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    Figure 00210002
    mit R21 und R31 unabhängig voneinander oder gleich H, CH3, Phenyl K mindestens ein oder mehrere, gleich oder verschieden: H, F, Cl, OH, OCH3, NHCOCH3, Phenoxy, insbesondere 4-F, 2,4-Difluor, 3,4-Dimethoxy, 4-Phenoxy, 2-Phenoxy, R50 = H, CH3, C2H5, Phenyl, Z mindestens ein oder mehrere, gleich oder verschieden: H, F, Cl, OH, OCH3, insbesondere 7,8-Dimethoxy, 7-OH, 8-OH, 7-F, 7-Cl, 7-NHCOCH
  3. Verbindungen nach Anspruch 1, und zwar 4-Isopropyl-1,4-benzothiazepin-5(4H)-on 4-(4-Fluorbenzyl)-1,4-benzothiazepin-5(4H)-on 4-(2-Chlorbenzyl)-1,4-benzothiazepin-5(4H)-on 4-Benzyl-1,4-benzothiazepin-5(4H)-on 4-(1-Phenylethyl)-1,4-benzothiazepin-5(4H)-o
  4. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 3 oder 1,4-Benzothiazepin-5-(4H)-on und 4-Methyl-l,4-Benzothiazepin-5-(4H)-on.
  5. Analgetikum, Neurolepticum, Antidepressivum, Antiepilepticum, Anxiolyticum, Transquilizer oder Muskelrelaxans (Myotonolytika) enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 4.
  6. Arzneimittel nach Anspruch 4 zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten des Zentralnervensystems, insbesondere psychopathologische Syndrome, wie bei akuter Psychose oder Schizophrenie, Angst und Spannungszuständen, Depressionen, zerebral und spinal ausgelöster Spastik (z. B. Baclofen, Dantrolen), lokalen Muskelspasmen, ferner zur Behandlung und Prophylaxe neurologischer Erkrankungen wie Parkinson-Syndrom, sowie zur Behandlung und Prophylaxe cerebraler Krampfleiden, wie Epilepsie, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von Entzündungserkrankungen sowie Allergien, rheumathoide Arthritis, Morbus Crohn, neoplastische Tumoren, inflammatorische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, chronische Polyarthritis, Gelenktrauma, immobilisierungsbedingter Knorpelschwund, septischer Schock, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Erkrankungen durch erhöhte TNF-alpha Konzentrationen, Cachexie, Morbus Crohn, Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 4 bis 6 und ggfs. in Kombination mit mindestens einem weiteren geeigneten Arzneimittel und einen pharmazeutischen Träger, samt Hilfs- und Zusatzstoffe.
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