DE69306908T2 - Verfahren zur Herstellung von Diltiazem - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (+)-cis-3-Acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3- dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on der Formel (I):
- Diese Verbindung ist auch unter dem international gebräuchlichem Namen Diltiazem bekannt, und ist ein bedeutender aktiver Grundbestandteil mit Calcium-antagonistischen Eigenschaften.
- Heutzutage wird Diltiazem in der Herzgefäßtherapie verwendet, insbesondere in der Behandlung von Angina Pectoris.
- Die Herstellung des Diltiazems ist aus der US-3.562.257 (Tanabe, 1971), ausgehend von (+)-cis-3-Hydroxy-2,3-dihydro-2- (4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on der Formel (II) bekannt:
- deren Herstellung im gleichen Patent offenbart ist, durch die Reaktion mit dem Dimethylaminoethylchlorid der Formel (III):
- (CH&sub3;)&sub2;N-CH&sub2;CH&sub2;-Cl (III),
- um das Zwischenprodukt der Formel (IV) zu ergeben:
- welches dann in die Verbindung (I) überführt wird. Die Reaktion von (II) mit (III) wird unter kritischen Bedingungen durchgeführt, da die Alkylierung des Thiazepinstickstoffs unter Verwendung sehr starker Basen, wie Natriumhydrid, metallisches Natrium oder Natriumamid in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dioxan, Toluol oder Xylol stattfindet.
- Das Tanabe Patent lehrt, daß die bevorzugten Bedingungen das NaH/(CH&sub3;)&sub2;SO-System beinhalten.
- Dieses System ist im Hinblick auf seine potentielle Explosivität (Chem. Eng. News, 44 (15), 48 (1966)) und die ernsten Umweltprobleme, die es beinhaltet, sehr gefährlich.
- In einem folgenden Patent (US 4.438.035, 1984, das der EP- 0.081.234 entspricht) schlägt Tanabe ein weiteres Verfahren vor, um die Nachteile des vorherigen zu überkommen. Tatsächlich werden (II) und (III) in Gegenwart von Kaliumhydroxid oder - carbonat in einem Lösungsmittel umgesetzt, das Aceton oder ein niederes Alkylacetat sein kann, das bevorzugt eine kleine Menge Wasser enthält.
- Obwohl dieses Verfahren einige Nachteile des vorherigen Verfahrens überwindet, beinhaltet es noch immer hohe Kosten sowohl hinsichtlich der Ökonomie als auch der Umwelt.
- Tatsächlich findet die Reaktion in heterogener Phase statt, und das Lösungsmittel kann nicht wiederverwendet werden, da es unmöglich ist, Nebenprodukte und Verunreinigungen zu entfernen. Das Produkt, das die 3-Hydroxygruppe frei oder acetyliert aufweist, wird isoliert und anschließend in das Endprodukt überführt. In einer Mitteilung an das europäische Patentamt während des Prüfungsverfahrens teilt Tanabe mit, daß die N-Alkylierung von (II) nicht stattfindet, wenn das Reaktionslösungsmittel Toluol ist, unabhängig davon, wie stark die verwendete Base (KOH und NaNH&sub2;) ist. In derselben Mitteilung wird außerdem festgestellt, daß Natriumcarbonat (selbst in Aceton) nicht das gewunschte Ergebnis erzielt.
- Die EP-0.353.032 offenbart die N-Alkylierung von 8-substituierten 1,5-Benzothiazepinen, wobei dieses Verfahren stets in Aceton unter Phasen-Transferbedingungen unter Verwendung von Kronenether oder Pyridin als Katalysators durchgeführt wird. Andere verschiedene Lösungsmittel, aromatische eingeschlossen, werden allgemein erwähnt, aber es werden keine spezifischen Beispiele bereitgestellt. Der Acetylierungsschritt wird nach der Isolierung des Zwischenprodukts in einem anderen Lösungsmittel durchgeführt. Die Salzbildung wird in einem noch anderen Lösungsmittel durchgeführt.
- Die WO 9210485 offenbart die oben beschriebene Reaktion zwischen den Verbindungen (II) und (III) und die nachfolgende Reaktion mit Essigsäureanhydrid. Die Reaktionen werden in einem Wasser-Toluol-biphasischen System unter Phasentransferbedingungen durchgeführt. Gemäß diesem Dokument, ist ein Mittel zur Löslichmachung wie Dimethylformamid, Dimetylacetamid, N-Methyl- 2-pyrrolidon erforderlich. Die nachfolgende Acetylierung wird in der abgetrennten Toluolphase durchgeführt. Die Salzbildung wird in Aceton durchgeführt, und das Endprodukt wird aus Butanol umkristallisiert.
- Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Reaktion von (II) mit (III) in aromtischen Lösungsmitteln in der Gegenwart von Alkalimetallcarbonaten, bevorzugt Natriumcarbonat stattfindet. Es ist darauf hinzuweisen, daß dadurch der Erhalt eines Produktes ermöglicht wird, das wesentlich reiner, als das unter Verwendung von Kaliumcarbonat erhaltene, ist.
- Das Verfahren der Erfindung umfaßt die folgenden Schritte: Reagieren von (+ )-cis-3-Hydroxy-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-4-(5H)-on (II) mit 2-Dimethylaminoethylchlorid (III) in Gegenwart von Natriumcarbonat, um (+)-cis-3-Hydroxy-5-[2- dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-4-(5H)-on (IV) zu ergeben; Acetylierung der Verbindung (IV); Isolierung der Verbindung der Formel (I) oder wahlweise Überführung in deren Salz.
- Beispiele der aromatischen Lösungsmittel sind Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol. Toluol und Chlorbenzol sind bevorzugt. Toluol ist besonders bevorzugt.
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung überwindet die Nachteile der bekannten Technik, da das Lösungsmittel der Reaktion von (II) mit (III) vollständig zurückgewonnen wird, um wiederverwendet zu werden. Ein weiterer Vorteil des Verfahrens besthet darin, daß der gesamte Herstellungszyklus der Verbindung (I) in einem aromatischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
- Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Reaktion von (II) mit (III) in Toluol in Gegenwart von Natriumcarbonat um (IV) zu ergeben; Behandlung der Toluollösung von (IV) mit einem Acetylierungsmittel, bevorzugt Essigsäureanhydrid, um (I) zu ergeben. Zu dieser Zeit kann das Diltiazem als freie Base durch Abdestillieren des Toluols erhalten werden, das dann nachfolgend entsprechend konventioneller Verfahren gereinigt wird, oder die Diltiazem-Toluollösung wird mit einer Säure behandelt, um das entsprechende Salz zu ergeben.
- Das Salz fällt direkt aus Toluol aus und wird in konventioneller Weise durch Filtration, Zentrifugation, Abdestillieren des Toluols und ähnliches isoliert. Falls gewünscht, wird das Salz wahlweise umkristallisiert.
- Das Toluol wird dann redestilliert, wodurch 70 bis 80 % des reinen Lösungsmittels zurückgewonnen werden, das dann in dem nachfolgenden Zyklus wiederverwendet werden kann.
- In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel (III), die gewöhnlich als freie Base verwendet wird, ausgehend von einem Salz, im allgemeinen dem Hydrochlorid, erhalten. Entsprechend dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird das Gewinnung von (III) aus seinem Salz in Toluol in Gegenwart einer starken wäßrigen Base durchgeführt.
- Nach Dekantieren der wäßrigen Phase, die die anorganischen Salze enthält, kann die N-Alkylierungsreaktion im gleichen Reaktor, ohne Änderung des Lösungsmittels, durchgeführt werden.
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung überwindet die Probleme der Rückgewinnung des Lösungsmittels, die das bekannte Verfahren beinhaltete. Außerdem besitzt es den Vorteil, daß das Diltiazem, ohne Isolation der Reaktionszwischenprodukte oder Änderung des Lösungsmittels als Base oder Salz erhalten wird, was ersichtlich Vorteile hinsichtlich der Kostenersparnis, der Anlagenvereinfachung und der Sicherheit mit sich bringt.
- Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Illustration der Erfindung.
- 1600 l (Liter) destilliertes Toluol wurden in einen 4600 l rostfreien Stahlreaktor gegeben, der mit einem Rührer verbunden war. Dann wurden 400 l Wasser und 250 kg Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid hinzugegeben. Die Mischung wurde mit Salzlösung auf 0 bis 10ºC abgekühlt, und dann wurden 207 kg 47- %iges Kaliumhydroxyd hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 15 Minuten bei 5 bis 10ºC gerührt und danach für 30 Minuten ohne Rühren stehengelassen.
- Die wäßrige Phase wurde vollständig in einen Tank dekantiert. Nach Prüfung einer entnommenen Probenmenge (w/v) enthielt die Toluolphase 170 kg von (III), 71 % molare Ausbeute.
- 410 kg wasserfreies Natriumcarbonat und 275 kg trockenes (+ )-cis-3-Hydroxy-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on (II) wurden bei Schritt a) in den Reaktor gegeben, der mit einem Rührer, einem Temperaturregelsystem, einem Markusson-Wasserextraktor ausgerüstet war, und der die Dimethylaminoethylchlorid(III)-Toluollösung enthielt. Die Reaktionsmischung wurde für 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Voranschreiten der Reaktion wurde durch TLC überprüft. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Toluollösung von den anorganischen Salzen durch Zentrifugation abgetrennt.
- Die Toluollösung aus Schritt b) wurde in einen reinen rostfreien Reaktor gegeben, gefolgt von 1000 l Wasser. Die Mischung wurde auf 60ºC für eine Stunde erhitzt, wobei der pH der wäßrigen Phase bei ungefähr 8 mit Natriumhydroxid gehalten wurde. Die Mischung wurde für 30 Minuten stehengelassen, dann wurde die wäßrige Phase abgetrennt. Danach wurden rasch 400 kg Essigsäureanhydrid hinzugegeben. Die Reaktion wurde für 10 Stunden bei 60 - 65ºC unter Rührer durchgeführt. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Mischung auf eine Temperatur unterhalb von 20ºC abgekühlt. Dann wurde eine separat hergestellte Mischung hinzugegeben, die aus 700 l Wasser und 680 l einer 30 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung bestand, unter Aufrechterhaltung des Rührens für 2 Stunden bei 25ºC und bei einem pH von ungefähr 5. Am Ende der Zugabe erreichte der pH einen Wert von 8 bis 9. Dann wurden 15 kg Natriumcarbonat rasch hinzugegeben, wodurch der pH der wäßrigen Phase auf ungefähr 10 anstieg. Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei 20 bis 25ºC gerührt, dann wurde der Reaktor vollständig mit Wasser gefüllt, die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt und für 30 Minuten stehengelassen. Nach Dekantieren und Abtrennung der wäßrigen Phase wurden die Waschlösungen der Zentrifugation des Schritts b) hinzugegeben, und der pH wurde auf 7,0 bis 7,4 mit Natriumhydroxid eingestellt. Nach Stehen für 30 Minuten wurde die wäßrige Phase dekantiert, und 800 l Wasser und 1 l Essigsäure wurden hinzugegeben. Nach 15 bis 30 Minuten Rühren bei 20 bis 25ºC wurde die wäßrige Phase vollständig dekantiert.
- Die Toluollösung enthielt das Titelprodukt in einer molaren Aüsbeute von 92 %.
- Die aus Schritt c) erhaltene Toluollösung wurde in einen 4000 l Emaille-Reaktor gegeben, gefolgt von 250 l Toluol. Die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt, dann für 30 Minuten stehengelassen und der Wassergehalt wurde überprüft (kleiner als 0,50 %). Die Reaktionsmischung wurde dann mit gasförmigen HCl behandelt, wobei die Temperatur bei 20 - 25ºC und der pH bei 6 gehalten wurde. Nach vollständiger Fällung wurde die Mischung zweimal zentrifugiert, wobei jedesmal die Salze mit 150 l Toluol gewaschen, und die Mutterlaugen gesammelt wurden.
- 350 kg trockenes Diltiazem Hydrochlorid (85 % Ausbeute, bezogen auf Verbindung II) wurden erhalten.
- Die Kristallisationsmutterlaugen wurden destilliert um das Toluol zurückzugewinnen (ungefähr 70 % Rückgewinnungsausbeute).
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von (+)-cis-3-Acetoxy-5-[2-
(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-
benzothiazepin-4-(5H)-on der Formel (I):
und deren Salze, das die folgenden Schritte umfaßt:
a) Umsetzen von (+)-cis-3-Hydroxy-2,3-dihydro-2-(4-
methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on der Formel
(II):
mit 2-Dimethylaminomethylchlorid der Formel (III):
(CH&sub3;)&sub2;N-CH&sub2;CH&sub2;-Cl (III)
in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonates um (+)-cis-3-
Hydroxy-5-[2-dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-
methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on der Formel
(IV) zu ergeben:
b) Acetylierung der Verbindung der Formel (IV);
c) Isolierung der Verbindung der Formel (1) oder wahlweise
Überführung der Verbindung in ein Salz;
dadurch gekennzeichnet, daß alle Schritte in einem
aromatischen Lösungsmittel durchgeführt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
aromatische Lösungsmittel ausgewählt wird, aus der Gruppe
die aus Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Toluol, Xylol besteht.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 2, dadurch
gekennzeichnet, daß das aromatische Lösungsmittel Toluol ist.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 3, dadurch
gekennzeichnet, daß das verwendete Carbonat Natriumcarbonat ist.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 4, dadurch
gekennzeichnet, daß nach dem Schritt c) das Lösungsmittel
entfernt wird, und im Schritt a) wiederverwendet wird.
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