DE69108410T2 - Verfahren zur herstellung von diltiazem. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von diltiazem.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von (+ )-cis-3-(Acetoxy)-5-[2-(dimethylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-Hydrochlorid der Formel (I):
- Diese Verbindung, die auch unter der allgemeinen internationalen Bezeichnung "Diltiazem" bekannt ist, ist aufgrund ihrer bedeutenden pharmakologischen Wirkungen von überragender praktischer Bedeutung.
- In der Literatur sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Verbindung (I) beschrieben. Insbesondere ist in der US 3,562,257 eine Synthese von (I) beschrieben, die die folgenden Schritte umfaßt:
- (+ )-cis-3-Hydroxy-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (II): das wie in dieser 3,562,257 beschrieben, erhalten wird, wird mit Dimethylaminoethylchlorid der Formel (III) umgesetzt:
- (CH&sub3;)&sub2;N-CH&sub2;CH&sub2;-Cl (III)
- wobei man die Zwischenstufe der Formel (IV) erhält:
- die nachfolgend durch Acetylierung in das Endprodukt (I) umgewandelt wird. In dem zuvor genannten US-Patent 3,562,257 werden die folgenden Bedingungen für den Hauptschritt beansprucht, d. h. für die Reaktion zwischen (II) und (III): Reaktion von (II) mit Natriumhydrid, metallischem Natrium oder Natriumamid in einem Solvens, wie Dimethylsulfoxid, Dioxan, Toluol oder Xylol, und nachfolgende Reaktion des erhaltenen Salzes mit (III). Natriumhydrid und Dimethylsulfoxid sind jeweils bevorzugte Base und Solvens. Das Verfahren ist vom Sicherheitsstandpunkt aus (wie allgemein bekannt ist, kann das Gemisch NaH/(CH&sub3;)&sub2;SO zu Explosionen führen) und unter ökologischen Gesichtspunkten unbefriedigend; es ist zeitaufwendig, und es werden große Mengen an verschmutztem Abwasser erzeugt, die verbrannt werden müssen, um Umweltverschmutzungen zu vermeiden. Diese Nachteile sind durch die nachfolgend beschriebenen Verfahren nur teilweise überwunden worden. Beispielsweise wird in der US 4,438,035 (entspricht EP 0,081,234) ein Verfahren beschrieben, bei dem Verbindung (I) erhalten wird, das gemäß dem in der US 3,562,257 beschriebenen Schema ausgeführt wird, jedoch wird die Reaktion zwischen (II) und (III) bewirkt, indem Kaliumcarbonat in einem Solvens verwendet wird, das ausgewählt ist aus Aceton, einem niederen Alkylacetat oder einem Aceton/Wasser-Gemisch. Aceton und Aceton/Wasser sind bevorzugte Solventien; wie Tests der Anmelderin gezeigt haben, ist Aceton alleine für diese Reaktion schlecht geeignet, da es lange Reaktionszeiten bis zu zwei Tagen benötigt, um gute Ausbeuten zu erhalten. Gute Ausbeuten werden mit Aceton/Wasser in kürzeren Zeiten erhalten. Ein Nachteil dieses Verfahrens liegt in seinen hohen wirtschaftlichen kosten. Tatsächlich muß am Ende der Reaktion Solvens mit hohen Kosten entfernt und verbrannt werden, da es durch die Verbindung (III) und Nebenprodukte verunreinigt ist und nicht recycelt werden kann.
- Ein anderer Nachteil liegt darin, daß in einer fest-flüssigen heterogenen Phase gearbeitet wird muß, mit Problemen, die mit dem Rühren des Reaktionsgemisches verbunden sind und insbesondere mit der Notwendigkeit, die Salze (KCl und nicht umgesetztes K&sub2;CO&sub3;) am Ende der Reaktion zu beseitigen.
- Dies muß durch Zentrifugieren erreicht werden, was aufgrund der physikalischen Form des Feststoffes eine lange Zeit in Anspruch nimmt. Der Endschritt (die Umwandlung von (IV) in (I)) bringt die Verdampfung von Aceton, die Wiederauflösung in Toluol und Acetylierung mit Acetanhydrid mit sich.
- In der EP-A-158,303 wird schließlich ein Verfahren beschreiben, nach dem die Reaktion zwischen der Zwischenstufe (II) und dem Reagenz (III) unter Phasentransferbedingungen durchgeführt wird. Typischerweise wird ein halogeniertes organisches Solvens, wie Methylenchlorid, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan, verwendet, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie einem quaternären Ammoniumhalogenid. Calcium- oder Bariumhydroxid in wäßriger Phase werden normalerweise als Akzeptoren für Halogenwasserstoffsäuren verwendet. Am Ende der Reaktion wird das Solvens verdampft und der Rückstand für die Acetylierungsreaktion in Toluol aufgenommen.
- Der Nachteil dieses Verfahrens liegt speziell in der Verwendung eines stark umweltverschmutzenden Solvenses, das ebenfalls nur schwierig beseitigt werden kann. Es ist allgemein bekannt, daß Halogenkohlenstoffe immer große Probleme bereiten, wenn sie durch Verbrennen beseitigt werden müssen. Wie die Tests der Anmelderin zeigen, ist in diesem Fall das aus der Reaktion stammende Solvens so verunreinigt, daß seine Wiedergewinnung nicht wirtschaftlich ist, daher wird es zerstört.
- Ein weiterer Nachteil besteht in der Notwendigkeit, daß das Solvens vor der Acetylierungsreaktion gewechselt werden muß; und es ist allgemein bekannt, wie ein Solvenswechsel im industriellen Maßstab beträchtliche Kosten und Komplikationen verursacht.
- Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sämtliche dieser Nachteile der zuvor beschriebenen Verfahren überwunden werden können, wenn die Reaktion zwischen (II) und (III) in einem aus Toluol und Wasser gebildeten zweiphasigen System durchgeführt wird, und zwar in Gegenwart geringer Mengen Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid oder N-Methyl-2-pyrrolidon als solubilisierendes Mittel, Kaliumcarbonat als einer Base und einer geringen Menge quaternärer Ammoniumsalze als Phasentransferkatalysatoren.
- Die hohen Ausbeuten, die für das erfindungsgemäße Verfahren charakteristisch sind, sind umso überraschender, als die Verwendung von Toluol als Solvens soweit bekannt im Stand der Technik nicht empfohlen wurde.
- Tatsächlich zeigte in dem zuvor genannten Prüfungsverfahren der EPA-0,081,234 vom 1. Oktober 1984 die Anmelderin (Tanabe) Vergleichsdaten, aus denen klar ersichtlich ist, daß bei der Umsetzung von (II) und (III) in Toluol in Gegenwart von KOH die gewünschte Verbindung (IV) in nicht relevanten Mengen gebildet wird, während bei der Arbeit mit Aceton, wobei die anderen Bedingungen gleichblieben, dieselbe Verbindung (IV) in einer Ausbeute von 86,2 % erhalten wird.
- Erfindungsgemäß wird (+ )-cis-3-Hydroxy-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (II) mit einer 1- bis 1,5-molaren Menge Dimethylaminoethylchlorid in der geeigneten Hydrochloridform und mit einem Überschuß von Kaliumcarbonat (2 - 3 Mole) in einem Gemisch von Toluol/Wasser/solubilisierendem Mittel (8:1:0,5 - 18:1:1 Vol./Vol/.) mit katalytischen Mengen eines der quaternären Ammoniumsalze, die üblicherweise als Katalysatoren in nukleophilen Substitutionsreaktionen bei Phasentransferbedingungen eingesetzt werden, umgesetzt. Vorzugsweise beträgt das molare Verhältnis von (II)/(III) etwa 1:1,2; das molare Verhältnis von (II)/K&sub3;CO&sub3; beträgt etwa 1:2,3; das Solvensgemisch (Toluol/H&sub2;O/solubilisierendes Mittel) wird in Mengen von etwa 3,2 - 4 Liter/Mol von (II) verwendet, wobei das volumetrische Verhältnis von Toluol/H&sub2;O/solubilisierendem Mittel etwa 10:1:1 beträgt, während Tetrabutylammoniumsulfat das bevorzugte quaternäre Ammoniumsalz ist, wie zuvor erwähnt wurde.
- Das Reaktionsgemisch wird 5 - 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf die Toluolphase, die (+)-cis-3-Hydroxy-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (IV) enthält, von der wäßrigen Phase abgetrennt und direkt der Acetylierung unterzogen wird.
- Das Endprodukt wird in sehr hohen Ausbeuten und in einer äußerst reinen Form erhalten. Tabelle I enthält Vergleichsdaten, die auf etwa 100 kg-Ansätze des Zwischenprodukts (II) (d. h. industrielle Mengen) des Verfahrens nach dem Stand der Technik und dem erfindungsgemäßen Verfahren bezogen sind. Abwasser Base Solvens Ausbeute der Verb. IV Zeit (Stunden) zum Verbrennen zur biologischen Reinigung Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung Aceton/Wasser Methylenchlorid Toluol DMF/Wasser
- Eine Analyse der Daten der Tabelle zeigt deutlich die folgenden Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens:
- a) Die Gesamtausbeute des Zwischenprodukts (IV) ist nahezu quantitativ; dies bedeutet auch eine geringere Bildung von Nebenprodukten, also ein reineres und auf einfache Weise zu reinigendes Produkt.
- b) Definitiv kürzere Produktionszeiten. Verglichen mit den besten der beiden bekannten Verfahren wird eine Zeitersparnis von 30 % erreicht, mit einer offensichtlichen Reduktion der Kosten für Arbeit und Gerätesicherung.
- c) Einfacheres Arbeitsverfahren, da im Gegensatz zu dem Verfahren der US 4,438,035 keine festen Nebenprodukte erhalten werden. Eine teilweise Abtrennung durch Zentrifugieren ist daher überflüssig, und ein einfaches Dekantieren, wobei eine organische flüssige Phase einer wäßrigen Phase folgt, ist ausreichend. Verglichen mit der EP 0,158,303 wird der Arbeitsschritt, in dem das Reaktionssolvens durch das Acylierungssolvens ersetzt wird, vermieden, wobei offensichtlich Zeit, Arbeit und Materialkosten gespart werden.
- d) Das Endprodukt wird bereits in Lösung erhalten, und das Solvens ist für den Endschritt (Acetylierung) geeignet, im Unterschied zu den Verfahren des Standes der Technik, bei denen der erste Reaktionsschritt in einem Solvens durchgeführt wird, das von demjenigen des Endschrittes verschieden ist.
- e) Das organische Solvens in dem erfindungsgemäßen Verfahren wird auf einfache Weise durch Waschen mit Wasser und Reinigen durch Destillieren wiedergewonnen.
- f) Das erfindungsgemäße Verfahren erzeugt, gemäß dem zuvor genannten Absatz e), lediglich wäßrige Abfälle, die einer biologischen Reinigung zugeführt werden können.
- Die Verfahren gemäß US 4,438,035 und EP 0,158,303 erzeugen vergleichbare mengen an Abwasser, die biologisch gereinigt werden müssen, und auch eine große Menge an organischem Solvens, das zu verbrennen ist, da es aufgrund der Natur der darin enthaltenen Verunreinigungen nicht recycelt werden kann, wie in dem Verfahren bereits beschrieben worden ist. Dies ist besonders schwerwiegend in dem Fall der EP 0,158,303, da das zu eliminierende organische Solvens ein Halogenkohlenstoff ist.
- Die enormen Abfallmengen, die aus den Verfahren gemäß US 3,562,257 zu verbrennen sind (neben den bereits zuvor erwähnten Nachteilen), machen das Verfahren selbst unausführbar.
- 100 kg (+ )-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on werden in 900 l Toluol, 50 l DMF suspendiert und mit 106 kg K&sub2;CO&sub3; und 63 kg Dimethylaminoethylchlorid-Hydrochlorid und 50 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat umgesetzt. Die Suspension wird auf etwa 90 ºC erhitzt, und 60 l Wasser werden zugegeben. Nach 5 Stunden Erwärmen wird unterbrochen. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 30 ºC abgekühlt, mit 500 l Wasser verdünnt, aufgeteilt, und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen. Die Menge der Verbindung (IV), die in der Toluolphase vorliegt, wird bestimmt (120 kg, 97 % Ausbeute); 180 kg Acetanhydrid werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 10 Stunden lang gehalten.
- Die Lösung wird eingeengt, um Toluol und nicht umgesetztes Acetanhydrid wiederzugewinnen; der Rückstand wird in 400 l Aceton aufgenommen, und Diltiazem-Hydrochlorid wird durch Kühlen unter Verwendung von gasförmiger HCl ausgefällt.
- Nach der Filtration wird das Produkt aus 600 l Butanol umkristallisiert.
- Es werden etwa 140 kg Diltiazem erhalten.
- 50 g (+ )-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on werden in 450 ml Toluol, 25 ml N,N-Dimethylacetamid suspendiert und mit 53 g K&sub2;CO&sub3; und 31 g Dimethylaminoethylchlorid- Hydrochlorid und 250 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat umgesetzt. Die Suspension wird auf etwa 90 ºC erhitzt, und 30 ml Wasser werden zugegeben. Nach 5 Stunden Erwärmen wird unterbrochen. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 30 ºC abgekühlt, mit 25 ml Wasser verdünnt, aufgeteilt, und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen. Die Menge der Verbindung (IV), die in der Toluolphase vorliegt, wird bestimmt (60,5 g, 98 % Ausbeute); 90 g Acetnhydrid werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 10 Stunden lang gehalten.
- Die Lösung wird eingeengt, um Toluol und nicht umgesetztes Acetanhydrid wiederzugewinnen; der Rückstand wird in 200 ml Aceton aufgenommen, und Diltiazem-Hydrochlorid wird durch Kühlen unter Verwendung von gasförmiger HCl ausgefällt.
- Nach der Filtration wird das Produkt aus 300 ml Butanol umkristallisiert.
- Es werden etwa 70 g Diltiazem erhalten.
- 50 g (+ )-cis-2-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on werden in 450 ml Toluol, 25 ml N-Methyl-2-pyrrolidon suspendiert und mit 53 g K&sub2;CO&sub3; und 31 g Dimethylaminoethylchlorid- Hydrochlorid und 250 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat umgesetzt. Die Suspension wird auf etwa 90 ºC erhitzt, und es werden 30 ml Wasser zugegeben. Nach 5 Stunden Erwärmen wird unterbrochen. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 30 ºC abgekühlt, mit 25 Wasser verdünnt, getrennt, und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen. Die Menge der Verbindung (IV), die in der Toluolphase vorliegt, wird bestimmt (61 g, Ausbeute 98,5 %); es werden 90 g Acetanhydrid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten.
- Die Lösung wird eingeengt, um Toluol und nicht umgesetztes Acetanhydrid wiederzugewinnen; der Rückstand wird in 200 ml Aceton aufgenommen, und Diltiazem-Hydrochlorid wird durch Kühlen ausgefällt, wobei gasförmiges HCl verwendet wird.
- Nach dem Filtrieren wird das Produkt aus 300 ml Butanol umkristallisiert.
- Es werden etwa 70,5 g Diltiazem erhalten.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von (+
)-cis-3-(Acetoxy)-5-[2-(dimethylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-
Hydrochlorid der Formel (I)
durch Alkylieren des Benzothiazepinderivats der Formel (II):
mit Dimethylaminoethylchlorid der Formel (III):
(CH&sub3;)&sub2;N-CH&sub2;CH&sub2;-Cl (III)
unter Phasentransferbedingungen, wobei man das Zwischenprodukt der Formel
(IV) erhält:
dadurch gekennzeichnet, daß die Phasentransfer-Alkylierungsreaktion in
Gegenwart eines löslich-machenden Agens, ausgewählt aus Dimethylformamid,
N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Kaliumcarbonat als der Base
und einem quaternären Ammoniumsalz als dem Katalysator, in Toluol
durchgeführt wird, und daß die folgende Acetylierungsreaktion nach Abdekantieren
der wäßrigen Phase direkt in der Toluollösung der Zwischenstufe (IV)
durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
volumetrische Verhältnis von Toluol/H&sub2;O/löslich-machendem Agens zwischen
8:1:0,5 und 18:1:1 liegt.
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