IT9022340A1 - Processo per la preparazione del (+)-cis-3-(acetossi)-5-!2-( dimetilammino)etil!-2, 3-diidro-2-(4-metossifenil)-1, 5-benzotiazepin4-(5h)-one cloridrato - Google Patents
Processo per la preparazione del (+)-cis-3-(acetossi)-5-!2-( dimetilammino)etil!-2, 3-diidro-2-(4-metossifenil)-1, 5-benzotiazepin4-(5h)-one cloridrato Download PDFInfo
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DEL (+)-CIS-3-(ACETOSSI)-5-
[2-(DIMETILAMMINO)ETIL]-2,3-DIIDRO-2-(4-METOSSIFENIL)-l,5-BENZOTIAZEPIN-4(5H)-ONE CLORIDRATO"
La presente invenzione riguarda un processo migliorato rispetto a quelli noti per la sintesi del (+)-cis-3-(acetossi)-5-[2-(dimetilanmino)etil]-2,3-diidro-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one cloridrato di formula (I):
Tale conposto, noto anche con la denominazione comune intemazionale di "diltiazem", è di grande inportanza pratica per le sue inportanti attività farmacologiche.
La letteratura descrive vari procedimenti per l'ottenimento del composto (I). In particolare US 3.562.257 descrive una sintesi di (I) che prevede le seguenti operazioni:
che viene successivamente trasformato nel prodotto finale (I) per acetilazione. Il suddetto brevetto US 3.562.257 utilizza per il passaggio essenziale, cioè per la reazione tra (II) e (III), le seguenti condizioni: reazione di (II) con idruro di sodio, sodio metallico o sodioamnide in un solvente come dimetilsolfossido, diossano, toluene o xilene, e successiva reazione del sale ottenuto cesi (III). Idruro di sodio e dimetilsolfossido sono rispettivamente la base e il solvente preferiti. Il processo è insoddisfacente dal punto di vista della sicurezza (come è noto, la miscela può dar luogo a esplosioni) e sotto gli aspetti ecologici; richiede tempi lunghi e produce grandi quantità di acque di rifiuto che devono essere incenerite per evitare inquinamenti.
Questi problemi seno stati solo parzialmente superati da procedimenti resi noti successivamente. Per esempio US 4.438.035 (corrispondente a EP 0.081.234) descrive un procedimento per ottenere il ccnposto (I) nel quale si opera secondo lo schema riportato in US 3.562.257, ma la reazione tra (II) e (III) viene effettuata usando carbonato di potassio in un solvente scelto tra acetone, un alchilacetato inferiore o una miscela di acetone e acqua. Acetone e acetone/acqua seno preferiti cane solventi; come hanno dimostrato prove della Richiedente, l'acetone da solo si presta malamente a questa reazione perchè per ottenere buone rese „ occorrono tempi di reazione relativamente lunghi, fino a due giorni. Buone rese si ottengano con acetone/acqua in tempi più brevi. Un ineaiveniente di questo procedimento risiede nel suo alto costo ecologico. Infatti alla fine della reazione è necessario eliminare il solvente che deve essere e incenerito, oon costi elevati, perchè inquinato da (III) e da sottoprodotti, senza possibilità di recupero dell'acetone.
Un altro inoonveniente consiste nel fatto che si opera in fase eterogenea solido - liquido, con prdblemi connessi con l'agitazione della miscela di reazione e soprattutto con la necessità di eliminare alla fine della reazione i sali (KaC1 e non reagito). Ciò deve essere realizzato con una operazione di centrifugazione che richiede tempi elevati, data la forma fisica del solido. Il passaggio finale (trasformazione di (IV) in (I)) impone l'evaporazione dell'acetone, la ridissoluzione in toluene e l'acetilazione ccn anidride acetica.
Infine, la demanda di brevetto europeo n. 158.303 descrive un procedimento secondo il quale la reazione tra l'intermedio (II) e il reagente (III) viene effettuata in ccndizioni di trasferimento di fase. Tipicamente si opera usando un solvente organico alogenato cene cloruro di metilene, cloroformio o 1,2-dicloroetano, eventualmente in presenza di un catalizzatore cane un alogenuro di armonio quaternario. Cane accettore di acido alogenidrico si usa idrossido di calcio o di bario in fase acquosa. Alla fine della reazione il solvente viene evaporato e il residuo ripreso in toluene per la reazione di acetilazione.
L<1>inconveniente di questo procedimento sta soprattutto nel fatto che il solvente usato è un carposto altamente inquinante e di difficile eliminazione. Cerne è noto, infatti, gli idrocarburi alogenati presentano sempre gravi problemi quando si devono eliminare per incenerimento. Nel caso in oggetto, cerne dimostrano prove della Richiedente, il solvente preveniente dalla reazione è talmente inquinato da non poter essere sottoposto ad un ricupero eoononico e va pertanto distrutto.
Un ulteriore inconveniente è costituito dalla necessità di cambiare il solvente prima della reazione di acetilazione; ed è ben noto cane su scala industriale il cambiamento di solvente carporti costi e carpiicazicni di notevole rilevanza.
E' stato ora trovato sorprendentemente che tutti gli inconvenienti dei procedimenti sopra citati possono essere superati se la reazione fra (II) e (III) viene effettuata in un sistema bifasico costituito da toluene e acqua, in presenza di modeste quantità di dimetilformaimu.de cane solubilizzante, di carbonato di potassio cane base e di una picoola quantità di sali armonici quaternari come catalizzatori di trasferimento di fase.
Le alte rese che caratterizzano il procedimento secondo l'invenzione seno tanto più sorprendenti in quanto 1'impiego di toluene come solvente appariva sconsigliabile per quanto noto dalla tecnica precedente. Infatti, nel caso della procedura d'esame del già citato EP 0.081.234 la Depositante di tale brevetto ha prodotto, in data 1 ottobre 1984, dati di confronto dai quali risulta che facendo reagire (II) e (III) in toluene, in presenza di KOH, il composto desiderato (IV) non si forma in quantità rilevanti, mentre operando oon acetone, a parità di altre condizioni, lo stesso carposto (IV) viene ottenuto ccn un rendimento dell'86,2%.
Secondo l'invenzione, il (+)-cis-3-idrossi-2,3-diidro-2-(4-metossifenil)-l,5-benzotiazin-4(5H)-one (II) viene trattato con una quantità 1-1,5 molare di dimetilairminoetilcloruro (III), opportunamente sotto forma di cloridrato, e con un eccesso di carbonato di potassio (2-3 moli) in una miscela toluene/acqua/EMF (8:1:0,5 - 15:1:1 in volume), con aggiunta di quantità catalitiche di uno dei sali di ammonio quaternario solitamente inpiegati carne catalizzatori delle reazioni di sostituzione nucleofila in condizioni di trasferimento di fase. Di preferenza il rapporto molare II/III è circa 1:1,2; il rapporto molare II/K2C03 è di circa 1:2,3; la miscela solvente {toluene/H2O/DMF) viene usata in quantità di circa 3,2-4 litri/mole di II, il rapporto volumetrico toluene/H20/CMF essendo circa 10:1:1, mentre il sale armonico preferito è, come già detto, il solfato di tetrabutilammonio.
La miscela di reazione viene scaldata a riflusso per 5-6 ore, dopodiché la fase toluenica contenente il (+)-cis-3-idrossi-5-[2-(dimetilammino )etil]-2,3-diidro-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazin-4(5H-one (IV) viene separata dalla fase acquosa e direttamente sottoposta ad acetilazione .
Il prodotto finale si ottiene ccn rese elevatissime e in condizioni di ottima purezza. La tabella I contiene i dati di confronto, riferiti a cariche di 100 kg di intermedio (II) (cioè a quantità industriali) dei processi secondo la tecnica precedente e secondo l'invenzione.
Un esame dei dati della tabella pone in chiara evidenza i seguenti vantaggi del procedimento dell'invenzione:
a) Il rendimento globale della sintesi dell intermedio (IV) è pressoché quantitativo; ciò significa anche una minore formazione di sottoprodotti, cioè un prodotto più puro e più facile da purificare. b) Teitpi di lavorazione nettamente più brevi. Rispetto al migliore dei due metodi noti si ha un risparmio del 30%, con evidente riduzione dei costi di mano d’opera e di immobilizzazione degli impianti. c) Metodo operativo più semplice perchè con riferimento al procedimento secondo US 4.438.035 non si ottengono sottoprodotti solidi. E· quindi superflua una separazione per centrifugazione e basta una senplice decantazione (oon successivo smistamento) di una fase liquida organica da una fase acquosa. Rispetto a EP-0.158.303 si risparmia l operazione di sostituire il solvente di reazione con quello per l acetilazione, con evidente risparmio di tempo, di mano d’opera e di costi dei materiali.
d) Il prodotto finale viene ottenuto già in soluzione nel solvente adatto per il passaggio finale (acetilazione), diversamente dai procedimenti della tecnica precedente che conducono il primo stadio della reazione in un solvente diverso da quello dello stadio finale.
e) Il solvente organico nel processo dell'invenzione viene facilmente ricuperato per lavaggio con acqua e purificazione per distin azione. f) Il processo dell'invenzione, in conseguenza di quanto detto sotto e), produce solo rifiuti acquosi che possano essere inviati alla depurazione biologica.
I procedimenti secondo US 4.438.035 e EP 0.158.303 producono quantità confrontabili di acque reflue da depurare biologicamente ma anche una grande quantità di solvente organico che deve essere incenerito perchè irrecuperabile a causa della natura delle impurezze in esso contenute, cerne fatto notare in procedura. Ciò è particolarmente grave nel caso di EP 0.158.303 perchè il solvente organico da eliminare è un idrocarburo alogenato.
L'enorme quantità di rifiuti da incenerire del processo secondo US 3.562.257 (a parte gli inconvenienti già citati) rende praticamente inattuabile il processo stesso.
ESEMPIO
100 kg di cis(+)2-(4-metossifenil)-3-idrossi -2,3-diidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)one seno sospesi in 900 1 di toluene, 50 1 di DMF e trattati con 106 kg di e 43 kg di dimetilaimiinoetilcloruro cloridrato e 50 g di tetrabutilammonio idrogenosolfato. Si scalda la sospensione a ca. 90°C,si aggiungono 60 lt di acqua. Dopo 5 ore si interronpe il riscaldamento. Si raffredda a ca. 30°C, si diluisce con 500 1 di acqua, si smista e si lava la fase organica con acqua. Viene determinata la quantità di composto IV presente nella fase toluenica (kg 120, resa 97%); si aggiungono 180 kg di anidride acetica e si mantiene a temperatura ambiente per 10 ore.
Si concentra la soluzione recuperando il toluene e l'anidride acetica non reagita; si riprende il residuo con 400 1 di acetone e, a freddo, si precipita il cloridrato del Diltiazem con HC1 gas.
Dcpo filtrazione si ricristallizza da 6001 di butanolo.
Si ottengono ca. 140 kg di Diltiazem.
Claims (3)
- RIVENDICAZIONI 1. Precesso per la preparazione del (+)-cis-3-(acetossi)-5-[2-(dimetilairrnino)etil]-2,3-diidro-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one cloridrato di formula (I):mediante alchilazione del derivato benzotiazepinico di formula (II):di trasferimento di fase viene eseguita in toluene, e che la successiva reazione di acetilazione si effettua direttamente sulla soluzione toluenica dell'intermedio (IV), dopo decantazione della fase acquosa.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che la reazione di alchilazione viene effettuata in presenza di dimetilformammide come solubilizzante, di carbonato di potassio cerne base e di un sale di armonio quaternario come catalizzatore.
- 3. Processo secondo le rivendicazioni 1-2 caratterizzato dal fatto che il rapporto volumetrico è compreso tra 8:1:0,5 e 15:1:1
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