CN102869668A

CN102869668A - 制备普拉格雷的方法

Info

Publication number: CN102869668A
Application number: CN2010800657297A
Authority: CN
Inventors: L·蒂杰斯; 朱杰; A·奥弗利恩; R·克尔金斯
Original assignee: Synthon BV
Current assignee: Synthon BV
Priority date: 2010-03-09
Filing date: 2010-03-09
Publication date: 2013-01-09
Also published as: EP2545059A1; WO2011110219A1

Abstract

本发明涉及通式(A)化合物和/或其酸加成盐，其中，R是氢原子或氮保护基或α-环丙基羰基-2-氟苄基，以及R₁、R₂独立地是C1-C10烷基，任选其中一个或多个碳被羟基取代，或R₁、R₂可以与桥氮一起形成包含3至10个碳原子的环，任选该环还在环中包含另一个氮、氧或硫原子和/或在环上包含含氮、氧或硫的取代基；还涉及制备普拉格雷的方法和在制备普拉格雷中的用途。

Description

制备普拉格雷的方法

发明背景

普拉格雷(prasugrel)是药学上有活性的化合物，化学上为式(I)的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢-噻吩并-[3,2-c]吡啶

其已被开发用于制备用于治疗或预防血栓形成或栓塞的药物。它已被公开于EP 542411（化合物190）中以及US 5,288,726中。

普拉格雷具有一个不对称碳（式(1)中用星号标记），并以外消旋物的形式以注册的药物产品上市销售。它可以形成酸加成盐，例如普拉格雷盐酸盐（参见EP 2003136），其是所述药物产品中的活性成分（例如以商品名EFIENT或EFFIENT出售）。

已知许多方法用于制备普拉格雷。所述方法的任一种都包括作为关键步骤的在四氢噻吩并吡啶的氮原子上N-烷基化的步骤，籍此将最终分子的两个基本“片段”偶联到一起。所述片段的性质采用普拉格雷化学式的以下变型中的虚线图示显示：

在EP 542411和WO 2004/098713中公开的第一种方法用2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶（化合物(B)，通过根据EP192535的多步方法制备）开始，将其与2-氟-α-环丙基羰基苄溴(C1)偶联以生成式(II)的“2-酮普拉格雷”，使其2-酮基团最终经历还原乙酰化以生成式(I)的普拉格雷。

已报道(B)和(C1)的偶联具有约35%的差的收率。到普拉格雷的下一步以65%的收率进行，这提供23%的经过两步的总收率（参见参考文献WO’713的实施例1和EP’411的实施例23）。

如WO 2009/006859所教导，(C1)中的溴官能团可以被甲磺酸酯基团置换。通过该改变没有获得显著的改进。

EP 785205(WO 96/11203)中公开的第二种方法改进了前述方法的低收率，所述收率明显由硫内酯化合物(B)的酮基团在反应条件下的不稳定性引起（显然，硫内酯结构容易开环）。将化合物(B)的酮基团通过甲硅烷基化，优选通过叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)基团保护以生成相应的甲硅烷基-烯醇醚(D)。然后将该化合物在与片段(C1)的偶联中充当反应伴侣以生成式(III)的“甲硅烷基-普拉格雷”。将甲硅烷基，例如TBDMS基团用乙酸酯基团置换，以良好的收率提供普拉格雷。

WO 2008-108291建议也可以将化合物(C1)的经氯化的类似物用于该方法。

第三种方法公开于中国专利申请CN 101245073、CN 101250192和CN 101250193中。它基于通过将化合物(B)转化为甲基烯醇醚(E)先保护其2位，然后将所述的甲基烯醇醚(E)与片段(C1)偶联。将得到的“甲氧基-普拉格雷”(IV)用酸水解以生成“酮-普拉格雷”(II)。最后，将酮官能团转化为生成普拉格雷(I)的乙酸烯醇酯。

虽然用于制备普拉格雷的方法在本领域是已知的，但是它们的收率低或需要多步保护/脱保护反应顺序。因此在该方面的改进是合乎需要的。特别是，由于硫内酯结构(B)在随后的反应中的不稳定性，必须避开具有该结构的中间体。

发明概述

本发明提供了可用于制备化合物普拉格雷的一组新的中间体，制备它们的方法和用于将它们转化为普拉格雷的方法。

在第一方面，本发明提供了通式(A)的5-R-2-(氨基取代的)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶类化合物和/或其酸加成盐，

其中，R是氢原子或氮保护基或α-环丙基羰基-2-氟苄基

以及R₁、R₂独立地是C1-C10烷基，任选其中一个或多个碳被羟基取代，或R₁、R₂可以与桥氮一起形成包含3至10个碳原子的环，任选该环还在环中包含另一个氮、氧或硫原子和/或在环上包含含氮、氧或硫的取代基。

在通式(A)中，优选的是其中R为α-环丙基羰基-2-氟苄基的化合物，即子式(A-1)化合物。

在第二方面，本发明提供了用于制备通式(A)化合物的方法。

本发明的方法包括将式(V)化合物

其中，L是离去基团，例如卤代基团，最优选溴代基团，以及R如在式(A)中所定义

与式(VII)的胺反应

其中，R₁、R₂与对式(A)所定义的那些相同。

所述方法可以任选地接着从反应混合物中分离化合物(A)和/或将一种R基团转化为在上述定义之内的另一种R基团的步骤。

在第三方面，本发明提供了制备式(V)化合物的方法，该方法包括将式(IV)的5-R-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶

其中，R如在式(A)中所定义，

与离去基团L的供体反应的步骤，

任选地接着从反应混合物中分离化合物(V)和/或将一种R基团转化为在上述定义之内的另一种R基团。

在第四方面，本发明提供了用于制备式(I)的普拉格雷和/或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括将式(A)化合物转化为式(II)化合物的步骤

接着将式(II)化合物转化为普拉格雷(I)的步骤。特别是，所述方法不使用式(B)的硫内酯化合物作为中间体

发明详述

本发明提供了可以用于制备普拉格雷(I)和/或其药学上可接受的酸加成盐的新中间体和新方法。

如上文所指出，每种已知的普拉格雷的合成都是基于将两个基本片段偶联：在2位上适当地取代的“噻吩并嘧啶”片段（上述“片段2”或其前体）和“氟苯基”片段（上述“片段1”或其前体），接着将如此形成的缩合产物2位的基团转化为期望的乙酰氧基的随后步骤。2位基团的选择显然受找到适当取代基尝试的驱动，所述取代基在将两个基本片段偶联的反应条件下将会足够稳定。

迄今为止用于普拉格雷合成中的每种已知的“噻吩并嘧啶”片段——化合物(II)、(III)和(IV)——可以通过使用式(B)的起始原料制备。

然而，该化合物在与“氟苯基”片段（例如化合物(C1)）的反应条件下非常不稳定

其导致非常低的缩合反应的收率和低纯度的缩合产物。特别是，(B)的硫内酯环结构容易经历开环。因此，后来报道了其中以某种方式修饰不稳定的硫内酯部分并在合成中使用修饰试剂（例如化合物(III)或(IV)）的变型。这实质上需要至少一个包括“保护”内酯环中的酮基团的额外的反应步骤。

此外，化合物(B)仅可以通过多步方法制备。

本发明人发现，通过本发明的方法和化合物可以在普拉格雷的合成中避免使用化合物(B)和有关的合成方法。

总之，本发明的方法描述于以下方案中（“Prot-”是氮保护基）。虚线表示可能的转化，然而其在本发明中不是优选的。

因此，本发明提供了通式(A)的化合物

其在制备式(I)的普拉格雷的方法中可用作中间体。

在通式(A)的化合物中，R是氢原子或氮保护基或α-环丙基羰基-2-氟苄基

以及R₁、R₂独立地是C1-C10烷基，任选其中一个或多个碳被羟基取代，或R₁、R₂可以与桥氮一起形成包含C3-C10的环，任选该环还在环中包含另一个氮、氧或硫原子和/或在环上包含含氮、氧或硫的取代基。

氮保护基R可以是苄基、三苯甲基、苄氧羰基、叔丁基、叔丁基羰基或叔丁氧羰基。

-NR₁R₂部分可以有利地包含任选被取代的二烷基氨基，例如N-甲基-N-2-羟乙基；或6元含氮的环，例如N-吗啉基或N-哌嗪基。

在通式(A)中，优选的是子式(A-1)的化合物。

式(A)化合物可以与各种无机或有机酸形成酸加成盐；这些酸的实例是，但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、马来酸、富马酸、草酸、柠檬酸或琥珀酸。式(A)化合物和/或其酸加成盐有用的优选是其分离的形式，再优选是固态形式，诸如任意的晶体或非晶体形式；所述固态形式还包括溶剂合物和水合物。归因于预期的工业应用，优选的是具有大于95%化学纯度，且特别是具有大于99%化学纯度的化合物(A)。

式(A)的新化合物可以通过以下方法制备，其中将式(V)化合物

与式(VII)的胺反应

其中，R₁、R₂与对式(A)所定义的那些相同，并且各自独立地表示C1-C10烷基，任选其中一个或多个碳被羟基取代，或R₁、R₂可以与桥氮一起形成C3-C10的环，任选该环还在环中包含另一个氮、氧或硫原子和/或在环上包含含氮、氧或硫的取代基。-NR₁R₂部分可以有利地包含任选被取代的二烷基氨基，例如N-甲基-N-2-羟乙基；或6元含氮的环，例如N-吗啉基或N-哌嗪基。

离去基团L典型地是卤代基团，最优选溴代基团。

氮保护基可以是苄基、三苯甲基、苄氧羰基、叔丁基、叔丁基羰基或叔丁氧羰基。（化合物V-2）。

式(A)的产物相应地相当于化学式(A-2)。

R基团还可以是1-(2-氟苯基)-环丙基羰基甲基（化合物V-1），

由此，通式(A)的产物对应于化学式(A-l)

最后，起始化合物(V)中的R基团还可以是氢（化合物V-3），

由此，反应产物对应于式(A-3)

式(V)化合物和式(VII)的胺之间的反应典型地在所谓的U11mann缩合反应的一般条件下进行，所述缩合反应是铜介导的卤化物被胺亲核取代。一般而言，所述反应需要铜催化剂/介体；溶剂，例如质子溶剂；碱和提高的温度。优选的是摩尔过量的胺。

可以通过常规的分离技术，诸如萃取、色谱法和/或沉淀法将上文定义的任意式(A)化合物从反应混合物分离出来，并且如果需要的话纯化。优选地，将其以从贮藏和处理方面来讲有利的固态形式分离。可替代地，上文定义的式(A)化合物可以不经分离用于制备普拉格雷的方法，例如以在惰性溶剂中的萃取物的形式。

式(A)的胺还可以以酸加成盐，例如盐酸盐的形式分离。

如果必须或者需要的话，可以将式(A)化合物中的R基团转化为另一种R基团。例如，可以将式(A-2)化合物中的氮保护基脱除并用氢置换生成式(A-3)的化合物，和/或可以将化合物(A-3)中的氢基团用1-(2-氟苯基)-环丙基羰基-甲基置换生成化合物(A-1)。可以将已知的技术或这些技术的明显类似方式用于这样的转化。例如，可以将式(A-3)化合物与式(C)的2-氟-α-环丙基羰基苄基卤化物，优选与相应的溴化物（化合物C1），在惰性溶剂中并在碱，例如有机碱存在下反应

其中，X是卤代基团。可以通过沉淀或萃取/蒸发技术，将期望的(A-1)从反应混合物中分离出来。优选地，化合物(A-3)中的-NR₁R₂基团是N-吗啉基或N-(2-羟乙基)-N-甲氨基。

化合物(C1)可根据本领域已知的方法（例如EP1298132，参见实施例1b）获得。

式(V)的起始化合物可以通过以下方法制备，所述方法包括将式(VI)的5-R-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶与离去基团L的供体反应的步骤，

其中，R如在式(A)中所定义。

“离去基团L的供体”是一种化合物，其与化合物(VI)反应提供式(V)化合物。例如，如果离去基团L是卤代基团，诸如氯代基团或溴代基团，那么离去基团L的供体可以是相应的卤素，例如氯或溴。

可以将式(VI)化合物以游离碱或以盐的形式，例如盐酸盐用于反应。

化合物(VI)与离去基团L的供体之间的反应在惰性溶剂中，通常于环境温度或高于环境温度下进行，并且可以将反应产物(V)从反应混合物中通过常规技术分离。优选地，将其以固态形式分离，所述形式对于贮藏和处理方面而言是有利的。可替代地，可以将上文定义的式(V)化合物不经分离用于下一步，例如以适合于下一反应步骤的惰性溶剂中的萃取物形式。

制备化合物(V)的方法还可以包括将一种R基团转化为另一种R基团的步骤，该转化步骤可以在与离去基团L的供体反应的步骤之前或之后进行。例如，可以将其中R为氢的化合物(VI)（化合物VI-3）

转化为其中R为氮保护基的化合物（化合物(VI-2)），

所述氮保护基例如是苄基、三苯甲基、苄氧羰基、叔丁基、叔丁基羰基或叔丁氧羰基。相应地，可以将化合物(VI-3)和(VI-2)通过与式(C)的2-氟-α-环丙基羰基苄基卤化物，优选与相应的溴化物（化合物C1）在上文讨论的条件下反应，转化为式(VI-1)化合物

如从上文显而易见的是，式(VI-3)化合物是本发明整个方法的基本起始原料。它是商业上可获得的。

作为其中R转化步骤在与离去基团L的供体反应的步骤之后的方法的实例，可以提及通过合适的保护试剂保护(V-3)中的环氮以生成N-保护的化合物(V-2)的步骤，将化合物(V-2)中的氮保护基脱保护以生成化合物(V-3)的步骤，和/或将化合物(V-3)与式(C)的2-氟-α-环丙基羰基苄基卤化物缩合以生成式(V-1)化合物的步骤。

应当如此选择脱保护试剂，以避免同时脱除在2位的基团，例如通过水解。相应地，脱保护反应优选在无水条件下进行。合适的脱保护试剂，特别是用于脱除三苯甲基的脱保护试剂是例如无水HCl或对甲苯磺酸。

式(A)化合物和优选的化合物(A-1)和/或任意的其酸加成盐可被用作制备普拉格雷(I)的起始原料。将式(A)化合物转化为普拉格雷的方法包括将-NR₁R₂基团转化为=O基团的步骤。如果式(A)的起始化合物是化合物(A-2)或(A-3)，则转化的产物是化合物(B)，必须通过本领域已知的多步程序（例如参见EP 542411）将其转化为普拉格雷。然而，这样的程序仅展现出低的收率并且不是优选的。可是，并未从本发明中放弃要求保护制备化合物(B)的步骤。

用于转化步骤的优选的起始原料是化合物(A-1)。那么，将氨基转化为酮基的产物是化合物(II)，

其为用于制备普拉格雷的最后的中间体。

将化合物(A-1)转化为化合物(II)可以通过将化合物(A-1)与酸水溶液反应来进行。例如，可以将经稀释的盐酸用作试剂以及溶剂。所述反应通过加热该混合物来进行，例如在40℃至回流温度，优选50-90℃的温度。反应进程可以通过合适的分析技术，例如通过HPLC或TLC来监控。在反应终止之后，优选中和反应混合物并将产物从反应混合物中分离，例如通过采用不与水混合的有机溶剂萃取。

在整个方法的最后步骤中，通过本领域已知的程序（例如EP 542411中），即通过与乙酸酐在强碱，例如氢化钠存在下反应，将化合物(II)转化为普拉格雷。一旦制得，有利的是通过常规技术，例如萃取、结晶、研磨和色谱法将普拉格雷从反应混合物中分离，以及如果需要或必需的话进行纯化。可以将其作为游离碱或以酸加成盐的形式，例如以普拉格雷盐酸盐分离。经分离的形式还包括水合物和溶剂合物。

根据本发明的方法制备的普拉格雷可以用作药物产品，即可以将其与合适的赋形剂配制成各种药物剂型，例如片剂、胶囊、注射剂、植入物等，用于治疗或预防可通过普拉格雷治疗的任意疾病。

通过以下实施例进一步阐明本发明。这些实施例是非限制性的并且不限制本发明的范围。

实施例

实施例1 2-溴-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶

在室温搅拌下，向3.52g四氢噻吩并吡啶·HCl(0.02Mol)在15ml二氯甲烷和30ml水中的混合物中滴加1.15ml溴(～0.022Mol)。在～15分钟内完成添加。然后添加50ml二氯甲烷。将混合物中和至pH 8.5。将经分离的CH₂Cl₂层干燥并在真空中浓缩以提供粗制产物(4.3g)。

实施例2 2-溴-N-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶

向2-溴-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶(10g)在100ml无水二氯甲烷中的溶液中添加三乙胺(12.7ml)和二碳酸二叔丁酯(10.8ml)。将反应混合物采用冰浴冷却搅拌45分钟。通过HPLC跟踪反应。将反应混合物用水(100ml)、1M HC1(50ml)、饱和NaHCO₃水溶液(50ml)、水(100ml)洗涤。将有机溶剂经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将粗制产物悬浮在庚烷(15ml)和二异丙醚(70ml)中，并在冷却（冰浴）下搅拌1小时。滤出保色固体并在室温下过夜干燥。产量：8.137g白色固体。从滤液中获得第二批固体，3.95g，白色固体。

实施例3 2-(1-吗啉基)-N-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶

向2-溴-N-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶(4.24g)在50ml Ν,Ν-二甲基乙醇胺中的溶液中添加铜粉(85mg)、碘化铜(253mg)、磷酸三钾(7g)和吗啉(5.8ml)。将反应混合物加热至80℃，搅拌24小时，并在室温放置4天。将水(100ml)和二氯甲烷(100ml)添加至反应混合物中。将经分离的水层用二氯甲烷(100ml)萃取一次。合并有机层并用盐水(100ml)洗涤。将有机溶剂经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。将产物通过柱色谱纯化（庚烷/乙酸乙酯92/8）。产量：1.23g，黄色固体。

实施例4 2-(1-吗啉基)-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶

向2-溴-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶(412.5mg)在5ml Ν,Ν-二甲基乙醇胺中的溶液中添加铜粉(15mg)、碘化铜(36mg)、磷酸三钾(1g)和吗啉(5ml)。将反应混合物加热至80℃维持72小时。将水(25ml)和DCM(50ml)添加至反应混合物。将经分离的水层用DCM(2x25ml)萃取。合并有机层并用盐水(30ml)洗涤。将有机溶剂经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。通过制备型HPLC分离产物。（没有测定产量）

实施例5 2-(1-吗啉基)-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶

在采用冰浴冷却下，将HCl气体通过含有2-（1-吗啉基)-N-叔丁氧羰基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶吗啉化合物(655mg)在乙醚(35ml)中的溶液鼓泡总共10分钟。通过HPLC跟踪反应。完成后，滤出沉淀的固体。将获得的固体溶于水(150ml)中。添加1M NaOH(8ml)溶液并将水层用二氯甲烷萃取。合并有机层并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。分离的产量：395mg，灰白色固体。

实施例6 2-(N-吗啉基)-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶

在采用冰浴冷却下，向含有2-(1-吗啉基)-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶(606mg)和2-氟-α-环丙基羰基苄溴(697mg)在乙腈(10ml)中的溶液中滴加三乙胺(0.75ml)。通过HPLC跟踪反应。完成后，蒸发溶剂。将残余物重新溶于乙酸乙酯(50ml)中。将有机层用水(100ml)洗涤两次并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。产量：1.13g。

实施例7 2-氧代-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶

将2-(N-吗啉基)-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶(0.95g)在1M HCl(15ml)中的溶液加热至70℃维持5小时。通过HPLC跟踪反应。完成后，将混合物碱化至pH 10并用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。产量：477mg，橙色油状物。

实施例8 2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶

在采用冰浴冷却下，向2-氧代-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(477mg)和乙酸酐(1ml)在DMF(5ml)中的溶液中分批添加氢化钠（60%矿物油）(102mg)。通过HPLC跟踪反应。将乙酸乙酯(10ml)添加到反应混合物中。将所述混合物用1M HCl(2x5ml)萃取。将酸层合并，并碱化至pH 6，接着用乙酸乙酯(2x25ml)萃取。将有机层用盐水(25ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。将获得的粗制油状物通过柱色谱纯化。产量：155mg，白色固体。

实施例9 2-[甲基-(4,5,6,7-四氢-噻吩并[3.2-c]吡啶-2-基)-氨基]-乙醇

将包含4.3g 2-溴-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶、130mg Cu粉、380mg CuI和8.4g K₂PO₄在20ml 2-(甲氨基)乙醇的混合物在80℃搅拌18小时。冷却至室温后，添加25ml H₂O和25ml二氯甲烷。将该混合物进一步搅拌25分钟。分层。将水层用CH₂Cl₂萃取两次。将合并的CH₂Cl₂层用盐水(20ml)洗涤，干燥并在真空中浓缩以提供固体产物(4.3g)。将粗制产物与20ml二异丙醚研磨30分钟并滤出。获得更纯的固体(3.56g)。

实施例10 1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基}-乙酮

在～5℃搅拌下，向3.56g的2-[甲基-(4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-氨基]-乙醇在50ml二氯甲烷中的溶液中添加2-氟-α-环丙基羰基苄溴，接着添加3ml三乙胺。将混合物在室温搅拌5小时。添加50ml H₂O。将该混合物调节至pH 5。将经分离的水层用CH₂Cl₂(2x50ml)萃取。将合并的CH₂Cl₂层通过15g硅胶过滤并浓缩以提供3.32g的产物。

实施例11 2-氧代-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶

将2.2g粗制1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基}-乙酮在30ml 1N HCl中的混合物在90℃搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物碱化至pH 10并用EtOAc(2x50ml)萃取。将合并的EtOAc层用盐水(15ml)洗涤，干燥并在真空中浓缩以提供1.55g油状产物。

实施例12 2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶

将来自实施例11的1.55g粗制2-氧代-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶在8ml DMF和3ml Ac₂O中的混合物于～5℃搅拌。分批添加NaH（0.3g，60%于矿物油中）。将混合物在～5℃搅拌3小时。然后添加30ml EtOAc，接着添加1ml水。将混合物用HCl溶液(1M,2x5ml)萃取。将合并的酸层中和至pH 6并用EtOAc(50ml)萃取。将经分离的EtOAc层用盐水(10ml)洗涤，干燥并在真空中浓缩以提供期望的产物(900mg)。

经描述本发明，对于本领域技术人员而言显而易见的是，在本文中所描述的概念和实施方案的实际实施中，能够容易地做出或可以通过本发明的实践认识到进一步改变和更改，而不脱离通过以下权利要求所限定的本发明的精神和范围。

Claims

1.通式(A)的化合物和/或其酸加成盐，

其中，R是氢原子或氮保护基或α-环丙基羰基-2-氟苄基，

2.根据权利要求1的化合物，其中所述氮保护基R是苄基、三苯甲基、苄氧羰基、叔丁基、叔丁基羰基或叔丁氧羰基，和/或-NR₁R₂是任选被取代的二烷基氨基，例如N-甲基-N-2-羟乙基；或6元含氮的环，例如N-吗啉基或N-哌嗪基。

3.用于制备通式(A)化合物及其酸加成盐的方法，

所述方法包括将式(V)化合物

与式(VII)的胺反应

其中，L是离去基团，优选卤代基团，最优选溴代基团，

R是氢原子或氮保护基或α-环丙基羰基-2-氟苄基，

R₁、R₂独立地是C1-C10烷基，任选其中一个或多个碳被羟基取代，或R₁、R₂可以与桥氮一起形成包含3至10个碳原子的环，任选该环还在环中包含另一个氮、氧或硫原子和/或在环上包含含氮、氧或硫的取代基。

4.根据权利要求3的方法，其中所述氮保护基R是苄基、三苯甲基、苄氧羰基、叔丁基、叔丁基羰基或叔丁氧羰基。

5.根据权利要求3或4的方法，其中-NR₁R₂是任选被取代的二烷基氨基，例如N-甲基-N-2-羟乙基氨基；或6元含氮的环，例如N-吗啉基或N-哌嗪基。

6.根据权利要求3-5的方法，其中，式(V)化合物和式(VII)胺之间的反应在U11mann缩合反应的条件下进行。

7.根据权利要求3-6的方法，其中将式(A)化合物从反应混合物中分离。

8.根据权利要求3-7的方法，其接着如下步骤：将式(A)化合物中的R基团转化为另一个R基团，并且优选将式(A-3)化合物中的氢基团

用(2-氟苯基)-环丙基羰基-甲基置换，生成化合物(A-1)，

诸如通过与式(C)的2-氟-α-环丙基羰基苄基卤化物反应

其中，X-是卤代基团，优选是溴代基团或氯代基团。

9.用于制备式(V)化合物的方法，

其中，R是氢原子或氮保护基或α-环丙基羰基-2-氟苄基，以及

L是离去基团，优选是卤代基团，最优选是溴代基团或氯代基团，

所述方法包括如下步骤：

将式(VI)的5-R-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶或其酸加成盐与离去基团L的供体反应

10.根据权利要求9的方法，其中将化合物(V)从反应混合物中分离。

11.根据权利要求9或10的方法，该方法进一步包括如下步骤：将一种R基团转化为另一种R基团，该转化步骤可以在与离去基团L的供体反应的步骤之前或之后进行。

12.制备式(II)化合物的方法

所述方法包括将式(A-1)化合物与酸水溶液，优选与盐酸水溶液反应

其中，R₁、R₂独立地是C1-C10烷基，任选其中一个或多个碳被羟基取代，或R₁、R₂可以与桥氮一起形成包含3至10个碳原子的环，任选该环还在环中包含另一个氮、氧或硫原子和/或在环上包含含氮、氧或硫的取代基。

13.根据权利要求12的方法，其中-NR₁R₂是任选被取代的二烷基氨基，例如N-甲基-N-2-羟乙基氨基；或6元含氮的环，例如N-吗啉基或N-哌嗪基。

14.根据权利要求12或13的方法，其中将式(II)化合物从反应混合物中分离。

15.根据权利要求12-14的方法，该方法进一步包括如下步骤：将式(II)化合物转化为式(I)的普拉格雷

16.用于制备式(I)的普拉格雷的方法，该方法包括

a)在一个或多个步骤中将式(VI-3)化合物

转化为式(V)化合物

其中，R是氢原子或氮保护基或α-环丙基羰基-2-氟苄基，以及

L是离去基团，优选是卤代基团，最优选是溴代基团；

b)将式(V)化合物与式(VII)的胺反应

生成式(A)化合物

其中，R₁、R₂独立地是C1-C10烷基，任选其中一个或多个碳被羟基取代，或R₁、R₂可以与桥氮一起形成包含3至10个碳原子的环，任选该环还在环中包含另一个氮、氧或硫原子和/或在环上包含含氮、氧或硫的取代基；

c)如果化合物(V)或(A)中的R基团不是α-环丙基羰基-2-氟苄基，则将所述R基团转化为所述的α-环丙基羰基-2-氟苄基；

d)将如此提供的式(A-1)化合物

转化为式(II)化合物

e)将式(II)化合物与乙酸酐反应，以形成式(I)的普拉格雷

17.根据权利要求16的方法，其中所述氮保护基R是苄基、三苯甲基、苄氧羰基、叔丁基、叔丁基羰基或叔丁氧羰基，和/或-NR₁R₂是任选被取代的二烷基氨基，例如N-甲基-N-2-羟乙基，或6元含氮的环，例如N-吗啉基或N-哌嗪基。

18.式(A)化合物在制备式(I)的普拉格雷的方法中的用途，

其中，R是氢原子或氮保护基或α-环丙基羰基-2-氟苄基，

19.根据权利要求18的用途，其中所述氮保护基R是苄基、三苯甲基、苄氧羰基、叔丁基、叔丁基羰基或叔丁氧羰基和/或-NR₁R₂是任选被取代的二烷基氨基，例如N-甲基-N-2-羟乙基，或6元含氮的环，例如N-吗啉基或N-哌嗪基。