NO172286B - Framgangsmaate for framstilling av 1,5-benzotiazepinderivater - Google Patents

Framgangsmaate for framstilling av 1,5-benzotiazepinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO172286B
NO172286B NO922253A NO922253A NO172286B NO 172286 B NO172286 B NO 172286B NO 922253 A NO922253 A NO 922253A NO 922253 A NO922253 A NO 922253A NO 172286 B NO172286 B NO 172286B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
group
cis
procedure
alkali metal
Prior art date
Application number
NO922253A
Other languages
English (en)
Other versions
NO172286C (no
NO922253L (no
NO922253D0 (no
Inventor
Hirozumi Inoue
Tsunehiro Harada
Masaaki Nagasawa
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP62202027A external-priority patent/JPS6445376A/ja
Publication of NO922253L publication Critical patent/NO922253L/no
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Priority to NO922253A priority Critical patent/NO172286C/no
Publication of NO922253D0 publication Critical patent/NO922253D0/no
Publication of NO172286B publication Critical patent/NO172286B/no
Publication of NO172286C publication Critical patent/NO172286C/no

Links

Landscapes

  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Den foreliggende søknaden er avdelt fra NO patentsøknad 913388.
Den foreliggende oppfinnelsen angår en framgangsmåte for framstilling av 1,5-benzontiazepinderivater angitt ved formelen:
hvor R<1> er en lavere alkoksygruppe, R2 er hydrogen eller en lavere alkanoylgruppe, en av R3 og R4 er et halogenatom, og den andre er hydrogen, og hver av R<3> og R<6> er en lavere alkylgruppe.
1,5-benzotiazepinderivatene (I) og et farmasøytisk akseptabelt salt derav fremstilt ved tilsats av syre er egnede farmasøytiske forbindelser med en utmerket hypotensiv aktivitet, cerebral eller koronar vasodilaterende aktivitet og/eller blodplate sammenhopningsinhiberende aktivitet og er kjent fra norske utlegningsskrifter 162518 og 163488, og blant forbindelsene (I), er en forbindelse hvor R<2 >er hydrogenatom også egnet som et mellomprodukt for framstilling av farmasøytiske midler.
Beskrivelse av de foretrukne utførelsesformene
Eksempler på forbindelsen (I) under den foreliggende oppfinnelsen kan omfatte forbindelse hvori R1 er en lavere alkoksygruppe, R2 er hydrogen eller en lavere alkanoylgruppe, en av R<3> eller R<4 >er et halogenatom, og den andre er hydrogenatom, og hver av R<5> og R<6> er en lavere alkylgruppe.
I de ovenfor nevnte eksempler på 1,5-benzotiazepinderivatet (I), inkluderer den lavere alkylgruppen, den lavere alkoksygruppen og den lavere alkanoylgruppen en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, en alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer og en alkanoylgruppe med fra 2 til 6 karbonatomer, respektive.
Foretrukne eksempler på disse gruppene er en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer og en alkanoylgruppe med fra 2 til 5 karbonatomer.
I følge den foreliggende oppfinnelsen kan forbindelsen (I) fremstilles ved å la en forbindelse angitt med formelen:
hvor X<1> er et halogenatom eller en alkylsulfonyloksygruppe, og R<1>, R<2>, R<3> og R<4> har samme betydning som definert ovenfor,
å reagere med et amin angitt med formelen:
hvor R<5> og R6 har samme betydning som angitt ovenfor,
Reaksjonen mellom forbindelsen (II) og aminet (HI) eller et salt derav kan utføres i et egnet løsningsmiddel med eller uten en base til stede. I forbindelsen (II) kan X1 omfatte et halogenatom slik som fluoratom, kloratom, bromatom og jodatom, eller en alkylsulfonyloksygruppe slik som metylsulfonyloksygruppe. Aminet (HI) kan også brukes i fri tilstand eller som et salt derav i reaksjonen ovenfor. Eksempler på et slikt salt kan omfatte konvensjonelle salt fremstilt ved tilsats av syre slik som saltsyre, bromsyre, sulfat, nitrat, etc. Når det gjelder basen kan der nevnes alkalimetallhydroksid, alkalimetallkarbonat, alkalimetall hydrogenkarbonat, tertiært amin, etc., og også aminet (EO) kan brukes for dette formål. Den foreliggende reaksjonen utføres fortrinnsvis i et egnet løsningsmiddel (for eks. dimetylformamid, dietylformamid, dimetylacetamid, N-formylmorfolin, N-acetylmorfolin, dimetylsulfoksid, diglym, dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dioksan, pyridin, alkanol, acetonitril, aceton, metyletylketon, etylacetat, metylacetat, metylpropionat, etylpropionat, benzen, xylen, toluen, etc.) ved en temperatur mellom 0°C og 150°C.
Da reaksjonen ifølge den foreliggende oppfinnelsen som nevnt ovenfor går uten medfølgende racemisering, kan forbindelsen (I) fremstilles som en optisk aktiv forbindelse ved bruk av en optisk aktiv forbindelse (II) som utgangsmateriale. Blant forbindelsene (I) er dessuten forbindelser hvor R<2 >er hydrogen også nyttig som et syntetisk mellomprodukt, siden denne forbindelsen kan konverteres ved acylering til en forbindelse (f) hvor R<2> er en lavere alkanoylgruppe.
Forbindelsen (I) og forbindelsen (II) omfatter også enten to slag stereoisomerer (det vil si, cis og trans-isomerer) eller 4 slag optiske isomerer (det vil si, (+) -cis, (-)-cis, (+)-trans og (-)-trans isomerer) og blandinger derav basert på asymetriske karbonatomer (2) i molekylet.
EKSEMPEL 1
(1) I 50 ml dimetylsulfoksid inneholdende 590 mg kaliumhydroksid ble det oppløst 3,36 g (+)-cis-2-(4-metoksyfenyl)-3-hydroksy-8-klor-2,3-dihydro-l,5-benzo-tiazepin-4(5H)-on, og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter ble det tilsatt 1,75 g l-klor-2-metansulfonyloksyetan til oppløsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter at reaksjonen hadde gått til endes ble blandingen helt over i isvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og løsningsmidlet ble så destillert av. Etter at residuet var oppløst i eter og hadde stått, ble uløselige utgangsmaterialer fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet for å fjerne løsningsmidlet. De oppnådde oljeaktige produktene ble renset kromatografisk i en silikagelkolonne (eluent: kloroform: etylacetat = 20 : 1), og rekrystallisert i etanol for å gi 1,05 g av en blanding (9 : 1) av (+)-cis-2-(4-metoksyfenyl)-3-hydroksy-5-(2-kloretyl-8-klor-2,3-dihydro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on og (+)-cis-2-(4-metoksyfenyl)-3-hydroksy-5-[2-(metansulfonyloksy)etyl] -8-klor-2,3-dihydro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on.
Smeltepunkt 125 til 128°C.
MS (m/e): 381, 379 (M<+> - CI^SO^
(2) Dette produktet (1,03 g) ble løst i 10 ml dimetylformamid, og 900 mg av en 51% dimetylamin-toluen oppløsning ble tilsatt til løsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 62 timer. Videre ble det tilsatt 180 mg av en 51% dimetylamin toluen oppløsning til blandingen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter at reaksjonen hadde gått til endes ble det tilsatt vann til blandingen og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset kromatografisk i en silikagelkolonne (eluent: kloroform : etanol = 95 : 5) og rekrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av etylacetat og n-hexan for å gi 687 mg (+)-cis-2-(4-metoksyfenyl)-3-hydroksy-5-[2-(dimetylamino)etyl]-8-klor-2,3-dihydro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on.
Smeltepunkt 122 til 124°C (dekomponerte).
EKSEMPEL 2
(1) I 150 ml dimetylsulfoksid inneholdende 1,77 g kaliumhydroksid ble det oppløst 10,08 g (+)-cis-2-(4-metoksyfenyl)-3-hydroksy-8-klor-2,3-dihydro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-oiBg)ppløsningen ble omrørt ved romtempertur i 30 minutter. Deretter ble det tilsatt 4,70 g l-brom-2-kloretan til oppløsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter at reaksjonen hadde gått til endes, ble blandingen helt over i isvann og ekstrahert med etylacetat. Etter at ekstraktet var vasket med vann og tørket ble løsningsmidlet destillert av. Etter at residuet var oppløst i eter og hadde stått, ble utfelt utgangsmateriale fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet ved å destillere av mesteparten av løsningsmidlet. Residuet fikk stå og utfelte krystaller ble skilt fra ved filtrering for å gi et råprodukt (5,94 mg). Filtratet ble kjørt gjennom en silikagel kromatografisk kolonne (eluent: kloroform : etylacetat = 20 : 1) og råproduktet fremstilt ble blandet med råproduktet fremstilt ovenfor, og de ble rekrystallisert fra etanol for å gi 7.94 g (+)-cis-2-(4-metoksyfenyl)-3-hydroksy-5-(2-kloretyl)-8-klor-2,3-dihydro-l ,5-benzotiazepin-4(5H)-on.
Smeltepunkt 128 til 131°C.
IR<N>ui°Lx (cm<1>): 3460, 1660, 1590.
MS (m/e): 399, 397 (M<+>). (2) Dette produktet, en 51% dimetylamin-toluen oppløsning og dimetylformamid ble bragt til å reagere og berabeidet på samme måte som beskrevet i eksempel l-(2) for å gi (+)-cis-2-(4-metolayfenyl)-3-hydroksy-5-(dimetylamino)etyl]-8-klor-2,3-dmydro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on.
Smeltepunkt 122 til 124°C (dekomponerte).
EKSEMPEL 3
(1) Til en blanding av 3 ml edikksyreanhydrid og 2 ml edikksyre ble det tilsatt 484 mg (+)-cis-2-(4-metoksy-fenyl)-3-hydroksy-5-(2-kloretyl)-8-klor-2,3-dmydro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on og blandingen ble omrørt ved 110°C. Etter at reaksjonen hadde gått til endes ble blandingen inndampet under redusert trykk for å destillere av løsningsmidlet. Etter at residuet var oppløst i toluen, ble det inndampet til det var tørt under redusert trykk for å gi 535 mg (+)-cis-2-(4-metoksyfenyl)-3-acetoksy-5-(2-kloretyl)-8-klor-2,3-dihydro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on som et oljeaktigt produkt.
IR""^ (cm"<1>): 1740, 1680, 1600, 1580.
MS (m/e): 439, 441 (M<+>). (2) Dette produktet, en 51 % dimetylamin-toluen oppløsning og dimetylformamid ble bragt til å reagere og ble bearbeidet på samme måte som beskrevet i eksempel l-(2) for å gi (+)-cis-2-(4-metoksyfenyl)-3-acetoksy-5-[2-(dimetylamino)etyl]-8-klor-2,3Kiihydro-l,5-benzotiazepin-4-(5H)-on.
Maleat av dette produktet:
Smeltepunkt 158 til 160°C (rekrystallisert fra etanol).
EKSEMPLENE 4 og 5
Ved å behandle tilsvarende utgangsmateriale på samme måte som i eksemplene 1 til 3, kan følgende forbindelser fremstilles. (4) (+)-cis-2-(4-metoksyfenyl)-3-hydroksy-5-[2-(dimetylamino)etyl]-9-klor-2,3-dihydro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on.perklorat.l/4 hydrat.
Smeltepunkt 190 til 192°C.
(5) (+)-cis-2-(4-metoksyfenyl-3-acetoksy-5-[2-(dimetylamino)etyl]-9-klor-2,3-dihydro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on.hydroklorid.monohydrat.
Smeltepunkt 140 til 143°C.

Claims (3)

1. Framgangsmåte for framstilling av 1,5-benzotiazepinderivater angitt med formelen: hvor R<1> er en lavere alkoksygruppe, R<2> er hydrogen eller en lavere alkanoylgruppe, en av R<3 >og R<4> er et halogenatom, og den andre er hydrogen, og hver av R<5> og R<6> er en lavere alkylgruppe, karakterisert ved at den omfatter å la en forbindelse angitt med formelen: hvor R<1>, R<2>, R<3> og R<4> har samme betydning som angitt ovenfor, og X<1> er et halogenatom eller e n alkylsulfonyloksygruppe, reagere med et amin angitt med formelen: hvor R<5> og R<6> har samme betydning som angitt ovenfor.
2. Framgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen utføreres i et løsningsmiddel under tilstedeværelse eller fravær av en base ved en temperatur mellom 0°C og 150°C.
3. Framgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at basen velges i form av alkalimetallhydroksid, alkalimetallkarbonat, alkalimetall hydrogenkarbonat eller tertiært amin.
NO922253A 1987-08-12 1992-06-09 Framgangsmaate for framstilling av 1,5-benzotiazepinderivater NO172286C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO922253A NO172286C (no) 1987-08-12 1992-06-09 Framgangsmaate for framstilling av 1,5-benzotiazepinderivater

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP62202027A JPS6445376A (en) 1987-08-12 1987-08-12 Production of 1,5-benzothiazepine derivative
NO883525A NO170017C (no) 1987-08-12 1988-08-09 Analogiframgangsmaate for framstilling av terapeutisk aktive 1,5-benzotiazepinderivater
NO922253A NO172286C (no) 1987-08-12 1992-06-09 Framgangsmaate for framstilling av 1,5-benzotiazepinderivater

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO922253L NO922253L (no) 1989-02-13
NO922253D0 NO922253D0 (no) 1992-06-09
NO172286B true NO172286B (no) 1993-03-22
NO172286C NO172286C (no) 1993-06-30

Family

ID=27328032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO922253A NO172286C (no) 1987-08-12 1992-06-09 Framgangsmaate for framstilling av 1,5-benzotiazepinderivater

Country Status (1)

Country Link
NO (1) NO172286C (no)

Also Published As

Publication number Publication date
NO172286C (no) 1993-06-30
NO922253L (no) 1989-02-13
NO922253D0 (no) 1992-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1231097A (en) 8-chloro-1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same
KR900001163B1 (ko) 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
EP0158339B1 (en) 1,5-benzothiazephine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions
EP1138677B1 (fr) Nouveau procédé de préparation de la 11-amino-3-chloro-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-méthyl-dibenzo[c,f][1,2]-thiazépine et application à la synthèse de la tianeptine
CA1272717A (en) Naphthothiazepinones
KR900005680B1 (ko) 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
CA2021337C (en) Process for the optical resolution of pyranobenzoxadiazole compounds
KR970002466B1 (ko) 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
US4555570A (en) Substituted 4-alkyl-2-(1H) quinazolinone-1-alkanoic acid derivatives
FR2539417A1 (fr) Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
Rovnyak et al. Tricyclic thiazolo [3, 2‐a] thiapyrano [4, 3‐d] pyrimidines and related analogs as potential anti‐inflammatory agents
NO172286B (no) Framgangsmaate for framstilling av 1,5-benzotiazepinderivater
AU600588B2 (en) Naphthothiazepine derivatives and preparation thereof
CA1337346C (en) Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives
CA1199638A (en) Eburnane-oxime ethers, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR910002879B1 (ko) 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
CA2143449A1 (en) Optically active carboxamide derivative
HU217445B (hu) Eljárás 2-{4-[4-(4-klór-1-pirazolil)-butil]-1-piperazinil}-pirimidin előállítására
EP0135079B1 (en) Process for preparing 1-substituted-1,4-benzodiazepine derivatives
JPH05202041A (ja) 5−ヘテロアリール−1,3,4−チアジアジノン類のエナンチオマーの分割方法
HU198073B (en) Process for producing (+)-3-(3-pyridyl)-1h, 3h-pyrrolo (1,2-c/thiazole-7-carboxylic acid
NO172488B (no) Framgangsmaate for framstilling av 1,5-benzotiazepinderivater
JP2676720B2 (ja) 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体の製法
NO871207L (no) Naftotiazocinoner.
HU203741B (en) New process for producing halogeno-1,5-benzothiazepine derivatives