JP3152658B2 - ジルチアゼムの製造方法 - Google Patents
ジルチアゼムの製造方法Info
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- JP3152658B2 JP3152658B2 JP50037292A JP50037292A JP3152658B2 JP 3152658 B2 JP3152658 B2 JP 3152658B2 JP 50037292 A JP50037292 A JP 50037292A JP 50037292 A JP50037292 A JP 50037292A JP 3152658 B2 JP3152658 B2 JP 3152658B2
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- toluene
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- methoxyphenyl
- dihydro
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、式（Ｉ）： の（＋）−シス−３−（アセトキシ）−５−［２−（ジ
メチルアミノ）−エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４
−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オン塩酸塩の改良された製造法に関する。
メチルアミノ）−エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４
−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オン塩酸塩の改良された製造法に関する。
“ジルチアゼム（Diltiazem）”という国際通俗名称
（International Common Denomination）でも知られる
この化合物は、その重要な薬理学的活性のためにきわだ
った実用的重要性をもつ。
（International Common Denomination）でも知られる
この化合物は、その重要な薬理学的活性のためにきわだ
った実用的重要性をもつ。
背景技術 文献には、化合物（Ｉ）のいくつかの製造法が発表さ
れている。特に米国特許3,562,257には、下記の段階を
包含する（Ｉ）の合成が記載されている：すなわち、同
3,562,257に記載されたようにして得られる（＋）−シ
ス−３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−２−（４−メト
キシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン（II）： を、式（III）： （CH3）2N−CH2CH2−Cl （III） の塩化ジメチルアミノエチルと反応させて、式（IV）： の中間体を得て、これを続いてアセチル化によって最終
生成物（Ｉ）に変換する。上述の米国特許3,562,257
は、主段階、すなわち（II）と（III）との間の反応の
ための下記の条件：ジメチルスルホキシド、ジオキサ
ン、トルエンまたはキシレンのような溶媒中での（II）
の水素化ナトリウム、金属ナトリウムまたはナトリウム
アミドとの反応、およびこれに続く、得られる塩の（II
I）との反応、を特許請求している。水素化ナトリウム
およびジメチルスルホキシドは各々、好ましい塩基およ
び溶媒である。この方法は、安全性の観点から（周知の
通り、混合物NaH/（CH3）2SOは爆発を起こす可能性があ
る）、そして生態学的な面で、不満足なものであり；そ
れは長時間を要し、汚染を避けるために灰化されなくて
はならない廃下水を大量に生じさせる。これらの欠点
は、その後に発表された方法によって一部分だけは克服
された。例えば、米国特許4,438,035（欧州特許0,081,2
34に相当する）には、米国特許3,562,257に報告された
反応工程に従って実施されるが、（II）と（III）との
間の反応はアセトン、酢酸低級アルキルまたはアセトン
／水混合物から選択される溶媒中で炭酸カリウムを用い
て実施される、化合物（Ｉ）を得る方法が記載されてい
る。アセトンおよびアセトン／水が好ましい溶媒であ
り；出願人からの試験が証明したように、アセトン単独
ではこの反応にうまく適合しない。何故なら２日に及び
長い反応時間が良好な収率を得るために必要とされるか
らである。良好な収率は、アセトン／水を用いると比較
的短時間で得られる。この方法の欠点は、その高い生態
学的費用にある。つまり、反応の終わりに、高い費用を
かけて溶媒を除去して灰化しなくてはならない。なぜな
ら、それは化合物（III）および副生物によって汚染さ
れていて、再利用することができないからである。
れている。特に米国特許3,562,257には、下記の段階を
包含する（Ｉ）の合成が記載されている：すなわち、同
3,562,257に記載されたようにして得られる（＋）−シ
ス−３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−２−（４−メト
キシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン（II）： を、式（III）： （CH3）2N−CH2CH2−Cl （III） の塩化ジメチルアミノエチルと反応させて、式（IV）： の中間体を得て、これを続いてアセチル化によって最終
生成物（Ｉ）に変換する。上述の米国特許3,562,257
は、主段階、すなわち（II）と（III）との間の反応の
ための下記の条件：ジメチルスルホキシド、ジオキサ
ン、トルエンまたはキシレンのような溶媒中での（II）
の水素化ナトリウム、金属ナトリウムまたはナトリウム
アミドとの反応、およびこれに続く、得られる塩の（II
I）との反応、を特許請求している。水素化ナトリウム
およびジメチルスルホキシドは各々、好ましい塩基およ
び溶媒である。この方法は、安全性の観点から（周知の
通り、混合物NaH/（CH3）2SOは爆発を起こす可能性があ
る）、そして生態学的な面で、不満足なものであり；そ
れは長時間を要し、汚染を避けるために灰化されなくて
はならない廃下水を大量に生じさせる。これらの欠点
は、その後に発表された方法によって一部分だけは克服
された。例えば、米国特許4,438,035（欧州特許0,081,2
34に相当する）には、米国特許3,562,257に報告された
反応工程に従って実施されるが、（II）と（III）との
間の反応はアセトン、酢酸低級アルキルまたはアセトン
／水混合物から選択される溶媒中で炭酸カリウムを用い
て実施される、化合物（Ｉ）を得る方法が記載されてい
る。アセトンおよびアセトン／水が好ましい溶媒であ
り；出願人からの試験が証明したように、アセトン単独
ではこの反応にうまく適合しない。何故なら２日に及び
長い反応時間が良好な収率を得るために必要とされるか
らである。良好な収率は、アセトン／水を用いると比較
的短時間で得られる。この方法の欠点は、その高い生態
学的費用にある。つまり、反応の終わりに、高い費用を
かけて溶媒を除去して灰化しなくてはならない。なぜな
ら、それは化合物（III）および副生物によって汚染さ
れていて、再利用することができないからである。
もう一つの欠点は、反応混合物の撹拌、および特に反
応の終わりに塩（KClおよび未反応K2CO3）を除去する必
要性、に関係する問題を伴う、固体−液体不均一相での
操作という点に存する。
応の終わりに塩（KClおよび未反応K2CO3）を除去する必
要性、に関係する問題を伴う、固体−液体不均一相での
操作という点に存する。
これは、固体という物理的形態のために、長時間を要
する遠心分離を用いて達成されねばならない。最終段階
（（IV）の（Ｉ）への変換）は、アセトンの蒸発、トル
エン中への再溶解および無水酢酸によるアセチル化を要
する。
する遠心分離を用いて達成されねばならない。最終段階
（（IV）の（Ｉ）への変換）は、アセトンの蒸発、トル
エン中への再溶解および無水酢酸によるアセチル化を要
する。
最後に欧州特許−Ａ−158,303には、中間体（II）と
試薬（III）との間の反応が、相間移動条件下で実施さ
れる方法が記載されている。典型的には、塩化メチレ
ン、クロロホルム、または1,2−ジクロロエタンのよう
なハロゲン化有機溶媒を、場合によりハロゲン化第四ア
ンモニウムのような触媒の存在で使用する。水性相中の
水酸化カルシウムまたはバリウムを通常ハロゲン化水素
酸受容体として使用する。反応の終わりに溶媒を蒸発さ
せて、残留物をアセチル化反応のためにトルエンに溶解
させる。
試薬（III）との間の反応が、相間移動条件下で実施さ
れる方法が記載されている。典型的には、塩化メチレ
ン、クロロホルム、または1,2−ジクロロエタンのよう
なハロゲン化有機溶媒を、場合によりハロゲン化第四ア
ンモニウムのような触媒の存在で使用する。水性相中の
水酸化カルシウムまたはバリウムを通常ハロゲン化水素
酸受容体として使用する。反応の終わりに溶媒を蒸発さ
せて、残留物をアセチル化反応のためにトルエンに溶解
させる。
この方法の欠点は、特に、除去も困難である高度に汚
染する溶媒を使用することにある。事実、ハロゲン化炭
素は、それらが灰化によって除去されねばならないと
き、常に厳しい問題を示すことは周知である。この場合
には、出願人の試験が証明する通り、反応からくる溶媒
は非常に汚染されていて、その回収は経済的ではなく、
そのためこのものは分解される。
染する溶媒を使用することにある。事実、ハロゲン化炭
素は、それらが灰化によって除去されねばならないと
き、常に厳しい問題を示すことは周知である。この場合
には、出願人の試験が証明する通り、反応からくる溶媒
は非常に汚染されていて、その回収は経済的ではなく、
そのためこのものは分解される。
別の欠点は、アセチル化反応の前に溶媒を変えること
の必要性にあり；工業的水準で溶媒を変えることがどの
ように著しい費用および複雑化を暗示するかは周知であ
る。
の必要性にあり；工業的水準で溶媒を変えることがどの
ように著しい費用および複雑化を暗示するかは周知であ
る。
発明の開示 今、驚くべきことに、もしも（II）と（III）との間
の反応をトルエンおよび水によって形成される二相系中
で、可溶化剤としての少量のジメチルホルムアミドまた
はN,N−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチル−２−
ピロリドン、塩基としての炭酸カリウムおよび相間移動
触媒としての少量の第四アンモニウム塩の存在において
実施するならば、上述の方法のすべての欠点は克服され
ることができることが発見された。
の反応をトルエンおよび水によって形成される二相系中
で、可溶化剤としての少量のジメチルホルムアミドまた
はN,N−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチル−２−
ピロリドン、塩基としての炭酸カリウムおよび相間移動
触媒としての少量の第四アンモニウム塩の存在において
実施するならば、上述の方法のすべての欠点は克服され
ることができることが発見された。
先行技術で知る限りでは溶媒としてのトルエンの使用
は推奨されないように思われるので、本発明に従う方法
を特徴づける高収率はさらに驚くべきことである。
は推奨されないように思われるので、本発明に従う方法
を特徴づける高収率はさらに驚くべきことである。
実際に、1984年10月１日付けの上述の欧州特許−Ａ−
0,081,234の審査手続において、出願人［タナベ（Tanab
e）］は、比較データを示しており、このデータからト
ルエン中でKOHの存在において（II）および（III）を反
応させると所望の化合物（IV）は適切な量では形成され
ず、一方他の条件を等しくしてアセトンを用いて操作す
ると同じ化合物（IV）が86.2％の収率で得られることが
明らかである。
0,081,234の審査手続において、出願人［タナベ（Tanab
e）］は、比較データを示しており、このデータからト
ルエン中でKOHの存在において（II）および（III）を反
応させると所望の化合物（IV）は適切な量では形成され
ず、一方他の条件を等しくしてアセトンを用いて操作す
ると同じ化合物（IV）が86.2％の収率で得られることが
明らかである。
本発明に従えば（＋）−シス−３−ヒドロキシ−2,3
−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン（II）を、１〜1.5モ
ル量の適当な塩酸塩の形の塩化ジメチルアミノエチル、
およびトルエン／水／可溶化剤混合物（8:1:0.5〜18:1:
1V/V）中の過剰の炭酸カリウム（２〜３モル）、触媒量
の、相間移動条件での求核置換反応において触媒として
通常使用される第四アンモニウム塩の１つで処理する。
好ましくは、（II）／（III）モル比は約1:1.2であり；
（II）/K2CO3モル比は約1:2.3であり；溶媒混合物（ト
ルエン/H2O/可溶化剤）は約3.2〜４リットル／モル（I
I）の量で使用されてトルエン/H2O/可溶化剤容積比は約
10:1:1であり、一方硫酸テトラブチルアンモニウムは、
上述のような好ましい第四アンモニウム塩である。
−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−1,5−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン（II）を、１〜1.5モ
ル量の適当な塩酸塩の形の塩化ジメチルアミノエチル、
およびトルエン／水／可溶化剤混合物（8:1:0.5〜18:1:
1V/V）中の過剰の炭酸カリウム（２〜３モル）、触媒量
の、相間移動条件での求核置換反応において触媒として
通常使用される第四アンモニウム塩の１つで処理する。
好ましくは、（II）／（III）モル比は約1:1.2であり；
（II）/K2CO3モル比は約1:2.3であり；溶媒混合物（ト
ルエン/H2O/可溶化剤）は約3.2〜４リットル／モル（I
I）の量で使用されてトルエン/H2O/可溶化剤容積比は約
10:1:1であり、一方硫酸テトラブチルアンモニウムは、
上述のような好ましい第四アンモニウム塩である。
反応混合物を５〜６時間還流させ、そこで（＋）−シ
ス−３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−２−（４−メト
キシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン（IV）を含むトルエン相を水性相から分離して、こ
れを直接アセチル化する。
ス−３−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−２−（４−メト
キシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン（IV）を含むトルエン相を水性相から分離して、こ
れを直接アセチル化する。
最終生成物は、非常に高い収率で、しかも極めて純粋
な形で得られる。表１には、先行技術に従う方法および
本発明に従う方法の中間体（II）の約100kgづつのバッ
チ（すなわち工業的量）に関する比較データが含まれ
る。
な形で得られる。表１には、先行技術に従う方法および
本発明に従う方法の中間体（II）の約100kgづつのバッ
チ（すなわち工業的量）に関する比較データが含まれ
る。
データ表の分析から、本発明の方法は明らかな証拠を
もって以下の利点を示す： ａ）中間体（IV）の全体的な収率はほとんど定量的であ
り；このことはまた、より低い副生物の形成、すなわち
より純粋で精製しやすい生成物を意味する。
もって以下の利点を示す： ａ）中間体（IV）の全体的な収率はほとんど定量的であ
り；このことはまた、より低い副生物の形成、すなわち
より純粋で精製しやすい生成物を意味する。
ｂ）明確により短い生成時間。公知の２方法の最良のも
のと比較して30％の節約が達成され、明らかに労務費が
減少し、装置が鎖錠される。
のと比較して30％の節約が達成され、明らかに労務費が
減少し、装置が鎖錠される。
ｃ）米国特許4,438,035の方法と反対に固体の副生物が
得られないので、より簡単な操作法。このため遠心分離
による部分分離は無用であり、有機液相を水性相から分
離する単純な傾瀉で十分である。欧州特許0,158,303と
比較すると、反応溶媒をアシル化溶媒で置換するという
操作が避けられ、これにより明らかに時間、労力および
材料費の節約ができる。
得られないので、より簡単な操作法。このため遠心分離
による部分分離は無用であり、有機液相を水性相から分
離する単純な傾瀉で十分である。欧州特許0,158,303と
比較すると、反応溶媒をアシル化溶媒で置換するという
操作が避けられ、これにより明らかに時間、労力および
材料費の節約ができる。
ｄ）最初の反応段階を最終段階のものとは異なる溶媒中
で実施する先行技術法とは異なったやり方で、最終生成
物はそのままで最終段階（アセチル化）に適合させた溶
媒中の溶液中で得られる。
で実施する先行技術法とは異なったやり方で、最終生成
物はそのままで最終段階（アセチル化）に適合させた溶
媒中の溶液中で得られる。
ｅ）本発明の方法における有機溶媒は、水で洗浄し蒸留
によって精製することによって容易に回収される。
によって精製することによって容易に回収される。
ｆ）上記の項ｅ）に従って、本発明の方法は、生物学的
精製に送ることができる水性廃棄物だけを生じる。
精製に送ることができる水性廃棄物だけを生じる。
米国特許4,438,035および欧州特許0,158,303に従う方
法では、匹敵する量の生物学的に精製されるべき廃下水
および大量の、本手順で概略を示したようにその中に含
有される不純物の性質のために、再利用することができ
ないので、灰化されなくてはならない有機溶媒を生じ
る。除去すべき有機溶媒がハロゲン化炭素であるので、
このことは欧州特許0,158,303の場合に特に重大であ
る。
法では、匹敵する量の生物学的に精製されるべき廃下水
および大量の、本手順で概略を示したようにその中に含
有される不純物の性質のために、再利用することができ
ないので、灰化されなくてはならない有機溶媒を生じ
る。除去すべき有機溶媒がハロゲン化炭素であるので、
このことは欧州特許0,158,303の場合に特に重大であ
る。
米国特許3,562,257に従う方法からの莫大な量の灰化
されるべき廃棄物（すでに上に述べた欠点は別として）
が、この方法そのものを実行し難いものとする。
されるべき廃棄物（すでに上に述べた欠点は別として）
が、この方法そのものを実行し難いものとする。
実施例 １ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン100kgをトルエン900、DMF50中に懸
濁させて、K2CO3106kgおよび塩化ジメチルアミノエチル
塩酸塩63kgおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウム50
gで処理する。この懸濁液を約90℃に加熱して、水60
を加える。５時間後に加熱を中断する。反応混合物を約
30℃まで冷却し、水500で希釈し、分配させ、有機相
を水で洗浄する。トルエン相中に存在する化合物（IV）
の量を決定し（120kg,収率97％）；無水酢酸180kgを加
えて、反応混合物を10時間室温に保つ。
ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン100kgをトルエン900、DMF50中に懸
濁させて、K2CO3106kgおよび塩化ジメチルアミノエチル
塩酸塩63kgおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウム50
gで処理する。この懸濁液を約90℃に加熱して、水60
を加える。５時間後に加熱を中断する。反応混合物を約
30℃まで冷却し、水500で希釈し、分配させ、有機相
を水で洗浄する。トルエン相中に存在する化合物（IV）
の量を決定し（120kg,収率97％）；無水酢酸180kgを加
えて、反応混合物を10時間室温に保つ。
溶液を濃縮してトルエンおよび未反応無水酢酸を回収
し；残留物をアセトン400に溶解させてジルチアゼム
塩酸塩を、気体のHClを用いて冷却することによって沈
殿させる。
し；残留物をアセトン400に溶解させてジルチアゼム
塩酸塩を、気体のHClを用いて冷却することによって沈
殿させる。
濾過後に、精製物をブタノール600から再結晶させ
る。
る。
約140kgのジルチアゼムが得られる。
実施例 ２ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン50gを、トルエン450ml、N,N−ジメチル
−アセトアミド25ml中に懸濁させて、K2CO353gおよび塩
化ジメチルアミノエチル塩酸塩31gおよび硫酸水素テト
ラブチルアンモニウム250mgで処理する。この懸濁液を
約90℃に加熱して、水30mlを加える。５時間後に加熱を
中断する。反応混合物を約30℃まで冷却し、水25mlで希
釈して分配させ、有機相を水で洗浄する。トルエン相中
に存在する化合物（IV）の量を決定し（60.5g,収率98
％）；無水酢酸90gを加えて、反応混合物を10時間室温
に保つ。
ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン50gを、トルエン450ml、N,N−ジメチル
−アセトアミド25ml中に懸濁させて、K2CO353gおよび塩
化ジメチルアミノエチル塩酸塩31gおよび硫酸水素テト
ラブチルアンモニウム250mgで処理する。この懸濁液を
約90℃に加熱して、水30mlを加える。５時間後に加熱を
中断する。反応混合物を約30℃まで冷却し、水25mlで希
釈して分配させ、有機相を水で洗浄する。トルエン相中
に存在する化合物（IV）の量を決定し（60.5g,収率98
％）；無水酢酸90gを加えて、反応混合物を10時間室温
に保つ。
溶液を濃縮して、トルエンおよび未反応無水酢酸を回
収し；残留物をアセトン200ml中に溶解させてジルチア
ゼム塩酸塩を、気体のHClを用いる冷却によって沈殿さ
せる。
収し；残留物をアセトン200ml中に溶解させてジルチア
ゼム塩酸塩を、気体のHClを用いる冷却によって沈殿さ
せる。
濾過後に、生成物をブタノール300mlから再結晶させ
る。
る。
約70gのジルチアゼムが得られる。
実施例 ３ （＋）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン50gを、トルエン450ml、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン25ml中に懸濁させ、K2CO353gおよび塩化ジ
メチルアミノエチル塩酸塩31gおよび硫酸水素テトラブ
チルアンモニウム250mgで処理する。この懸濁液を約90
℃に加熱して、水30mlを加える。５時間後に加熱を中断
する。反応混合物を約30℃まで冷却し、水25mlで希釈し
て分配させ、有機相を水で洗浄する。トルエン相中に存
在する化合物（IV）の量を決定し（61g,収率98.5％）；
無水酢酸90gを加え、反応混合物を10時間室温に保つ。
ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−
４（5H）−オン50gを、トルエン450ml、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン25ml中に懸濁させ、K2CO353gおよび塩化ジ
メチルアミノエチル塩酸塩31gおよび硫酸水素テトラブ
チルアンモニウム250mgで処理する。この懸濁液を約90
℃に加熱して、水30mlを加える。５時間後に加熱を中断
する。反応混合物を約30℃まで冷却し、水25mlで希釈し
て分配させ、有機相を水で洗浄する。トルエン相中に存
在する化合物（IV）の量を決定し（61g,収率98.5％）；
無水酢酸90gを加え、反応混合物を10時間室温に保つ。
この溶液を濃縮して、トルエンおよび未反応無水酢酸
を回収し；残留物をアセトン200ml中に溶解させてジル
チアゼム塩酸塩を、気体のHClを用いる冷却によって沈
殿させる。
を回収し；残留物をアセトン200ml中に溶解させてジル
チアゼム塩酸塩を、気体のHClを用いる冷却によって沈
殿させる。
濾過後に、生成物をブタノール300mlから再結晶させ
る。
る。
約70.5gのジルチアゼムが得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−118377（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−99471（ＪＰ，Ａ) 米国特許3562257（ＵＳ，Ａ) ＳＴＮＴＨＥＳＩＳ，Ｎｏ．７ （1979），ｐｐ．527−529 ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｓ，Ｖｏｌ．114，Ｎｏ．21，1991，ｐ. 807，ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｕｍｂｅ ｒ：207024ｄ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 281/10 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】相間移動アルキル化反応をトルエン中で実
施すること、および水性相を傾瀉した後で、引続きアセ
チル化反応を下記式（IV）の中間体のトルエン溶液中で
直接実施すること、およびトルエン/H2O/可溶化剤の容
積比が8:1:0.5および18:1:1の間であること、を特徴と
する、相間移動条件下で、式（II）： のベンゾチアゼピン誘導体を式（III）： （CH3）2N−CH2CH2−Cl （III） の塩化ジメチルアミノエチルを用いてアルキル化して式
（IV）： の中間体を得ることによる、式（Ｉ）： の（＋）−シス−３−（アセトキシ）−５−［２−（ジ
メチルアミノ）−エチル］−2,3−ジヒドロ−２−（４
−メトキシフェニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5
H）−オン塩酸塩の製造方法。 - 【請求項２】アルキル化反応を、ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピ
ロリドンから選択される１種の可溶化剤、塩基としての
炭酸カリウム、および触媒としての第四アンモニウム塩
の存在において実施することを特徴とする、請求の範囲
第１項に記載の方法。
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