DE69516715T2 - Herstellung von n-(3-halopropyl)iminostilben und seine umsetzung in opipramol - Google Patents
Herstellung von n-(3-halopropyl)iminostilben und seine umsetzung in opipramolInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung des antipsychotisch und antidepressiv wirkenden Mittels Opipramol (I). Insbesondere betrifft die Erfindung ein neues Verfahren zur Überführung von Iminostilben (II), das auch als Dibenzo[b,f]azepin bekannt ist, in N-(3-Halogenpropyl)-iminostilben, eine Mischung aus 3-Chlor- und 3-Brompropyl-Derivaten, das eine eine Stufe von Opipramol (I) entfernte Vorstufe darstellt.
- In einem bevorzugten Verfahren zur Synthese von Opipramol (I) wird Iminostilben (II) als Ausgangsmaterial verwendet und wird zuerst mit 1-Brom-3-chlor-propan unter Erhalt von N-(3- Halogenpropyl)-iminostilben (III) alkyliert, das dann zur Alkylierung von N-(2-Hydroxyethyl)-piperazin an der Position des sekundären Amins unter Erhalt von Opipramol (I) verwendet wird, wie dies in den nachstehenden Gleichungen gezeigt wird, worin X Chlor oder Brom ist.
- Gemäß dem Deutschen Patent 11333729 erfordert die Alkylierung von Iminostilben (II) die Verwendung eines stark basischen Katalysators, wie z. B. Natriumamid. Natriumamid wurde in einem nicht wässerigen Medium verwendet, um Iminostilben (II) in sein Anion (V) zu überführen, das dann, wie in den nachstehenden Gleichungen angegeben, alkyliert werden kann.
- worin R Niederalkyl und X Halogen, vorzugsweise Br, ist.
- Wenn R keine basenempfindlichen Gruppen aufweist, ist ein solches Verfahren effektiv und effizient. Wenn jedoch 1-Brom- 3-chlor-propan das Alkylierungsmittel ist, wird das gewünschte Produkt, N-(3-Halogenpropyl)-iminostilben (III), durch das stark basische Medium, zumindest teilweise, zum angegebenen Dehydrohalogenierungs-Nebenprodukt, N-Allyliminostilben (lila), überführt, das für eine direkte Überführung in Opipramol (I) ungeeignet ist.
- Nach J. Heterocycl. Chem. 19 (1982), 1569-71 kann Iminostilben (II) unter Verwendung einer Phasentransfer- Katalyse (PTC) und von wässerigem Natriumhydroxid als Base alkyliert werden. Solche starken Basen können jedoch aufgrund von Nebenreaktionen Verunreinigungen bilden.
- Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen und verbesserten Verfahrens zur Herstellung von Opipramol.
- Eine weitere Aufgabenstellung der Erfindung ist ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung der bei der Herstellung von Opipramol verwendeten unmittelbaren Vorläuferverbindung N-(3-Halogenpropyl)-iminostilben.
- Diese und andere Aufgabenstellungen werden erfindungsgemäß wie nachstehend beschrieben erzielt.
- Überraschenderweise wurde festgestellt, daß die Alkylierung von Iminostilben (II) mit hervorragenden Ergebnissen durchgeführt werden kann unter Verwendung einer schwachen Base, die ausgewählt ist aus einem Phosphat der Formel MxHPO&sub4; (IV) oder einem Acetat der Formel (CH&sub3;COO)xM (IVa), worin M ein Alkalimetall, Erdalkalimetall oder Ammonium ist, und x, abhängig von der Wertigkeit von M, 1 oder 2 ist. Zweckmäßigerweise wird die Alkylierung auch in Gegenwart eines Phasentransfermittels durchgeführt.
- Erfindungsgemäß wird Iminostilben (II) mit 1-Brom-3-chlorpropan in Gegenwart einer schwachen Base der Formel MxHPO&sub4; (IV) oder (CH&sub3;COO)xM (IVa), worin M und x die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und eines Phasentransfermittels, alkyliert, und das resultierende N-(3- Halogenpropyl)-iminostilben (III) wird mit N-(2- Hydroxyethyl)-piperazin unter Erhalt von Opipramol (I) umgesetzt.
- Durch Verwendung der schwachen Base MxHPO&sub4; (IV) oder (CH&sub3;COO)xM (IVa) und eines Phasentransfermittels tritt die unerwünschte Eliminierung von HX aus N-(3-Halogenpropyl)- iminostilben (III) nicht auf, wodurch die Nettoausbeute an N- (3-Halogenpropyl)-iminostilben (III) erhöht, die Effizienz des Verfahrens verbessert und die Notwendigkeit zur Entfernung ungewünschter Nebenprodukte vermieden wird.
- Als schwache Base sind Phosphate (IV) bevorzugt, und M ist in den Formeln (IV) und (IVa) vorzugsweise Natrium, Kalium oder Ammonium.
- Erfindungsgemäß wird die Wirkung von MxHPO&sub4; (IV) und (CH&sub3;COO)xM (IVa) am besten erreicht, wenn man die Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Phasentransfermittels erhitzt. Brauchbare Phasentransfermittel umfassen quaternäre Ammoniumsalze; Aryltrialkylammoniumsalze, wie z. B. Benzyltriethylammoniumchlorid, sind bevorzugt. Das Phasentransfermittel wird in einer katalytisch wirksamen Menge, vorzugsweise 3 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht an Iminostilben, verwendet.
- Für die erste Stufe des Verfahrens geeignete Lösungsmittel umfassen solche, die gegenüber den Reaktionsteilnehmern im wesentlichen inert sind, und die Alkylbenzole, wie z. B. Toluol, sowie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Isopropanol, Butanol und Diethylenglykol umfassen; Alkylbenzole, und insbesondere Toluol, sind bevorzugt. Die Alkylierung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 80 bis 140ºC, und insbesondere bei 110ºC durchgeführt.
- 1-Brom-3-chlor-propan und die schwache Base (IV) oder (IVa) werden jeweils in etwa stoichiometrisch äquivalenten Mengen oder im Überschuß der zur Alkylierung von Iminostilben (II) erforderlichen Menge verwendet. Das Reaktionsprodukt dieser Alkylierung, N-(3-Halogenpropyl)-iminostilben (III), ist eine Mischung aus N-(3-Brompropyl)-iminostilben und N-(3- Chlorpropyl)-iminostilben; der Anteil von 3-Chlor- und 3- Brompropyl-Derivaten ist nicht von Bedeutung, da beide Verbindungen leicht durch Umsetzen mit N-[2-Hydroxyethyl]- piperazin in Opipramol (I) überführt werden.
- In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform wird die erste Stufe des Verfahrens durchgeführt, indem man eine Lösung von Iminostilben (II), die 1-Brom-3-chlor-propan und Dinatriumhydrogenphosphat enthält, in Gegenwart einer katalytischen Menge an Benzyltriethylammoniumchlorid erhitzt. Nach Entfernen der Salze durch Waschen und von überschüssigem unumgesetztem 1-Brom-3-chlor-propan durch Codestillation mit einem höhersiedenden Lösungsmittel wird das N-(3- Halogenpropyl)-iminostilben (III) in der resultierenden Lösung ohne weitere Isolierung durch in situ-Umsetzung mit N- [2-Hydroxyethyl]-piperazin in Opipramol (I) überführt.
- Die Umsetzung von N-(3-Halogenpropyl)-iminostilben (III) mit N-[2-Hydroxyethyl]-piperazin wird vorzugsweise mit einem Überschuß an N-[2-Hydroxyethyl]-piperazin bei einer Temperatur von ca. 50 bis 150ºC, und insbesondere bei ca. 110ºC, in Gegenwart einer Base durchgeführt, bis die Alkylierung im wesentlichen vollständig ist. Das Molverhältnis von N-(3-Halogenpropyl)-iminostilben (III) zu N-[2-Hydroxyethyl]-piperazin beträgt vorzugsweise ca. 1 : 1 bis 1 : 3, und insbesondere ca. 1 : 2. Bevorzugt wird eine schwache Base, wie z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, in einer Menge verwendet, die wirksam ist, um die Umsetzung des Iminostilbens (III) mit N-[2-Hydroxyethyl]-piperazin zu erzielen.
- Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die zur Zeit beste Ausführungsform zur Durchführung der Erfindung, wobei die nur zur Veranschaulichung angegebenen Beispiele die Erfindung in keiner Weise beschränken.
- Zu einer gerührten Lösung von 360 g (2,185 mol) 1-Brom-3- chlor-propan in 750 ml Toluol werden 150 g (0,777 mol) Iminostilben (II), 270 g (1,9 mol) Dinatriumhydrogenphosphat und 7,5 g Benzyltriethylammoniumchlorid zugegeben. Die resultierende Mischung wird am Rückfluß erhitzt, bis die Umsetzung im wesentlichen vollständig ist, was, wie durch Dünnschichtchromatographie (TLC) (Petrolether: Ether = 96 : 4) angezeigt, ca. 18 Stunden erfordert; ca. 95% des Iminostilbens (II) wird verbraucht.
- Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur werden die Feststoffe aus der Reaktionsmischung durch Filtration entfernt und mit Toluol gewaschen. Das Toluol und überschüssiges 1-Brom-3-chlor-propan werden durch Destillation in Vakuum bei einer Temperatur von ca. 100ºC entfernt; 150 ml Isopar G, ein hochsiedender Kohlenwasserstoff, werden zum Rückstand zugegeben, und die Destillation unter Vakuum bei ca. 100ºC fortgesetzt. Der Rückstand wird abgekühlt und 450 ml Toluol zugegeben, und eine rohe Lösung von N-(3-Halogenpropyl)-iminostilben (III) erhalten.
- Eine Lösung von N-(3-Halogenpropyl)-iminostilben (III) in Toluol, wie in Beispiel 1 hergestellt, in einer Menge von 600 ml mit 150 g N-(2-Hydroxyethyl)-piperazin und 50 g Natriumcarbonat gemischt und dann langsam auf 110ºC erhitzt, wobei CO&sub2; entweicht. Die Reaktionsmischung wird am Rückfluß weitere 16 Stunden lang erhitzt, dann wird die Mischung auf 80ºC abgekühlt; es werden 400 ml Wasser zugegeben, gemischt und dann von der Toluolschicht abgetrennt. Die Toluolschicht wird auf 30 bis 40ºC abgekühlt und 500 ml 1,5 N wässerige Lösung von HCl oder H&sub2;SO&sub4; werden mit der Toluolschicht gemischt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt; die Extraktion wird mit zusätzlichen 100 ml der sauren Lösung wiederholt und die wässerigen Extrakte vereinigt. Zu den vereinigten wässerigen Extrakten wurden 600 ml Toluol zugegeben; die Mischung wird auf 50ºC erhitzt und Ammonium- oder Natriumhydroxid bis auf einen pH ≥ 9 zugegeben. Die Mischung wird eine halbe Stunde bei 60 bis 70ºC gerührt, danach wird die Toluolschicht abgetrennt und mit 100 ml Wasser gewaschen und dann durch azeotrope Destillation getrocknet. Die Toluolschicht wird dann auf 0 bis 10ºC abgekühlt und zentrifugiert und ein festes Produkt, Opipramol (I), erhalten. Zusätzliches Produkt wird durch Aufkonzentrieren des Toluolrückstands auf ca. ¹/&sub4; seines Anfangsvolumens und Abkühlen auf 0 bis 10ºC erhalten. Die Gesamtmenge an erhaltenem Produkt beträgt 215 g, mit einem Schmelzpunkt von 96ºC.
- Opipramol (I) kann weiter gereinigt werden durch Auflösen von 200 g des vorstehend erhaltenen Opipramols (I) in 600 ml Aceton; Einmischen von 7 g Aktivkohle und 5 g Celite in die Lösung, Filtrieren und nachfolgendes Abkühlen der Lösung auf 0 bis 10ºC, und Gewinnen des gereinigten Produktes in einer Zentrifuge. Der Schmelzpunkt des gereinigten Produktes beträgt 101ºC.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von N-(3-Halogenpropyl)-
iminostilben, das eine Mischung aus N-(3-Chlorpropyl)-
iminostilben und N-(3-Brompropyl)-iminostilben ist,
umfassend die Stufen: Umsetzen von Iminostilben mit 1-
Brom-3-chlor-propan in Gegenwart einer schwachen Base,
die ausgewählt ist aus einem Hydrogenphosphat der Formel
MxHPO&sub4; und einem Acetat der Formel (CH&sub3;COO)xM, worin M ein
Alkalimetall, Erdalkalimetall oder Ammonium ist, und x,
abhängig von der Wertigkeit von M, 1 oder 2 ist, in
Gegenwart eines Basentransfermittels und in einem
Lösungsmittel, das gegenüber den Reaktionsteilnehmern im
wesentlichen inert ist, und Entfernen des Lösungsmittels,
eines Überschusses an 1-Brom-3-chlor-propan und von
Feststoffen, die in der Reaktionsmischung enthalten sind,
unter Erhalt von N-(3-Halogenpropyl)-iminostilben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die schwache Base ein Hydrogenphosphat der Formel Na&sub2;HPO&sub4;
oder K&sub2;HPO&sub4; ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß das Phasentransfermittel ein
quaternäres Ammoniumsalz ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß das Phasentransfermittel
Benzyltriethylammoniumchlorid ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur
von ca. 80 bis 140ºC durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß das 1-Brom-3-chlor-propan und die
schwache Base jeweils in einer Menge vorhanden sind, die
gleich oder größer ist als ihre stoichiometrischen
Äquivalente, bezogen auf die Menge an eingesetztem
Iminostilben.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Umsetzung bei einer Temperatur von ca. 80 bis 140ºC
durchgeführt wird, die schwache Base Na&sub2;HPO&sub4; oder K&sub2;HPO&sub4;
ist, das Phasentransfermittel
Benzyltriethylammoniumchlorid ist, und das Lösungsmittel
Toluol ist.
6. Verfahren zur Herstellung von Opipramol umfassend die
Stufen:
Umsetzen von Iminostilben mit 1-Brom-3-chlor-propan in
Gegenwart einer schwachen Base ausgewählt aus einem
Hydrogenphosphat der Formel MxHPO&sub4; und einem Acetat der
Formel (CH&sub3;COO)xM, worin M ein Alkalimetall,
Erdalkalimetall oder Ammonium ist, und x, abhängig von
der Wertigkeit von M, 1 oder 2 ist, in Gegenwart eines
Phasentransfermittels und in einem Lösungsmittel, das
gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert ist, unter
Bildung von N-(3-Halogenpropyl)-iminostilben, das eine
Mischung aus N-(3-Brompropyl)-iminostilben und N-(3-
Chlorpropyl)-iminostilben ist;
Abtrennen von unumgesetztem 1-Brom-3-chlor-propan und von
in der Reaktionsmischung vorhandenem Salz;
Umsetzen des so gebildeten N-(3-Halogenpropyl)-
iminostilbens in situ, ohne Isolierung aus der
Reaktionsmischung, mit N-(2-Hydroxyethyl)-piperazin in
Gegenwart einer Base unter Bildung von Opipramol, und
Abtrennen des Opipramols aus der Reaktionsmischung.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
die schwache Base ein Hydrogenphosphat der Formel Na&sub2;HPO&sub4;
oder K&sub2;HPO&sub4; ist.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder Anspruch 9, dadurch
gekennzeichnet, daß das Phasentransfermittel ein
quaternäres Ammoniumsalz ist.
11. Verfahren nach Anspruch 8 oder Anspruch 9, dadurch
gekennzeichnet, daß das Phasentransfermittel
Benzyltriethylammoniumchlorid ist.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch
gekennzeichnet, daß die Umsetzung von Iminostilben mit 1-
Brom-3-chlor-propan bei einer Temperatur von ca. 80 bis
140ºC durchgeführt wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch
gekennzeichnet, daß das 1-Brom-3-chlor-propan und die
schwache Base jeweils in einer Menge vorhanden sind, die
gleich oder größer ist als ihre stoichiometrischen
Äquivalente, bezogen auf die Menge an eingesetztem
Iminostilben.
14. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
die Umsetzung von Iminostilben mit 1-Brom-3-chlorpropan
bei einer Temperatur von ca. 80 bis 140ºC durchgeführt
wird, das Hydrogenphosphat Na&sub2;HPO&sub4; oder K&sub2;HPO&sub4; ist, das
Phasentransfermittel Benzyltriethylammoniumchlorid ist,
das Lösungsmittel Toluol ist.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 14, dadurch
gekennzeichnet, daß die Umsetzung von N-(3-
Halogenpropyl)-iminostilben mit N-(2-Hydroxyethyl)-
piperazin mit einem Überschuß an N-(2-Hydroxyethyl)-
piperazin bei einer Temperatur von ca. 50ºC bis 150ºC
in Gegenwart einer schwachen Base durchgeführt wird.
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