DE1445111C

DE1445111C - l-(4-Amino-5-pyrimidylmethyl)-piperazine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1445111C
Authority: DE
Inventors: Robert Long Woodbridge; Rogers Edward Franklin Middletown; N.J. Clark (V.StA.)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc

Description

l-(4-Amino-5-pyrimidylmethyl)-piperazine der allgemeinen Formel

N — R₁

in der R und R₁ Alkylgruppen mit 2 oder 3 Kohlen-Stoffatomen bedeuten, und deren Säureadditionssalze haben sich bei der vorbeugenden Bekämpfung der ■ Geflügelcoccidiose dem l-(2-n-Propyl-4-amino-5-pyrimidylmethyl)-2-methylpyridiniumchlorid-Hydrochlorid gegenüber als überlegen erwiesen.

Diese Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes 4-Amino-5-halogenmethylpyrimidin oder dessen Hydrohalogenid mit einem entsprechenden Piperazin umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Piperazinverbindung mit Säuren in ihre Salze überführt. Vorzugsweise bedeutet in der allgemeinen Formel R eine Äthyl- oder Propylgruppe und R₁ eine Äthyl- oder Isopropylgruppe.

Die Säureadditionssalze können bis zu 3 Mol Säure enthalten. Beispiele sind Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und Salze mit organischen Säuren, wie Citronensäure, Weinsäure und Naphthalindisulfonsäure. Wenn man einen Überschuß an Säure verwendet, so bildet sich das dreisäurige Salz; bei einem Unterschuß an Säure erhält man Gemische aus ein-, zwei- und dreisäurigen Salzen.

Die Halogenmethylpyrimidine werden normalerweise in Form ihrer zweisäurigen Additionssalze hergestellt, und es ist vorteilhaft, derartige Salze als Ausgangsstoffe zu verwenden. Aus diesem Grunde wird die Verwendung einer anorganischen Base oder eines Überschusses an Piperazin zur Neutralisierung des Säureüberschusses bevorzugt. Ein Überschuß an Piperazin oder an einer anorganischen Base ist jedoch nicht erforderlich, wenn das 4-Amino-5-halogenmethylpyrimidin in Form seiner freien Base eingesetzt wird.

Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Gegebenenfalls kann man einen Überschuß an flüssigem Piperazin als Reaktionsmedium verwenden. Die Umsetzung verläuft zufriedenstellend bei Raumtemperatur, kann jedoch auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden, ohne daß das Verfahren dadurch nachteilig beeinflußt wird. Da sich als Reaktionsprodukt 1 Mol Halogenwasserstoff bildet, entsteht ein Säureadditionssalz, falls nicht ein Überschuß an Piperazin oder eine anorganische Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, anwesend ist, um die Säure zu neutralisieren. Das entstehende l-(4-Amino-2-alkyl-5-pyrimidylmethyl)-piperazin wird zweckmäßig durch Eintragen des Reaktionsgemisches in Wasser und Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol oder Äther, gewonnen. Da sich die freien Basen leichter reinigen lassen als die Säureadditionssalze, wird es bevorzugt, das Gemisch nach Beendigung der Umsetzung stark alkalisch zu machen und die Verbindungen in Form der freien Basen zu gewinnen. Sie können dann leicht in jedes gewünschte Säureadditionssalz übergeführt werden, indem man sie mit einem Überschuß der betreffenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Äther, versetzt.

Bei der Verwendung zur Vorbeugung gegen Coccidiose werden diese Verbindungen normalerweise dem Geflügel als Bestandteil des Futters zugeführt; sie können jedoch auch in Lösung oder Suspension im Trinkwasser dargereicht werden.

ίο B e i s ρ i e 1 1

l-(4.Amino-2-_athyl-5-pynmidylmethyl).

yp!P^{e n}
74 g N-Äthylpiperazin werden unter Rühren zu

*5 einer Suspension von 125 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 750 ml Acetonitril zugesetzt. Das Gemisch wird mit 246 g ^Amino-^-äthyl-S-brommethylpyrimidin-dihydrobromid im Verlaufe von 1 Stunde versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird 18 Stunden bei

ao Raumtemperatur gerührt und dann sorgfältig mit 500 ml Wasser versetzt. Die erhaltene klare Lösung wird im Vakuum eingeengt, um das Acetonitril abzutreiben. Die als Rückstand hinterbleibende stark alkalische Lösung wird viermal mit je 250 ml Chloroform

as extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in 500 ml Äther gelöst und die Ätherlösung mit Entfärbungskohle behandelt. Nach dem Abfiltrieren der Kohle wird die Ätherlösung auf etwa 200 ml eingeengt und mit dem gleichen Volumen an Petroläther versetzt. Es kristallisiert praktisch reines l-(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidylmethyl)-4-äthylpiperazin aus, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther einen Schmelzpunkt von 90 bis 91⁰C aufweist.

Die Verbindung kann auch auf folgende Weise gewonnen werden:

Ein Gemisch aus 0,55 g l-(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidylmethyl)-piperazin und 0,4 g Äthyljodid in 10 ml

Äthanol wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wird das Äthanol abgedampft und der Rückstand mit verdünnter wäßriger Natronlauge stark alkalisch gemacht. Diese wäßrige Lösung wird mit einem gleichen Volumen Äther extrahiert und der

Ätherextrakt im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält praktisch reines l-(4-Ammo-2-äthyl-5-pyrimidylmethyl)-4-äthylpiperazin; F. 90⁰C.

l-(4-Amino-2-n-propyl-5-pyrimidylmethyl)-

4-äthylpiperazin

1 Mol ^Amino^-n-propyl-S-chlormethylpyrimidindihydrochlorid liefert bei der Umsetzung mit 3 Mol N-Äthylpiperazin l-(4-Amino-2-n-propyl-5-pyrimidylmethyl)-4-äthylpiperazin, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther einen Schmelzpunkt von 126°C aufweist.

e 1 s ρ 1 e
l-(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidylmethyl)-

4-isopropylpiperazin

1 Mol 4-Amino-2-äthyl-5-chlormethylpyrimidin-dihydrochlorid liefert bei der Umsetzung mit 3 Mol N-lsopropylpiperazin l-(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidylmethyI)-4-isopropylpiperazin, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther einen Schmelzpunkt von 82 bis 84°C aufweist.

Claims

Patentansprüche:

1. l-(4-Amino-5-pyrimidylmethyl)-piperazine der allgemeinen Formel

NH₂ 5

-R₁

10

in der R und R₁ Alkylgruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung von l-(4-Amino-5-pyrimidylmethyl)-piperazinen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes 4-Amino-5-halogenmethylpyrimidin oder dessen Hydrohalogenid mit einem entsprechenden Piperazin umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Piperazinverbindung mit Säuren in ihre Salze überführt.