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Verfahren zur Herstellung neuer Piperazinverbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperazinverbindungen, nämlich 1- (4 - Amino - 2 - nied. alkyl-5-pyrimidinylmethyl) -piperazine, die sich zur Behandlung der Geflügelkrankheit Coccidiose und zur Vorbeugung gegen dieselbe eignen.
Der Piperazinring der neuen Endstoffe kann weiter durch einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkenylrest substituiert sein. Die Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung der Säureadditionssalze solcher Piperazine. Die neuen Verbindungen besitzen die nachstehende Formel und weisen eine starke Aktivität gegen Coccidiose auf :
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In der obigenFormel bedeuten R und R niedere Alkylreste, R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkenylrest und n eine ganze Zahl von 0 bis 2. Vorzugsweise enthalten die niederen Alkylgruppen R, R und R je 1-3 Kohlenstoffatome, wie z. B. Methyl-, Äthyl- und Propylreste : gegebenenfalls kann man jedoch auch andere niedere Alkylgruppen, wie Butyl-und Amylgruppen, verwenden.
Diejenigen Stoffe, bei denen der Alkylrest in der 2-Stellung des Pyrimidinringes, also der Rest R, 2 oder 3 Kohlenstoffatome besitzt, scheinen am wirksamsten zur Vorbeugung gegen Coccidiose zu sein.
R kann ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkenylrest, wie den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-oder Isopropylrest, bedeuten. Die bevorzugten Verbindungen sind erfindungsgemäss diejenigen, bei denen n den Wert Null hat.
Die erfindungsgemäss hergestellten 1- (4-Amino-2-nied. alkyl-5-pyrimidinylmethy1) -piperazine bilden leicht Säureadditionssalze, die bis zu 3 Mol Säure je Mol Piperazin enthalten können. Die Erfindung ist zwar nicht auf die Herstellung bestimmter Säureadditionssalze beschränkt, jedoch verwendet man zur Behandlung der Coccidiose vorzugsweise ein nicht toxisches Salz. Beispiele dafür sind die Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, die Sulfate und Phosphate und die Salze mit organischen Säuren, wie Citronensäure, Weinsäure und Naphthalindisulfonsäure. Wenn man einen Überschuss an Säure verwendet, so bildet sich das dreisäurige Salz ; wenn ein theoretischer Unterschuss an Säure verwendet wird, erhält man natürlich Gemische aus ein-, zwei-und dreisäurigen Salzen.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein geeignetes Piperazin
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derartige Salze als Ausgangsstoffe zu verwenden. Aus diesem Grunde wird die Verwendung einer anorganischen Base oder eines Überschusses an Piperazin zur Neutralisierung des Säureüberschusses bevorzugt. Die neuen Verbindungen werden durch Umsetzung äquimolekularer Mengen des Piperazins und des
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Pyrimidins hergestellt, so dass ein Überschuss an Piperazin oder an einer anorganischen Base nicht erforderlich ist, wenn das 4-Amino-2-nied. a1ky1-5-halogenmethylpyrimidin in Form seiner freien Base eingesetzt wird.
Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Gegebenenfalls kann man einen Überschuss an flüssigem Piperazin als Reaktionsmedium verwenden. Die Umsetzung verläuft zufriedenstellend bei Raumtemperatur, kann jedoch auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden, ohne dass das Verfahren dadurch nachteilig beeinflusst wird. Da sich als Reaktionsprodukt 1 Mol Bromwasserstoff bildet, entsteht ein Säureadditionssalz, falls nicht ein Überschuss an Piperazin oder eine anorganische Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, anwesend ist, um die Säure zu neutralisieren.
Das entstehende 1- (4-AmÏllo-2-nied. alkyl-5-pyrimidinylmethyl) -piperazin wird zweckmässig durch Eintragen des Reaktionsgemisches in Wasser und Extrahieren des Pyrimidinylmethylpiperazins mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol oder Äther, gewonnen. Es hat sich herausgestellt, dass die freien Basen sich leichter reinigen lassen als die Säureadditionssalze, und es ist daher eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens, das Gemisch nach Beendigung der Umsetzung stark alkalisch zu machen und die 1-substituierten Piperazine in Form der freien Base zu gewinnen.
Sie können dann leicht in jedes gewünschte Säureadditionssalz übergeführt werden, indem man sie mit einem Überschuss der betreffenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Äther, versetzt.
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20 g 4-Amino-2-methyl-5-brommethylpyrimidin-dihydrobromid werden in einem Reaktionskolben mit 50 ml N-Methylpiperazin versetzt. Es findet eine heftige Reaktion statt, und das Gemisch wird unter Rühren erwärmt, um alleFeststoffe in Lösung zu bringen. Dann wird es 3 h auf dem Dampfbad erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Der Niederschlag von N-Methylpiperazin-hydrobromid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum nahezu zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in 5 ml warmem Äthanol gelöst, zu der Lösung werden 175 ml Äther zugesetzt, und der hiebei entstehende geringe Niederschlag von N-Methylpiperazin-hydrobromid wird abfiltriert. Das Filtrat wird nochmals im Vakuum praktisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einer geringen Menge Äther gelöst. Nach Zusatz eines gleichen Volumens 3 n äthanolischen Chlorwasserstoffs zu der Ätherlösung scheidet sich ein harzartiger fester Stoff ab, der nach dem Dekantieren der Lösungsmittel durch Erwärmen mit einer geringen Menge Äthanol zur Kristallisation gebracht wird. Die so erhaltenen Kristalle von 1- (4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinylmethyl)-4-methylpiperazin-trihydrochlorid werden durch Filtrieren gewonnen.
Beim Umkristallisieren aus
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A) 35 g 4-Amino-2-äthyl-5-brommethylpyrimidin-dihydrobromid werden zu 50 g Piperazin-hexahydrat in 300 ml Äthanol zugesetzt. Das Gemisch wird einige Minuten erwärmt, bis alleFeststoffe in Lösung gegangen sind, und dann 18 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierauf wird es gekühlt und ein etwaiger Niederschlag von Piperazin-hydrobromid abfiltriert. Das Filtrat wird auf etwa 100 ml eingeengt und mit 2,5 n wässeriger Natronlauge stark alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit 300 ml Chloroform extrahiert und derChloroformexirakt abgetrennt und mit 100 ml Wasser gewaschen.
Dann wird die Chloroformlösung zur Trockne eingedampft, wobei man als festen Körper 1- (4-Amino-2-äthyl-5-py- rimidinylmethyl)-piperazin erhält welches nach dem Umkristallisieren aus heissem Benzol einen Schmelz- punkt von 167 bis 1690C aufweist.
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verwendet.
Beispiel 3 : 1- (4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinylmethyl)-4-äthylpiperazin.
Ein Gemisch aus 0,55 g 1-(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinylmethyl)-piperazin und 0, 4 g Äthyljodid in 10 ml Äthanol wird 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird das Äthanol abgedampft und der Rückstand mit verdünnter wässeriger Natronlauge stark alkalisch gemacht. Diese wässerige Lösung wird mit einem gleichen Volumen Äther extrahiert und der Ätherextrakt im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man erhält praktisch reines 1-(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinylmethyl)-4-äthylpiperazin; F=90 C.
Beispiel 4 : 1-(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinylmethyl)-4-methylpiperazin.
Eine Lösung von 9 g N-Methylpiperazin und 10 ml Acetonitril wird zu einer Suspension von 6,3 g
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4-Amino-2-äthyl-5-chlormethylpyrimidin-dihydrochlorid in 50 ml Acetonitril zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Minuten stark geschüttelt und dann 18 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierauf wird es mit 200 ml Wasser verdünnt. Dann setzt man 25 ml konzentriertes Ammoniumhydroxyd zu und extrahiert die Lösung viermal mit je 100 ml Chloroform. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch von Methanol und Aceton erhält man praktisch reines 1- (4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinylmethyl)-4-methylpiperazin-trihydrochlorid : F = 250-253 C.
Ähnliche Ergebnisse erhält man, wenn man als Ausgangsstoffe 10 g 4-Amino-2-äthyl-5-brommethyl- pyrimidin-dihydrobromid und 9 g N-Methylpiperazin verwendet und die Umsetzung nach der obigen Vorschrift durchführt.
Bei s pie 1 5 : 1- (4- Amino-2-n-propyl-5-pyrimidinylmethyl) -2, 4-dimethylpiperazin.
Ein Gemisch aus 31 g l-Caxbäthoxy-3-methylpiperazin und 81 g Lithiumaluminiumhydrid in 3 l Äther wird 12 h auf Rückflusstemperatur erwärmt. Hierauf setzt man 350 ml Wasser zu. Der Äther wird dekantiert und die wässerige Lösung, die den grössten Teil des festen Stoffes enthält, mit weiteren An-
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setzt. Diese Lösung wird mit 12 g 1, 3-Dimethylpiperazin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird geschüttelt, bis alle Feststoffe in Lösung gegangen sind, und dann 12 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierauf verdünnt man mit 200 mlWasser und 25 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd. Die Lösung wird viermal mit je 100 ml Chloroform extrahiert und das Chloroform im Vakuum abgedampft.
Der Rückstand wird in
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74 g N-Äthylpiperazin werden unter Rühren zu einer Suspension von 125 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 750 ml Acetonitril zugesetzt. Das Gemisch wird mit 246 g 4-Amino-2-äthyl-5-brommethylpyrimidin-dihydrobromid im Verlaufe von 1 h versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann sorgfältig mit 500 ml Wasser versetzt. Die erhaltene klare Lösung wird im Vakuum eingeengt, um das Acetonitril abzutreiben. Die als Rückstand hinterbleibende stark alkalische Lösung wird viermal mit je 250 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in 500 ml Äther gelöst und die Ätherlösung mit Entfärbungskohle behandelt.
Nach dem Abfiltrieren der Kohle wird die Ätherlösung auf etwa 200 ml eingeengt und mit dem gleichen Volumen an Petroläther versetzt. Es kristallisiert praktisch reines 1-(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinylmethyl)-4-äthylpiperazin aus, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther einen Schmelzpunkt von 90 bis 910C aufweist.
Die obige Arbeitsweise wird zur Synthese der nachstehend beschriebenen 1- (4-Amino-2-nied alkyl- -5-pyrimidinylmethyl)-4-nied. alkylpiperazine angewendet, wobei die Umsetzungen unter Verwendung von 3 Mol der jeweiligen Piperazinverbindung je Mol der Pyrimidinverbindung durchgeführt werden :
a) 4-Amino-2-n-propyl-5-brommethylpyrimidin-dihydrobromid liefert bei der Umsetzung mit N-Methylpiperazin 1- (4-Amino-2-n-propyl-5-pyrimidinylmethyl)-4-methylpiperazin, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Petroläther einen Schmelzpunkt von 1260C aufweist. b) 4 - Amino - 2 - n" propyl-5-chlormethylpyrimidin-dihydrochlorid liefert bei der Umsetzung mit N-Äthylpiperazin 1-(4-Amino-2-n-propyl-5-pyrimidinylmethyl)-4-äthylpiperazin, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther einen Schmelzpunkt von 126 C aufweist.
c) 4-Amino-2-äthyl-5-chlormethylpyrimidin-dihydrochlorid liefert bei der Umsetzung mit N-Isopropylpiperazin 1 (4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinylmethyl)-4-isopropylpiperazin, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther einen Schmelzpunkt von 82 bis 84 C aufweist. d) 4-Amino-2-äthyl-5-chlormethylpyrimidin-dihydrochlorid liefert bei der Umsetzung mit N-n- -Propylpiperazin 1-(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinylmethyl)-4-n-propylpiperazin, welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther einen Schmelzpunkt von 85 bis 860C aufweist.
Beispiel7 :1-(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinylmethyl)-4-allylpiperazin.
Eine Lösung von 22 g 1-(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinylmethyl)-piperazin in 100 ml 956obigem Äthanol wird mit 10 m13-Chlorpropen u ! 1d 10 g Natriumbicarbonat versetzt. Das Gemisch wird auf 50 C
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erwärmt und dann 18 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierauf setzt man 10 ml Wasser zu und erhitzt das Gemisch 1 h auf 60-70 C. Dann wird der Alkohol abgedampft, es werden 50 ml Wasser zugesetzt, und das Produkt wird mit 500 ml Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Als Rückstand erhält man 1- (4-Amino- - 2-äthyl-5-pyrimidinylmethyl)-4-allylpiperazin ; F = 85 C. Diese Verbindung ist in kaltem Wasser löslich.
Beim Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther steigt der Schmelzpunkt auf 91-92 C.
In ähnlicher Weise wird 3-Chlor-2-methylpropen mit 1-(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinylmethyl)- - piperazin zu 1-(4-Amino-2-äthyl-5-pyrimidinylmethyl)-4-methallylpiperazin umgesetzt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Piperazinverbindungen der Formel :
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einem N'-'R-Piperazin umsetzt, wobei R1 die obige Bedeutung hat, und gegebenenfalls die so erhaltene Piperazinverbindung, falls R" in dieser ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem niederen Alkyl- oder Alkenylhalogenid umsetzt.
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