DE2834169C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl-N-( alpha , alpha , alpha -trifluor-m-tolyl)anthranilat - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl-N-( alpha , alpha , alpha -trifluor-m-tolyl)anthranilat

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, verbessertes Verfahren zur Herstellung des bekannten 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl-N-(o·, a, <r-trifluor-mtolyl)anthranilat (im weiteren Verlauf als I bezeichnet) gemäß den vorstehenden Ansprüchen.
Es ist bereits aus der DE-PS 19 39112 bekannt, jo 1 durch Umsetzen des Kaliumsalzes der N-(a-, a, a-Trifluor-m-tolyl)anthranilsäure (im weiteren Verlauf als II bezeichnet) mit 2-(2-ChIoräthoxy)äthanol in Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur von 1100C herzustellen und I durch Abfiltrieren vom gebildeten Kaliumchlorid, Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie an Kieselgel zu isolieren und zu reinigen.
Diese Herstellungsmethode ist für die Durchfuhrung in technischem Maßstab ungeeignet. Als Nachteile seien hier angeführt:
Das Kaliumsalz von II muß zunächst hergestellt und sorgfaltig getrocknet werden. 2-(2-Chloräthoxy)äthanol ist in ausreichender Reinheit nur schwer erhältlich und muß einer aufwendigen Reinigung unterzogen werden. Es kann aus dem entsprechenden 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthanol (im weiteren Verlauf als III bezeichnet) hergestellt werden. Letzteres gelingt aber nur in einer Ausbeute von 30 bis 40% (wie eigene Versuche ergaben), da in großen Mengen Nebenprodukte entstehen (u. a. Monochlortriäthylenglykol), welche ebenfalls nur schwierig abzutrennen sind. Ferner ist die Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel physiologisch nicht unbedenklich (vgl. hierzu die Datenblätter »Gesundheitsschädliche Arbeitsstofie«, bearbeitet von der Kommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe der Deutschen Forschungsgemeinschaft).
Die Reinigung von I ist nur durch eine technisch sehr aufwendige Chromatographie möglich; auch kann die Reinigung durch Kurzwegdestillation aufgrund der anfallenden Nebenprodukte nur unter hohen Verlusten durchgeführt werden.
Schließlich hat die Nacharbeitung der Methode ergeben, daß das Endprodukt I nicht frei von Nebenprodukten ist. Es konnten die folgenden Nebenprodukte isoliert werden:
ca. 0,8% R-O-CH2CH2OH, ca. 3% R-O-CH2CH2-O-CH2CH2-O-R
ca. 0,9% R-O-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2Ch2-O-R.
R =
NH
Es wurde festgestellt, daß man I in besserer Ausbeute und Reinheit erhält, wenn man die N-(tr, »,a-Trifluor- so m-tolyl)anthranilsäure (II) zunächst mit einem Halogenierungsmittel in das N-foo^-Trifluor-m-tolyOanthraniloylhalogenid verwandelt und dieses mit 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthäiiol (III) umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Gegenwart von Verdünnungsmittel ausgeführt. Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage, in welchen sich die Reaktionspartner lösen und die nicht selbst an der Reaktion teilnehmen. Hierzu gehören vorzugsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Äthylenchlorid und Chloroform. Kohlenwasserstoffe wie Benzin^ Benzol, Toluol, Xylol und cyclische oder acyclische Äther wie beispielsweise Di-n-butyläther oder Dioxan. Besonders bevorzugt sind Toluol und Xylol. Als Halogenierungs- es mittel seien beispielhaft genannt Phosphorpentachlorid und -bromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid; besonders bevorzugt ist Phosphorpentachlorid.
Die Säurehalogenbildung erfolgt vorzugsweise unterhalb der Raumtemperatur; die Veresterung wird bei Temperaturen von 0 bis 500C durchgeführt; bevorzugt sind Temperaturen von 30 bis 500C.
Im allgemeinen wird bei Normaldruck gearbeitet.
Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, beide Reaktionsschritte unter Ausschluß von Sauerstoff auszufuhren, indem man in einer Atmosphäre von Stickstoff arbeitet.
Bei der Durchführung der Veresterung setzt man auf 1 Mol des Säurechlorids 7,5 bis 15 Mol III ein.
Die Aufarbeitung von I erfolgt zweckmäßig durch Einstellen der Reaktionslösung mit verdünnter Natriumhydroxidlösung auf pH 4 bis 5, Abdampfen der Lösungsmittel und überschüssigem III im Vakuum, Aufnehmen des Rückstandes in Isopropyläther, Abfiltrieren von anorganischen Stoffen, Abdampfen des Isopropyläthers und Kurzwegdestillation.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielhaft durch das folgende Reaktionsschema beschrieben werden:
+ PCl5
COCl
+ HO-CH2CH2-O-Ch2CH2-OH
COOCH2CH2-O-CH2CH2-Oh
Das erfindungsgemäße Verfahren weist gegenüber dem in der DE-PS 19 39 112 beschriebenen eine Reihe erheblicher Vorteile auf. Das dort beschriebene K-SaIz von H bedarf bei der Umsetzung mit 2-(2-Chloräthoxy)äthanol Temperaturen von über 10O0C. Die bei dieser Temperatur einsetzenden Nebenreaktionen führen zu den oben beschriebenen Nebenprodukten, weiche auch durch eine chromatographische Reinigung nicht vollständig entfernt werden können. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren hingegen wird zunächst das Säurechlorid von II in nahezu quantitativer Ausbeute bereits sehr rein hergestellt. Die überschüssigen HaIogenierungsmittel lassen sich vom Säurechlorid von II leicht mit H2O abtrennen. Das Säurechlorid kann ohne besondere Reinigung als Rohprodukt weiter verarbeitet werden. Dieses Säurechlorid ist hochaktiv und kann direkt mit III umgesetzt werden; einmal bei Temperatures ren, welche die normale Raumtemperatur nur unwesentlich überschreiten, zum anderen in erheblich kürzeren Reaktionszeiten.
Schließlich reagiert überraschenderweise nur eine der beiden Hydroxylgruppen von III, so daß bereits das »η Rohprodukt in guter Qualität anfällt.
Überraschend ist ebenfalls, daß das in dieser Reinheit anfallende I mit nur sehr geringen Verlusten destillierbar ist und durch einfache Destillation in ein Endprodukt verwandelt werden kann, welches den hohen pharmazeutischen Anforderungen gerecht wird.
Als weiterer Vorteil ist auch zu erwähnen, daß III in hinreichender Qualität und in beliebigen Mengen erhältlich ist und somit eine zusätzliche Reinigung entfallen kann.
Beispiel
2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl-N-(ff,a,ff-trifluor- m-tolyl)anthranilat
Zu einer Aufschlämmung von 35Og (1,244 MoI) Flufenäminsäure in 600 ml Toluol werden unter Rühren und Stickstoffspülung bei ca. 7 bis 1O0C portionsweise 275 g (1,32MoI) PCl5 zugesetzt. Die Reaktionszeit beträgt 15 bis 30 Minuten. Die resultierende auf ca. 10 bis 12°C gekühlte Reaktionslösung wird unter weiterer Stickstoffspülung und unter starkem Rühren mit 4 Portionen Wasser von je 100 ml extrahiert und zwar in der Weise, daß jeweils die Wasserportionen tropfenweise J innerhalb von 20 Minuten unter Einhaltung einer Temperatur von 10 bis 12°C zugesetzt und die wäßrigen Schichten danach abgetrennt werden. Zusätzlich erfolgt darauf eine weitere Extraktion mit 100 ml einer wäßrigen 16%igen Natriumchloridlösung innerhalb von 20 Minuten und Abtrennen der wäßrigen Salzphase, Die resultierende Toluolphase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Stickstoffspülung tropfenweise zu einer homogenen Lösung von 1,41 (14,94 Mol) 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthanol in 300 ml absolutem Dioxan unter Rühren innerhalb von 30 bis 45 Minuten und bei einer Temperatur von 30 bis 400C zugesetzt. Die Nachreaktion beträgt 15 Minuten. Sodann wird die Reaktionslösung mit einer wäßrigen Lösung von ca.
50 g (1,244 Mol) NaOH unter Kühlen auf pH 4 bis 5 eingestellt. Danach werden bei einem Vakuum von 2666 Pa 600 ml organische Phase (Dioxan und Toluol) abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird mit 300 ml Toluol versetzt und in 2 Portionen mit je 700 ml
wäßriger 3%iger Natriumchloridlösung gewaschen. Die abgetrennte Toluolphase wird mit 80 g Α-Kohle versetzt, verrührt, abfiltriert und das Filtrat bei 2666 Pa eingedampft.
Ausbeute an Rohprodukt: 431,4 g I (93,8% der Theo-
rie), bezogen auf II).
Der ölige Rückstand wird einer Molekulardestillation (zwei Durchläufe) unterworfen.
1. Durchlauf:
Kp210-,: 98°C;
Ausbeute: 411,4 g I = 89,5% der Theorie,
bezogen auf II.
2. Durchlauf:
Kp2.,0-3: 123°C;
Ausbeute: 393,8 g I = 85,7% der Theorie,
bezogen auf II.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthyl-N-(a, a, e-trifluor-m-tolyl)-anthranilat, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) N-(a,a,u'-Trifluor-m-tolyl)anthranilsäure mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei 0 bis 300C zum N-(a,a,a-Trifiuor-m-tolyl)anthranilsäurehalogenid umsetzt und
b) dieses mit 2-(2-Hydroxyäthoxy)äthanoi in einer Menge von 7,5 bis 15 MoL, bezogen auf 1 Mol Säurehalogenid, bei 0-500C umsetzt, wobei man die Stufen a) und b) in einer Inertgasatmosphäre durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Stufe b) bei 30 bis 500C durchfuhrt.
15
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