DE69700236T2 - Verfahren zur herstellung von (-)-trans-n-p-fluorbenzoylmethyl-4-(p-fluorphenyl)-3-[[3,4-(methylendioxy)phenoxy]methyl]-piperidin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von (-)-trans-n-p-fluorbenzoylmethyl-4-(p-fluorphenyl)-3-[[3,4-(methylendioxy)phenoxy]methyl]-piperidinInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von (-)-trans-N-p-Fluorbenzoylmethyl-4-(p-fluorphenyl)-3-[[3,4- (methylendioxy)phenoxy]methyl]-piperidin sowie pharmazeutisch verträgliche Additionssalze davon.
- Die WO95/25372 beschreibt die vorgenannte Verbindung und ihr Hydrochlorid, bei dem es sich um das bevorzugte Salz für deren therapeutische Verwendung handelt. Diese Verbindungen inhibieren die Wiederaufnahme von 5-Hydroxytryptamin und sind überraschenderweise weniger toxisch als analoge Verbindungen, die üblicherweise in Therapeutika verwendet werden. Demzufolge sind sie potentiell brauchbar zur Behandlung der Depression.
- In der WO95/25732 wird die Verbindung (-)-trans-N-p-Fluorbenzoylmethyl-4-(p-fluorphenyl)-3-[[3,4-(methylendioxy)phenoxy]methyl]- piperidin durch Umsetzung von (-)-trans-4-(p-Fluorphenyl)-3-[(3,4- (methylendioxy)phenoxy]methyl]-piperidinhydrochlorid mit 2-Chlor- oder 2-Brom-4'-fluoracetophenon in einem wasserfreien alkoholischen Medium, z. B. einem aus Methanol oder Ethanol bestehenden Medium, und in Gegenwart einer Mineralbase, z. B. Alkalimetallcarbonaten oder -bicarbonaten, die die Aufnahmereaktion der gebildeten Wasserstoffsäure erleichtert, hergestellt.
- Unter diesen Bedingungen muss das Reaktionsprodukt durch Säulenchromatographie von den Zersetzungsprodukten getrennt werden, was eine beträchtlich verlängerte Arbeitszeit sowie eine verminderte Ausbeute mit sich bringt, die kaum 60% erreicht. Darüber hinaus ist die Entfernung der Reaktionsnebenprodukte schwierig und ihre Gegenwart weist negative Rückwirkungen auf die erhaltenen Proben auf.
- Die Anmelder haben überraschenderweise gefunden, dass bei Verwendung des entsprechenden Acetats anstelle des Ausgehens vom (-)-trans-4- (p-Fluorphenyl)-3-[[3,4-(methylendioxy)phenoxy]methyl]-piperidin hydrochlorid-Salz der Lösungsmittelanteil aufgrund der höheren Löslichkeit des Acetats in organischen Lösungsmitteln herabgesetzt werden kann. Darüber hinaus ist die Reinigung des Reaktionsprodukts durch Säulenchromatographie unnötig und das erhaltene Produkt kann unmittelbar als pharmazeutisch verträgliches Additionssalz, z. B. als Hydrochlorid, isoliert werden. Dies führt zu einer deutlich höheren Ausbeute und verbessert die Reinheit des Endprodukts. Diese Faktoren werden in der industriellen Produktion bestimmend und stellen die Hauptvorteile des in der vorliegenden Erfindung offenbarten neuen Verfahrens dar.
- Somit betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von (-)-trans-N-p-Fluorbenzoylmethyl-4-(p-fluorphenyl)-3-[[3,4- (methylendioxy)phenoxy]methyl]-piperidin sowie pharmazeutisch verträgliche Additionssalze davon, wobei man (-)-trans-4-(p-Fluorphenyl)-3-[[3,4-(methylendioxy)phenoxy]methyl]-piperidinacetat mit 2-Chlor- (oder 2-Brom-)-4'-fluoracetophenon, vorzugsweise 2-Chlor- 4'-fluoracetophenon, in einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer Base bei Siedetemperatur des Gemisches umsetzt und gegebenenfalls die resultierende Verbindung durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz umwandelt.
- Unter den zur Durchführung der vorstehenden Alkylierungsreaktion geeigneten Lösungsmitteln sind Alkanole bevorzugt. Vorteilhafterweise werden diejenigen Alkanole eingesetzt, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol oder 2-Methylpropan-1-ol. Besonders bevorzugt sind Methanol und/oder Ethanol. Gemische der vorstehenden Lösungsmittel können ebenfalls eingesetzt werden.
- Unter den erfindungsgemäß geeigneten Basen sind anorganische Basen, insbesondere Mineralbasen, bevorzugt. Insbesondere werden Alkalimetallcarbonate und/oder -bicarbonate vorteilhafterweise verwendet, um die Aufnahmereaktion der gebildeten Wasserstoffsäure zu erleichtern.
- Besonders bevorzugt sind Natriumcarbonat und/oder -bicarbonat. Gemische von Basen können ebenfalls eingesetzt werden.
- Erfindungsgemäß kann das erhaltene (-)-trans-N-p-Fluorbenzoylmethyl- 4-(p-fluorphenyl)-3-[[3,4-(methylendioxy)phenoxy]methyl]-piperidin, d. h. die als freie Base vorliegende Form, in ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz umgewandelt werden. Vorteilhafterweise wird die dem gewünschten Additionssalz entsprechende Säure mit der freien Base umgesetzt. Unter den pharmazeutisch verträglichen Salzen ist das Hydrochlorid bevorzugt. Daher wird im erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise Salzsäure eingesetzt.
- Nach dem vorliegenden Verfahren kann entweder die freie Base oder ein pharmazeutisch verträgliches Additionssalz davon isoliert werden. Vorzugsweise wird ein Salz isoliert, was zweckmäßigerweise durch dessen einfache Ausfällung aus dem Reaktionsgemisch erreicht werden kann. Gegebenenfalls kann das erhaltene Produkt aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Acetonitril/Diethylether, umkristallisiert werden.
- 88,3 g (0,22 mol) (-)-trans-N-p-Fluorbenzoylmethyl-3-[[3,4- (methylendioxy)phenoxy]methyl]-piperidinacetat (Europäisches Patent 223403) wurden in 700 ml 96%igem Ethanol gelöst. Dann gab man 70,2 g Natriumbicarbonat (0,836 mol) und 49,4 g 2-Chlor-4'- fluoracetophenon (0,286 mol) dazu. Das Gemisch wurde 90 Minuten lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen filtrierte man die anorganischen Salze ab und wusch den Feststoff mit kleinen Volumina 96%igen Alkohols. Die flüssige Phase wurde zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Harz wurde in 500 ml Diethylether gelöst, der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und die Lösung wurde unter heftigem Rühren vorsichtig in ein Gemisch gegossen, das 800 ml 4 M Salzsäure und 1,1 l Diethylether enthielt. Das Gemisch wurde 1 Stun de lang gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde mit 800 ml destilliertem Wasser gewaschen und aus Acetonitril/Diethylether (1 : 5 Vol/Vol) umkristallisiert. Es wurden 95,3 g (Ausbeute 88%) eines kristallinen Feststoffs in Form von Nadeln erhalten, die (-)-trans- N-p-Fluorbenzoylmethyl-4-(p-fluorphenyl)-3-[[3,4-(methylendioxy)phenoxy]methyl]-piperidinhydrochlorid entsprachen. Mittels HPLC wurde eine Reinheit von 99,7% bestimmt.
- [α]D bei 0,5% (Ethanol): -54º.
- Die IR (KBr)- und ¹H-NMR (DMSO)-Spektren, die Elementaranalyse und der Schmelzpunkt stimmten mit denjenigen der im Beispiel 1 der Patentanmeldung Nr. P9400582 (WO-A-9525732) erhaltenen Probe überein. Die Zunahme im [α]D-Wert beruht auf der erhöhten Reinheit der vorliegenden Probe.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von (-)-trans-N-p-Fluorbenzoylmethyl-
4-(p-fluorphenyl)-3-[[3, 4-methylendioxy)phenoxy]methyl]-
piperidin sowie pharmazeutisch verträglicher Additionsalze
davon, wobei man
(-)-trans-4-(p-Fluorphenyl)-3-[[3,4-(methylendioxy)phenoxy]methyl]piperidinacetat mit 2-Chlor- oder 2-Brom-
4'-fluoracetophenon in einem Alkanol, das 1 bis 4
Kohlenstoffatome aufweist, und in Gegenwart einer Base bei Siedetemperatur
des Gemisches umsetzt und gegebenenfalls die resultierende
Verbindung durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in ein
pharmazeutisch verträgliches Additionssalz umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das 2-Chlor- oder 2-Brom-4'-
fluoracetophenon 2-Chlor-4'-fluoracetophenon ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das 1 bis 4
Kohlenstoffatome aufweisende Alkanol Methanol oder Ethanol ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die
entsprechende Säure Salzsäure ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin (-)-trans-N-
p-Fluorbenzoylmethyl-4-(p-fluorphenyl-3-[[3,4-(methylendioxy)phenoxy]methyl]piperidin als pharmazeutisch verträgliches
Salz, bevorzugt als Hydrochlorid, isoliert wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Base eine
mineralische Base ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, worin die mineralische Base ein
Alkalimetallcarbonat und/oder -bicarbonat ist.
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