TW416941B - Process for preparing (-)-trans-n-p-fluoro-benzoylmethyl-4- (p-fluorophenyl)-3-[[3,4-(methylenedioxy)phenoxy]methyl]-piperidine - Google Patents

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TW416941B
TW416941B TW086101103A TW86101103A TW416941B TW 416941 B TW416941 B TW 416941B TW 086101103 A TW086101103 A TW 086101103A TW 86101103 A TW86101103 A TW 86101103A TW 416941 B TW416941 B TW 416941B
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Santiago Gubert
Aurelio Sacristan
Jose A Ortiz
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Description

416941 A7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（（） 本發明鹿關於一種製備（-卜反式-N -對-氟苯醯甲基 -4-(對-氟苯基）-3-[[3,4-(甲撐二氧基）苯氧基j甲基-# 啶Μ及其醫藥上可接受加成鹽之方法。 璺灣專利申請號3 4 1 G 1 5 7 2詳细說明了前述化合物與其 氫氛化物，其為較佳作為醫療用途之鹽。這些化合物阻止 了 5-羥基胰蛋白胺之再攝人，且令人驚訝的是，其比一 般用於治療中之類似化合物毒性為小。因此，其茌憂鬱症 之治療上深具潛力。 在前述專利中.化含物（-)-反式-Ϊ1 -對-氟苯醯甲基 -4-(對-氟苯基）-3-[[3,4-(甲撐二氧基）苯氧基]甲基-哌 啶族藉由使氫氯it-(_卜反式Ί(對-氟苯基）-3-[[3,4-( 甲撐二氧基）苯氧基]甲基-砸啶與2 -氯（或漠）-4'-氟乙醢 苯詷於例如甲醇或乙醇所組成之無水醇介質中，且在如鹼 金屬碳酸化合物或碳酸醯（a c i d c a ι· b α η a t e )化合物等礦 物鹼之存在下，於混合物之沸點下進行反應.其中該碾物 鹼育助於所形成水合酸（hy d r a c i d )之攝入反應。在這些條 ί牛下.反應產物必須利用管往層析而與分解產物分離，該 管柱層析涉及相當長的操作時間，且產率低至難Μ達到 6 0 % 。此外，反應副產物難以移除，其存在對所得樣品有 負面的影響：申請人驚訝地發琨，若使用相對應之醋酸酯 代替氫氛it -(-)-反式-Κ對-氟苯基）-3 - [[ 3 , 4 -(甲撐二 氧基）苯氧基]甲基-哌啶作為起始物，而不變動溶劑與2-氯（或溴）-4 -氟乙醯苯銅.則可因醋酸酯於有機溶劑中之 -3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,4. 訂 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） i b年月^ 丨叫泽Γ- ' 、- B7 卜1> - 五、發明説讷（：> 溶解度較高而減少溶劑之比率。呙外，不需K管柱層析來 純化反應產物，且所得化合物可直接輋離為翳槩上可接受 之加成鹽.如氫氛化合_形式。此提供了明顯較高之產率 .並提升了最終產物之純度ύ此等因素在工業生產中甚具 闢鍵S ,其組成了本發明中所揭露新穎方法之主要優點。 當铘1 : 氫氯化- 反式-Ν-對-氟苯醯甲基- 4-(對-氟苯 基）-3-[〖3,4-(甲撐二氧基）苯氧基j甲基-咪啶 將88.3克（0_22莫耳）之（-)-反式-N-(對-氟苯基）-3-[[3,4-(甲撐二氧基〉苯氧基）甲基-哌啶醋酸酯（歐洲專利 2234〇3)溶於7〇〇牽升之38°乙醇中。然後加入70.2克碳酸 醢鈉（fl.83fi莫耳）與43, 4克2-氛-4’-氟乙醯苯酮（0 . 2 8 6莫 耳）。使混合物迴流9 0分鐘。冷卻後，過濾無機鹽，以小 量S6(乙醇清洗固體。使液相蒸發至乾。將所得樹脂溶於 500毫升乙醚中，過濾肜成之固體，在強力攪拌下將液體 小心倒至含800升氫氛酸與1. 1升乙醚之混合物中。搜拌 該混合物1小時。M8G0晕升蒸蹓水清洗所得固體，並使其 自乙購：乙醚（1 : 5 , v / v )中结晶。得到9 5 . 3克（產率：S8 55) 對應於軾籯化（-)-反式-N-對-氟苯醢甲基對-氟苯基 )-3-[[3,4-(甲撐二氧基）苯氧基]甲基-哌啶之針吠结晶固 體。以Η P U測定其純度為3 9 . 7 3!。 0.5¾(乙酵）下之[α 】D:-54° 。IK(KBr)與 1 (11MSH)光譜、元素分析及熔點均顯示其與台灣專利申請號 3 4 1ΙΠ 5 7 2之實洌1中所得之樣品者相符。[a] D值之增加 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210 X 297公麓） ---------^------,訂-------‘線 (請先閱讀背而之注意亨項再填笱本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 416941 Μ Β7 五、發明説明（3 ) 係因本樣品純度之增加。 —--------V-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中夬標準局員工消費合作社印^ 本紙浪尺度適用t國國家標準（CNS〉A4規格（2丨Ο X 297公釐）

Claims (1)

  1. A8 416941 &告本 六、申請專利範圍't i 4 1 . 一種製«卜）-汶式對-氟苯醯甲基-4-(對-氟苯 基）-3 - Π H (甲撐二氧基）苯氧基}甲基-哝碇Μ及其醫藥 上+Βί接受加成鹽之方法，其特徽在於使（-} -反式-Ν-(對- 氣苯基）-3 - [ U , 4 -(甲撐二氧基）苯氧基]甲基-哌啶醋酸酯 與2 -氯（或溴）〜4 ’ -氟乙醯苯酮於甲醇或乙酵中，在鹼金屬 碳酸化合物或碳酸醢化合物之存在下，於混合物之沸點下 進行反應，所得之化合物可藉由與相對應酸之反應Μ及结 晶而單離為一醫藥上可接受之加成鹽。 2 .如申請專利範圍第〗項之万法，其中該相對應酸為 氣Μ酸=: 3.如Φ請專利範圍第1項之方法，其中該（-)-反式- Ν-對-氟苯鼸甲基-4-(對-氟苯基）-3- [[ 3 , 4 -(甲撐二氧基）苯 氧基]甲基-哌啶被單離為《氯化合物。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS) Α4規格（210Χ297公釐） i b年月^ 丨叫泽Γ- ' 、- B7 卜1> - 五、發明説讷（：> 溶解度較高而減少溶劑之比率。呙外，不需K管柱層析來 純化反應產物，且所得化合物可直接輋離為翳槩上可接受 之加成鹽.如氫氛化合_形式。此提供了明顯較高之產率 .並提升了最終產物之純度ύ此等因素在工業生產中甚具 闢鍵S ,其組成了本發明中所揭露新穎方法之主要優點。 當铘1 : 氫氯化- 反式-Ν-對-氟苯醯甲基- 4-(對-氟苯 基）-3-[〖3,4-(甲撐二氧基）苯氧基j甲基-咪啶 將88.3克（0_22莫耳）之（-)-反式-N-(對-氟苯基）-3-[[3,4-(甲撐二氧基〉苯氧基）甲基-哌啶醋酸酯（歐洲專利 2234〇3)溶於7〇〇牽升之38°乙醇中。然後加入70.2克碳酸 醢鈉（fl.83fi莫耳）與43, 4克2-氛-4’-氟乙醯苯酮（0 . 2 8 6莫 耳）。使混合物迴流9 0分鐘。冷卻後，過濾無機鹽，以小 量S6(乙醇清洗固體。使液相蒸發至乾。將所得樹脂溶於 500毫升乙醚中，過濾肜成之固體，在強力攪拌下將液體 小心倒至含800升氫氛酸與1. 1升乙醚之混合物中。搜拌 該混合物1小時。M8G0晕升蒸蹓水清洗所得固體，並使其 自乙購：乙醚（1 : 5 , v / v )中结晶。得到9 5 . 3克（產率：S8 55) 對應於軾籯化（-)-反式-N-對-氟苯醢甲基對-氟苯基 )-3-[[3,4-(甲撐二氧基）苯氧基]甲基-哌啶之針吠结晶固 體。以Η P U測定其純度為3 9 . 7 3!。 0.5¾(乙酵）下之[α 】D:-54° 。IK(KBr)與 1 (11MSH)光譜、元素分析及熔點均顯示其與台灣專利申請號 3 4 1ΙΠ 5 7 2之實洌1中所得之樣品者相符。[a] D值之增加 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210 X 297公麓） ---------^------,訂-------‘線 (請先閱讀背而之注意亨項再填笱本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 (-一— 1"^ ^ ^ a 416941 A5 1 11 B5 四、中文發明摘^ 醯基 苯甲 Μ ] Τ'基 對氧 Ν {本 式基 反氧 )-二 (-ff 基 基 苯 氟 I 對 法 製 的 啶 式 反 )-基 ;-申 使，.丨 括 包 法 方基 該氧 二 撐 基 氧 笨 對 T 溴 -3或 /ί 基氛 苯2-氟與 -酯 酸 醋 啶 氟 而 應 之 酸 0 對 相 與 由 :措 ο 可 鹽 物成 合加 化 之 之受 得接 所可 上 應藥 反 靨 酮一 苯為 II離 乙單 (請耐閱¾背面之注意事項再填i "頁4榀) -裝. 經濟部中央梯準局負工消资合作社印裂 荚文發明摘要（發明之名稱： ） π I PROCESS FOR PREPARING (-) -TRANS-N-p-FLUOROBENZOYLMETHYL-4- j (p-FLUOROPHENYL)-3-[[3,4 (METHYLENEDIOXY)ΡΗΕΝΟΧΪ]METHYL]- PIPERIDINE I 線 I The process consists in reacting (-)-trans-N-(p- 1 fluorophenyl)-3-[[3,4-(methylenedioxy)phenoxy]methyl]- j piperidine acetate with 2-chloro{or bromo) fluoroacetophenone, and the resulting compound can be I isolated as a pharmaceutically acceptable addition salt by j I reaction with the corresponding acid. [ ~ 2 - 本紙張尺度適用令國國家襟準（CNS ) ^4*見格（210X297公藶） A8 416941 &告本 六、申請專利範圍't i 4 1 . 一種製«卜）-汶式對-氟苯醯甲基-4-(對-氟苯 基）-3 - Π H (甲撐二氧基）苯氧基}甲基-哝碇Μ及其醫藥 上+Βί接受加成鹽之方法，其特徽在於使（-} -反式-Ν-(對- 氣苯基）-3 - [ U , 4 -(甲撐二氧基）苯氧基]甲基-哌啶醋酸酯 與2 -氯（或溴）〜4 ’ -氟乙醯苯酮於甲醇或乙酵中，在鹼金屬 碳酸化合物或碳酸醢化合物之存在下，於混合物之沸點下 進行反應，所得之化合物可藉由與相對應酸之反應Μ及结 晶而單離為一醫藥上可接受之加成鹽。 2 .如申請專利範圍第〗項之万法，其中該相對應酸為 氣Μ酸=: 3.如Φ請專利範圍第1項之方法，其中該（-)-反式- Ν-對-氟苯鼸甲基-4-(對-氟苯基）-3- [[ 3 , 4 -(甲撐二氧基）苯 氧基]甲基-哌啶被單離為《氯化合物。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS) Α4規格（210Χ297公釐）
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