JP2021109847A - アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体及びこれを用いた光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法 - Google Patents

アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体及びこれを用いた光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法 Download PDF

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Abstract

【課題】 中間体としてアミノアルコール−ボロン−バイノール複合体及びこれを用いた光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法を提供すること。【解決手段】ラセミックアミノアルコールをホウ素化合物と（Ｒ）又は（Ｓ）−バイノールを使用して光学分割することによって高光学純度及び高収率の光学活性アミノアルコール誘導体を製造する。【選択図】 なし

Description

本発明は、中間体としてアミノアルコール−ボロン−バイノール複合体及びこれを用いた光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法に関する。
化学合成などによって生産されて医薬品として用いられる物質中には光学的異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）が混合されたラセミック物質（ｒａｃｅｍａｔｅ；光学異性体の混合物）の形態で存在するのが一般的であるが、だいてい、一つの異性体だけが薬理活性を示し、他の異性体は活性がないか、副作用を起こすこともある。例えば、サリドマイドはラセミ混合物であり、一つの鏡像異性体は躁病に有効であるが、他の鏡像異性体は奇形児を誘発する。エタンブトールは、一つの異性体は結核に有効であるが、他の異性体は失明を誘発する。ナプロキセンは、一つの異性体は関節炎などに鎮痛効果が示すが、他の異性体は鎮痛効果がなく、肝に毒性を誘発する。ステロイド受容体やペニシリンの作用も、立体選択性を示す。したがって、このような薬理的効果、副作用防止などの理由から、医薬品産業では、ラセミック形態で生産された物質を、薬理的効果を示す単一異性体に転換させたり、最初生産段階において純粋な形態である単一異性体だけを生産する方法などの提示が必要である。
純粋な光学異性体を得るための方法には、キラル性を有するラセミック化合物から１種の光学異性体成分だけを分離する光学分割法（ｃｈｉｒａｌ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）と、プロキラル（ｐｒｏｃｈｉｒａｌ）化合物からキラル化合物を得る非対称合成法（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）がある。
自然には様々な形態の天然物があり、自然から分離された天然物は複雑な構造と独特の生理活性を示す。大部分の天然物は構造的に複雑で且つ様々な立体化学的構造を有し、これを合成するためには非常に効率的な非対称合成方法を用いる必要がある。複雑な構造を有する分子や生分子などに存在する立体化学的構造を効率的に導入するために、比較的簡単な天然物がキラルビルディングブロック（ｃｈｉｒａｌ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）として用いられることもあり、キラルプール（ｃｈｉｒａｌ ｐｏｏｌ）として天然物が非常に頻繁に選択され、有機合成に用いられている。自然界に存在するアミノアルコールは非常に様々な形態と生理活性を有し、それ自体が有機合成方法論の対象であるだけでなく、これをキラル補助基（ｃｈｉｒａｌ ａｕｘｉｌｉａｒｙ）として使用したり、或いはキラルリガンド（ｃｈｉｒａｌ ｌｉｇａｎｄ）として用いた金属有機触媒などとして使用している。
アミノアルコールが有する様々な構造的特性は、天然物の合成、生理活性物質の合成、新薬開発などに非常に有用に用いられ、特に、アミノアルコール作用基を含有する医薬品は、ＨＩＶタンパク質加水分解酵素抑制剤（ＨＩＶ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、ベータ遮断剤（β−ｂｌｏｃｋｅｒ）、選択的セロトニン再吸収抑制剤（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、オキサゾリジノン系抗生剤（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、α／β−アドレナリン作用剤（α／β−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ａｇｏｎｉｓｔ）、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤（ＮＲ１／２Ｂ ｓｕｂｔｙｐｅ ＮＭＤＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）などの１００余種の医薬品から繰り返し発見され、様々な薬物において薬物作用発生団（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）としてアミノアルコールが含まれることが分かる。
光学分割法によるアミノアルコール誘導体の製造方法に関する従来の先行技術として、先行論文［Ｓｔｅｆａｎ Ｅ．Ｂｏｊａｄｚｉｅｖ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６０（７），２６５１−２６５５，１９８７］（非特許文献６）には、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸を用いるα−アリール−２−ピリジルメタノールの光学分割製造方法について開示したが、光学活性度が非常に低いため、４回以上の再結晶が必要であり、また収率も非常に低いことが確認できる。
国際公開特許第２００８−１５３２８９号（特許文献１）には、（ＲＳ）−４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピぺリジンを光学分割してベポタスチンを製造する方法を開示した。
Figure 2021109847
国際公開特許第２００８−０３５３５８号（特許文献２）には、−ＯＨ基が有機置換体で保護された状態でアミン基を中心に光学分割がなされたダポキセチンの製造方法を開示した。
Figure 2021109847
国際公開特許第２００８−０６２４７３号（特許文献３）には、−ＯＨ基が有機置換体で保護された状態でアミン基を中心に光学分割がなされたアトモキセチンの製造方法を開示したが、初期段階である−ＯＨ基が置換されていないアミノアルコール段階で光学分割が可能なので、経済的であり、将来−ＯＨ基に様々な置換が可能な本発明とは異なる。
Figure 2021109847
また、スピロボレートエステル（ｓｐｉｒｏｂｏｒａｔｅ ｅｓｔｅｒ）化合物に関する従来先行技術として、先行論文［Ｊｕｒｒｉａａｎ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．，１２０（２６），６６１７−６６１８，１９９８］（非特許文献２）には、スピロボレートエステル（ｓｐｉｒｏｂｏｒａｔｅ ｅｓｔｅｒ）の合成がアミノアルコール、キラルジオール、トリイソプロピルホウ酸塩の１：１：１の反応から得られることを開示し、米国公開特許第２００８−０２００６７２号（特許文献４）には、アミノ酸から誘導されるキラルアミノアルコールを使用するスピロボレートエステルはケトン化合物の非対称還元を開示し、先行論文［Ｈｕａｎｇ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．，７３（１７），６９２８−６９３１，２００８］（非特許文献１）には、オキシムエーテル（ｏｘｉｍｅ ｅｔｈｅｒ）化合物の非対称還元反応を開示した。
先行論文［Ｍａｒｉａｐｐａｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｕｒｅ ＆ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，６８（３），６６３−６６６，１９９６］（非特許文献４），［Ｍａｒｉａｐｐａｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，６（２），３４１−３４４，１９９５］（非特許文献３）には、Ｌ−プロリン、ラセミック−バイノール（Ｂｉｎｏｌ）から得られるスピロボレートエステルを活用してラセミック−バイノール光学分割する方法を開示した。しかし、この反応で４−配位ホウ素錯体は得られず、［Ｂｉｎｏｌ］２［Ｌ−Ｐｒｏｌｉｎｅ］錯体が得られることが確認された。また、先行論文［Ｍａｒｉａｐｐａｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，２０，７６４３−７６４５，１９９９］（非特許文献５）には、スピロボレートエステルを活用してラセミック−アミンを光学分割する時にも４−配位ホウ素錯体は得られず、［（Ｂｉｎｏｌ）２Ｂ］［ａｍｉｎｅ］錯体が確認された。しかし、本発明のように、光学活性を有するアミノアルコール誘導体の合成時に、ホウ素化合物とバイノール（（Ｒ）又は（Ｓ）−バイノール）を用いて中間体としてアミノアルコール−ボロン−バイノール複合体（ｓｐｉｒｏｂｏｒａｔｅ ｅｓｔｅｒ）を形成し、これから光学活性アミノアルコール誘導体を製造する方法について言及した以前の報告はない。
そこで、本発明者らは、光学活性を有するアミノアルコール誘導体を研究する上で、Ｐｅａｃｈｅｙ−Ｐｏｐｅの光学分割をより極大化するには、３次アミンを含有するアミノアルコール、ジオール、ホウ素化合物を特定の割合で調節して使用することが非常に重要であることを確認した。Ｐｅａｃｈｅｙ−Ｐｏｐｅ光学分割は、１当量のキラル分割剤（ｃｈｉｒａｌ ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を使用する代わりに、１／２当量のキラル分割剤と補助的に１／２当量の非キラル剤（ａｃｈｉｒａｌ ａｇｅｎｔ）を使用する。この非キラル剤は、ラセミック−アミノアルコールと部分立体異性体塩又は複合体を形成しながら反応溶媒によく溶けるため、容易に結晶化されない。これに対し、反応溶媒によく溶けない他の部分立体異性体塩や複合体は結晶化しながら大部分のキラル分割剤を消費する。したがって、結晶化が進行するほど反応溶液中でキラル分割剤の濃度は減少しながら、溶液によく溶ける部分立体異性体は溶液中に残る。例えば、１当量の（１）に１当量のトリイソプロピルエステルをアセトニトリルに加えると、溶媒によく溶ける１当量の（２）が形成される。ここに、０．５当量前後の（３）を加えると、溶媒によく溶けない部分立体異性体（５）が形成されながら結晶化が起きる。結晶化が進行し続く場合、溶液中の（３）を殆ど消費しながら結晶化が進行される。相平衡後には、溶媒によく溶ける部分立体異性体（４）は溶液中に残り、結晶化度の高い部分立体異性体（５）は沈殿物として形成される。
Figure 2021109847
したがって、本発明者らは、光学活性を有するアミノアルコールの製造において、アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体（スピロボレートエステル）を用いて光学分割するとき、それぞれの当量（ｅｑｕｉｖ）を調節して反応させると、中間体としてアミノアルコール−ボロン−バイノール複合体を沈殿物として容易に得ることができ、特に、前記沈殿物を加水分解すれば、高光学純度及び高収率でアミノアルコール誘導体が得られることを確認し、本発明を完成した。
国際公開特許第２００８−１５３２８９号、ＰＲＯＣＥＳＳ ＦＯＲ ＰＲＥＰＡＲＩＮＧ ＢＥＰＯＴＡＳＴＩＮＥ ＡＮＤ ＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥＳ ＵＳＥＤ ＴＨＥＲＥＩＮ、２００８年１２月１８日公開 国際公開特許第２００８−０３５３５８号、ＰＲＯＣＥＳＳ ＦＯＲ ＰＲＥＰＡＲＩＮＧ ＤＡＰＯＸＥＴＩＮＥ、２００８年０３月２７日公開 国際公開特許第２００８−０６２４７３号、ＰＲＯＣＥＳＳ ＦＯＲ ＰＲＥＰＡＲＩＮＧ ＡＴＯＭＯＸＥＴＩＮＥ ＨＹＤＲＯＣＨＬＯＲＩＤＥ、２００８年０５月２９日公開 米国公開特許第２００８−０２００６７２号、Ｈｉｇｈｌｙ ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃａｒｂｏｎｙｌ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｂｏｒａｎｅ ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｂｙ ｃｈｉｒａｌｓｐｉｒｏｂｏｒａｔｅ ｅｓｔｅｒｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ｃｈｉｒａｌ ｂｅｔａ−ａｍｉｎｏａｌｃｏｈｏｌｓ、２００８年、０８月、２１日公開
Ｈｕａｎｇ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｎｄ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｒｏｕｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｉｇｈｌｙ ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ａｎｄ ｎｏｖｅｌ ｂｅｔａ−ｔｈｉｏｐｈｅｎｏｘｙ ａｎｄ ｐｙｒｉｄｙｌ ｅｔｈｅｒｓ，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．，７３（１７），６９２８−６９３１，２００８． Ｊｕｒｒｉａａｎ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｒｅｃｔ Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｅｒｅｏｔｏｐｉｃ Ｇｒｏｕｐ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ，Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．，１２０（２６），６６１７−６６１８，１９９８． Ｍａｒｉａｐｐａｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ａ ｓｉｍｐｌｅ ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｃｅｍｉｃ ２，２′−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−１，１′−ｂｉｎａｐｈｔｈｙｌ ｕｓｉｎｇ（Ｓ）−ｐｒｏｌｉｎｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，６（２），３４１−３４４，１９９５． Ｍａｒｉａｐｐａｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ ｃｈｉｒａｌ ａｍｉｎｏ ａｌｃｏｈｏｌｓ ａｎｄ ｄｉｏｌｓ，Ｐｕｒｅ ＆ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，６８（３），６６３−６６６，１９９６． Ｍａｒｉａｐｐａｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ａ Ｎｅｗ，Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｒａｃｅｍｉｃ１，１‘−Ｂｉ−２−ｎａｐｈｔｈｏｌ Ｕｓｉｎｇ Ｂｏｒｉｃ Ａｃｉｄ ａｎｄ（Ｒ）−（＋）−α−Ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，２０，７６４３−７６４５，１９９９． Ｓｔｅｆａｎ Ｅ．Ｂｏｊａｄｚｉｅｖ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｏｍｅ α−Ａｒｙｌ−２−ｐｙｒｉｄｙｌｍｅｔｈａｎｏｌｓ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６０（７），２６５１−２６５５，１９８７．
本発明の目的は、ラセミックアミノアルコールを光学分割して、中間体としてアミノアルコール−ボロン−バイノール複合体及びこれを用いた光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法を提供することにある。
本発明は、ラセミックアミノアルコールから光学活性を有するアミノアルコール誘導体を製造する方法に関し、
（１工程）下記の化学式１で表示されるラセミック化合物にホウ素化合物、（Ｒ）又は（Ｓ）−バイノール及び溶媒を加えてアミノアルコール−ボロン−バイノール複合体を沈殿物として得る段階；及び
（２工程）上記の１工程の沈殿物を加水分解して、光学活性を有するアミノアルコール誘導体を得る段階；を含む。
Figure 2021109847
前記化学式１において、
ＸはＣ又はＮであり；
Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキル置換基で置換され；
Ｒ２は、置換又は非置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換又は非置換されたＣ１〜Ｃ１０アルケニル、置換又は非置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキニル、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２シクロアルキル、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２アリール又は置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で置換され、
このとき、前記置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ１〜Ｃ１０アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され；
Ｒ３は、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２アリール又は置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールで置換され、
このとき、前記置換されたアリール又はヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ１〜Ｃ１０アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され；
Ｒ４及びＲ５は、置換又は非置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又は置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で置換され、
このとき、前記置換されたアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ１〜Ｃ１０アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換されるか、
又は、Ｒ４及びＲ５は共に、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又は置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールを形成可能であり、
このとき、前記置換されたヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ１〜Ｃ１０アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され；及び
Ｒ６は、水素、置換又は非置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル又は置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２アリール置換基で置換され、
このとき、前記置換されたアルキル又はアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ１〜Ｃ１０アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され；る。
本発明の前記アミノアルコールは、ピリジン、ピリミジン又は３次アミンを含有するアミノアルコールであり、前記アルコールは、１次、２次、３次アルコールのいずれも使用可能である。また、アミノアルコールの化学構造において３次アミンと１次、２次、３次アルコールは、ホウ素化合物と共に５〜６角形の複合体をなし得る１，２−アミノアルコール、１，３−アミノアルコール構造を有する。
上記の１工程において、ホウ素化合物は、ホウ酸（ｂｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、トリメチルホウ酸（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ ｂｏｒａｔｅ）、トリエチルホウ酸、トリイソプロピルホウ酸、トリブチルホウ酸、トリフェニルホウ酸及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれるホウ素化合物が好ましいが、特にこれに制限されない。
上記の１工程において、（Ｒ）又は（Ｓ）−バイノールは、下記の化学式２の化学構造から選択されるバイノールを含むが、特にこれに制限されず、置換又は非置換された（Ｒ）又は（Ｓ）−バイノールを使用することも可能である。
Figure 2021109847
上記の１工程の溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、イソプロパノール及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる溶媒を含むが、有機溶媒であれば特にこれに制限されない。
上記の１工程は、化学式１で表示されるラセミック化合物１モル当量基準でホウ素化合物１モル当量、（Ｒ）−バイノール又は（Ｓ）−バイノール０．４５〜０．６モル当量を使用して反応するが、前記使用量を外れて反応する場合には反応が不十分となるか副産物が発生して光学純度及び収率が低くなるため、本発明のように前記使用量で反応することが特に重要である。
上記の２工程の加水分解は、酸又は塩基を使用して沈殿物を加水分解することができ、より好ましくは、シュウ酸、酢酸、塩酸、硫酸、硝酸、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどを用いて沈殿物を加水分解するが、特にこれに制限されない。
前記本発明の方法で反応が終結すると、特に制限されないが、クロマトグラフィーなどの通常の分離又は精製方法を用いて、純粋な化合物の光学活性を有するアミノアルコール誘導体を得ることも可能である。
本発明はまた、前記方法で製造された下記の化学式３で表示されるアミノアルコール−ボロン−バイノール複合体（ｓｐｉｒｏｂｏｒａｔｅ ｅｓｔｅｒ）に関する。
Figure 2021109847
前記化学式３において、
ＸはＣ又はＮであり；
Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキル置換基で置換され；
Ｒ２は、置換又は非置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換又は非置換されたＣ１〜Ｃ１０アルケニル、置換又は非置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキニル、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２シクロアルキル、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２アリール又は置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で置換され、
このとき、前記置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ１〜Ｃ１０アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され；
Ｒ３は、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２アリール又は置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールで置換され、
このとき、前記置換されたアリール又はヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ１〜Ｃ１０アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され；
Ｒ４及びＲ５は、置換又は非置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又は置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で置換され、
このとき、前記置換されたアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ１〜Ｃ１０アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換されるか、
又は、Ｒ４及びＲ５は共に、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又は置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールを形成可能であり、
このとき、前記置換されたヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ１〜Ｃ１０アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され；及び
Ｒ６は、水素、置換又は非置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル又は置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２アリール置換基で置換され、
このとき、前記置換されたアルキル又はアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ１〜Ｃ１０アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され；る。
また、本発明における下記用語は、特に指示されない限り、下記の意味を有する。定義されていない任意の用語は、当該分野で理解される意味を有する。
用語“ハロゲン”は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）を意味する。
用語“アルキル”は、単一結合の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルプロピルなどがある。
用語“アルケニル”又は“アルキニル”はそれぞれ、１つ又はそれ以上の二重結合又は三重結合を有する直鎖又は側鎖が含まれた炭化水素ラジカルを意味する。
用語“アルコキシ”は、単一結合の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素が結合された酸素基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、１−メチルプロポキシなどがある。
用語“シクロアルキル”は、環状の単一結合の飽和炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチルなどを挙げることができる。
用語“アリール”は、共有パイ電子系を有している少なくとも１つの環を有する芳香族置換体を意味し、例えば、フェニル、ベンジルなどがある。
用語“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ、又はＳのようなヘテロ原子を１つ以上含む芳香族環化合物を意味し、環に含まれたヘテロ原子の数及び種類、及び炭素数によって、ピロリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ビラニルなどがある。
本発明で用語、“鏡像異性体剰余率（ｅｎａｎｔｈｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ；ｅｅ）”は、光学異性体混合物において異性体の光学的純度を示す変数であり、各光学異性体のモル分率差の絶対値で表される。例えば、Ｒ型異性体８０モルとＳ型異性体２０モルが混合された混合物において、Ｒ型異性体の鏡像異性体剰余率は｜８０−２０｜＝６０％である。したがって、８０％以上のｅｅ値を有するということは、異性体混合物中に所望の異性体を９０％以上含むことを意味する。
本発明は、中間体としてアミノアルコール−ボロン−バイノール複合体及びこれを用いた光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法に関し、ラセミックアミノアルコールをホウ素化合物と（Ｒ）又は（Ｓ）−バイノールを用いて光学分割することによって、高光学純度及び高収率の光学活性アミノアルコール誘導体を製造する方法を提供することができる。
以下、本発明の好適な実施例を詳しく説明する。ただし、本発明は、ここで説明される実施例に限定されず、他の形態で具体化されてもよい。むしろ、ここで紹介される内容が徹底且つ完全となり、当業者に本発明の思想を十分に伝達するために提供するものである。
＜実施例１．光学活性アミノアルコール誘導体の製造及びその物理化学的特性の確認＞
１．化合物１：（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
Figure 2021109847
（段階１）アセトニトリル（６ｍｌ）にラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｂ（ＯｉＰｒ）３（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。前記溶液に（Ｒ）−バイノール（１２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で７２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、アセトニトリル（１ｍｌ）で洗浄したのち乾燥させて、白色固体のアミノアルコール−ボロン−バイノール複合体（スピロボレート複合体、２００ｍｇ、３８．９％収率）を得た。そのＨＲＭＳ結果は、次の通りである。
HRMS (EI) calculated for C32H21BNO3Cl [M+H]+: 513.1303, found: 513.1303.
Ｘ線回折分析は次の構造の通りであり、具体的に、（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール−ボロン−バイノール複合体を表し、これは（Ｒ）−バイノールから２個のＢ−Ｏ結合と基質から１個のＢ−Ｏ結合及びＢ−Ｎ配位結合を有するものであることが分かる。
［Ｘ線回折分析構造］
Figure 2021109847
（段階２）スピロボレート複合体（２００ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）と２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）の間に分配し、室温で１時間撹拌した。分離された水層を酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを７まで調節した後、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。抽出した有機層を合して無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮させて、化合物１（８４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、９８％ ｅｅ）を得た。その物理化学的データは次の通りである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 8.51 (m, 1H), 7.69 7.59 (m, 1H), 7.40 7.26 (m, 4H), 7.24 7.13 (m, 2H), 5.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.64 5.33 (m, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.65, 160.63, 148.00, 141.79, 137.03, 133.56, 128.71, 128.41, 122.64, 121.23, 74.43;
HPLC: Chiralpack AD-H column, hexanes: isopropanol = 95:5, UV detection at 220 nm; Flow rate 1.0 ml/min, tR (minor isomer) = 21.4 min, tR (major isomer) = 27.6 min, 98% ee;
[α]D = + 90.5 (c 0.5, EtOH).
すなわち、本発明では、１当量のラセミック−（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノールに１当量のトリイソプロピルホウ酸を溶かした溶液に、０．４５当量の（Ｒ）−バイノールを加えると、２〜４時間内に白色沈殿物が形成され始め、７２時間内に沈殿が終了する。この沈殿物は非常に高い結晶化度を維持しているので、大部分のＮＭＲ溶媒には溶けなく、陽性子性溶媒や極性溶媒では分解される傾向がある。しかし、この沈殿物は、質量分析機（Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｏｒｏｓｃｏｐｙ）で分子イオン（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｏｎ）を検出することができる。また、Ｘ線結晶構造から、この沈殿物は（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノールからなる４−配位ホウ素複合体として確認され、前記４−配位ホウ素複合体を通常の方法で加水分解することによって高光学純度の化合物１（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール）が得られた。
Figure 2021109847
２．化合物２：（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、（Ｒ）−バイノール（１２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の代わりに０．４５当量の（Ｓ）−バイノールを使用して化合物２を４０％の収率と９７％ ｅｅで得た。
[α]D = - 90.1 (c 0.21, EtOH).
３．化合物３：（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック（４−メトキシフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物３（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、９５％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物３に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calculated for C33H24BNO4 [M]+: 507.1798, found: 507.1801;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.58 8.53 (m, 1H), 7.66 7.59 (m, 1H), 7.33 7.27 (m, 2H), 7.23 7.15 (m, 2H), 6.92 6.85 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.80 (s, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3) 161.32, 159.25, 147.81, 136.84, 135.50, 128.37, 122.35, 121.30, 113.98, 74.63, 55.27;
HPLC: Chiralpack AD-H column, hexanes: isopropanol = 95:5, UV detection at 220 nm; Flow rate 0.8 ml/min, tR (minor isomer) = 22.31 min, tR (major isomer) = 25.80 min, 95% ee;
[α]D = + 21.6 (c 0.5, EtOH).
４．化合物４：（Ｓ）−（３−メチルピリジン−２−イル）（フェニル）メタノールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック（３−メチルピリジン−２−イル）（フェニル）メタノール（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物４（７８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、８１％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物４に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calculated for C33H24BNO3 [M]+: 493.1849, found: 493.1854;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.53 8.39 (m, 1H), 7.49 7.43 (m, 1H), 7.36 7.24 (m, 5H), 7.24 7.18 (m, 1H), 6.29 5.86 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 2.11 (s, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3) 157.82, 144.88, 142.24, 138.55, 130.37, 128.47, 127.75, 127.67, 122.65, 72.48, 17.82.
HPLC: Chiralpack AD-H column, hexanes: isopropanol = 95:5, UV detection at 220 nm; Flow rate 1.0 ml/min, tR (major isomer) = 11.23 min, tR (minor isomer), 81% ee;
[α]D = - 24.6 (c 0.5, EtOH).
５．化合物５：（Ｓ）−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミックベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（ピリジン−２−イル）メタノール（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物５（８６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、９６％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物５に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calculated for C33H22BNO5 [M]+: 523.1591, found: 523.1590;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.59 8.54 (m, 1H), 7.67 7.60 (m, 1H), 7.24 7.15 (m, 2H), 6.92 6.87 (m, 1H), 6.84 6.76 (m, 2H), 5.95 5.91 (m, 2H), 5.68 (s, 1H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3) 160.96, 147.92, 147.80, 147.25, 137.34, 136.88, 122.44, 121.28, 120.76, 108.10, 107.43, 101.04, 74.76.
HPLC: Chiralpack AD-H column, hexanes: isopropanol = 90:10, UV detection at 220 nm, Flow rate 0.8 ml/min, tR (minor isomer) = 27.32 min, tR (major isomer) = 30.80 min, 96% ee;
[α]D = - 3.8 (c 0.5, CHCl3).
６．化合物６：（Ｓ）−フェニル（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミックフェニル（ピリジン−２−イル）メタノール（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物６（７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、６２％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物６に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calculated for C32H22BNO3 [M]+: 479.1693, found: 479.1693;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.61 8.55 (m, 1H), 7.69 7.60 (m, 1H), 7.47 7.33 (m, 4H), 7.33 7.27 (m, 1H), 7.25 7.15 (m, 2H), 5.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 160.96, 160.94, 147.86, 143.26, 136.87, 128.60, 127.84, 127.09, 122.45, 121.37, 77.41, 77.09, 76.77, 75.03;
HPLC: Chiralpack AD-H column, hexanes: isopropanol = 95:5, UV detection at 220 nm; Flow rate 1.0 ml/min, tR (minor isomer) = 23.7 min, tR (major isomer) = 28.7 min, 62% ee;
[α]D = + 20.5 (c 0.5, EtOH).
６−１．化合物６：（Ｓ）−フェニル（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
前記化合物６の製造と同様に進行するが、（Ｒ）−バイノール（１２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の代わりに０．４５当量の（Ｒ）−３，３’−（ＣＯＮＥｔ２）２−バイノールを使用して化合物６を３５％の収率と９８％ ｅｅで得た。
[α]D = + 28.9 (c 0.5, EtOH).
７．化合物７：（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック（４−フルオロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物７（７６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、７３％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物７に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calculated for C32H21BFNO3 [M]+: 497.1599 found: 497.1599;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.58 8.52 (m, 1H), 7.71 7.59 (m, 1H), 7.42 7.31 (m, 2H), 7.25 7.13 (m, 2H), 7.07 6.97 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.48 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 163.60, 161.16, 160.92, 160.89, 147.94, 139.12, 139.09, 136.97, 128.80, 128.72, 122.55, 121.24, 115.51, 115.29, 74.41;
HPLC: Chiralpack AD-H column, hexanes: isopropanol = 95:5, UV detection at 220 nm; Flow rate 1.0 ml/min, tR (minor isomer) = 13.0 min, tR (major isomer) = 15.36 min, 73% ee;
[α]D = + 60.0 (c 0.5, EtOH).
８．化合物８：（Ｓ）−ピリジン−２−イル（ｏ−トリル）メタノールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミックピリジン−２−イル（ｏ−トリル）メタノール（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物８（８２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、５７％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物８に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calculated for C33H24BNO3 [M]+: 493.1849, found: 493.1847;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.67 8.53 (m, 1H), 7.70 7.57 (m, 1H), 7.31 7.25 (m, 1H), 7.25 7.17 (m, 4H), 7.09 7.03 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 2.36 (s, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3) 160.89, 147.75, 140.59, 136.81, 136.20, 130.78, 127.97, 127.77, 126.10, 122.27, 121.18, 77.26, 77.01, 76.75, 72.75, 19.41;
HPLC: Chiralpack AD-H column, hexanes: isopropanol = 95:5, UV detection at 220 nm; Flow rate 1.0 ml/min, tR (minor isomer) = 18.2 min, tR (major isomer) = 22.48 min, 57% ee.
[α]D = + 10.2 (c 0.5, EtOH).
８−１．化合物８：（Ｓ）−ピリジン−２−イル（ｏ−トリル）メタノールの製造
前記化合物８の製造と同様に進行するが、（Ｒ）−バイノール（１２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の代わりに０．４５当量の（Ｒ）−３，３’−（ＣＯＮＥｔ２）２−バイノールを使用して化合物８を３５％の収率と８６％ ｅｅで得た。
[α]D = + 32.3 (c 0.5, EtOH).
９．化合物９：（Ｓ）−（４−メチルフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック（４−メチルフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物９（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、７９％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物９に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calculated for C33H24BNO3 [M]+: 493.1849, found: 493.1851;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.61 8.57 (m, 1H), 7.67 7.60 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.25 7.15 (m, 4H), 5.75 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3) 161.22, 147.83, 140.36, 137.51, 136.84, 129.27, 127.02, 122.36, 121.33, 74.88, 21.17;
HPLC: Chiralpack AD-H column, hexanes: isopropanol = 90:10, UV detection at 220 nm; Flow rate 0.8 ml/min, tR (minor isomer) = 12.62 min, tR (major isomer) = 14.35 min, 79% ee;
[α]D = + 24.2 (c 0.5, EtOH).
１０．化合物１０：（Ｓ）−（３−メチルフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック（３−メチルフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物１０（７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、８９％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物１０に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calculated for C33H24BNO3 [M]+: 493.1849, found: 493.1843;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.55 (s, 1H), 7.65 7.60 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 5H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 2.33 (s, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3) 161.22, 147.83, 143.15, 138.32, 136.84, 128.63, 128.53, 127.71, 124.23, 122.42, 121.43 75.0, 21.54;
HPLC: Chiralpack AD-H column, hexanes: isopropanol = 90:10, UV detection at 220 nm; Flow rate 0.8 ml/min, tR (minor isomer) = 12.62 min, tR (major isomer) = 14.35 min, 89% ee;
[α]D = + 64.1 (c 0.5, EtOH).
１１．化合物１１：（Ｓ）−（ペルフルオロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック（ペルフルオロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物１１（１０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、９１％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物１１に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calculated for C32H17BF5NO3 [M]+: 569.1222, found: 569.1228;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.64 8.58 (m, 2H), 7.81 7.67 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.19 (s, 2H), 5.50 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 157.40, 147.98, 137.33, 123.18, 120.38, 77.35, 77.04, 76.72, 65.58;
HPLC: Chiralpack AD-H column, hexanes: isopropanol = 95:5, UV detection at 220 nm; Flow rate 0.8 ml/min, tR (minor isomer) = 16.86 min, tR (major isomer) = 19.28 min, 91% ee;
[α]D = - 10.8 (c 0.75, CHCl3).
１２．化合物１２：（Ｓ）−（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック（３，４−ジメトキシフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物１２（９２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、９６％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物１２に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calculated for C34H26BNO5 [M]+: 539.1904, found: 539.1900;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.59 8.54 (m, 1H), 7.67 7.60 (m, 1H), 7.24 7.14 (m, 2H), 6.96 6.91 (m, 1H), 6.91 6.88 (m, 1H), 6.87 6.81 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3) 161.12, 149.20, 148.72, 147.79, 136.86, 135.84, 122.40, 121.28, 119.58, 110.93, 109.98, 74.82, 55.90, 55.83;
HPLC: Chiralpack AD-H column, hexanes: isopropanol = 90:10, UV detection at 220 nm; Flow rate 0.8 ml/min, tR (major isomer) = 27.32 min, tR (minor isomer) = 28.2 min, 96% ee;
[α]D = - 23.2 (c 0.5, EtOH).
１３．化合物１３：（Ｓ）−（２−メチルフェニル）（ピリミジン−２−イル）メタノールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック（２−メチルフェニル）（ピリミジン−２−イル）メタノール（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物１３（７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、７１％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物１３に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calculated for C33H23BN2O3 [M]+: 494.1802, found: 494.1810;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.25 7.14 (m, 5H), 6.14 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3) 170.23, 156.90, 140.21, 136.46, 130.69, 127.81, 127.22, 126.00, 119.42, 72.89, 19.59;
HPLC: Chiralpack AD-H column, hexanes: isopropanol = 95:5, UV detection at 220 nm; Flow rate 0.8 ml/min, tR (minor isomer) = 18.18 min, tR (major isomer) = 22.48 min, 71% ee;
[α]D = + 32.4 (c 0.5, EtOH).
１４．化合物１４：（Ｓ）−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物１４（１１８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、９６％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物１４に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calculated for C39H28BNO4 [M]+: 585.2111, found: 585.2103;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.63 8.58 (m, 1H), 7.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 16.9, 8.7 Hz, 2H), 7.62 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.24 7.15 (m, 3H), 7.15 7.11 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.93 (s, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3) 160.85, 157.70, 147.70, 138.22, 136.82, 134.17, 129.43, 128.74, 128.61, 127.32, 125.97, 125.32, 122.36, 121.42, 118.88, 105.63, 75.03, 55.23;
HPLC: Chiralpack AD-H column, hexanes: isopropanol = 90:10, UV detection at 220 nm; Flow rate 0.8 ml/min, tR (minor isomer) = 26.34 min, tR (major isomer) = 28.37 min, 96% ee;
[α]D = - 3.6 (c 0.5, EtOH).
１５．化合物１５：（Ｓ）−（ナフタレン−１−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミックナフタレン−１−イル（ピリジン−２−イル）メタノール（２３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物１５（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、８７％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物１５に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calculated for C36H24BNO3 [M]+: 529.1849, found: 529.1857;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.71 8.66 (m, 1H), 8.17 8.10 (m, 1H), 7.93 7.87 (m, 1H), 7.87 7.82 (m, 1H), 7.61 7.55 (m, 1H), 7.55 7.51 (m, 1H), 7.51 7.43 (m, 4H), 7.27 7.21 (m, 1H), 7.11 7.05 (m, 1H), 6.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 161.16, 147.94, 138.22, 136.94, 134.24, 131.29, 128.80, 128.78, 126.20, 126.17, 125.63, 125.38, 124.47, 122.47, 121.44, 73.62;
HPLC: Chiralpack AD-H column, hexanes: isopropanol = 90:10, UV detection at 220 nm; Flow rate 0.8 ml/min, tR (major isomer) = 21.32 min, tR (minor isomer) = 26.02 min, 87% ee;
[α]D = + 64.3 (c 0.75, CHCl3).
１６．化合物１６：（Ｓ）−（６−メトキシナフタレン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック（６−メトキシナフタレン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物１６（１００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、９０％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物１６に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calculated for C37H26BNO4 [M]+: 559.1955, found: 559.1961;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.65 8.60 (m, 1H), 7.86 7.79 (m, 1H), 7.79 7.67 (m, 2H), 7.67 7.60 (m, 1H), 7.44 7.38 (m, 1H), 7.26 7.21 (m, 1H), 7.21 7.15 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3) 160.85, 157.70, 147.70, 138.22, 136.82, 134.17, 129.43, 128.74, 128.61, 127.32, 125.97, 125.32, 122.36, 121.42, 118.88, 105.63, 75.03, 55.23;
HPLC: Chiralpack AD-H column, hexanes: isopropanol = 90:10, UV detection at 220 nm; Flow rate 0.8 ml/min, tR (minor isomer) = 31.41 min, tR (major isomer) = 36.36 min, 90% ee;
[α]D = - 121.2 (c 0.1, CHCl3).
１７．化合物１７：（Ｓ）−（４−（メチルチオ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック（４−（メチルチオ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物１７（８６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、７８％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物１７に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calculated for C33H24BNO3S [M]+: 525.1570, found: 525.1578;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.59 8.54 (m, 1H), 7.67 7.60 (m, 1H), 7.34 7.28 (m, 2H), 7.26 7.18 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 2.47 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 160.81, 147.88, 140.19, 138.03, 136.89, 127.60, 126.77, 122.49, 121.31, 74.60, 15.87;
HPLC: Chiralpack AD-H column, hexanes: isopropanol = 90:10, UV detection at 220 nm; Flow rate 0.8 ml/min, tR (minor isomer) = 22.7 min, tR (major isomer) = 26.08 min, 78% ee;
[α]D = - 15.4 (c 1.0, CHCl3).
１８．化合物１８：（Ｓ）−（３−ニトロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック（３−ニトロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物１８（８１．２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、８２％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物１８に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calcd for C32H21BN2O5 [M]+: 524.1544, found: 524.1551;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.55 8.48 (m, 1H), 8.31 8.24 (m, 1H), 8.14 8.05 (m, 1H), 7.82 7.72 (m, 1H), 7.72 7.62 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 7.18 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.72 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 159.87, 148.35, 148.28, 145.43, 137.39, 133.05, 129.51, 123.06, 122.70, 121.79, 121.23, 74.23;
HPLC: Chiralpack AD-H column, hexanes: isopropanol = 90:10, UV detection at 220 nm; Flow rate 0.8 ml/min, tR (minor isomer) = 17.36 min, tR (major isomer) = 20.72 min, 82% ee;
[α]D = - 21.6 (c 1.25, CHCl3).
１９．化合物１９：（Ｓ）−（２，５−ジメトキシフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック（２，５−ジメトキシフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物１９（９５ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、６３％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物１９に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calcd for C34H26BNO5 [M]+: 539.1904, found: 539.1551;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.59 8.48 (m, 1H), 7.64 7.56 (m, 1H), 7.34 7.28 (m, 1H), 7.20 7.12 (m, 1H), 6.98 6.91 (m, 1H), 6.89 6.82 (m, 1H), 6.82 6.74 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 161.05, 153.92, 150.88, 147.71, 136.74, 132.86, 122.27, 121.28, 113.52, 113.32, 112.07, 69.01, 56.18, 55.66;
HPLC: Chiralpack AD-H column, hexanes: isopropanol = 95:5, UV detection at 220 nm; Flow rate 0.8 ml/min, tR (minor isomer) = 26.6 min, tR (major isomer) = 29.3 min, 63% ee;
[α]D = - 83.0 (c 0.5, EtOH).
２０．化合物２０：（１Ｓ）−１−フェニル−１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック１−フェニル−１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オール（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物２０（７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、９９％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物２０に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calcd for C32H21BN2O5 [M]+: 493.1849, found: 493.1849;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.58 8.52 (m, 1H), 7.71 7.61 (m, 1H), 7.59 7.50 (m, 2H), 7.43 7.30 (m, 3H), 7.31 7.24 (m, 1H), 7.28 7.13 (m, 2H), 5.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 1.98 (s, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 164.83, 147.44, 147.22, 137.03, 128.25, 127.01, 125.95, 122.08, 120.34, 77.50, 77.18, 76.86, 75.15, 29.31;
HPLC: Chiralpack AD-H column, hexanes: isopropanol = 95:5, UV detection at 220 nm; Flow rate 0.5 ml/min) tR (minor isomer) = 19.2 min, tR (major isomer) = 20.6 min, 99% ee;
[α]D = + 21.6 (c 1.5, CHCl3).
２１．化合物２１：（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック１−（４−クロロフェニル）−１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オール（２３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物２１（９５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、５７％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物２１に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calcd for C33H23BClNO3 [M]+: 527.1460, found: 527.1457;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.57 8.51 (m, 1H), 7.75 7.63 (m, 1H), 7.51 7.41 (m, 2H), 7.36 7.26 (m, 3H), 7.25 7.17 (m, 1H), 5.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.93 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 164.27, 147.55, 145.82, 137.15, 132.86, 128.32, 127.46, 122.26, 120.16, 77.43, 77.11, 76.79, 74.81, 29.22;
The ee was determined by HPLC with CHIRAL AD C18 Column (5 m, 4.6 150 mm) (Hexanes:IPA = 95:5, UV detection at 220 nm, Flow rate 0.5 ml/min) tR (minor isomer) = 19.2 min, tR (major isomer) = 20.6 min, 57% ee;
[α]D = + 12.4 (c 1.5, CHCl3).
２２．化合物２２：（Ｓ）−２−メチル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック２−メチル−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（１５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物２２（５７ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、７１％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物２２に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calcd for C29H24BNO3 [M]+:445.1849, found: 445.1854;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.76 8.28 (m, 1H), 7.87 7.47 (m, 1H), 7.47 7.03 (m, 2H), 4.84 4.24 (m, 2H), 2.14 1.81 (m, 1H), 1.14 0.84 (m, 3H), 0.84 0.54 (m, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 161.56, 147.97, 122.15, 121.03, 77.40, 35.04, 19.40, 16.20;
HPLC: after acylation, CHIRAL OJ column, Hexanes:IPA = 97:03, UV detection at 254 nm, Flow rate 0.3 ml/min, tR (minor isomer) = 22.02 min, tR (major isomer) = 25.35 min, 71% ee;
[α]D = + 28.6 (c 0.5, EtOH).
２３．化合物２３：（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）ブト−３−エン−１−オールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック１−（ピリジン−２−イル）ブト−３−エン−１−オール（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物２３（５７ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、６８％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物２３に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calcd for C29H22BNO3 [M]+: 443.1693, found: 443.1691;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.38 8.31 (m, 2H), 7.58 7.48 (m, 2H), 7.26 7.22 (m, 1H), 7.06 6.98 (m, 2H), 5.78 5.63 (m, 2H), 5.00 4.92 (m, 1H), 4.96 4.89 (m, 3H), 4.85 4.73 (m, 2H), 4.73 4.66 (m, 2H), 2.56 2.45 (m, 2H), 2.43 2.32 (m, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 162.26, 162.22, 148.11, 136.64, 134.27, 122.18, 120.43, 117.61, 117.59, 117.57, 72.73, 42.61, 42.58.
HPLC: after acylation, with CHIRAL OD, Hexanes:IPA = 90:10, UV detection at 254 nm, Flow rate 0.5 ml/min, tR (major isomer) = 9.92 min, tR (major isomer) = 13.02 min, 68% ee;
[α]D = - 14.8 (c 1.5, CHCl3).
２３−１．化合物２３：（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル）ブト−３−エン−１−オールの製造
前記化合物１の製造と同様に進行するが、（Ｒ）−バイノール（１２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の代わりに０．４５当量の（Ｒ）−３，３’−（ＣＯＮＥｔ２）２−バイノール（２１８ｍｇ）を使用して化合物２３を３９％の収率と８６％ ｅｅで得た。
[α]D = - 18.9 (c 1.0, CHCl3).
２４．化合物２４：（Ｓ）−１−フェニル−２−（ピぺリジン−１−イル）エタン−１−オールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック１−フェニル−２−（ピぺリジン−１−イル）エタン−１−オール（２０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物２４（７６．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、７７％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物２４に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calcd for C33H30BNO3 [M]+: 499.2319, found: 499.2323;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.43 7.15 (m, 5H), 4.78 4.65 (m, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.75 2.71 (m, 1H), 2.55 2.48 (m, 1H), 2.47 2.38 (m, 3H), 1.75 1.57 (m, 4H), 1.53 1.47 (m, 2H), 1.30 1.27 (m, 1H), 0.98 0.83 (m, 1H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3) 142.45, 128.32, 127.39, 125.87, 68.67, 66.93, 54.47, 26.12, 24.27;
HPLC: CHIRAL OD column, Hexanes:IPA:DEA = 95:05:0.5, UV detection at 254 nm, Flow rate 1.0 ml/min, tR (minor isomer) = 11.66 min, tR (major isomer) = 15.47 min, 77% ee;
[α]D = + 30.4 (c 1.25, EtOH).
２５．化合物２５：（Ｓ）−２−モルホリノ−１−フェニルエタン−１−オールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック２−モルホリノ−１−フェニルエタン−１−オール（２０７．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物２５（８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、９１％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物２５に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calcd for C32H28BNO4 [M]+: 501.2111, found: 501.2117;
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.43 7.34 (m, 4H), 7.34 7.27 (m, 1H), 4.82 4.75 (m, 1H), 3.84 3.72 (m, 4H), 2.81 2.73 (m, 2H), 2.60 2.54 (m, 1H), 2.54 2.45 (m, 3H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3) 141.88, 128.41, 127.61, 125.86, 68.60, 68.17, 67.05, 66.71;
HPLC : CHIRAL OD C18 Column (5 m, 4.6 150 mm) (Hexanes:IPA:DEA = 95:05:0.5, UV detection at 254 nm, Flow rate 1.0 ml/min) tR (major isomer) = 21.81 min, tR (major isomer) = 29.29 min, 91% ee;
[α]D = + 45.3 (c 0.9, EtOH).
２６．化合物２６：（Ｒ）−１−（フェニル（ピロリジン−１−イル）メチル）ナフタレン−２−オールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック１−（フェニル（ピロリジン−１−イル）メチル）ナフタレン−２−オール（３０３．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物２６（９６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、７８％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物２６に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calculated for C41H32BNO3 [M]+: 597.2475, found: 597.2451;
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77-7.53 (m, 4H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.31-7.11 (m, 5H), 5.13 (s, 1H), 3.56-2.91 (br s, 1H), 2.91-2.05 (m, 3H), 1.98-1.61 (m, 4H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3), δ 155.9, 141.3, 132, 129.4, 128.9, 128.8, 128.6, 128.5, 127.9, 126.5, 122.4, 121.2, 119.9, 116.6, 70.8, 53.5, 23;
HPLC: CHIRAL OD column, hexanes:IPA = 90:10, UV detection at 254 nm, Flow rate 1.0 ml/min, tR (major isomer) = 5.26 min, tR (minor isomer) = 5.85 min, 78% ee;
[α]D = - 69.8 (c 1.5, CHCl3).
２７．化合物２７：（Ｒ）−１−（モルホリノ（フェニル）メチル）ナフタレン−２−オールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック１−（モルホリノ（フェニル）メチル）ナフタレン−２−オール（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物２７（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、９９％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物２７に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calculated for C41H32BNO4 [M]+: 613.2424, found: 597.2451;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 13.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 7.68 (m, 2H), 7.64 7.57 (m, 2H), 7.46 7.37 (m, 1H), 7.36 7.21 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.08 3.77 (m, 3H), 3.77 3.48 (m, 1H), 3.38 2.98 (m, 1H), 2.61 2.40 (m, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) 154.79, 138.68, 132.38, 129.81, 128.95, 128.85, 128.24, 126.59, 122.65, 121.06, 119.82, 115.14, 77.36, 77.04, 76.73, 72.06, 66.93;
HPLC: CHIRAL OD-H Column, Hexanes:IPA = 90:10, UV wavelength at 254 nm, Flow rate = 1.0 ml/min, tR (major isomer) = 9.48 min, tR (minor isomer) = 10.82 min, 99% ee;
[α]D = - 102.4 (c 1.25, CHCl3).
２８．化合物２８：（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック３−（ジメチルアミノ）−１−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オール（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用し、（Ｒ）−バイノール（１２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の代わりに（Ｒ）−３，３’−（ＣＯＮＥｔ２）２−バイノール（２１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して、化合物２８（６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、６２％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物２８に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calculated for C39H44BN3O5S [M]+: 677.3095, found: 677.3097;
1H NMR (500 Hz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.98-6.80 (m, 2H), 5.19 (dd, J = 4.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.00-1.88 (m, 2H);
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 150.80, 126.45, 123.85, 122.56, 67.46, 56.02, 45.24, 36.94;
HPLC: Chiralcel AD-H column, hexane: isopropanol: diethylamine = 97: 2: 0.1, Flow rate = 0.5 ml/min, UV detection at 254 nm; tR (major isomer) = 25.65 min, tR (minor isomer) = 27.94 min, 62% ee;
[α]D = - 4.6 (c 0.5, MeOH).
２９．化合物２９：（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オールの製造
Figure 2021109847
前記化合物２８の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物２９（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、８１％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物２９に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calculated for C41H46BN3O5 [M]+: 671.3531, found: 671.3537;
1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.39 (m, 4H), 7.24 (t, 1H, J=7.08Hz), 5.26 (s, 1H), 4.94 (q, J=4.12Hz, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.84 (m, 2H);
13C NMR (100MHz, CDCl3): 145.13, 128.12, 126.72, 125.51, 75.50, 58.30, 45.24, 34.57;
HPLC: Chiralcel AD-H column, hexane: isopropanol: diethylamine = 95: 5: 0.2, UV detection at 254 nm, Flow rate 0.5 ml/min, tR (major isomer)= 13.33 min, tR (minor isomer)= 18.47 min, 81% ee;
[α]D = - 25.6 (c 0.5, MeOH).
３０．化合物３０：（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック３−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オール（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して化合物３０（５８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、９５％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物３０に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calculated for C31H28BNO3 [M]+: 473.2162, found: 473.2157;
1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.32 (m, 5H), 5.14 (brs, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.74 (m, 1H);
13C NMR (100MHz, CDCl3): 136.1, 129.3, 128.2, 127.9, 127.0, 71.0, 63.3, 41,7, 32.2;
HPLC: Chiralcel OJ column, hexane: isopropanol: diethylamine = 90: 10: 0.1, UV detection at 254 nm, Flow rate 1.0 ml/min, tR (major isomer)= 12.10 min, tR (minor isomer)= 19.71 min, 94% ee;
[α]D = + 38.5 (c 1.0, CHCl3).
３１．化合物３１：（Ｓ）−１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）シクロヘキサノールの製造
Figure 2021109847
前記化合物１の製造と同様に進行するが、アセトニトリル（６ｍｌ）の代わりにイソプロパノール（６ｍｌ）を使用し、ラセミック（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（２１９．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の代わりにラセミック１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）シクロヘキサノール（２７７．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−バイノール（１２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の代わりに（Ｒ）−３，３’−（ＣＯＮＥｔ２）２−バイノール（２１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を使用して、化合物３１（８６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、７１％ ｅｅ）を得た。アミノアルコール−ボロン−バイノール複合体に対するＨＲＭＳ結果及び化合物３１に対する物理化学的特性は、次の通りである。
HRMS (EI) calculated for C47H56BN3O6 [M]+: 769.4262, found: 769.4260;
1H NMR (500 MHz, Acetonitrile-d3) δH 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.25 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 11.3, 4.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 7H), 1.65 (pt, J = 12.8, 3.6 Hz, 3H), 1.57 - 1.44 (m, 3H), 1.35 (dt, J = 12.9, 3.8 Hz, 1H), 1.25 (td, J = 13.4, 4.1 Hz, 1H), 1.02 - 0.83 (m, 2H) ppm;
HPLC: Chiral AD-H, 3% IPA in Hexanes, 0.1 % TEA, Flow rate 0.4 ml/min, UV detection at 274 nm, tR = 13.97 tS = 16.13 (Major), 71% ee;
[α]D = + 28.4 (c 1.05, EtOH).
＜比較例１．比較対象光学活性アミノアルコール誘導体の製造＞
１．比較化合物１：（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
前記化合物１の製造と同様に進行するが、Ｂ（ＯｉＰｒ）３（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−バイノール（１２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の代わりに１当量のＢ（ＯＨ）３と１当量の（Ｒ）−バイノールを使用して、比較化合物１を６４％の収率と２８％ ｅｅで得た。
２．比較化合物２：（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
前記化合物１の製造と同様に進行するが、（Ｒ）−バイノール（１２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の代わりに１当量の（Ｒ）−バイノールを使用して、比較化合物２を５２％の収率と３８％ ｅｅで得た。
３．比較化合物３：（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
前記化合物１の製造と同様に進行するが、Ｂ（ＯｉＰｒ）３（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−バイノール（１２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の代わりに１当量のＢ（ＯＨ）３と０．５当量の（Ｒ）−バイノールを使用して、比較化合物３を４２％の収率と６２％ ｅｅで得た。
４．比較化合物４：（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
前記化合物１の製造と同様に進行するが、Ｂ（ＯｉＰｒ）３（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−バイノール（１２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の代わりに１当量のＢ（ＯＭｅ）３と０．５当量の（Ｒ）−バイノールを使用して、比較化合物４を３８％の収率と６５％ ｅｅで得た。
５．比較化合物５：（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
前記化合物１の製造と同様に進行するが、Ｂ（ＯｉＰｒ）３（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−バイノール（１２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の代わりに１当量のＢ（ＯＥｔ）３と０．５当量の（Ｒ）−バイノールを使用して、比較化合物５を４５％の収率と７３％ ｅｅで得た。
６．比較化合物６：（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
前記化合物１の製造と同様に進行するが、Ｂ（ＯｉＰｒ）３（１８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−バイノール（１２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の代わりに１当量のＢ（ＯＰｈ）３と０．５当量の（Ｒ）−バイノールを使用して、比較化合物６を３９％の収率と６７％ ｅｅで得た。
７．比較化合物７：（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノールの製造
前記化合物１の製造と同様に進行するが、（Ｒ）−バイノール（１２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の代わりに０．５当量の（Ｒ）−３，３’−Ｂｒ２−バイノールを使用して、比較化合物７を４０％の収率と６０％ ｅｅで得た。
＜実験例１．光学純度の確認＞
前記実施例１及び比較例１で製造された化合物１に対するアミノアルコール誘導体の光学純度を比較すると、下記表１の通りである。
Figure 2021109847
前記表１から確認されるように、本発明の実施例１の条件で製造した化合物１は、比較例１の条件で製造した比較化合物１〜７の場合とは違い、光学純度に顕著に優れていることが分かる。
したがって、光学活性を有するアミノアルコールの製造において、本発明のようにラセミック化合物にホウ素化合物及び（Ｒ）又は（Ｓ）−バイノールを特定当量に調節して反応させると、高光学純度のアミノアルコール誘導体が得られる方法であることが分かった。

Claims (6)

  1. （１工程）下記の化学式１：
    Figure 2021109847
     （前記化学式１において、
    ＸはＣ又はＮであり；
    Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキル置換基で置換され；
    Ｒ２は、置換又は非置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換又は非置換されたＣ１〜Ｃ１０アルケニル、置換又は非置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキニル、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２シクロアルキル、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２アリール又は置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で置換され、
    このとき、前記置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ１〜Ｃ１０アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され；
    Ｒ３は、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２アリール又は置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールで置換され、
    このとき、前記置換されたアリール又はヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ１〜Ｃ１０アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され；
    Ｒ４及びＲ５は、置換又は非置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又は置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で置換され、
    このとき、前記置換されたアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ１〜Ｃ１０アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換されるか、
    又は、Ｒ４及びＲ５は共に、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又は置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールを形成可能であり、
    このとき、前記置換されたヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ１〜Ｃ１０アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され、
    Ｒ６は、水素、置換又は非置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル又は置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２アリール置換基で置換され；
    このとき、前記置換されたアルキル又はアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ１〜Ｃ１０アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換される。）
    で表示されるラセミック化合物にホウ素化合物、（Ｒ）又は（Ｓ）−バイノール及び溶媒を加えてアミノアルコール−ボロン−バイノール複合体を沈殿物として得る段階；
    （２工程）上記の１工程の沈殿物を加水分解して光学活性を有するアミノアルコール誘導体を得る段階；を含む
    ことを特徴とするラセミックアミノアルコールから光学活性を有するアミノアルコール誘導体を製造する方法。
  2. 上記の１工程のホウ素化合物は、ホウ酸、トリメチルホウ酸、トリエチルホウ酸、トリイソプロピルホウ酸、トリブチルホウ酸及びトリフェニルホウ酸からなる群から選ばれる
    請求項１に記載のアミノアルコール誘導体の製造方法。
  3. 上記の１工程の（Ｒ）又は（Ｓ）−バイノールは、下記の化学式２：
    Figure 2021109847
     の構造である
    請求項１に記載のアミノアルコール誘導体の製造方法。
  4. 上記の１工程の溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン及びイソプロパノールからなる群から選ばれる
    請求項１に記載のアミノアルコール誘導体の製造方法。
  5. 上記の１工程は、化学式１で表示されるラセミック化合物１モル当量基準でホウ素化合物１モル当量、（Ｒ）−バイノール又は（Ｓ）−バイノール０．４５〜０．６モル当量を使用する
    請求項１に記載のアミノアルコール誘導体の製造方法。
  6. 請求項１ないし５のいずれかに記載の方法で製造され、下記の化学式３：
    Figure 2021109847
     （前記化学式３において、
    ＸはＣ又はＮであり；
    Ｒ１は水素又はＣ１〜Ｃ１０アルキル置換基で置換され；
    Ｒ２は、置換又は非置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換又は非置換されたＣ１〜Ｃ１０アルケニル、置換又は非置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキニル、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２シクロアルキル、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２アリール又は置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で置換され、
    このとき、前記置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ１〜Ｃ１０アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され；
    Ｒ３は、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２アリール又は置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールで置換され、
    このとき、前記置換されたアリール又はヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ１〜Ｃ１０アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され；
    Ｒ４及びＲ５は、置換又は非置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又は置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基で置換され、
    このとき、前記置換されたアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ１〜Ｃ１０アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換されるか、
    又は、Ｒ４及びＲ５は共に、置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル又は置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリールを形成可能であり、
    このとき、前記置換されたヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ１〜Ｃ１０アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され；
    Ｒ６は、水素、置換又は非置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル又は置換又は非置換されたＣ４〜Ｃ１２アリール置換基で置換され、
    このとき、前記置換されたアルキル又はアリールは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル又はＣ１〜Ｃ１０アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換される。）
    で示される
    ことを特徴とするアミノアルコール−ボロン−バイノール複合体。

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