KR20150025342A - 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법 - Google Patents

키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법이 개시되어 있다. 본 발명은, 포화 알데하이드 유도체로부터 IBX(2-iodoxybenzoic acid)와 키랄 촉매를 이용하여 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 높은 광학 순도로써 효율적으로 제조할 수 있는 것을 특징으로 한다.

Description

키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법{Synthetic Method of chial tetrahydroquinoline derivatives}
본 발명에 관한 기술은 생리활성을 갖는 광학적으로 순수한 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체 유도체를 효율적으로 제조하는 것으로, 포화 알데하이드 유도체로부터 키랄 촉매를 이용하여 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 두 거울상 키랄 화합물 중 특정 생리활성을 갖는 한 쪽 키랄 화합물만을 높은 광학 순도로써 효율적으로 제조할 수 있는 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
자연에 존재하는 많은 생리활성분자들은 광학활성을 나타내는 한 가지 이성질체로만 구성된 경우가 많다. 대부분의 생리활성 분자의 경우 한 가지 입체 이성질체만 약리효과를 나타낸다고 알려져 있고, 다른 입체 이성질체는 부작용을 유발할 수 있는 위험성을 지니는 것으로 알려져 있어 한 가지 이성질체만 효과적으로 합성해낼 수 있는 입체선택적인 비대칭 합성방법에 대한 연구는 매우 중요하게 인식되고 있고, 실제로 의약화학분야에서 활발히 진행되고 있다.
테트라하이드로퀴놀린 유도체는 천연물에 널리 존재하는 중요한 구조의 화합물로서, 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체 중 광학적으로 순수한 한 가지 입체 이성질체들은 진통제, 길항제, 또는 진통제 등으로 사용되고 있다.
본 발명에서는 포화 알데하이드 유도체로부터 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다.
본 발명의 목적은 포화 알데하이드 유도체로부터 IBX(2-iodoxybenzoic acid)와 키랄 촉매를 이용하여 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 높은 광학 순도로써 효율적으로 제조할 수 있도록 한 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 합성방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법은,
하기 [화학식 1]의 IBX (2-iodoxybenzoic acid), [화학식 2]의 키랄 2차 아민 촉매와 [화학식 3]의 첨가제 존재 하에서, 하기 [화학식 4]의 구조를 갖는 포화된 알데하이드 유도체(saturated aldehyde derivatives)를 하기 [반응식 1]과 같이 반응시키는 것을 특징으로 한다.
[반응식 1]
Figure pat00001
상기 반응식 1에서 상기 R1은 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시기, 또는 할로겐 원소로, 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 아이오도(I)이다. 상기 R2 및 R3는 C3-C7 알킬기로 상호 서로 연결되어 5-9각 고리를 형성하거나, 상기 R2 및 R3는 방향족이 포함된 고리 화합물인 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline), 또는 아이소인돌린 (isoindoline)이다.
[화학식 1]
Figure pat00002
[화학식 2]
Figure pat00003
[화학식 3]
Figure pat00004
[화학식 4]
Figure pat00005
상기 [화학식 4]에서 상기 R1은 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시기, 또는 할로겐 원소로, 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 아이오도(I)이다. 상기 R2 및 R3는 C3-C7 알킬기로 상호 서로 연결되어 5-9각 고리를 형성하거나, 상기 R2 및 R3는 방향족이 포함된 고리 화합물인 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline), 또는 아이소인돌린 (isoindoline)이다.
상술한 바와 같이, 본 발명에서 IBX와 프롤린으로부터 유도된 키랄 2차 아민 촉매를 이용하여 포화 알데하이드 유도체로부터 광학 순도가 높은 키랄 테트라하이드로 퀴놀린 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다.
본 발명의 상기 및 그 밖의 목적과 새로운 특징은 본 명세서에 의하여 더욱 명확해 질 것이다.
먼저 본 발명에 따른 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법의 특징에 대해 설명한다.
본 발명에서는 포화 알데하이드 유도체로부터 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다. 본 발명에서는 포화 알데하이드 유도체로부터 IBX(2-iodoxybenzoic acid)와 키랄 촉매를 이용하여 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 합성하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시 예에 따른 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법은 하기 IBX(2-iodoxybenzoic acid: 화학식 1), 키랄 2차 아민 촉매(화학식 2)와 첨가제(화학식 3) 존재 하에서, [반응식 1]과 같이 [화학식 4]의 구조를 갖는 포화된 알데하이드 유도체(saturated aldehyde derivatives)를 반응시켜 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체(화학식 5)를 제조할 수 있다. 상기 제조방법은 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조하기 위한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00006
[화학식 2]
Figure pat00007
[화학식 3]
Figure pat00008
[화학식 4]
Figure pat00009
상기 [화학식 4]에서 상기 R1은 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시기, 또는 할로겐 원소로, 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 아이오도(I) 일 수 있다. 상기 R2 및 R3는 C3-C7 알킬기로 상호 서로 연결되어 5-9각 고리를 형성하거나, 상기 R2 및 R3는 방향족이 포함된 고리 화합물인 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline), 또는 아이소인돌린 (isoindoline)이다.
테트하이드로퀴놀린 유도체는 하기 [화학식 5]의 구조를 갖는다.
[화학식 5]
Figure pat00010
R1, R2 및 R3는 위에서 정의한 바와 같다.
[반응식 1]
Figure pat00011
상기 [반응식 1]에서 상기 R1은 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시기, 또는 할로겐 원소로, 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 아이오도(I) 일 수 있다. 상기 R2 및 R3는 C3-C7 알킬기로 상호 서로 연결되어 5-9각 고리를 형성하거나, 상기 R2 및 R3는 방향족이 포함된 고리 화합물인 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline), 또는 아이소인돌린 (isoindoline)이다.
이하, 하기 실시 예 등에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시 예 등은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따라, 상기 [반응식 1]과 같이, IBX(화학식 1) 2당량, 키랄 2차 아민 촉매(화학식 2) 20 mol%, 첨가제(화학식 3) 20 mol%를 사용하여 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체(화학식 5)를 합성하였으며 그 결과를 표 1에 나타내었다.
[표 1]a-c
Figure pat00012
a수율은 정제하여 측정하였다.
b부분입체이성질체 비율은 1H NMR로 결정하였다.
c거울상입체이성질체 비율은 키랄 HPLC를 이용하여 결정하였다.
[실시예 1]
(4R)-2-amino-5-oxo-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-chromene-3-carbonitrile (5a)
Figure pat00013
1 mL 플라스크에 [화학식 4] (0.1 mmol), [화학식 1] 촉매 (0.0118 g, 0.02 mmol), 2,4-dinitrobeznenesufonic acid (0.0049 g, 0.02 mmol), CHCl3(1mL) 넣고 교반한다. 연속해서 IBX (0.0560 g, 0.2 mmol)을 넣고 상온에서 교반한다. 반응 진행이 완료되면 EtOAc와 증류수로 추출후 유기층을 MgSO4건조, 여과 후, 농축하여 컬럼크로마토그래피로 분리정제하여 [화학식 5]를 얻는다. 부분입체이성질체 비율은 1H NMR, 거울상 입체 선택성은 키랄 HPLC로 분석하였다.
Major diastereomer. [a]28 D = -42.2 (c = 0.9, CH2Cl2) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.55 (s, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.52-6.54 (m, 1H), 6.40-6.48 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 6.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 8.0 Hz, 6.5 Hz, 1 H), 2.54-2.52 (m, 1H), 1.81-1.95 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 6H), 1.37-1.34 (m, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 203.17, 144.90, 129.50, 127.53, 117.15, 115.67, 110.39, 58.26, 49.58, 47.95, 35.02, 26.63, 26.13, 25.94, 23.80; EI-MS : m/z=230.1 [M+H]+; ESI-HRMS : m/z calcd for C15H20NO [M+H]+ : 230.1545; found 230.1541; HPLC (95 : 5, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 0.5 mL/min) Chiralpak IC column, tR = 22.2 (major), tR = 23.8 (minor), 93% ee.
[실시예 2]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
(6R,6aS)-2-Chloro-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahydroazepino[1,2-a]quinoline-6-carbaldehyde (5b)
Figure pat00014
Major diastereomer. [a]28 D = -52.2 (c = 1.0, CH2Cl2) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.52 (s, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.54 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.51-6.50 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.21-2.90 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 17.2 Hz, 6.4 Hz, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 6H), 1.45-1.32 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 202.41, 144, 76, 133.06, 130.37, 119.85, 115.50, 110.11, 57.90, 49.76, 47.73, 35.10, 26.21, 26.04, 25.84, 23.16; EI-MS : m/z=264.1 [M+H]+; HPLC (95 : 5, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak OJ-H column, tR = 10.1 (minor), tR = 11.0 (major), 91% ee.
[실시예 3]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
(6R,6aS)-2-Methoxy-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahydroazepino[1,2-a]quinoline-6-carbaldehyde (5c)
Figure pat00015
Major diastereomer. [a]28 D = -95.3 (c = 1.4, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.54 (s, 1H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.12-6.11 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.21-3.06 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 16.1 Hz, 6.0 Hz, 1H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 6H), 1.40-1.36 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 203.33, 159.49, 144.85, 129.97, 110.02, 110.22, 97.01, 55.14, 55.09, 49.68, 48.02, 35.08, 26.48, 26.09, 25.90, 23.12; EI-MS : m/z=260.1 [M+H]+; HPLC (95 : 5, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IC column, tR = 17.6 (minor), tR = 22.4 (major), 81% ee.
[실시예 4]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
(6R,6aR)-6,6a,7,8,9,10,11,12-Octahydro-5H-azocino[1,2-a]quinoline-6-carbaldehyde (5d)
Figure pat00016
Major diastereomer. [a]28 D = 45.2 (c = 1.3, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.50 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H, 6.61-6.54 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.01-1.32 (m, 10H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 203.32, 143.98, 129.52, 127.54, 117.37, 115.53, 111.33, 55.45, 53.15, 48.65, 33.90, 27.82, 26.91, 26.26, 26.09, 24.17; EI-MS : m/z=244.1 [M+H]+;ESI-HRMS : m/z calcd for C16H22NO [M+H]+ : 244.1701; found 244.1697; HPLC (90 : 10, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AS-H column, tR = 16.6 (major), tR = 27.7 (minor), 98% ee.
[실시예 5]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
(6R,6aR)-3-Bromo-6,6a,7,8,9,10,11,12-octahydro-5H-azocino[1,2-a]quinoline-6-carbaldehyde (5e)
Figure pat00017
Major diastereomer. [a]28 D = 33.4 (c = 1.0, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.47 (s, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.62-6.39 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.74 (dt, J = 15.2 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 16.8 Hz, 6.0 Hz, 1H), 2.54-2.51 (m, 1H), 1.95-1.35 (m, 10H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 202.44, 142.88, 131.84, 130.16, 119.57, 112.90, 107.20, 58.35, 53.21, 48.47, 33.82, 27.79, 26.59, 26.08, 26.05, 23.75; EI-MS : m/z=322.0 [M+H]+; ESI-HRMS : m/z calcd for C16H21BrNO [M+H]+ : 322.0807; found 322.0807; HPLC (90 : 10, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 0.5 mL/min) Chiralpak AS-H column, tR = 16.6 (major), tR = 22.6 (minor), 99% ee.
[실시예 6]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
(6R,6aR)-3-(Trifluoromethyl)-6,6a,7,8,9,10,11,12-octahydro-5H-azocino[1,2-a]quinoline-6-carbaldehyde (5f)
Figure pat00018
Major diastereomer. [a]28 D = 27.6 (c = 0.9, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.49 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.56-6.54 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.25 (ddd, J = 14.4 Hz, 10.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.17-3.13 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 16.8 Hz, 6.4 Hz, 1H), 2.58 (dt, J = 6.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 2.00-1.30 (m, 10H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 202.18, 146.32, 126.50 (q, J = 3.5 Hz), 124.74 (q, J = 3.8 Hz), 123.86 (q, J = 265.5 Hz), 117.19, 116.99 (q, J = 32.2 Hz), 110.71, 58.62, 53.25, 48.40, 34.08, 27.75, 26.42, 26.01, 25.81, 23.83; EI-MS : m/z=312.1 [M+H]+; ESI-HRMS : m/z calcd for C17H21F3NO [M+H]+ : 312.1575; found 312.1571; HPLC (98 : 2, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AS-H column, tR = 10.0 (major), tR = 12.7 (minor), 96% ee.
[실시예 7]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
(6R,6aR)-3-Fluoro-6,6a,7,8,9,10,11,12-octahydro-5H-azocino[1,2-a]quinoline-6-carbaldehyde (5g)
Figure pat00019
Major diastereomer. [a]28 D = 36.5 (c = 0.5, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.51 (s, 1H), 6.79-6.75 (m, 2H), 6.46-6.43 (m, 1H), 3.84 (dt, J = 6.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.74 (dt, J = 14.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 16.8 Hz, 6.0 Hz, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H)1.95-1.40 (m, 10H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 202.69, 154.46 (d, J = 232.5 Hz), 140.22, 118.51 (d, J = 6.7 Hz), 115.74 (d, J = 21.8 Hz), 113.88 (d, J = 21.7 Hz), 111.75 (d, J = 7.3 Hz), 58.12, 53.44, 48.67, 33.61, 27.78, 26.85, 26.38, 26.05, 24.01; EI-MS : m/z=262.1 [M+H]+; HPLC (95 : 5, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AS-H column, tR = 10.5 (major), tR = 13.9 (minor), 97% ee.
[실시예 8]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
(6R,6aR)-2-Methoxy-6,6a,7,8,9,10,11,12-octahydro-5H-azocino[1,2-a]quinoline-6-carbaldehyde (5h)
Figure pat00020
Major diastereomer. [a]28 D = 36.0 (c = 1.8, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.48 (s, 1H), 7.05-7 (m, 1H), 6.15-5.90 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 5H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 16.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 6.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 2.53-2.51 (m, 1H), 2.00-1.30 (m, 10H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 202.75, 154.34, 143.52, 130.31, 110.54, 108.64, 96.27, 58.27, 56.09, 53.31, 48.64, 33.84, 29.93, 27.76, 26.79, 26.09, 23.11; EI-MS : m/z=274.1 [M+H]+; HPLC (90 : 10, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IC column, tR = 10.0 (major), tR = 13.9 (minor), 95% ee.
[실시예 9]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
(6R,6aS)-5,6,6a,7,8,9,10,11,12,13-Decahydroazonino[1,2-a]quinoline-6-carbaldehyde (5i)
Figure pat00021
Major diastereomer. [a]28 D = -145.8 (c = 1.0, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.83 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.80-6.77 (m, 1H), 6.70 (td, J = 7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.76 (dt, J = 10.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.67 (ddd, J = 14.8 Hz, 8.0 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J = 14.8 Hz, 6.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 16.8 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 1.84-1.10 (m, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 203.21, 144.97, 129.77, 127.35, 120.33, 117.04, 115.24, 58.88, 56.79, 48.00, 28.87, 27.62, 27.25, 25.44, 25.09, 24.74, 23.33; EI-MS : m/z=258.1 [M+H]+; ESI-HRMS : m/z calcd for C17H24NO [M+H]+ : 258.1861; found 258.1858; HPLC (97 : 3, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AS-H column, tR = 6.41 (major), tR = 7.21 (minor), 98% ee.
[실시예 10]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
(6R,6aS)-3-Bromo-5,6,6a,7,8,9,10,11,12,13-decahydroazonino[1,2-a]quinoline-6-carbaldehyde (5j)
Figure pat00022
Major diastereomer. [a]28 D = -51.8 (c = 1.0, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.81 (d, J = 0.8 Hz,1H), 7.19-7.17 (m, 2H), 6.65-6.62 (m, 1H), 3.76 (dt, J = 10.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J = 14.8 Hz, 7.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 14.8 Hz, 6.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 16.8 Hz, 13.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 17.2 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 1.90-1.10 (m, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 202.46, 143.95, 132.07, 130.11, 122.40, 116.58, 108.80, 58.92, 56.75, 47.82, 28.81, 27.46, 27.10, 25.51, 25.16, 24.74, 23.15; EI-MS : m/z=336.0 [M+H]+; HPLC (95 : 5, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AS-H column, tR = 8.41 (major), tR = 9.71 (minor), 91% ee.
[실시예 11]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
(6R,6aS)-3-(Trifluoromethyl)-5,6,6a,7,8,9,10,11,12,13-decahydroazonino[1,2-a]quinoline-6-carbaldehyde (5k)
Figure pat00023
Major diastereomer. [a]28 D = -41.5 (c = 1.2, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.50 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.66-6.64 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.72 (ddd, J = 12.4 Hz, 6.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.27 (ddd, J = 15.2 Hz, 7.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.61 (dt, J = 6.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 1.90-1.30 (m, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 202.31, 147.19, 126.57 (q, J = 3.6 Hz), 124.60 (q, J = 4.1 Hz), 123.81 (q, J = 265.2), 117.19, 116.99 (q, J = 32.2 Hz), 110.71,59.84, 56.65, 48.75, 33.22, 30.92, 27.69, 26.57, 26.39, 25.35, 23.75; EI-MS : m/z=326.1 [M+H]+;HPLC (97 : 3, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IB column, tR = 8.51 (minor), tR = 8.91 (major), 95% ee.
[실시예 12]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
(6R,6aS)-2-Chloro-5,6,6a,7,8,9,10,11,12,13-decahydroazonino[1,2-a]quinoline-6-carbaldehyde (5l)
Figure pat00024
Major diastereomer. [a]28 D = -129.4 (c = 0.8, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.81 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (dt, J = 10.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J = 15.2 Hz, 7.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J = 14.8 Hz, 7.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 17.2 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 13.6 Hz, 5.2 Hz, 4 Hz, 1H), 1.90-1.10 (m, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 202.53, 145.92, 132.75, 130.66, 118.62, 116.85, 114.40, 58.98, 56.75, 48.11, 29.06, 27.40, 17.10, 25.60, 25.24, 24.77, 22.87; EI-MS : m/z=292.1 [M+H]+;HPLC (97 : 3, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AS-H column, tR = 7.80 (major), tR = 8.76 (minor), 98% ee.
[실시예 13]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
(6R,6aS)-3-Fluoro-5,6,6a,7,8,9,10,11,12,13-decahydroazonino[1,2-a]quinoline-6-carbaldehyde (5m)
Figure pat00025
Major diastereomer. [a]28 D = -85.4 (c = 1.0, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.82 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 6.86-6.77 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 11.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.54 (ddd, J = 14.8 Hz, 8.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J = 14.8 Hz, 6.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 16.4 Hz, 13.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 16.8 Hz, 5.2 Hz, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 1.90-1.25 (m, 11H), 1.15-1.05 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 202.77, 155.38 (d, J = 234.7 Hz), 141.38, 121.78 (d, J = 7.1 Hz), 116.55 (d, J = 8.4 Hz), 115.62 (d, J = 21.7 Hz), 114.08 (d, J = 22.0 Hz), 58.20, 57.21, 47.47, 28.52, 27.53, 27.44, 24.89, 24.55, 24.31, 23.38; EI-MS : m/z=276.1 [M+H]+; HPLC (97 : 3, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AS-H column, tR = 7.43 (major), tR = 8.91 (minor), 96% ee.
[실시예 14]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
(6R,6aS)-2-Methoxy-5,6,6a,7,8,9,10,11,12,13-decahydroazonino[1,2-a]quinoline-6-carbaldehyde (5n)
Figure pat00026
Major diastereomer. [a]28 D = -108.6 (c = 1.4, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.31-6.29 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73-3.64 (m, 2H), 3.22 (ddd, J = 15.2 Hz, 7.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.82 (dd, J = 16.0 Hz, 5.2 Hz, 2.68-2.63 (m, 1H), 1.90-1.10 (m, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 203.26, 159.20, 145.91, 130.24, 113.04, 102.10, 100.95, 59.19, 56.80, 55.19, 48.52, 29.02 27.63, 27.16, 25.62, 25.30, 24.86, 22.69; EI-MS : m/z=288.1 [M+H]+; HPLC (95 : 5, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AS-H column, tR = 7.40 (major), tR = 8.43 (minor), 98% ee.
[실시예 15]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
(4aS,5R)-2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-1H-pyrido[1,2-a]quinoline-5-carbaldehyde (5o)
Figure pat00027
Major diastereomer. [a]28 D = -50.6 (c = 0.5, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.67 (td, J = 7.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.45 (ddd, J = 10.8 Hz, 5.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 15.2 Hz, 6.4 Hz, 1H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 1H), 1.90-1.50 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 202.72, 145.73, 128.89, 127.65, 122.10, 117.62, 112.60, 56.53, 52.01, 48.39, 31.26, 25.99, 24.98, 24.06; EI-MS : m/z=216.1 [M+H]+; HPLC (90 : 10, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 0.5 mL/min) Chiralpak AS-H column, tR = 21.3 (major), tR = 27.9 (minor), 80% ee.
[실시예 16]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
(3aS,4R)-1,2,3,3a,4,5-Hexahydropyrrolo[1,2-a]quinoline-4-carbaldehyde (5p)
Figure pat00028
Major diastereoisomer. [a]25 D = -14 (c = 1.0, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz. 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 3.49 (ddd, J = 10.4 Hz, 10.1 Hz, 4.9 Hz, 1H), 3.38 (ddd, J = 11.1 Hz, 8.9 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 1H), 1.58-1.54 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 202.99, 143.89, 128.70, 127.76, 119.06, 115.48, 110.45, 57.75, 50.35, 46.64, 31.62, 28.59, 24.02; EI-MS : m/z=202.1 [M+H]+; ESI-HRMS : m/z calcd for C13H16NO [M+H]+ : 202.1232; found 202.1238; HPLC (98 : 2, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IC column, tR = 10.3 (minor), tR = 10.8 (major), 87% ee.
[실시예 17]
실시예 1과 동일한 방법으로 진행하여 [화학식 5]를 얻었다.
(3aS,4R)-8-chloro-1,2,3,3a,4,5-Hexahydropyrrolo[1,2-a]quinoline-4-carbaldehyde (5q)
Figure pat00029
Major diastereoisomer. [a]25 D = -19 (c = 1.0, CHCl3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.41-6.40 (m, 1H), 3.48 (ddd, J = 15.2 Hz, 10.8 Hz, 5.2 Hz, 1H), 3.36 (ddd, J = 10.8 Hz, 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 16.8 Hz, 9.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.95-2.81 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 202.54, 148.48, 133.47, 129.30, 120.29, 115.12, 110.11, 57.89, 49.88, 46.71, 31.70, 28.19, 24.02; EI-MS : m/z=236.0 [M+H]+; HPLC (97 : 3, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IC column, tR = 11.1 (minor), tR = 11.4 (major), 90% ee.

Claims (1)

  1. 하기 [화학식 1]의 IBX (2-iodoxybenzoic acid), [화학식 2]의 키랄 2차 아민 촉매와 [화학식 3]의 첨가제 존재 하에서, 하기 [화학식 4]의 구조를 갖는 포화된 알데하이드 유도체(saturated aldehyde derivatives)를 하기 [반응식 1]과 같이 반응시키는 것을 특징으로 하는 키랄 테트하이드로퀴놀린 유도체의 제조 방법.
    [반응식 1]
    Figure pat00030

    상기 반응식 1에서 상기 R1은 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시기, 또는 할로겐 원소로, 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 아이오도(I)이다. 상기 R2 및 R3는 C3-C7 알킬기로 상호 서로 연결되어 5-9각 고리를 형성하거나, 상기 R2 및 R3는 방향족이 포함된 고리 화합물인 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline), 또는 아이소인돌린 (isoindoline)이다.
    [화학식 1]
    Figure pat00031

    [화학식 2]
    Figure pat00032

    [화학식 3]
    Figure pat00033

    [화학식 4]
    Figure pat00034

    상기 [화학식 4]에서 상기 R1은 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시기, 또는 할로겐 원소로, 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 아이오도(I)이다. 상기 R2 및 R3는 C3-C7 알킬기로 상호 서로 연결되어 5-9각 고리를 형성하거나, 상기 R2 및 R3는 방향족이 포함된 고리 화합물인 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline), 또는 아이소인돌린 (isoindoline)이다.
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