KR101187015B1 - 키랄 촉매를 이용한 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법 - Google Patents

키랄 촉매를 이용한 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높으며, 낮은 입체선택성을 보완할 수 있고, 유도체의 범위를 확대할 수 있는 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 오쏘-다이아킬아미노 신남알데하이드 화합물과 용매를 혼합하는 1단계; 키랄 촉매와 산 첨가제의 존재하에서 반응시키는 2단계; 상기 2단계의 반응물을 추출한 후 농축시키는 3단계를 포함한다.

Description

키랄 촉매를 이용한 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법{Method for preparation of tetrahydroquinlones using chiral catalyst}
본 발명은 키랄 촉매를 이용한 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높으며, 낮은 입체선택성을 보완할 수 있고, 유도체의 범위를 확대할 수 있는 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로 광학이성질체들은 밀도, 녹는점, 끓는점 등 대부분의 물리적 성질이 동일하지만, 편광된 빛을 흡수하는 정도가 다르기 때문에 선형편광된 빛을 조사(照射)했을 때 편광면이 회전하게 되며, 이러한 현상을 광학활성이라고 한다.
물질의 광학활성은 편광계를 사용하여 측정한다.
광학활성은 대칭 중심, 대칭면 또는 회전축 등의 대칭 요소를 갖지 못하는 분자에서 나타나며, 이러한 분자들은 왼손 또는 오른손과 같이 좌우가 바뀌고 서로 겹쳐지지 않는 거울상체의 관계를 갖는 2개의 이성질체로 존재할 수 있으며, 이런 성질을 가진 분자를 키랄성 화합물(chiral compound)이라고 한다.
특히, 키랄 테트라하이드로퀴놀린 화합물은 제약, 재료과학, 생명과학 분야에 사용되는 유용한 중간체이므로 많은 연구가 진행되고 있는 분야이다.
이러한 키랄 금속를 이용한 테트라하이드로퀴놀린 화합물을 합성하는 방법은 알려져있으나, 적용된 유도체 범위가 제한되어 있으며 낮은 입체선택성을 나타내는 문제점이 있었다.
한편 테트라하이드로퀴놀린과 관련된 선행기술로써 대한민국 공개특허 10-2008-0057286호의 「테트라하이드로퀴놀린, 이의 합성방법 및 이의 중간체」가 개시되어 있다.
상기 선행기술은 5HT2C 작동제 또는 부분 작동제로서 유용한 화합물 및 이의 유도체의 제조방법 및 이의 중간체에 관한 것으로 키랄성 화합물을 적용한 기술은 아니다.
본 발명은 상기한 종래 기술의 문제점을 해소하기 위해 안출된 것으로, 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기한 본 발명의 목적은, 오쏘-다이아킬아미노 신남알데하이드 화합물과 용매를 혼합하는 1단계; 키랄 촉매(chiral catalyst)와 산 첨가제의 존재하에서 반응시키는 2단계; 상기 2단계의 반응물을 추출한 후 농축시키는 3단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 키랄 촉매를 이용한 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법에 의해 달성될 수 있다.
상기 2단계는 2일 ～ 20일간 교반시키면서 반응시키는 것을 특징으로 한다.
상기 3단계는 에틸 아세테이트와 암모니움클로라이드 포화 수용액으로 추출하는 것을 특징으로 한다.
상기 1단계의 용매는 TCE(1,1,2-trichloroethane), DCE(1,2-dichloroethane), MeCN(CH3CN) 중 택일되는 것을 특징으로 한다.
상기 2단계의 산 첨가제는 TFA, DNBS, (+)-CSA, HBr, TfOH, Maleic acid, HPF6, HCl 중 택일되는 것을 특징으로 한다.
상기 1단계는 0℃～- 20℃의 온도하에서 혼합되는 것을 특징으로 한다.
상기 키랄 촉매는 2차 아민과 산소에 실릴 그룹이 결합된 것을 특징으로 한다.
상기 키랄 촉매 및 산 첨가제의 함량은, 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 5몰 내지 30 몰% 인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광확 활성물질을 효율적으로 제조할 수 있게 된다.
도 1은 본 발명에 따른 키랄 촉매를 이용한 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 공정 흐름도이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 첨부된 도면을 토대로 상세하게 설명하면 다음과 같다.
도 1은 본 발명에 따른 키랄 촉매를 이용한 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 공정 흐름도이다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 키랄 촉매를 이용한 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법은 오쏘-다이아킬아미노 신남알데하이드 화합물과 용매를 혼합하는 1단계(S1); 키랄 촉매(chiral catalyst)와 산 첨가제의 존재하에서 반응시키는 2단계(S2); 상기 2단계(S2)의 반응물을 추출한 후 농축시키는 3단계(S3)를 포함한다.
상기 2단계(S2)는 2일 ～ 20일간 교반시키면서 반응시킨다.
상기 3단계(S3)는 에틸 아세테이트와 암모니움클로라이드 포화 수용액으로 추출한다.
상기 1단계(S1)의 용매는 TCE(1,1,2-trichloroethane), DCE(1,2-dichloroethane), MeCN(CH3CN) 중 택일된다.
상기 2단계(S2)의 산 첨가제는 TFA, DNBS, (+)-CSA, HBr, TfOH, Maleic acid, HPF6, HCl 중 택일된다.
상기 1단계(S1)는 0℃～- 20℃의 온도하에서 혼합된다.
상기 키랄 촉매는 2차 아민과 산소에 실릴 그룹이 결합된다.
상기 키랄 촉매 및 산 첨가제의 함량은, 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 5몰 내지 30 몰%이다.
또 다른 일실시예에서, 키랄 촉매는, 2차 아민과 산소에 실릴 그룹이 결합된 촉매이며 간단한 2차 아민을 사용하면 라세믹 테트라하이드로퀴놀린 화합물을 제조할 수 있다.
상기 키랄 촉매를 이용한 오쏘-다이아킬아미노 신남알데하이드의 1,5-하이드라이 수소 전이 반응은 광학적으로 순수한 테트라하이드로퀴놀린 고수율, 높은 입체 선택성으로로 얻을 수 있는 매우 간편하고 유용한 반응이다.
상기 키랄 촉매 및 산 첨가제의 함량은, 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로 5 몰% 내지 30 몰% 이다.
상기 키랄 촉매는 하기 화학식 1에 표현된 Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ 형 중 택일된다.
[화학식 1]
Figure 112010080410806-pat00001
상기 화학식 1에서 TMS는 트리메틸실릴(trimethylsilyl), TES는 트리에틸실릴(triethylsilyl), TBDMS는 터셔리부틸디메틸실릴(tert-butyldimethysilyl)이다.
상기 산 첨가제는, F3CCO2H, HCl, HBr, HPF6, DNBS (2,4-다이나이트로 벤젠 술포닉 산), (-)-CSA [(-)-켐퍼 술포닉 산], (+)-CSA [(+)-켐퍼 술포닉 산], 말레산 (Maleic acid), TfOH (트리플루오로메탄 술포닉 산) 중 택일된다.
또 다른 실시예에서, 상기 오쏘-다이아킬아미노 신남알데하이드 화합물은 하기 화학식 2로 표현된다.
[화학식 2]
Figure 112010080410806-pat00002
상기 R1 및 R2는 알킬기로 상호 동일하거나 상이하며, R1 및 R2 는 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성할 수 있으며 방향족 화합물이 포함한 알킬기 일 수 있다.
상기 R3는 알킬기, 할로겐이며, 상기 알킬기는 선형 또는 가지형 알킬기, 트리플루오로메틸기 이며, 할로겐은 플루오로 ( F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br), 요오드 (I)이다.
이하, 본 발명의 일실시예에 따른 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법에 대하여 보다 구체적으로 살펴본다.
하기 [반응식 1]에 도시된 바와 같이, 오쏘-다이아킬아미노 신남알데하이드(1a)을 키랄 촉매의 존재하에서 반응시켜 테트라하이드로퀴놀린 화합물이 제조된다.
[반응식 1]
Figure 112010080410806-pat00003
위 반응식 1에서 R1 내지 R2, R3 는 위에서 정의한 바와 같다.
최종적으로 테트라하이드로퀴놀린 화합물은 화학식 3의 구조를 갖는다.
[화학식 3]
Figure 112010080410806-pat00004
이하, 하기 실시예 등에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시예 등은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
하기 화학식 4의 구조를 갖는 (3aS, 4R)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로피롤로[1,2-a]퀴놀린-4-카보알데하이드를 제조한다.
[화학식 4]
Figure 112010080410806-pat00005
(a) 플라스크에 (E)-3-(2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴알데하이드(화학식 2) 0.2 mmol을 넣고 TCE 0.4 mL (1,1,2-trichloroethane)를 넣은 후 상온에서 교반하였다.
(b) 이후 키랄 촉매 Ⅲ(화학식 1) 30 mol%, (-)-CSA 30 mol%을 넣고 상온에서 교반한다.
(c) 상기 반응 혼합물을 상온에서 9일 교반한다.
(d) 반응이 완료되면 반응혼합물을 에틸 아세테이트와 암모니움클로라이드 포화 수용액으로 추출 후 유기층을 농축한다.
(e) 컬럼크로마토그래피(SiO2, EA : Hex = 1 : 15)로 분리 및 정제한다.
상기 실시예 1에 의해 얻어진 (3aS, 4R)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로피롤[1,2-a]퀴놀린-4-카보알데하이드는 57% 수율, 부분입체이성질체 비율(dr) 90 :10, 주생성물 대장체 과량 91% ee로 얻을 수 있었다.
상기 (3aS, 4R)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로피롤[1,2-a]퀴놀린-4-카보알데하이드에 대한 기기분석 데이터는 다음과 같다.
Figure 112010080410806-pat00006

[실시예 2~실시예 15]
실시예 2～실시예 15는 상기 실시예 1과 대동소이한 방법으로 (3aS, 4R)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로피롤[1,2-a]퀴놀린-4-카보알데하이드를 합성하였다.
다만 첨가제, 용매, 시간, 온도는 각기 상이하다. 실시예 2～실시예 15의 구체적인 반응조건 및 수율 등은 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112010080410806-pat00007
* dr : 부분입체이성질체비율(diastereomeric ratio)
* 대장체과량 : 거울상 입체 이성질체 과량(enantiomeric exess)
[실시예 20]
하기 화학식 5의 구조를 갖는 (3aS, 4R)-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로피롤로[1,2-a]퀴놀린-4-카보알데하이드를 제조한다.
(a) 플라스크에 (E)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴알데하이드(화학식 2) 0.2 mmol을 넣고 TCE 0.4 mL (1,1,2-trichloroethane)를 넣은 후 상온에서 교반하였다.
(b) 이후 키랄 촉매 Ⅰ(화학식 1 참조) 30 mol%, (-)-CSA 30 mol%을 넣고 상온에서 교반한다.
(c) 상기 반응 혼합물을 상온에서 12일 교반한다.
(d) 반응이 완료되면 반응혼합물을 에틸 아세테이트와 암모니움클로라이드 포화 수용액으로 추출 후 유기층을 농축한다.
(e) 컬럼크로마토그래피(SiO2, EA : Hex = 1 : 15)로 분리 및 정제한다.
얻어진 (3aS, 4R)-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로피롤로[1,2-a]퀴놀린-4-카보알데하이드는 40% 수율, 부분입체이성질체 비율(dr) 94 : 6, 주생성물 대장체 과량 90% ee로 얻었다.
[화학식 5]
Figure 112010080410806-pat00008
상기 (3aS, 4R)-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로피롤로[1,2-a]퀴놀린-4-카보알데하이드에 대한 기기분석 데이터는 다음과 같다.
Figure 112010080410806-pat00009
[실시예 21]
하기의 화학식 6의 구조를 갖는 (3aR, 4R)-7-브로모-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로피롤로[1,2-a]퀴놀린-4-카보알데하이드를 제조한다.
(a) 플라스크에 (E)-3-(5-브로모-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴알데하이드(화학식 2) 0.2 mmol을 넣고 TCE 0.4 mL (1,1,2-trichloroethane)를 넣은 후 상온에서 교반하였다.
(b) 이후 키랄 촉매 Ⅰ(화학식 1 참조) 30 mol%, (-)-CSA 30 mol%을 넣고 상온에서 교반한다.
(c) 상기 반응 혼합물을 상온에서 8일 교반한다.
(d) 반응이 완료되면 반응혼합물을 에틸 아세테이트와 암모니움클로라이드 포화 수용액으로 추출 후 유기층을 농축한다.
(e) 컬럼크로마토그래피(SiO2, EA : Hex = 1 : 15)로 분리 및 정제한다.
얻어진 (3aR, 4R)-7-브로모-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로피롤로[1,2-a]퀴놀린-4-카보알데하이드는 62% 수율, 부분입체이성질체 비율(dr) 83 : 17, 주생성물 대장체 과량 90% ee로 얻었다.
[화학식 6]
Figure 112010080410806-pat00010
상기 (3aR, 4R)-7-브로모-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로피롤로[1,2-a]퀴놀린-4-카보알데하이드에 대한 기기분석 데이터는 다음과 같다.
Figure 112010080410806-pat00011

[실시예 22]
하기의 화학식 7의 구조를 갖는 (6S, 6aR)-5,6,6a,7,8,9,10,11-옥타하이드로아제피노[1,2-a]퀴놀린-6-카보알데하이드를 제조한다.
(a) 플라스크에 (E)-3-(2-(아제판-1-일)페닐)아크릴알데하이드(화학식 2) 0.2 mmol을 넣고 TCE 0.4 mL (1,1,2-trichloroethane)를 넣은 후 -20 ℃에서 교반하였다.
(b) 이후 키랄 촉매 Ⅱ(화학식 1 참조) 30 mol%, (-)-CSA 30 mol%을 넣고 -20 ℃에서 교반한다.
(c) 상기 반응 혼합물을 -20 ℃에서 10일 교반한다.
(d) 반응이 완료되면 반응혼합물을 에틸 아세테이트와 암모니움클로라이드 포화 수용액으로 추출 후 유기층을 농축한다.
(e) 컬럼크로마토그래피(SiO2, EA : Hex = 1 : 15)로 분리 및 정제한다.
얻어진 (6S, 6aR)-5,6,6a,7,8,9,10,11-옥타하이드로아제피노[1,2-a]퀴놀린-6-카보알데하이드는 37% 수율, 부분입체이성질체 비율(dr) 69 : 31, 주생성물 대장체 과량 85% ee로 얻었다.
[화학식 7]
Figure 112010080410806-pat00012
상기 (6S, 6aR)-5,6,6a,7,8,9,10,11-옥타하이드로아제피노[1,2-a]퀴놀린-6-카보알데하이드에 대한 기기분석 데이터는 다음과 같다.
Figure 112010080410806-pat00013
[실시예 23]
하기의 화학식 8의 구조를 갖는 (6S, 6aR)-6,6a,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로-5H-아조시노[1,2-a]퀴놀린-6 카보알데하이드를 제조한다.
(a) 플라스크에 (E)-3-(2-(아조칸-1-일)페닐)아크릴알데하이드(화학식 2) 0.2 mmol을 넣고 TCE 0.4 mL (1,1,2-trichloroethane)를 넣은 후 -20 ℃에서 교반하였다.
(b) 이후 키랄 촉매 Ⅱ(화학식 1 참조) 30 mol%, (-)-CSA 30 mol%을 넣고 -20 ℃에서 교반한다.
(c) 상기 반응 혼합물을 -20 ℃에서 4일 교반한다.
(d) 반응이 완료되면 반응혼합물을 에틸 아세테이트와 암모니움클로라이드 포화 수용액으로 추출 후 유기층을 농축한다.
(e) 컬럼크로마토그래피(SiO2, EA : Hex = 1 : 15)로 분리 및 정제한다.
얻어진 (6S, 6aR)-6,6a,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로-5H-아조시노[1,2-a]퀴놀린-6 카보알데하이드는 60% 수율, 부분입체이성질체 비율(dr) 91 : 9, 주생성물 대장체 과량 94% ee로 얻었다.
[화학식 8]
Figure 112010080410806-pat00014
상기 (6S, 6aR)-6,6a,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로-5H-아조시노[1,2-a]퀴놀린-6 카보알데하이드에 대한 기기분석 데이터는 다음과 같다.
Figure 112010080410806-pat00015
[실시예 24]
하기의 화학식 9의 구조를 갖는 (6S, 6aR)-3-(트리플루오로메틸)-6,6a,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로-5H-아조시노[1,2-a]퀴놀린-6-카보알데하이드를 제조한다.
(a) 플라스크에 (E)-3-(2-(아조칸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴알데하이드(화학식 2) 0.2 mmol을 넣고 TCE 0.4 mL (1,1,2-trichloroethane)를 넣은 후 0 ℃에서 교반하였다.
(b) 이후 키랄 촉매 Ⅱ(화학식 1 참조) 30 mol%, (-)-CSA 30 mol%을 넣고 0 ℃에서 교반한다.
(c) 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 7일 교반한다.
(d) 반응이 완료되면 반응혼합물을 에틸 아세테이트와 암모니움클로라이드 포화 수용액으로 추출 후 유기층을 농축한다.
(e) 컬럼크로마토그래피(SiO2, EA : Hex = 1 : 15)로 분리 및 정제한다.
얻어진 (6S, 6aR)-3-(트리플루오로메틸)-6,6a,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로-5H-아조시노[1,2-a]퀴놀린-6-카보알데하이드는 53% 수율, 부분입체이성질체 비율(dr) 84 : 16, 주생성물 대장체 과량 96% ee로 얻었다.
[화학식 9]
Figure 112010080410806-pat00016
상기 (6S, 6aR)-3-(트리플루오로메틸)-6,6a,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로-5H-아조시노[1,2-a]퀴놀린-6-카보알데하이드에 대한 기기분석 데이터는 다음과 같다.
Figure 112010080410806-pat00017
[실시예 25]
하기 화학식 10의 구조를 갖는 (6S, 6aR)-3-브로모-6,6a,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로-5H-아조시노[1,2-a]퀴놀린-6-카보알데하이드를 제조한다.
(a) 플라스크에 (E)-3-(2-(아조칸-1-일)-5-브로모페닐)아크릴알데하이드(화학식 2) 0.2 mmol을 넣고 TCE 0.4 mL (1,1,2-trichloroethane)를 넣은 후 0 ℃에서 교반하였다.
(b) 이후 키랄 촉매 Ⅱ(화학식 1 참조) 30 mol%, (-)-CSA 30 mol%을 넣고 0 ℃에서 교반한다.
(c) 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 5일 교반한다.
(d) 반응이 완료되면 반응혼합물을 에틸 아세테이트와 암모니움클로라이드 포화 수용액으로 추출 후 유기층을 농축한다.
(e) 컬럼크로마토그래피(SiO2, EA : Hex = 1 : 15)로 분리 및 정제한다.
상기 (6S, 6aR)-3-브로모-6,6a,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로-5H-아조시노[1,2-a]퀴놀린-6-카보알데하이드는 61% 수율, 부분입체이성질체 비율(dr) 78 : 22, 주생성물 대장체 과량 95% ee로 얻었다.
[화학식 10]
Figure 112010080410806-pat00018
상기 (6S, 6aR)-3-브로모-6,6a,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로-5H-아조시노[1,2-a]퀴놀린-6-카보알데하이드에 대한 기기분석 데이터는 다음과 같다.
Figure 112010080410806-pat00019
[실시예 26]
하기 화학식 11의 구조를 갖는 (6S, 6aR)-5,6,6a,7,8,9,10,11,12,13-데카하이드로아조닌[1,2-a]퀴놀린-6-카보알데하이드를 제조한다.
(a) 플라스크에 (E)-3-(2-(아조난-1-일)페닐)아크릴알데하이드(화학식 2) 0.2 mmol을 넣고 TCE 0.4 mL (1,1,2-trichloroethane)를 넣은 후 0 ℃에서 교반하였다.
(b) 이후 키랄 촉매 Ⅱ(화학식 1 참조) 30 mol%, (-)-CSA 30 mol%을 넣고 0 ℃에서 교반한다.
(c) 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 4일 교반한다.
(d) 반응이 완료되면 반응혼합물을 에틸 아세테이트와 암모니움클로라이드 포화 수용액으로 추출 후 유기층을 농축한다.
(e) 컬럼크로마토그래피(SiO2, EA : Hex = 1 : 15)로 분리 및 정제한다.
상기 (6S, 6aR)-5,6,6a,7,8,9,10,11,12,13-데카하이드로아조닌[1,2-a]퀴놀린-6-카보알데하이드는 75% 수율, 부분입체이성질체 비율(dr) 57 : 43, 주생성물 대장체 과량 91% ee로 얻었다.
[화학식 11]
Figure 112010080410806-pat00020
상기 (6S, 6aR)-5,6,6a,7,8,9,10,11,12,13-데카하이드로아조닌[1,2-a]퀴놀린-6-카보알데하이드에 대한 기기분석 데이터는 다음과 같다.
Figure 112010080410806-pat00021
[실시예 27]
하기 화학식 12의 구조를 갖는 (6S, 6aR)-5,6,6a,11-테트라히이드로아이소인돌로[2,1-a]퀴놀린-6-카보알데하이드를 제조한다.
(a) 플라스크에 (E)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴알데하이드(화학식 2) 0.2 mmol을 넣고 TCE 0.4 mL (1,1,2-trichloroethane)를 넣은 후 0 ℃에서 교반하였다.
(b) 이후 키랄 촉매 Ⅱ(화학식 1 참조) 30 mol%, (-)-CSA 30 mol%을 넣고 0 ℃에서 교반한다.
(c) 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 9일간 교반한다.
(d) 반응이 완료되면 반응혼합물을 에틸 아세테이트와 암모니움클로라이드 포화 수용액으로 추출 후 유기층을 농축한다.
(e) 컬럼크로마토그래피(SiO2, EA : Hex = 1 : 15)로 분리 및 정제한다.
상기 (6S, 6aR)-5,6,6a,11-테트라히이드로아이소인돌로[2,1-a]퀴놀린-6-카보알데하이드는 60% 수율, 부분입체이성질체 비율(dr) 100 : 0, 주생성물 대장체 과량 99% ee로 얻었다.
[화학식 12]
Figure 112010080410806-pat00022
상기 (6S, 6aR)-5,6,6a,11-테트라히이드로아이소인돌로[2,1-a]퀴놀린-6-카보알데하이드에 대한 기기분석 데이터는 다음과 같다.
Figure 112010080410806-pat00023

비록 본 발명이 상기 언급된 바람직한 실시예와 관련하여 설명되어졌지만, 발명의 요지와 범위로부터 벗어남이 없이 다양한 수정 및 변형이 가능한 것은 당업자라면 용이하게 인식할 수 있을 것이며, 이러한 변경 및 수정은 모두 첨부된 청구의 범위에 속함은 자명하다.
S1 : 1단계 S2 : 2단계 3 : 3단계

Claims (19)

  1. 오쏘-다이아킬아미노 신남알데하이드 화합물과 용매를 혼합하는 1단계;
    상기 1단계의 혼합물에 키랄 촉매와 산 첨가제의 존재하에서 반응시키는 2단계; 및
    상기 2단계의 반응물을 추출한 후 농축시키는 3단계;를 포함하는데,
    상기 키랄 촉매는, 하기 화학식 1의 Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ 형 중 택일된 것이며,
    [화학식 1]
    Figure 112012073994931-pat00036

    상기 화학식 1에서 TMS는 트리메틸실릴(trimethylsilyl), TES는 트리에틸실릴(triethylsilyl), TBDMS는 터셔리부틸디메틸실릴(tert-butyldimethysilyl)인 것을 특징으로 하는 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 키랄 촉매는 2차 아민과 산소에 실릴 그룹이 결합된 것을 특징으로 하는 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 키랄 촉매 또는 산 첨가제의 함량은, 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 5몰% 내지 30 몰% 인 것을 특징으로 하는 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 3단계는 에틸 아세테이트와 암모니움클로라이드 포화 수용액으로 추출하는 것을 특징으로 하는 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 1단계의 용매는 TCE(1,1,2-trichloroethane), DCE(1,2-dichloroethane), MeCN(CH3CN) 중 택일되는 것을 특징으로 하는 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 2단계의 산 첨가제는 F3CCO2H, HCl, 2,4-다이나이트로 벤젠 술포닉 산(DNBS), 켐퍼 술포닉 산((+)-CSA,(-)-CSA), HBr, 트리플루오로메탄 술포닉 산(TfOH), 말레산(Maleic acid), HPF6, 중 택일되는 것을 특징으로 하는 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 2단계는 2일 ～ 20일간 교반시키면서 반응시키는 것을 특징으로 하는 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 1단계는 0℃～- 20℃의 온도하에서 혼합시키는 것을 특징으로 하는 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법.
  11. 하기 화학식 4의 구조를 갖는 (3aS, 4R)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로피롤로[1,2-a]퀴놀린-4-카보알데하이드를 제조하는 방법으로서,
    (E)-3-(2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴알데하이드와 TCE(1,1,2-trichloroethane)를 혼합하여 상온에서 교반하는 1단계;
    상기 1단계의 혼합물에 하기 키랄 촉매 Ⅲ형과 (-)-CSA((-)-camphorsulfonic acid)를 넣고 상온에서 교반하는 2단계;
    상기 2단계에서 얻어진 반응 혼합물을 상온에서 9일 교반하는 3단계;
    상기 3단계를 통해 반응이 완료된 혼합물을 에틸 아세테이트와 암모니움클로라이드 포화 수용액으로 추출 후 유기층을 농축하는 4단계;
    상기 추출된 물질을 컬럼크로마토그래피로 분리 및 정제하는 5단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법.
    [화학식 4]
    Figure 112012073994931-pat00026

    [키랄촉매 Ⅲ형]
    Figure 112012073994931-pat00037

    상기 키랄촉매 Ⅲ형에서, Ar=Ph, 3,5-(CF3)2-C6H3 이고, TBDMS는 터셔리부틸디메틸실릴(tert-butyldimethysilyl)임.
  12. 하기 화학식 5의 구조를 갖는 (3aS, 4R)-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로피롤로[1,2-a]퀴놀린-4-카보알데하이드를 제조하는 방법으로서,
    (E)-3-(5-(트리플루오로메틸)-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴알데하이드와 TCE(1,1,2-trichloroethane)를 혼합하여 상온에서 교반하는 1단계;
    상기 1단계의 혼합물에 키랄 촉매 Ⅰ형과 (-)-CSA((-)-camphorsulfonic acid)를 넣고 상온에서 교반하는 2단계;
    상기 2단계에서 얻어진 반응 혼합물을 상온에서 12일 교반하는 3단계;
    상기 3단계를 통해 반응이 완료된 혼합물을 에틸 아세테이트와 암모니움클로라이드 포화 수용액으로 추출 후 유기층을 농축하는 4단계;
    상기 추출된 물질을 컬럼크로마토그래피로 분리 및 정제하는 5단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법.
    [화학식 5]
    Figure 112012073994931-pat00027

    [키랄촉매 Ⅰ형]
    Figure 112012073994931-pat00038

    상기 키랄촉매 Ⅰ형에서, Ar=Ph, 3,5-(CF3)2-C6H3 이고, TMS는 트리메틸실릴(trimethylsilyl)임.
  13. 하기의 화학식 6의 구조를 갖는 (3aR, 4R)-7-브로모-1,2,3,3a,4,5-헥사하이드로피롤로[1,2-a]퀴놀린-4-카보알데하이드를 제조하는 방법으로서,
    (E)-3-(5-브로모-2-(피롤리딘-1-일)페닐)아크릴알데하이드와 TCE(1,1,2-trichloroethane)를 혼합하여 상온에서 교반하는 1단계;
    상기 1단계의 혼합물에 키랄 촉매 Ⅰ형과 (-)-CSA((-)-camphorsulfonic acid)를 넣고 상온에서 교반하는 2단계;
    상기 2단계에서 얻어진 반응 혼합물을 상온에서 8일 교반하는 3단계;
    상기 3단계를 통해 반응이 완료된 혼합물을 에틸 아세테이트와 암모니움클로라이드 포화 수용액으로 추출 후 유기층을 농축하는 4단계;
    상기 추출된 물질을 컬럼크로마토그래피로 분리 및 정제하는 5단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법.
    [화학식 6]
    Figure 112012073994931-pat00028

    [키랄촉매 Ⅰ형]
    Figure 112012073994931-pat00039

    상기 키랄촉매 Ⅰ형에서, Ar=Ph, 3,5-(CF3)2-C6H3 이고, TMS는 트리메틸실릴(trimethylsilyl)임.
  14. 하기의 화학식 7의 구조를 갖는 (6S, 6aR)-5,6,6a,7,8,9,10,11-옥타하이드로아제피노[1,2-a]퀴놀린-6-카보알데하이드를 제조하는 방법으로서,
    (E)-3-(2-(아제판-1-일)페닐)아크릴알데하이드와 TCE(1,1,2-trichloroethane)를 혼합하여 -20 ℃에서 교반하는 1단계;
    상기 1단계의 혼합물에 키랄 촉매 Ⅱ형과 (-)-CSA((-)-camphorsulfonic acid)를 넣고 상온에서 교반하는 2단계;
    상기 2단계에서 얻어진 반응 혼합물을 -20 ℃에서 10일 교반하는 3단계;
    상기 3단계를 통해 반응이 완료된 혼합물을 에틸 아세테이트와 암모니움클로라이드 포화 수용액으로 추출 후 유기층을 농축하는 4단계;
    상기 추출된 물질을 컬럼크로마토그래피로 분리 및 정제하는 5단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법.
    [화학식 7]
    Figure 112012073994931-pat00029

    [키랄촉매 Ⅱ형]
    Figure 112012073994931-pat00040

    상기 키랄촉매 Ⅱ형에서, Ar=Ph, 3,5-(CF3)2-C6H3 이고, TES는 트리에틸실릴(triethylsilyl)임.
  15. 하기의 화학식 8의 구조를 갖는 (6S, 6aR)-6,6a,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로-5H-아조시노[1,2-a]퀴놀린-6 카보알데하이드를 제조하는 방법으로서,
    (E)-3-(2-(아조칸-1-일)페닐)아크릴알데하이드와 TCE(1,1,2-trichloroethane)를 혼합하여 -20 ℃에서 교반하는 1단계;
    상기 1단계의 혼합물에 키랄 촉매 Ⅱ형과 (-)-CSA((-)-camphorsulfonic acid)를 넣고 -20 ℃에서 교반하는 2단계;
    상기 2단계에서 얻어진 반응 혼합물을 -20 ℃에서 4일 교반하는 3단계;
    상기 3단계를 통해 반응이 완료된 혼합물을 에틸 아세테이트와 암모니움클로라이드 포화 수용액으로 추출 후 유기층을 농축하는 4단계;
    상기 추출된 물질을 컬럼크로마토그래피로 분리 및 정제하는 5단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법.
    [화학식 8]
    Figure 112012073994931-pat00030

    [키랄촉매 Ⅱ형]
    Figure 112012073994931-pat00041

    상기 키랄촉매 Ⅱ형에서, Ar=Ph, 3,5-(CF3)2-C6H3 이고, TES는 트리에틸실릴(triethylsilyl)임.
  16. 하기의 화학식 9의 구조를 갖는 (6S, 6aR)-3-(트리플루오로메틸)-6,6a,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로-5H-아조시노[1,2-a]퀴놀린-6-카보알데하이드를 제조하는 방법으로서,
    (E)-3-(2-(아조칸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴알데하이드와 TCE(1,1,2-trichloroethane)를 혼합하여 0 ℃에서 교반하는 1단계;
    상기 1단계의 혼합물에 키랄 촉매 Ⅱ형과 (-)-CSA((-)-camphorsulfonic acid)를 넣고 0 ℃에서 교반하는 2단계;
    상기 2단계에서 얻어진 반응 혼합물을 0 ℃에서 7일 교반하는 3단계;
    상기 3단계를 통해 반응이 완료된 혼합물을 에틸 아세테이트와 암모니움클로라이드 포화 수용액으로 추출 후 유기층을 농축하는 4단계;
    상기 추출된 물질을 컬럼크로마토그래피로 분리 및 정제하는 5단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법.
    [화학식 9]
    Figure 112012073994931-pat00031

    [키랄촉매 Ⅱ형]
    Figure 112012073994931-pat00042

    상기 키랄촉매 Ⅱ형에서, Ar=Ph, 3,5-(CF3)2-C6H3 이고, TES는 트리에틸실릴(triethylsilyl)임.
  17. 하기 화학식 10의 구조를 갖는 (6S, 6aR)-3-브로모-6,6a,7,8,9,10,11,12-옥타하이드로-5H-아조시노[1,2-a]퀴놀린-6-카보알데하이드를 제조하는 방법으로서,
    (E)-3-(2-(아조칸-1-일)-5-브로모페닐)아크릴알데하이드와 TCE(1,1,2-trichloroethane)를 혼합하여 0 ℃에서 교반하는 1단계;
    상기 1단계의 혼합물에 키랄 촉매 Ⅱ형 30 mol% (-)-CSA((-)-camphorsulfonic acid) 30 mol%를 넣고 0 ℃에서 교반하는 2단계;
    상기 2단계에서 얻어진 반응 혼합물을 0 ℃에서 5일 교반하는 3단계;
    상기 3단계를 통해 반응이 완료된 혼합물을 에틸 아세테이트와 암모니움클로라이드 포화 수용액으로 추출 후 유기층을 농축하는 4단계;
    상기 추출된 물질을 컬럼크로마토그래피(SiO2, EA : Hex = 1 : 15)로 분리 정제하는 5단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법.
    [화학식 10]
    Figure 112012073994931-pat00032

    [키랄촉매 Ⅱ형]
    Figure 112012073994931-pat00043

    상기 키랄촉매 Ⅱ형에서, Ar=Ph, 3,5-(CF3)2-C6H3 이고, TES는 트리에틸실릴(triethylsilyl)임.
  18. 하기 화학식 11의 구조를 갖는 (6S, 6aR)-5,6,6a,7,8,9,10,11,12,13-데카하이드로아조닌[1,2-a]퀴놀린-6-카보알데하이드를 제조하는 방법으로서,
    (E)-3-(2-(아조난-1-일)페닐)아크릴알데하이드와 TCE(1,1,2-trichloroethane)를 혼합하여 0 ℃에서 교반하는 1단계;
    상기 1단계의 혼합물에 키랄 촉매 Ⅱ형과 (-)-CSA((-)-camphorsulfonic acid)를 넣고 0 ℃에서 교반하는 2단계;
    상기 2단계에서 얻어진 반응 혼합물을 0 ℃에서 4일 교반하는 3단계;
    상기 3단계를 통해 반응이 완료된 혼합물을 에틸 아세테이트와 암모니움클로라이드 포화 수용액으로 추출 후 유기층을 농축하는 4단계;
    상기 추출된 물질을 컬럼크로마토그래피로 분리 및 정제하는 5단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법.
    [화학식 11]
    Figure 112012073994931-pat00033

    [키랄촉매 Ⅱ형]
    Figure 112012073994931-pat00044

    상기 키랄촉매 Ⅱ형에서, Ar=Ph, 3,5-(CF3)2-C6H3 이고, TES는 트리에틸실릴(triethylsilyl)임.
  19. 하기 화학식 12의 구조를 갖는 (6S, 6aR)-5,6,6a,11-테트라히이드로아이소인돌로[2,1-a]퀴놀린-6-카보알데하이드를 제조하는 방법으로서,
    (E)-3-(2-(아이소인돌린-2-일)페닐)아크릴알데하이드와 TCE(1,1,2-trichloroethane)를 혼합하여 0 ℃에서 교반하는 1단계;
    상기 1단계의 혼합물에 키랄 촉매 Ⅱ형과 (-)-CSA((-)-camphorsulfonic acid)를 넣고 0 ℃에서 교반하는 2단계;
    상기 2단계에서 얻어진 반응 혼합물을 0 ℃에서 9일 교반하는 3단계;
    상기 3단계를 통해 반응이 완료된 혼합물을 에틸 아세테이트와 암모니움클로라이드 포화 수용액으로 추출 후 유기층을 농축하는 4단계;
    상기 추출된 물질을 컬럼크로마토그래피로 분리 및 정제하는 5단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법.
    [화학식 12]
    Figure 112012073994931-pat00034

    [키랄촉매 Ⅱ형]
    Figure 112012073994931-pat00045

    상기 키랄촉매 Ⅱ형에서, Ar=Ph, 3,5-(CF3)2-C6H3 이고, TES는 트리에틸실릴(triethylsilyl)임.
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