KR101453414B1 - 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법이 개시되어 있다. 본 발명은, 오쏘-위치에 고리화된 다이알킬아미노기를 갖고 있는 아릴기가 베타-위치에 치환된 알파,베타-불포화된 케톤을, 키랄 유기 촉매와 산 첨가제 존재하에서, 테트라하이드로퓨란 용매를 첨가하여, 1,5-수소 전이 반응을 통해 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 제조하는 것을 특징으로 한다.
Description
본 발명은 생리활성을 갖고 있는 키랄 테트라하이드로퀴놀린(chiral tetrahydroquinolines) 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 특히 키랄 유기 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
자연에 존재하는 많은 생리활성분자들은 광학활성을 나타내는 한 가지 이성질체로만 구성된 경우가 많다. 대부분의 생리활성 분자의 경우 한 가지 입체 이성질체만 약리효과를 나타낸다고 알려져 있고, 다른 입체 이성질체는 부작용을 유발할 수 있는 위험성을 지니는 것으로 알려져 있어 키랄 화합물의 효율적인 합성방법에 대한 활발한 연구가 진행되고 있다. 키랄 화합물을 얻는 방법으로 가장 효율적이고 경제적이 방법은 비대칭 촉매를 이용한 방법으로 다양한 키랄 중간체를 제조하는 촉매 비대칭 반응의 개발은 의학화학분야에서 매우 중요하다. 비대칭 반응에 사용되고 있는 대부분의 촉매들은 공기 중이나 수분에 불안정하여 무수반응조건 등 까다로운 반응조건이 필요하여 산업적 활용에 큰 단점으로 지적되고 있다. 따라서 공기나 수분에 안정하고 저렴한 촉매를 이용한 비대칭 반응의 개발은 매우 필요하고 중요하다.
키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체들은 생리활성과 관련하여 매우 중요하게 인식되어 이들의 비대칭 합성은 매우 중요하다. 본 발명에서는 키랄 1차 아민인 9-아미노 에피 신코나알칼로이드 (chiral 9-amino epi-cinchona alkaloid) 촉매를 이용하여 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 합성하였다.
본 발명의 목적은 키랄 유기 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명에 따른 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법은, 하기 [화학식 5]의 오쏘-위치에 고리화된 다이알킬아미노기를 갖고 있는 아릴기가 베타-위치에 치환된 알파,베타-불포화된 케톤(β-(ο-cyclicaminoaryl)-α,β-unsaturated ketones)을, 키랄 유기 촉매와 산 첨가제 존재 하에서, 테트라하이드로퓨란 용매를 첨가하여, 하기 [반응식 1]과 같이 1,5-수소 전이 반응을 통해 하기 [화학식 6]의 구조를 갖는 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법.
[반응식 1]
[화학식 5]
[화학식 6]
상기 R1과 R2는 트리플루오로메틸기, C1-C3의 알콕시기 또는 할로겐이며, 상기 할로겐은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 아이오드(I) 중 어느 하나이다. 상기 R3는 C1-C5의 알킬기, 또는 페닐에틸일 수 있다. 상기 n은 1, 2, 3, 4, 5로 5각, 6각, 7각, 8각, 9각 고리를 형성할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명에서 공기나 수분에 안정하고 취급이 용이한 키랄 유기 촉매를 이용하여 높은 광학순도의 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다는 효과가 얻어진다.
본 발명은 알파,베타-불포화된 알데하이드보다 반응성이 낮은 알파,베타-불포화된 케톤을 수소 전이 반응을 통해 키랄 테트라하이드로퀴놀린 화합물을 합성하였다는 진보성이 있으며, 촉매로 키랄 9-아미노 에피 신코나알칼로이드 (chiral 9-amino epi-cinchona alkaloid)를 이용하여 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 합성한 특징이 있다.
본 발명의 상기 및 그 밖의 목적과 새로운 특징은 본 명세서에 의해서 더욱 명확하게 될 것이다. 먼저 본 발명에 따른 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법의 특징에 대해 설명한다. 본 발명의 일 실시 예에 따른 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법은 오쏘-위치에 고리화된 다이알킬아미노기를 갖고 있는 아릴기가 베타-위치에 치환된 알파,베타-불포화된 케톤을 키랄 유기 촉매와 첨가제 존재하에서 반응시켜 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 제조할 수 있다.
상기 제조방법은 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조하기 위한 것이다. 위 제조방법에서 사용되는 키랄 유기촉매는 신코나 알카로이드로부터 유도된 하기 화학식 1 내지 화학식 4 중 어느 하나의 화합물이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물인 키랄 촉매의 함량은 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 30몰%이다. 30몰%를 사용하면 광학 순도와 수율이 높은 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명에서 효율적으로 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 합성하기 위해서는 화학식 1 촉매를 반응에서 사용하는 것이 바람직하다.
오쏘-위치에 고리화된 다이알킬아미노기를 갖고 있는 아릴기가 베타-위치에 치환된 알파,베타-불포화된 케톤은 하기의 화학식 5의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
[화학식 5]
상기 R1과 R2는 트리플루오로메틸기, C1-C3의 알콕시기 또는 할로겐이며, 상기 할로겐은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 아이오드(I) 중 어느 하나이다. 상기 R3는 C1-C5의 알킬기, 또는 페닐에틸일 수 있다. 상기 n은 1, 2, 3, 4, 5로 5각, 6각, 7각, 8각, 9각 고리를 형성할 수 있다.
상기 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체는 화학식 6의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
[화학식 6]
상기 R1과 R2는 트리플루오로메틸기, C1-C3의 알콕시기 또는 할로겐이며, 상기 할로겐은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 아이오드(I) 중 어느 하나이다. 상기 R3는 C1-C5의 알킬기, 또는 페닐에틸일 수 있다. 상기 n은 1, 2, 3, 4, 5이다.
상기 첨가제는 CF3CO2H, HClO4, HBr, (-)-camphorsulfonic acid, 2,4-dinitrobeznenesulfonic acid, CF3SO3H 중 어느 하나의 화합물일 수 있다.
상기 첨가제는 CF3SO3H 일 때 가장 바람직하며, CF3SO3H 은 화학식 7의 구조를 갖는 화합물이다.
[화학식 7]
상기 화학식 7에서 첨가제 함량은 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 60 몰%인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법은 하기 반응식 1과 같이 오쏘-위치에 고리화된 다이알킬아미노기를 갖고 있는 아릴기가 베타-위치에 치환된 알파,베타-불포화된 케톤을 키랄 유기 촉매와 첨가제 존재 하에서 반응시켜 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 제조할 수 있다.
[반응식 1]
이하, 하기 실시 예 등에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시 예 등은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
입체 선택적인 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 합성을 위해 하기 반응식 2와 같이 신코나 알카로이드로부터 유도된 촉매를 이용한 비대칭 반응을 수행한 결과 높은 수율과 입체선택성을 나타내었다.
[반응식 2]
| 촉매 | 시간 (h) | 수율 (%) a | 부분입체선택성[dr] (%) b | 거울상입체선택성[ee] (%) c | |
| 1 | 화학식 1 | 20 | 85 | 69/31 | 78 (6R,6aS) |
| 2 | 화학식 2 | 10 | 65 | 72/28 | 37 (6R,6aS) |
| 3 | 화학식 3 | 10 | 60 | 68/32 | 75 (6S,6aR) |
| 4 | 화학식 4 | 10 | 62 | 71/29 | 75 (6S,6aR) |
a 수율은 부분입체이성질체를 합친 수율.
b 부분입체이성질체 비율은 1H NMR로 결정.
c 주 부분입체이성질체의 거울상입체이성질체 비율은 키랄 Daicel Chiralpak AS-H 컬럼으로 결정.
특히 화학식 1 촉매가 효율적인 것을 볼 수 있다.
하기 반응식 3와 같이 화학식 1 촉매 및 화학식 7 첨가제를 사용하여 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체를 높은 수율과 입체선택성을 나타내었다.
[반응식 3]
| 실시예 | n | R1 | R2 | R3 | Temp. (oC) | time | yield (%) a | dr (%) b | ee (%) c |
| 1 | 5 | H | H | Me | 0 oC | 5 d | 6a, 87 | 54/44 | 81 |
| 2 | 5 | H | F | Me | 0 oC | 9 d | 6b, 63 | 66/34 | 93 |
| 3 | 5 | H | Br | Me | 0 oC | 66 h | 6c, 74 | 52/48 | 90 |
| 4 | 5 | H | CF3 | Me | 0 oC | 7 d | 6d, 56 | 71/29 | 90 |
| 5 | 5 | Cl | H | Me | 0 oC | 9 d | 6e, 68 | 66/34 | 80 |
| 6 | 5 | OMe | H | Me | rt | 60 h | 6f, 91 | 66/34 | 80 |
| 7 | 5 | H | H | Et | 0 oC | 7 d | 6g, 74 | 66/34 | 87 |
| 8 | 5 | H | H | PhCH2CH2 | 0 oC | 9 d | 6h, 92 | 61/39 | 94 |
| 9 | 4 | H | H | Me | rt | 3 d | 6i, 75 | 90/10 | 60 |
| 10 | 3 | H | H | Me | rt | 7 d | 6j, 40 | 50/50 | 75 |
| 11 | 3 | H | Br | Me | rt | 6 d | 6k, 54 | 90/10 | 77 |
| 12 | 1 | H | H | Me | rt | 7 d | 6l, 47 | 98/2 | 51 |
a 수율은 부분입체이성질체를 합친 수율.
b 부분입체이성질체 비율은 1H NMR로 결정.
c 주 부분입체이성질체의 거울상입체이성질체 비율은 키랄 컬럼으로 결정.
[실시예 1]
1-((6R,6aS)-5,6,6a,7,8,9,10,11,12,13-decahydroazonino[1,2-a]quinolin-6-yl)ethanone (6a)
플라스크에 ((E)-4-(2-(azonan-1-yl)phenyl)but-3-en-2-one(271mg, 0.1mmol), 상기 촉매(화학식 1, 9.7mg, 0.03 mmol)를 넣고, 테트라하이로퓨란 0.1 mL로 녹인 후 첨가제(화학식 7, 5.3㎕, 0.06 mmol)을 넣고 0℃에서 5일 반응한다. 반응 진행이 완료되면 반응 혼합물을 농축 후, 컬럼크로마토크래피로 분리 정제하여 화학식 6을 87% 수율, 부분입체이성질체 비율 56:44, 주거울상입체이성질체를 81% ee (enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
Major diastereomer. [α]22 D = -160.6 (c = 1.0, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.13-7.09 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.68 (td, J = 7.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.23 (ddd, J = 15.2 Hz, 7.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 18.0 Hz, 14.8 Hz, 1H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.92-1.41 (m, 10H), 1.35-0.80 (m, 2H), 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ = 209.13, 144.65, 129.71, 127.16, 121.09, 116.87, 114.93, 60.44, 56.92, 48.58, 28.74, 28.04, 27.70, 27.30, 25.51, 25.11, 24.94, 24.70; HPLC (99 : 1, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AS-H column, tR = 6.90 (minor), tR = 7.46 (major), 81% ee.
[실시예 2]
실시예 1과 동일한 방법으로, 0℃에서 9일 반응시켜 화학식 6을 63% 수율, 부분입체이성질체 비율 66:34, 주거울상입체이성질체를 93% ee (enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
1-((6R,6aS)-3-fluoro-5,6,6a,7,8,9,10,11,12,13-decahydroazonino[1,2-a]quinolin-6-yl)ethanone (6b)
Major diastereomer. [α]22 D = -164.0 (c = 0.9, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.82 (ddd, J = 12.2 Hz, 8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 6.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.22 (ddd, J = 15.2 Hz, 6.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.87-1.38 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 1H), 1.20-0.80 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ = 208.69, 155.32 (d, J = 234.0 Hz), 141.05, 122.59 (d, J = 7.0 Hz), 116.20 (d, J = 8.0 Hz), 115.55 (d, J = 21.0 Hz), 113.83 (d, J = 22 Hz), 59.82, 57.38, 48.00, 28.72, 27.65, 27.57, 27.54, 24.96, 24.70, 24.57, 24.46; HPLC (99 : 1, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IA-3 column, tR = 7.78 (minor), tR = 8.06 (major), 93% ee.
[실시예 3]
실시예 1과 동일한 방법으로, 0℃에서 66 시간 반응시켜 화학식 6을 74% 수율, 부분입체이성질체 비율 52:48, 주거울상입체이성질체를 90% ee (enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
1-((6R,6aS)-3-bromo-5,6,6a,7,8,9,10,11,12,13-decahydroazonino[1,2-a]quinolin-6-yl)ethanone (6c)
Major diastereomer. [α]22 D = -127.6 (c = 1.0, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.18-7.16 (m, 2H), 6.32-6.61 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.63 (ddd, J = 14.8 Hz, 7.6 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 15.2 Hz, 3.6 Hz, 7.2 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 18.0 Hz, 14.4 Hz, 1H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.92-1.40 (m, 10H), 1.30-1.20 (m, 1H), 1.17-0.80 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ = 208.49, 143.61, 131.99, 129.90, 123.19, 116.26, 108.62, 60.51, 56.89, 48.37, 28.75, 27.98, 27.53, 27.14, 25.57, 25.16, 24.92, 24.51; HPLC (95 : 5, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IA column, tR = 5.72 (minor), tR = 6.37 (major), 90% ee.
[실시예 4]
실시예 1과 동일한 방법으로, 0℃에서 7일 반응시켜 화학식 6을 56% 수율, 부분입체이성질체 비율 79:21, 주거울상입체이성질체를 90% ee (enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
1-((6R,6aS)-3-(trifluoromethyl)-5,6,6a,7,8,9,10,11,12,13-decahydroazonino[1,2-a]quinolin-6- yl)ethanone (2d)
Major diastereomer. [α]22 D = -105.0 (c = 1.0, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.33-7.26 (m, 2H), 6.75-6.73 (m, 2H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.28 (ddd, J = 15.2 H,z 7.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 16.8 Hz, 13.6 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 16.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 13.2 Hz, 4.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.95-1.15 (m, 12H) ); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ = 208.23, 141.93, 126.67 (q, J = 4.0 Hz), 125.03 (q, J = 267.0 Hz), 124.35 (q, J = 4.0 Hz), 120.50, 118.02 (q, J = 32.0 Hz), 113.38, 61.06, 56.52, 48.76, 28.74, 28.47, 27.47, 26.83, 26.04, 25.62, 25.33, 24.74; HPLC (99 : 1, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IC column, tR = 8.75 (minor), tR = 9.25 (major), 90% ee.
[실시예 5]
실시예 1과 동일한 방법으로, 0℃에서 9일 반응시켜 화학식 6을 68% 수율, 부분입체이성질체 비율 66:34, 주거울상입체이성질체를 80% ee (enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
1-((6R,6aS)-2-chloro-5,6,6a,7,8,9,10,11,12,13-decahydroazonino[1,2-a]quinolin-6-yl)ethanone (6e)
Major diastereomer. [α]22 D = -117.5 (c = 1.1, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.96-6.94 (m, 1H), 6.70-6.69 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.24 (ddd, J = 14.8 Hz, 7.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 17.2 Hz, 14.8 Hz, 1H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.88-1.40 (m, 10H), 1.32-1.10 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ = 208.55, 145.59, 132.53, 130.57, 119.37, 116.66, 114.08, 60.55, 56.87, 48.68, 28.73, 28.25, 27.47, 27.15, 25.65, 25.23, 24.95, 24.26; (99 : 1, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IA-3 column, tR = 7.88 (minor), tR = 8.41 (major), 80% ee.
[실시예 6]
실시예 1과 동일한 방법으로, 상온에서 60시간 반응시켜 화학식 6을 91% 수율, 부분입체이성질체 비율 66:34, 주거울상입체이성질체를 80% ee (enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
1-((6R,6aS)-2-methoxy-5,6,6a,7,8,9,10,11,12,13-decahydroazonino[1,2-a]quinolin-6-yl)ethanone (6f)
66 : 34 diastereomeric mixture. [α]22 D = -143.3 (c = 2.1, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.98-6.96 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 0.5H), 6.30-6.27 (m, 2H), 6.22-6.18 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.72-3.62 (m, 3H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 0.5H), 3.08-2.95 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 0.5H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 2H), 1.88-1.78 (m, 5H), 1.73-1.59 (m, 3H), 1.57-1.42 (m, 9H), 1.35-1.10 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ = 209.61, 209.12, 159.20, 159.08, 145.78, 145.57, 130.14, 129.48, 113.82, 111.95, 101.83, 100.77, 100.67, 99.33, 61.03, 60.69, 56.90, 56.78, 55.18, 55.05, 49.90, 49.14, 33.45, 28.71, 28.21, 28.16, 27.90, 27.71, 27.21, 26.87, 26.28, 26.25, 25.70, 25.43, 25.31, 25.11, 25.06, 24.08; HPLC (99 : 1, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IA-3 column, tR = 7.88 (minor), tR = 8.15 (major), 80% ee, tR = 8.98 (minor), tR = 9.31 (major), 72 % ee.
[실시예 7]
실시예 1과 동일한 방법으로, 0℃에서 7일 반응시켜 화학식 6을 74% 수율, 부분입체이성질체 비율 66:34, 주거울상입체이성질체를 87% ee (enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
1-((6R,6aS)-5,6,6a,7,8,9,10,11,12,13-decahydroazonino[1,2-a]quinolin-6-yl)propan-1-one (6g)
65 : 35 diastereomeric mixture. [α]22 D = -114.8 (c = 2.5, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.05-7.01 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 2H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.62-6.50 (m, 2H), 3.72-3.51 (m, 3H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.58-2.57 (m, 0.5H), 2.50-2.35 (m, 3H), 1.85-0.5 (m, 18H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ = 210.89, 210.61, 143.98, 143.64, 128.64, 127.90, 126.22, 126.07, 120.17, 118.33, 115.76, 114.90, 113.85, 112.09, 59.94, 59.53, 55.85, 55.58, 53.12, 53.05, 47.82, 46.59, 33.34, 32.27, 32.13, 27.33, 26.96, 26.67, 26.28, 25.93, 25.15, 25.12, 24.47, 24.07, 23.88, 23.68, 6.84, 6.69; HPLC (98 : 2, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IC column, tR = 6.38 (major), tR = 6.66 (minor), 87% ee, tR = 7.30 (major), tR = 7.63 (minor), 75 % ee.
[실시예 8]
실시예 1과 동일한 방법으로, 0℃에서 9일 반응시켜 화학식 6을 92% 수율, 부분입체이성질체 비율 61:39, 주거울상입체이성질체를 94% ee (enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
1-((6R,6aS)-5,6,6a,7,8,9,10,11,12,13-decahydroazonino[1,2-a]quinolin-6-yl)-3-phenylpropan-1-one (6h)
Major diastereomer. [α]22 D = -149.3 (c = 1.0, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.31-7.18 (m, 5H), 7.11-7.07 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 6.67 (td, J = 7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.21-3.14 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 1.90-1.19 (m, 11H), 1.03-0.97 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ = 210.11, 144.64, 141.10, 129.69, 128.59, 128.42, 127.13, 126.25, 121.11, 116.87, 114.96, 60.39, 56.89, 40.08, 43.02, 29.74, 27.93, 27.68, 27.29, 25.48, 25.10, 24.84, 24.58; HPLC (99 : 1, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IB column, tR = 9.50 (major), tR = 24.86 (minor), 94% ee.
[실시예 9]
실시예 1과 동일한 방법으로, 상온에서 3일 반응시켜 화학식 6을 75% 수율, 부분입체이성질체 비율 90:10, 주거울상입체이성질체를 60% ee (enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
1-((6S,6aR)-6,6a,7,8,9,10,11,12-octahydro-5H-azocino[1,2-a]quinolin-6-yl)ethanone (6i)
Major diastereomer. [α]22 D = 73.7 (c = 1.6, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.08-7.04 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.59-6.53 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.24 (ddd, J = 14.8 Hz, 10.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.00-1.40 (m, 10H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ = 209.57, 144.12, 128.98, 127.47, 118.53, 115.26, 111.11, 59.29, 52.60, 49.57, 33.67, 28.07, 27.70, 27.28, 26.72, 26.21, 25.94; HPLC (99 : 1, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IB column, tR = 8.43 (minor), tR = 9.45 (major), 60% ee.
[실시예 10]
실시예 1과 동일한 방법으로, 상온에서 7일 반응시켜 화학식 6을 40% 수율, 부분입체이성질체 비율 50:50, 주거울상입체이성질체를 75% ee (enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
1-(5,6,6a,7,8,9,10,11-octahydroazepino[1,2-a]quinolin-6-yl)ethanone (6j)
[α] D = 28.1 (c = 0.25, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.06-7.00 (m, 2H), 6.58-6.53 (m, 2H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.15 (ddd, J = 15.2 Hz, 10.4 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.07-2.96 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.10-1.95 (m,1 H), 1.80-1.37 (m, 7H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ = 209.57, 144.01, 128.96, 127.47, 118.56, 115.32, 110.20, 58.92, 49.56, 49.23, 35.43, 28.17, 26.95, 26.69, 26.47, 25.59; HPLC (99 : 1, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IB column, tR = 18.41 (minor), tR = 30.66 (major), 75% ee.
[실시예 11]
실시예 1과 동일한 방법으로, 상온에서 6일 반응시켜 화학식 6을 54% 수율, 부분입체이성질체 비율 90:10, 주거울상입체이성질체를 77% ee (enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
1-((6R,6aS)-3-bromo-5,6,6a,7,8,9,10,11-octahydroazepino[1,2-a]quinolin-6-yl)ethanone (6k)
Major diastereomer. [α]22 D = 43.2 (c = 1.2, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.11-7.09 (m, 2H), 6.40-6.38 (m, 2H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.14 (ddd, J = 15.6 Hz, 11.6 Hz, 5.2 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 16.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 16.8 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.80-1.30 (m, 7H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ = 208.87, 142.85, 131.35, 130.02, 120.60, 111.79, 106.90, 58.96, 49.41, 49.14, 35.39, 37.92, 26.56, 26.39, 25.72, 25.65; HPLC (95 : 5, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IC column, tR = 8.61 (minor), tR = 8.86 (major), 77% ee.
[실시예 12]
실시예 1과 동일한 방법으로, 상온에서 7일 반응시켜 화학식 6을 47% 수율, 부분입체이성질체 비율 98:2, 주거울상입체이성질체를 51% ee (enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성으로 얻었다.
1-((3aS,4R)-1,2,3,3a,4,5-hexahydropyrrolo[1,2-a]quinolin-4-yl)ethanone (6l)
Major diastereomer. [α]22 D = 36.0 (c = 0.6, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.11 (td, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.58 (td, J = 7.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 6.45-6.43 (m, 1H), 3.49 (ddd, J = 15.2 Hz, 10.8 Hz, 5.2 Hz, 1H), 3.40 (ddd, J = 10.8 Hz, 9.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.19 (ddd, J = 18.8 Hz, 9.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.49 (ddd, J = 16.4 Hz, 9.6 Hz, 6.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25-1.87 (m, 3H), 1.50-1.37 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ = 208.21, 143.52, 128.45, 127.70, 119.83, 115.04, 110.14, 59.23, 50.37, 46.88, 31.96, 31.75, 30.53, 23.99; HPLC (95 : 5, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IC column, tR = 11.41 (major), tR = 12.71 (minor), 51% ee.
Claims (5)
- 하기 [화학식 5]의 오쏘-위치에 고리화된 다이알킬아미노기를 갖고 있는 아릴기가 베타-위치에 치환된 알파,베타-불포화된 케톤을, 하기 [화학식 1] 내지 [화학식 4] 중 어느 하나의 키랄 유기 촉매와 하기 [화학식 7]의 구조를 갖는 산 첨가제 존재하에서, 테트라하이드로퓨란 용매를 첨가하여, 하기 [반응식 1]과 같이 1,5-수소 전이 반응을 통해 하기 [화학식 6]의 구조를 갖는 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법.
[반응식 1]
[화학식 5]
[화학식 6]
상기 R1과 R2는 트리플루오로메틸기, C1-C3의 알콕시기 또는 할로겐이며, 상기 할로겐은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 아이오드(I) 중 어느 하나이다. 상기 R3는 C1-C5의 알킬기, 또는 페닐에틸일 수 있다. 상기 n은 1, 2, 3, 4, 5로 5각, 6각, 7각, 8각, 9각 고리를 형성할 수 있음.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 7]
- 삭제
- 제 1항에 있어서,
상기 키랄 유기 촉매의 함량은, 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 30몰%인 것을 특징으로 하는 키랄 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 제조방법. - 삭제
- 삭제
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| KR20120063011A (ko) * | 2010-12-07 | 2012-06-15 | 순천향대학교 산학협력단 | 키랄 촉매를 이용한 테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법 |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BULL. KOREAN CHEM. SOC. 2011, VOL. 32, NO. 5 * |
| Tetrahedron, 2009, Vol. 65, pages 4124-4129 * |
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