KR20110039826A - 키랄 촉매를 이용한 키랄 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물의 제조방법 - Google Patents

키랄 촉매를 이용한 키랄 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

알파,베타-불포화 케톤 화합물을, 키랄 촉매의 존재하에서, 1-플루오로비스(페닐술포닐)메탄과 반응시켜 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물을 제조하는 방법이 개시된다. 상기 제조방법은, 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있다.
키랄 촉매, 1-플루오로비스(페닐술포닐)메탄, 알파,베타-불포화 케톤, 광학활성, 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물

Description

키랄 촉매를 이용한 키랄 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물의 제조방법{METHOD FOR THE PREPARATION OF CHIRAL BETA-FLUOROALKYLATED CARBONYL COMPOUNDS USING CHIRAL CATALYST}
본 발명은 키랄 촉매를 이용한 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
광학이성질체는 밀도, 녹는점, 끓는점 등 대부분의 물리적 성질이 동일하다. 그러나, 편광된 빛을 흡수하는 정도가 다르기 때문에 선형편광된 빛을 조사(照射)했을 때 편광면이 회전하게 되며, 이러한 현상을 광학활성이라고 한다.
물질의 광학활성은 편광계를 사용하여 측정한다. 광학활성은 대칭 중심, 대칭면 또는 회전축 등의 대칭 요소를 갖지 못하는 분자에서 나타난다. 이러한 분자들은, 왼손 또는 오른손과 같이 좌우가 바뀌고 서로 겹쳐지지 않는 거울상체의 관계를 갖는 2 개의 이성질체로 존재할 수 있으며, 이런 성질을 가진 분자를 키랄성 화합물(chiral compound)이라고 한다.
키랄성 화합물은, 탄소에 연결된 4 개의 원자단(原子團)이 모두 다른 비대 칭(키랄중심, chiral center) 탄소를 가진 탄소화합물, 또는 두 자리 리간드를 가진 전이금속착물에서 흔히 볼 수 있다.
본 발명의 일실시예의 목적은 키랄 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 제조방법은, 알파,베타-불포화 케톤 화합물을, 키랄 촉매의 존재 하에서, 1-플루오로비스(페닐술포닐)메탄과 반응시켜 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물을 제조하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물을 제조하는 방법은, 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물의 제조방법에서, 알파,베타-불포화 케톤 화합물을, 키랄 촉매(chiral catalyst)의 존재하에서, 1-플루오로비스(페닐술포닐)메탄과 반응시켜 베타-플루오로 알킬화된 카보닐 화합물을 제조한다. 상기 제조방법은, 키랄 촉매를 이용하여, 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조하기 위한 것이다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 키랄 촉매는, 키랄 1차 아민 및 3차 아민 그룹이 결합된 키랄 양기능 유기촉매일 수 있다. 키랄 1차 아민과 3차 아민 그룹이 결합 된 키랄 양기능 유기촉매를 이용하는 비대칭 알킬화 반응은, 광학적으로 순수한 키랄 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물을 고수율로 얻을 수 있는 매우 간편하고 유용한 반응이다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 키랄 촉매의 함량은, 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 5 내지 20 몰%, 구체적으로는 7 내지 15 몰%, 보다 구체적으로는 9 내지 12 몰%이다. 상기 범위는, 광학 순도가 높은 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물을 효율적으로 제조하기 위한 것이다. 키랄 촉매의 함량이 상기 범위보다 낮은 경우에는, 합성된 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물의 광학 순도가 저하되고, 상기 범위보다 높은 경우에는, 촉매 첨가로 인한 효율성이 떨어질 수 있다.
일실시예에서, 상기 키랄 촉매는, 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.
Figure 112009062395435-PAT00001
Figure 112009062395435-PAT00002
상기 화학식 1 또는 화학식 2에서,
상기 R은 수소, 히드록실 또는 C1~C6의 알콕시이고, 바람직하게는 수소, 히드록실 또는 메톡시이다.
상기 촉매의 바람직한 구체적인 예로는, 9-아미노-9-디옥시에피퀴닌(9-amino-9-deoxyepiquinine), 9-아미노-9-디옥시에피퀴니딘(9-amino-9-deoxyepiquinidine), 9-아미노-9-디옥시에피신코닌(9-amino-9-deoxyepicinchonine) 또는 9-아미노-9-디옥시에피신코니딘(9-amino-9-deoxyepicinchonidine) 등을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 9-아미노-9-디옥시에피퀴닌(9-amino-9-deoxyepiquinine)을 사용할 수 있다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 알파,베타-불포화 케톤 화합물과 1-플루오로비스(페닐술포닐)메탄과 반응은 산 첨가제 또는 염기 첨가제의 존재하에서 일어날 수 있다.
상기 산 첨가제는 벤조산(benzoic acid), 포름산(formic acid) 또는 파라니트로벤조산(p-nitro-benzoic acid)일 수 있고, 상기 염기 첨가제는 소디움 아세테이트(sodium acetate), 소디움 벤조에이트(sodium benzoate) 또는 리튬 아세테이 트(lithium acetate)일 수 있다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 알파,베타-불포화 케톤 화합물은 하기 화학식 3의 구조를 갖는다.
Figure 112009062395435-PAT00003
상기 화학식 3에서,
상기 R1 및 R2는 ⅰ)C1~C40의 알킬기, ⅱ)C1~C40의 알킬렌기, 및 ⅲ)C1~C6의 알킬기, 할로겐 또는 C1~C6의 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된, C1~C40의 아릴기로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 ⅰ)C1~C20의 알킬기, ⅱ)C1~C20의 알킬렌기, 및 ⅲ)C1~C6의 알킬기, 할로겐 또는 C1~C6의 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된, C1~C20의 아릴기로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게는 ⅰ)C1~C10의 알킬기, ⅱ)C1~C10의 알킬렌기, 및 ⅲ)C1~C3의 알킬기, 할로겐 또는 C1~C3의 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된, C1~C10의 아릴기로 이루어진 군에서 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 ⅰ)C1~C3의 알킬기, ⅱ)C1~C3의 알킬렌기, 및 ⅲ)C1~C3의 알킬기, 할로겐 또는 C1~C3의 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된, 페닐 또는 나프틸기로 이루어진 군에서 선택된다. 또한, 상기 R1 및 R2는 상호 동일하거나 상이하고, R1 및 R2 가 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성할 수 있다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 1-플루오로비스(페닐술포닐)메탄은 하기 화학식 4의 구조를 갖는 화합물이다.
Figure 112009062395435-PAT00004
본 발명의 일실시예에서, 상기 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물은, 화학식 5 또는 화학식 6의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
Figure 112009062395435-PAT00005
Figure 112009062395435-PAT00006
상기 R1 및 R2는 ⅰ)C1~C40의 알킬기, ⅱ)C1~C40의 알킬렌기, 및 ⅲ)C1~C6의 알킬기, 할로겐 또는 C1~C6의 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된, C1~C40의 아릴기로 이루어진 군에서 선택되고, 바람직하게는 ⅰ)C1~C20의 알킬기, ⅱ)C1~C20의 알킬렌기, 및 ⅲ)C1~C6의 알킬기, 할로겐 또는 C1~C6의 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된, C1~C20의 아릴기로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게는 ⅰ)C1~C10의 알킬기, ⅱ)C1~C10의 알킬렌기, 및 ⅲ)C1~C3의 알킬기, 할로겐 또는 C1~C3의 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된, C1~C10의 아릴기로 이루어진 군에서 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 ⅰ)C1~C3의 알킬기, ⅱ)C1~C3의 알킬렌기, 및 ⅲ)C1~C3의 알킬기, 할로겐 또는 C1~C3의 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된, 페닐 또는 나프틸기로 이루어진 군에서 선택된다. 또한, 상기 R1 및 R2는 상호 동일하거나 상이하고, R1 및 R2 가 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따른 상기 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물은 5-플루오로-4-(p-메틸페닐)-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온, 5-플루오로-4-(p-메톡시페닐)-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온, 5-플루오로-4-(p-플루오로페닐)-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온, 5-플루오로-4-(1-나프틸)-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온, 6-플루오로-5-페닐-6,6-비스(페닐술포닐)헥산-3-온, 6-플루오로-5-메틸-6,6-비스(페닐설폰)헥산-3-온, 3-[플루오로(비스페닐술포닐)메틸]싸이클로헥산온, 3-[플루 오로(비스페닐술포닐)메틸]싸이클로펜탄온 및 5-플루오로-4-페닐-펜탄-2-온으로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다.
이하, 본 발명의 일실시예에 따른 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물의 제조방법에 대하여 보다 구체적으로 살펴본다.
일실시예에서, 알파,베타-불포화 케톤 화합물(화학식 3)을 키랄 촉매의 존재하에서 1-플루오로비스(페닐술포닐)메탄(화학식4)과 반응시켜 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물(화학식 5)을 제조할 수 있다. 구체적인 반응식은, 하기 반응식 1와 같다.
Figure 112009062395435-PAT00007
상기 반응식 1에서, R1 내지 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 5는 탈술폰화 반응을 통하여 화학식 6의 화합물로 합성할 수 있다.
Figure 112009062395435-PAT00008
상기 반응식 2에서, R1 내지 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
이하, 하기 실시예 등에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시예 등은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
[비교예 1] 5-플루오로-4-페닐-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온:
Figure 112009062395435-PAT00009
플라스크에 상기 키랄 양기능 촉매 10 mol%을 넣고 디클로로메탄(CH2Cl2)과 메탄올(MeOH)을 9:1의 비율로 0.1 mL를 넣은 후 상온에서 교반하였다. 연속해서 4-페닐-3-부텐-2-온 0.0073 g (0.05 mmol), 1-플루오로비스(페닐술포닐)메탄(화학식 4) 0.0314 g(0.1 mmol)을 차례로 가한 후 상온에서 5일 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 반응혼합물을 용매를 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피(SiO2, EA : Hex = 1 : 5)로 분리 정제하여 5-플루오로-4-페닐-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온을 82% 수율, 9% ee로 얻었다. 여기서 ee는 거울상이성체 과잉률(enantiomeric excess)를 의미한다.
[비교예 2] 5-플루오로-4-페닐-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온:
Figure 112009062395435-PAT00010
플라스크에 상기 키랄 양기능 촉매 10 mol%을 넣고 디클로로메탄(CH2Cl2)과 메탄올(MeOH)을 9:1의 비율로 0.1 mL를 넣은 후 상온에서 교반하였다. 연속해서 4-페닐-3-부텐-2-온 0.0073 g (0.05 mmol), 1-플루오로비스(페닐술포닐)메탄(화학식 4) 0.0314 g(0.1 mmol)을 차례로 가한 후 상온에서 5일 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 반응혼합물을 용매를 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피(SiO2, EA : Hex = 1 : 5)로 분리 정제하여 5-플루오로-4-페닐-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온을 79% 수율, 5% ee로 얻었다.
[실시예 1] 5-플루오로-4-페닐-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온:
Figure 112009062395435-PAT00011
플라스크에 키랄 양기능 촉매(화학식 1, R=OMe) 10 mol%을 넣고 MTBE 0.1 mL를 넣은 후 상온에서 교반하였다. 연속해서 4-페닐-3-부텐-2-온 0.0073 g (0.05 mmol), 1-플루오로비스(페닐술포닐)메탄(화학식 4) 0.0314 g(0.1 mmol)을 차례로 가한 후 상온에서 5일 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 반응혼합물을 용매를 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피(SiO2, EA : Hex = 1 : 5)로 분리 정제하여 5-플루오로-4-페닐-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온을 87% 수율, 91 % ee로 얻었다.
[α]25 D = -130.66 (c = 0.25, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 2.20 (s, 3H), 3.88~3.93 (m, 2H), 4.52~4.60 (m, 1H), 7.00~7.05 (m, 2H), 7.14~7.18 (m, 3H), 7.42~7.50 (m, 2H), 7.57~7.69 (m, 3H), 7.75~7.82 (m, 3H), 7.88~7.93 (m, 2H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 30.4, 42.1, 43.0 (d, J=19.3), 115.0 (d, J=264.5), 127.9, 128.0, 128.4, 129.2, 130.5, 131.1, 131.3, 133.6 (d, J=4.6), 134.0, 134.9, 135.4, 136.3, 208.0; Chiralpak AS, n-Hexane/i-PrOH = 90:10, flow rate 1.0mL/min, λ=254nm, tR = 21.6 min (minor), tR = 24.1 min (major), 91% ee.
[실시예 2 ~ 8]
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 5-플루오로-4-페닐-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온 을 합성하였다. 구체적인 반응조건 및 수율 등은 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112009062395435-PAT00012
표 1에서 rt는 상온(room temperature)이고, DMSO는 다이메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide), DMF는 다이메틸포름아마이드(dimethylformamide), DCM은 디클로로메탄(dichloromethane), MTBE는 메틸 터셔리-부틸 에테르(methyl tert-butyl ether)임.
[실시예 9 ~ 12]
촉매를 달리하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 5-플루오로-4-페닐-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온 을 합성하였다.
Figure 112009062395435-PAT00013
표 2에서 rt는 상온(room temperature)이고, DCM은 디클로로메탄(dichloromethane)이며, OH는 히드록실, H는 수소, OMe는 메톡시임.
[실시예 13 ~ 18]
첨가제로 다른 산이나 염기를 넣고 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 5-플루오로-4-페닐-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온 을 합성하였다. 구체적인 반응조건 및 수율 등은 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112009062395435-PAT00014
[실시예 19] 5-플루오로-4-(p-메틸페닐)-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온:
Figure 112009062395435-PAT00015
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 5-플루오로-4-(p-메틸페닐)-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온을 90% 수율, 90% ee 로 얻었다.
[α]25 D = -130.1 (c = 0.22, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 2.19 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.86~3.89 (m, 2H), 4.47~4.52 (m, 1H), 6.88~6.99 (m, 4H), 7.41~7.49 (m. 2H), 7.55~7.69 (m, 3H), 7.73~7.90 (m, 5H); 13C NMR (50 MHz) δ = 20.9, 30.3, 42.2, 42.7 (d, J=19.0 Hz), 128.4, 128.7,129.1,130.2, 131.0, 131.2, 134.8, 135.3, 192.0 Chiralpak AD-H, n-Hexane/ i-PrOH = 90:10, flow rate 1.0mL/min, λ= 254nm, tR = 17.7 min (major), tR = 21.6 min (minor), 90% ee.
[실시예 20] 5-플루오로-4-(p-메톡시페닐)-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온:
Figure 112009062395435-PAT00016
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 5-플루오로-4-(p-메톡시페닐)-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온을 92% 수율, 93% ee 로 얻었다.
[α]25 D = -150.2 (c = 0.22, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 2.19 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (d, J=6.4 Hz), 4.45~4.53 (m, 1H), 6.66~6.70 (m, 2H), 6.93~6.97 (m, 2H), 7.42~7.49 (m, 2H), 7.56~7.68 (m, 3H), 7.73~7.82 (m, 3H), 7.87~7.90 (m, 2H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 30.2, 42.3 (d, J=19.2 Hz), 54.9, 113.2, 114.9 (d, J=264.3 Hz), 125.2, 125.3, 128.3, 130.0, 130.9, 131.1, 131.4, 134..0, 134.7, 135.2, 136.2, 159.0, 203.9; Chiralpak AD-H, n-Hexane/i-PrOH = 90:10, flow rate 1.0mL/min, λ = 254nm, tR = 29.1 (major), min, tR = 32.7 min (minor), 93% ee.
[실시예 21] 5-플루오로-4-(p-플루오로페닐)-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온:
Figure 112009062395435-PAT00017
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 5-플루오로-4-(p-플루오로페닐)-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온을 90% 수율, 86% ee 로 얻었다.
[α]25 D = -104.6 (c = 0.21, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 2.20 (s, 3H). 3.86-3.89 (m, 2H), 4.45-5.59 (m, 1H), 6.80-6.89 (m, 2H), 6.97-7.04 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.57-7.71 (m, 3H), 7.75-7.90 (m, 5H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 30.3, 42.2 (d, J=6.2 Hz), 42.4 (d, J=11.0 Hz), 114.7 (d, J=265.3 Hz), 114.9 (d, J=21.8 Hz), 128.5, 129.2, 129.3 (t, J=3.9 Hz), 131.0, 131.2, 132.1 (d, J=8.4 Hz), 133.9, 135.0, 135.5, 136.1, 162.3 (d, J=264.2 Hz), 203.8; Chiralcel OD-H, n-Hexane/i-PrOH = 90:10, flow rate 1.0mL/min, λ = 254nm, tR = 13.0 min (minor), tR = 14.4 min (major), 81% ee.
[실시예 22] 5-플루오로-4-(1-나프틸)-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온:
Figure 112009062395435-PAT00018
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 5-플루오로-4-(1-나프틸)-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온을 75% 수율, 86% ee 로 얻었다.
[α]25 D = -210.2 (c = 0.44, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, CDCl3)δ = 2.18 (s, 3H), 4.06-4.17 (m, 2H), 5.40-5.47 (m, 1H), 6.71-6.75 (m, 1H), 6.93~7.01 (m, 1H), 7.30~7.46 (m, 4H), 7.55-7.77 (m, 8H), 7.95-7.98 (m, 3H) 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 30.3, 37.2 (d, J=19.6 Hz), 43.2, 116.6 (d, J=260 Hz), 122.8, 124.9, 125.1, 126.1, 128.3, 128.4, 128.6, 129.1, 129.5, 129.6, 130.2, 131.0, 131.7, 133.5, 134.0, 134.7, 134.8, 135.5, 135.6, 136.5, 204.0; Chiralpak AD-H, n-Hexane/EtOH = 90:10, flow rate 1.0mL/min, λ = 254nm, tR= 22.2 min (major), tR = 34.1 min (minor), 86% ee.
[실시예 23] 6-플루오로-5-페닐-6,6-비스(페닐술포닐)헥산-3-온:
Figure 112009062395435-PAT00019
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 6-플루오로-5-페닐-6,6-비스(페닐술포닐)헥산-3-온을 82% 수율, 75% ee 로 얻었다.
[α]25 D = -153.16 (c = 0.24, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 1.00 (t, 3H), 2.26~2.66 (m, 2H), 3.85~3.89 (m, 2H), 4.54-4.62 (m, 1H), 6.99~7.01 (m, 2H), 7.12~7.14 (m, 3H), 7.41~7.45 (m, 2H), 7.56~7.68 (m, 3H), 7.73-7.82 (m, 3H), 7.92-8.10 (m, 2H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 7.76, 32.9 (d, J=18.2), 36.4, 43.1 (d, J=4.9), 116.3 (d, J=264.7), 128.8, 129.0, 131.0, 135.0, 135.1, 135.2, 136.0, 208.0; Chiralpak AD-H, n-Hexane/EtOH = 90:10, flow rate 1.0mL/min, λ = 254nm, tR = 15.1 min (major), tminor = 17.9 min (minor), 75% ee.
[실시예 24] 6-플루오로-5-메틸-6,6-비스(페닐설폰)헥산-3-온:
Figure 112009062395435-PAT00020
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 6-플루오로-5-메틸-6,6-비스(페닐술포닐)헥산-3-온을 85% 수율, 80% ee 로 얻었다.
[α]20 D = -88.5 (c = 0.04, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 1.04-1.11 (m, 3H), 1.27-1.31 (m, 3H), 2.35-2.60 (m, 2H), 2.90-3.04 (m, 1H), 3.15-3.26 (m, 2H), 3.43-3.53 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 4H), 7.65-7.77 (m, 2H), 7.93-7.96 (m, 2H) 13C NMR (50 MHz) δ = 7.8, 14.7, 32.9 (d, J=18.0 Hz), 36.4, 43.0, 113.6 (d, J=350 Hz).1128., 129.0, 129.5, 130.2, 131.0, 135.1, 135.7,136.0, 205.4; Chiralpak AD-H, n-Hexane/i-PrOH = 90:10, flow rate 1.0mL/min, λ = 254nm, tR = 14.5 min (major), tR = 18.8 min (minor), 80% ee.
[실시예 25] 3-[플루오로(비스페닐술포닐)메틸]싸이클로헥산온:
Figure 112009062395435-PAT00021
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 3-[플루오로(비스페닐술포닐)메틸]싸이클로헥산온을 93% 수율, 89% ee 로 얻었다.
[α]20 D = -98.3 (c = 0.03, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 1.41-1.57 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.33-2.48 (m, 3H), 2.53-2.75 (m, 3H), 2.99-3.12 (m, 1H) 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 20.5, 25.2, 41.2, 41.5 (d, J = 6.7 Hz), 111.0 (d, J = 145 Hz), 128.9, 129.1, 130.7, 130.9, 135.2, 135.3, 209.3 Chiralcel OD-H, n-Hexane/i-PrOH = 90:10, flow rate 1.0mL/min, λ = 254nm, tR= 27.9 min (major), tR = 31.0 min (minor), 89% ee.
[실시예 26] 3-[플루오로(비스페닐술포닐)메틸]싸이클로펜탄온:
Figure 112009062395435-PAT00022
상기 실시예 1과 동일한 방법으로, 3-[플루오로(비스페닐술포닐)메틸]싸이클로펜탄온을 87% 수율, 86% ee 로 얻었다.
[α]20 D = -27.00 (c = 0.08, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 2.03~2.26 (m 2H), 2.45~2.72 (m, 3H), 2.88~3.03 (m, 1H), 3.12~3.27 (m, 1H), 7.73~7.45 (m, 4H), 7.66~7.82 (m, 6H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 23.8 (d, J=4.6), 37.5, 39.4 (d, J=3.1), 39.7 (d, J=10.9), 116.4 (d, J=265.7), 129.0, 129.1, 130.7, 135.30, 215.2; Chiralcel OD-H, n-Hexane/i-PrOH = 90:10, flow rate 1.0mL/min, λ = 254nm, tR = 10.4 min (major), tR = 12.5 min (minor), 86% ee.
[실시예 27] 5-플루오로-4-페닐-펜탄-2-온 :
Figure 112009062395435-PAT00023
일실시예에서, 5-플루오로-4-페닐-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온을 탈 술폰화 반응시켜 5-플루오로-4-페닐-펜탄-2-온을 제조할 수 있다. 구체적인 반응식은, 하기 반응식 3와 같다.
Figure 112009062395435-PAT00024
91%의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는 생성물을 NaBH4를 사용하여 환원시킨 후에 활성화된 Mg 와 I2를 사용하여 99%의 수율로 술폰 기질을 제거하였다. 그리고 카보닐을 원래대로 복원하기 위해 PCC를 사용하여 산화시켜 베타 플루오로알킬화 케톤 생성물을 90%의 수율로 얻었다. 세 단계의 반응을 진행하였으며 거울상 이성질체 과잉률은 변함없이 91 %로 5-플루오로-4-페닐-펜탄-2-온을 얻었다.
[α]20 D = -25.60 (c = 0.04, CHCl3); 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ = 2.12 (s 3H), 2.76~3.07 (m, 2H), 3.45~3.68 (m, 1H), 4.33~4.50 (m, 1H), 4.56~4.71 (m, 1H), 7.22~7.36 (m, 5H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 30.4, 41.3 (d, J=18.7), 45.1 (d, J=4.1), 86.1 (d, J=3.4), 127.2, 127.8, 128.7, 130.8, 206.5; Astec ChiraldexTM G-TA (50oC), tR = 59.5 min (major), tR = 66.1 min (minor), 91% ee.

Claims (11)

  1. 알파,베타-불포화 케톤 화합물을 키랄 촉매의 존재 하에서, 1-플루오로비스(페닐술포닐)메탄과 반응시키는 것을 포함하는 키랄 촉매를 이용한 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 키랄 촉매는 키랄 1차 아민 및 3차 아민 그룹이 결합된 키랄 양기능 유기촉매인 것을 특징으로 하는 키랄 촉매를 이용한 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 키랄 촉매의 함량은 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 5 내지 20 몰%인 것을 특징으로 하는 키랄 촉매를 이용한 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 키랄 촉매는 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 키랄 촉매를 이용한 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물의 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure 112009062395435-PAT00025
    <화학식 2>
    Figure 112009062395435-PAT00026
    상기 화학식 1 또는 화학식 2에서,
    상기 R은 수소, 히드록실 또는 C1~C6의 알콕시임.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 키랄 촉매는 9-아미노-9-디옥시에피퀴닌(9-amino-9-deoxyepiquinine), 9-아미노-9-디옥시에피퀴니딘(9-amino-9-deoxyepiquinidine), 9-아미노-9-디옥시에피신코닌(9-amino-9-deoxyepicinchonine) 또는 9-아미노-9-디옥시에피신코니딘(9- amino-9-deoxyepicinchonidine)인 것을 특징으로 하는 키랄 촉매를 이용한 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 반응은 산 첨가제 또는 염기 첨가제의 존재 하에서 일어나는 것을 특징으로 하는 키랄 촉매를 이용한 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물의 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 산은 벤조산(benzoic acid), 포름산(formic acid) 또는 파라니트로벤조산(p-nitro-benzoic acid)이고, 상기 염기는 소디움 아세테이트(sodium acetate), 소디움 벤조에이트(sodium benzoate) 또는 리튬 아세테이트(lithium acetate)인 것을 특징으로 하는 키랄 촉매를 이용한 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 알파,베타-불포화 케톤 화합물은 하기 화학식 3의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 키랄 촉매를 이용한 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물의 제조방법:
    <화학식 3>
    Figure 112009062395435-PAT00027
    상기 화학식 3에서,
    상기 R1 및 R2는 ⅰ)C1~C40의 알킬기, ⅱ)C1~C40의 알킬렌기, 및 ⅲ)C1~C6의 알킬기, 할로겐 또는 C1~C6의 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된, C1~C40의 아릴기로 이루어진 군에서 선택되고, 상호 동일하거나 상이하며, R1 및 R2 가 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성할 수 있음.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물은 하기 화학식 5의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 키랄 촉매를 이용한 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물의 제조방법:
    <화학식 5>
    Figure 112009062395435-PAT00028
    상기 화학식 5에서,
    상기 R1 및 R2는 ⅰ)C1~C40의 알킬기, ⅱ)C1~C40의 알킬렌기, 및 ⅲ)C1~C6의 알킬기, 할로겐 또는 C1~C6의 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된, C1~C40의 아릴기로 이루어진 군에서 선택되고, 상호 동일하거나 상이하며, R1 및 R2 가 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성할 수 있음.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물은 탈술폰화 반응을 더 포함하고, 화학식 6의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 키랄 촉매를 이용한 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물의 제조방법:
    <화학식 6>
    Figure 112009062395435-PAT00029
    상기 화학식 6에서,
    상기 R1 및 R2는 ⅰ)C1~C40의 알킬기, ⅱ)C1~C40의 알킬렌기, 및 ⅲ)C1~C6의 알킬기, 할로겐 또는 C1~C6의 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된, C1~C40의 아릴기로 이루어진 군에서 선택되고, 상호 동일하거나 상이하며, R1 및 R2 가 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성할 수 있음.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물은 5-플루오로-4-(p-메틸페닐)-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온, 5-플루오로-4-(p-메톡시페닐)-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온, 5-플루오로-4-(p-플루오로페닐)-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온, 5-플루오로-4-(1-나프틸)-5,5-비스(페닐술포닐)펜탄-2-온, 6-플루오로-5-페닐-6,6-비스(페닐술포닐)헥산-3-온, 6-플루오로-5-메틸-6,6-비스(페닐설폰)헥산-3-온, 3-[플루오로(비스페닐술포닐)메틸]싸이클로헥산온, 3-[플루오로(비스페닐술포닐)메틸]싸 이클로펜탄온 및 5-플루오로-4-페닐-펜탄-2-온으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 키랄 촉매를 이용한 베타-플루오로알킬화 카보닐 화합물의 제조방법.
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