KR101386604B1 - 키랄 1,5-다이케톤 유도체의 제조 방법 - Google Patents

키랄 1,5-다이케톤 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

생리활성을 갖고 있는 키랄 1,5-다이케톤 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 키랄 촉매를 이용한 키랄 1,5-다이케톤 유도체의 제조 방법으로서, 베타-케토산과 알파, 베타-불포화된 케톤 유도체를 적은 양의 키랄 유기촉매 및 첨가제의 존재 하에서 반응시키며, 키랄 1,5-다이케톤 유도체의 제조방법을 개시한다.

Description

키랄 1,5-다이케톤 유도체의 제조 방법{Method for preparation of chiral 1,5-diketone derivatives}
본 발명은 생리활성을 갖고 있는 키랄 1,5-다이케톤 유도체(chiral 1,5-diketones derivatives)의 제조방법에 관한 것으로, 특히 키랄 유기 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성 물질을 효율적으로 제조할 수 있도록 한 키랄 1,5-다이케톤 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
자연에 존재하는 많은 생리활성분자들은 광학활성을 나타내는 한 가지 이성질체로만 구성된 경우가 많다. 대부분의 생리활성 분자의 경우 한 가지 입체 이성질체만 약리효과를 나타낸다고 알려져 있고, 다른 입체 이성질체는 부작용을 유발할 수 있는 위험성을 지니는 것으로 알려져 있어 키랄 화합물의 효율적인 합성방법에 대한 활발한 연구가 진행되고 있다. 키랄 화합물을 얻는 방법으로 가장 효율적이고 경제적인 방법은 비대칭 촉매를 이용한 방법으로 다양한 키랄 중간체를 제조하는 촉매 비대칭 반응의 개발은 의학화학분야에서 매우 중요하다. 비대칭 반응에 사용되고 있는 대부분의 촉매들은 공기 중이나 수분에 불안정하여 무수반응조건 등 까다로운 반응조건이 필요하여 산업적 활용에 큰 단점으로 지적되고 있다. 따라서 공기나 수분에 안정하고 저렴한 촉매를 이용한 비대칭 반응의 개발은 매우 필요하고 중요하다.
키랄 1,5-다이케톤 유도체들은 생리활성과 관련하여 매우 중요하게 인식되어 이들의 비대칭 합성은 매우 중요하다. 키랄 1,5-다이케톤 유도체의 제조 방법은 레졸루션(resolution) 방법을 통해 합성하는 방법이 일부 알려져 있지만 키랄 촉매를 이용하여 키랄 1,5-다이케톤 유도체를 합성하는 방법은 지금까지 알려지지 않았다.
본 발명에서는 적은 양의 키랄 유기촉매를 이용하여 키랄 1,5-다이케톤 유도체들을 합성하였다.
본 발명의 목적은 키랄 유기 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 키랄 1,5-케톤 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 적은 양의 키랄 유기 촉매를 이용하여 키랄 1,5-다이케톤 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 키랄 1,5-케톤 유도체의 제조방법은, 키랄 유기촉매 및 첨가제의 존재하에서, 베타-케토산과 알파,베타-불포화된 케톤 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 한다.
상술한 바와 같이, 본 발명에서 공기나 수분에 안정하고 취급이 용이한 키랄 유기 촉매를 이용하여 키랄 1,5-다이케톤 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다는 효과가 얻어진다.
또한 본 발명에 의하면, 광학순도와 수율이 높은 키랄 1,5-다이케톤 유도체를 제조할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 상기 및 그 밖의 목적과 새로운 특징은 본 명세서에 의해서 더욱 명확하게 될 것이다.
먼저 본 발명에 따른 키랄 1,5-다이케톤 유도체의 제조방법의 특징에 대해 설명한다.
본 발명의 일 실시 예에 따른 키랄 1,5-다이케톤 유도체의 제조방법은 키랄 유기 촉매와 첨가제의 존재 하에서, 베타-케토산과 알파,베타-불포화된 케톤 유도체를 반응시켜 키랄 1,5-다이케톤 유도체를 제조할 수 있다.
상기 제조방법은 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조하기 위한 것이다.
위 제조방법에서 사용되는 키랄 유기촉매는 신코나 알카로이드로부터 유도된 하기 화학식 1 내지 화학식 4 화합물 중 어느 하나의 화합물이다.
Figure 112012071278574-pat00001
Figure 112012071278574-pat00002
Figure 112012071278574-pat00003
Figure 112012071278574-pat00004
상기 화학식 1 내지 4에서 키랄 촉매의 함량은 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로 5몰%이다.
5몰% 사용하면 광학 순도와 수율이 높은 키랄 락톤 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다.
본 발명에서 효율적으로 키랄 1,5-다이케톤 유도체를 합성하기 위해서는 화학식 3 촉매를 반응에서 사용하는 것이 바람직하다.
베타-케토산은 하기의 화학식 5의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
Figure 112012071278574-pat00005
상기 화학식 5에서 R1은 C1-C10의 알킬기 또는 C6-C14의 아릴기이고, 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
상기 알파,베타-불포화된 케톤 유도체는 하기 화학식 6의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
Figure 112012071278574-pat00006
상기 화학식 6에서 R2은 C6-C14의 아릴기이거나 C4-C10의 방향족 헤테로 고리 화합물이다. 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기 또는 할로겐으로 치환될 수 있으며, 상기 방향족 헤테로고리 화합물은 퓨릴(furyl), 싸이에닐(thienyl) 또는 피리딜(pyridyl)일 수 있다.
상기 화학식 6에서 R3는 C1-C10 알킬기일 수 있으며 R2와 R3는 서로 연결되어 5, 6, 7각 고리화합물을 형성할 수 있다.
상기 키랄 1,5-케톤 유도체는 화학식 7을 갖는 화합물일 수 있다.
Figure 112012071278574-pat00007
상기 화학식 7에서 R1은 C1-C10의 알킬기 또는 C6-C14의 아릴기이고, 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
상기 화학식 7에서 R2은 C6-C14의 아릴기이거나 C4-C10의 방향족 헤테로 고리 화합물이다. 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기 또는 할로겐으로 치환될 수 있으며, 상기 방향족 헤테로고리 화합물은 퓨릴(furyl), 싸이에닐(thienyl) 또는 피리딜(pyridyl)일 수 있다.
상기 화학식 7에서 R3는 C1-C10 알킬기일 수 있으며 R2와 R3는 서로 연결되어 5, 6, 7각 고리화합물을 형성할 수 있다.
상기 첨가제는 화학식 8의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.
Figure 112012071278574-pat00008
상기 화학식 8에서 첨가제 함량은 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 10 몰%인 것을 특징으로 한다.
이하, 하기 실시 예 등에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시 예 등은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 키랄 1,5-케톤 유도체의 제조방법은, 키랄 유기촉매 및 첨가제의 존재하에서, 하기 반응식 1과 같이, 베타-케토산과 알파,베타-불포화된 케톤 화합물을 반응시키는 것이다.
[반응식 1]
Figure 112012071278574-pat00009
반응식 1에서 R1은 C1-C10의 알킬기 또는 C6-C14의 아릴기이고, 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다. 상기 반응식 1에서 R2은 C6-C14의 아릴기이거나 C4-C10의 방향족 헤테로 고리 화합물이다. 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기 또는 할로겐으로 치환될 수 있으며, 상기 방향족 헤테로고리 화합물은 퓨릴(furyl), 싸이에닐(thienyl) 또는 피리딜(pyridyl)일 수 있다. 상기 반응식에서 R3는 C1-C10 알킬기이며, R2와 R3는 서로 연결되어 5,6,7각 고리화합물을 형성할 수 있다.
입체 선택적인 키랄 1,5-다이케톤 유도체의 합성을 위해 하기 반응식 2와 같이 신코나 알카로이드로부터 유도된 촉매를 이용한 비대칭 반응을 수행한 결과 높은 수율과 입체선택성을 나타내었다.
[반응식 2]
Figure 112012071278574-pat00010

cat. time (h) yield (%)a ee (%)b
1 화학식 1 16 74 73
2 화학식 2 5 71 61
3 화학식 3 5 79 83
4 화학식 4 5 72 81
a 정제한 수율
b 거울상입체이성질체 비율은 키랄 HPLC를 이용하여 결정하였다
특히 화학식 3 촉매가 효율적인 것을 볼 수 있다.
하기 반응식 3와 같이 화학식 3 촉매 , 화학식 8 첨가제를 사용하여 키랄 1,5-다이케톤 유도체를 제조한 결과 높은 수율과 입체선택성을 나타내었다.
[반응식 3]
Figure 112012071278574-pat00011

entry 2, Ar time (h) yield (%)a ee (%)b
1 5a, Ph 5 6a 86 95 (R)
2 5b, 4-MeC6H4 5 6b 79 93
3 5c, 4-MeOC6H4 6 6c 80 90
4 5d, 4-ClC6H4 15 6d 84 97
5 5e, 4-BrC6H4 15 6e 87 90 (R)
6 5f, 2-naphthyl 6 6f 86 87
a 정제한 수율
b 거울상입체이성질체 비율은 키랄 HPLC를 이용하여 결정하였다
하기 반응식 4와 같이, 화학식 3촉매 5몰%의 촉매량을 사용하여 키랄 1,5-다이케톤 유도체를 합성하였고 그 결과 표 3에 나타내었다.
[반응식 4]
Figure 112012071278574-pat00012
entry 3 time (h) yield (%)a ee (%)b
1c 6b 13 7g, 88 91 (R)
2 6c 4 7h, 90 91
3c 6d 13 7i, 78 91 (R)
4d 6e 6 7j, 82 95
5 6f 3 7k, 89 93
6 6g 5 7l, 78 97
7d 6h 15 7m, 76 95
8e 6i 6 7n, 78 91
a 정제한 수율
b 거울상입체이성질체 비율은 키랄 HPLC를 이용하여 결정하였다
(R)-1,3-diphenylhexane-1,5-dione (7a)
Figure 112012071278574-pat00013

플라스크에 상기 촉매 0.04 mmol, 첨가제 0.08 mmol, (E)-4-phenylbut-3-en-2-one 0.2 mmol을 톨루엔 4 mL로 녹인 후 benzoylacetic 0.24 mmol을 상온에서 가한다. 반응 진행이 완료되면 반응 혼합물을 농축 후, 컬럼크로마토크래피로 분리 정제하여 화학식 7를 86% 수율, 95% ee(enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성으로 얻는다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.93-7.89 (m, 2H), 7.57-7.39 (m, 3H), 7.32-7.13 (m, 5H), 3.88 (quintet, J = 7.1 Hz 1H), 3.31 (ddd, J = 6.8 Hz, J = 16.5 Hz, J = 20.4Hz, 2H), 2.87 (ddd, J = 6.8 Hz, J = 16.6 Hz, J = 24.3 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ = 207.1, 198.4, 143.6, 136.8, 133.0, 128.6, 128.5, 128.0, 127.3, 126.6, 49.5, 44.7, 36.7, 30.2; HPLC (80:20, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak IC , tR = 11.6 min (minor), tR = 12.5 min (major), 95% ee.

Claims (7)

  1. 하기 [화학식 1] 내지 [화학식 4] 중 어느 하나의 키랄 유기 촉매와 첨가제의 존재 하에서, 하기 [화학식 5]의 구조를 갖는 베타-케토산과 하기 [화학식 6]의 구조를 갖는 알파,베타-불포화된 케톤 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 키랄 1,5-다이케톤 유도체의 제조방법.

    [화학식 1]
    Figure 112014001776572-pat00022

    [화학식 2]
    Figure 112014001776572-pat00023

    [화학식 3]
    Figure 112014001776572-pat00024

    [화학식 4]
    Figure 112014001776572-pat00025

    [화학식 5]
    Figure 112014001776572-pat00026

    [화학식 6]
    Figure 112014001776572-pat00015


    상기 화학식 5에서 R1은 C1-C10의 알킬기 또는 C6-C14의 아릴기이고, 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
    상기 화학식 6에서 R2은 C6-C14의 아릴기이거나 C4-C10의 방향족 헤테로 고리 화합물이다. 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기 또는 할로겐으로 치환될 수 있으며, 상기 방향족 헤테로고리 화합물은 퓨릴(furyl), 싸이에닐(thienyl) 또는 피리딜(pyridyl)일 수 있다. 상기 R3는 C1-C10 알킬기이며,, R2와 R3는 서로 연결되어 5, 6, 7각 고리화합물을 형성할 수 있다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 키랄 유기 촉매의 함량은, 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로 5 몰%인 것을 특징으로 하는 키랄 1,5-다이케톤 유도체의 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 첨가제는 하기 [화학식 8]의 구조를 가지며, 하기 [화학식 8]에서 첨가제 함량은 반응물질들의 전체 몰수를 기준으로 10몰%인 것을 특징으로 하는 키랄 1,5-다이케톤 유도체의 제조방법.
    [화학식 8]
    Figure 112014001776572-pat00020

  7. 제 1항에 있어서,
    하기 [반응식 1]과 같이 반응시키는 것을 특징으로 하는 키랄 1,5-다이케톤 유도체의 제조방법.
    [반응식 1]
    Figure 112014001776572-pat00021

    [반응식 1]에서 R1은 C1-C10의 알킬기 또는 C6-C14의 아릴기이고, 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
    상기 반응식에서 R2은 C6-C14의 아릴기이거나 C4-C10의 방향족 헤테로 고리 화합물이다. 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기 또는 할로겐으로 치환될 수 있으며, 상기 방향족 헤테로고리 화합물은 퓨릴(furyl), 싸이에닐(thienyl) 또는 피리딜(pyridyl)일 수 있다. 상기 R3는 C1-C10 알킬기이며, R2와 R3는 서로 연결되어 5,6,7각 고리화합물을 형성할 수 있다.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20110005470A (ko) * 2009-07-10 2011-01-18 성균관대학교산학협력단 이작용성 비스 신코나 알칼로이드 티오우레아 유기 키랄 촉매 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 아즈락톤으로부터의 키랄 아미노산 제조방법

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