SU1528323A3 - Способ получени производных 1Н, 3Н-пирроло(1,2- @ )-тиазола в виде рацематов или энантиомеров - Google Patents

Способ получени производных 1Н, 3Н-пирроло(1,2- @ )-тиазола в виде рацематов или энантиомеров Download PDF

Info

Publication number
SU1528323A3
SU1528323A3 SU874202952A SU4202952A SU1528323A3 SU 1528323 A3 SU1528323 A3 SU 1528323A3 SU 874202952 A SU874202952 A SU 874202952A SU 4202952 A SU4202952 A SU 4202952A SU 1528323 A3 SU1528323 A3 SU 1528323A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
pyrrolo
pyridyl
group
temperature
phenyl
Prior art date
Application number
SU874202952A
Other languages
English (en)
Inventor
Фабр Жан-Луи
Жам Клод
Лаве Даниель
Original Assignee
Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рон-Пуленк Санте (Фирма) filed Critical Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1528323A3 publication Critical patent/SU1528323A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических веществ, в частности получени  производных 1H, 3H-пирроло(1,2-C)тиазола в виде рацематов или энантиомеров общей ф-лы @ где R1-H, галоген, диалкиламино- или алкоксигруппа
X- O, S, CH2, NH, C(O), карбонилвинилен
AR - нафтил, пиридил, тиенил, фенил, галоидфенил, C1-C4 -алкоксифенил, ди-C1-C4-алкиламинофенил, которые оказывают тормоз щее действие относительно PAF-ACETHER. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего амина с хлорангидридом рацемической или оптически активной кислоты с последующим выделением целевого продукта. Новые вещества малотоксичны (LD50=300-900 мг/кг), активны при ингибирующих концентраци х 1-1000 нмоль, причем фиксируютс  на рецепторах тромбоцитов при значительно меньших дозах, чем известный аналог.

Description

2X s3Q-C(0)-NH
Х-АГ
Изобретение относитс  к области получени  новых производных 1Н,ЗН- пирроло(1,2-е)тиазола общей формулы
CONH- X-Ar
N- р Ri
где R - водород, галоген, диалкиламино , или алкоксигруппа; X - кислород или сера, имино, карбонил, карбонилвинилен или метилен;
Аг - нафтил, пиридил, тиенил или фенил, незамещенный или замещенный галоидом, апкилом, алкокси- или ди- алкиламиногруппой, в которых алкильные части содержат ,
в виде рацематов или энантиомеров, оказывающих определенное тормоз щее действие относительно PAF-acether.
Цель изобретени  - разработка на основе известных методов способа поел to
00
00 to
со
04
лучени  новых производных 1Н,ЗН-пирроло (1,2-с)тиазолов, обладающих ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности.
Пример 1. К раствору 2,8 г 3-феноксианилина и 3,05 г триэтил- амина в 100 см диоксана, нагретого до температуры около 60 С, добавл ют на 5 мин при 60-68°С 4,5 г 7-хлорфор мил-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло (1,2-е)тиазолхлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании при температуре около 100 С в течение 6 ч 15 мин, затем перемеши- вают при температуре около 20 С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст 2,7 кПа) при температуре около 60 С. Остаток раствор ют в 250 см хлорис- того метилена.и полученный раствор промьюают два раза всего 200 см дистиллированной воды, два раза 200 см водного раствора 4 н, натри  и два раза 200 см дистиллированной воды,:
потом сушат на безводном сульфате магни , добавл ют 0,5 г обесцвечивающего древесного угл , фильтруют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 50 С. Таким путем получают 6,7 г сырого продукта. Этот продукт раствор ют в 25 см кип щего изопропано- ла, В полученный раствор ввод т 0,5 г обесцвечивающего древесного угл  и фильтруют в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждают до температуры около 4°С в течение 3 ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают четыре раза 20 см изопропанола, затем три раза 75 см простого ди- этилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 20 С в присутствии кали  в таблетках. Таким образом получают 2,1 г N-(3-феноксифе- нил)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло (1 , 2-е)- 7-тиазолкарбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с т.пл. 144°С.
Пример2. К раствору 16,1 г 3-аминобензофенона и 16,5 г триэтил- амина в 420 см диоксана, нагретого до температуры около 60 С, добавл ют за 5 мин при 60-72 С 24,5 г хлорангид
рида хлоргидрата (+)-3-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пирроло(,2-с)-7-тиазолкарбоновой кислоты. Полученную суспензию нагревают при перемешивании при температу ,
о 5 0
5
о ., Q
5
0
5
ре около 100°С в течение 6 ч 30 мин, затем перемешивают при температуре около 20°С в течение 16ч, Растворитель выпаривают при пониженном дашле- нии (20 мм рт.ст.: 2.7 кПаЧ пои температуре около 60°С. Остаток раствор ют в 750 см этилацетата. Полученный раствор промывают три раза 800 см дистиллированной воды, два раза 600 см водного насьщенного раствора бикарбоната натри  и два раза 600 см дистиллированной воды, затем сушат на безводном сульфате магни , присоедин ют О,5 г обесцвечивающего древесного угл , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 60°С. Таким путем получают 36 г сырого продукта, который раствор ют в 200 см кип щей смеси этанола и воды (85:15 по объему). В полученный раствор ввод т О,5 г обесцвечивающего древесного угл  и фильтруют в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждают до температуры около 20 С в течение 3 ч. По вившиес  кристаллы отфильтровьшают, промывают три раза 75 см (смеси этанола и воды 85:15 по объему) и четыре раза 200 см , простого диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 20°С в присутствии кали  в таблетках. Таким образом получают 20,7 г (+)-N- (3-бензолфенил)-3-(3-пиридил)-1Н,ЗН- пирроло (1,2-е)-7-тиазолкарбоксамида в виде гидрата в форме кристаллов кремового цвета с т.пл. 109 С.
,5 ±1° (,02; диметил- формамид).
ПримерЗ. К суспензии 9 г 3-(1-нафтоил)-анилина и 7,35 г три- этиламина в 150 см диоксана, нагретой до температуры около 40°С, добавл ют в течение 10 мин при 40-50 С 10,95 г 7-хлорформил-3-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пирроло(1,2-е)тиазолхлоргидрата. Реакционную смесь нагревают до температуры около 85°С в течение 8 ч, затем отгон ют растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 50 С. Остаток разбавл ют при перемешивании
ма
смесью 500 см воды и 200 см этил- ацетата. Органическую фазу отдел ют, а водную фазу экстрагируют два раза 400 см этилацетата. Органические фазы объедин ют, промывают три раза
50°С
300 см дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магни , добавл ют 0,9 г обесцвечивающего угл , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около Получают 16,5 г сырого продукта, который раствор ют в 150 см этилаце- тата. К полученному раствору добавл ют 20 г двуокиси кремни  (0,063- 0,2 мм), фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 40 С. Полученный продукт раствор ют в 16 см этилацета- та. Образованные кристаллы отдел ют фильтрацией, затем разбавл ют 250 см этилацетата в присутствии 0,25 г обесцвечивающего угл . Полученную суспензию фильтруют и полученный раствор перемешивают при температуре около 20°С в течение 16 ч. По вившиес  кристаллы отфильтровьшают, про мьшают три раза 15 см этилацетата и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около . Получают 3,1 г (1-наф- тоил )-фенил -3-(3-пиридил)-1Н ЗН- пирроло(1,2-с)-7-тиазолкарбоксамида в форме бежевых кристаллов с т.пл. 166°С.
Пример4. К раствору 6,6 г 3-(4-хлорфенокси)-анилина и 6,1 г триэтиламина в 200 см диоксана, нагретого до температуры около 60 С, добавл ют за 25 мин при температуре около 9 г 7-хлорформил-3-(3-пи- ридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)тиазол- хлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании при температуре около 100 С в течение 5 ч, затем перемешивают при температуре около 20°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 65°С. Остаток раствор ют в 400 см хлористого метилена и полученный раствор промывают два раза 200 см дистиллированной воды, см
водного раствора п ть раз 500 см дисдва раза 200 1 н.натри  и тиллированной воды, затем сушат над безводным сульфатом магни , добавл ют 0,5 г обесцвечивающего угл , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около Таким образом получают 13 г продукта
50 С
,
т , -
10
15
20
25
30
35
45
50
который хроматографируют на колонке диаметром 3 см, содержащей 120 г дву-- окиси кремни  (0,063-0,2 мм). Элюиру- ют смес ми хлористого метилена и метанола , отбира  фракции 300 см . Первые п ть фракций, образующиес  от элюировани  чистым хлористым метиленом , удал ют. Следующие дев ть фракций, образующиес  от элюировани  смесью хлористого метилена и метанола (99:1 по объему), соедин ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 50 С. Таким образом получают 9,4 г сырого продукта, который раствор ют в 100 см кип щего изопропанола. К полученному раствору добавл ют 0,5 г обесцвечивающего угл  и фильтруют в гор чем состо нии . Полученный фильтрат охлаждают до температуры около 4 С в течение 16 ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промьшают два раза 20 см изопропанола, охлажденного до температуры около 4 С, и два раза. 40 см простого дизтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 20°С в присутствии кали  в таблетках. Таким образом получают 6,5 г (4-хлорфенокси)-фенил -3- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с т.пл. 140 С.
Пример5. К раствору 6 г 3-(2-метилфенокси -анштина и 6,1 г триэтиламина в 150 см диоксана, нагретого до температуры около 60°С, 40 добавл ют за 35 мин при 61-65°С 9 г 7-хлорформил-3-(3-пиридш1)-1Н,ЗН-пир- роло(1,2-е)тиазолхлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании , при температуре около 100 С в течение 6 ч, затем перемешивают при температуре около 20°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около . Остаток раствор ют в 400 см хлористого метилена. Полученный раствор
4
промывают два раза 200 см дистиллированной воды, два раза 200 см вод
55
ного раствора
500 см дистиллированной воды,
1 н.натри  и п ть раз
потом
сушат над безводным сульфатом магни , добавл ют 0,5 г обесцвечивающего угл , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении
(20 мм рт.ст.j 2;7 кПа) при температуре около 50°С.Получают 7 г сырого продукта, который раствор ют в 100 с кип щего ацетонитрила. В полученный раствор ввод т 0,5 г обесцвечивающего угл  и фильтруют в гор чем состо нии . Фильтрат охлаждают до 4°С в течение 1 ч. По вившиес  кристаллы
фильтруют, промывают два раза 20 см ацетонитрила, охлажденного до температуры около 4°С, и два раза 20 см простого диэтилового эфира, потом сушат при пониженном давлении (20 мм рТ.ст.; 2,7 кПа) при температуре
около 20 С в присутствии кали  в таблетках . Таким образом получают 3,6 г (2-метилфенокси)-фенил -З-(3- пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(,2-с)-7-тиа- золкарбоксамида в форме белых крис- таллов с т.пл. 180°С. Примерб.К раствору 6 г З-(З-метилфенокси)-анилина и 6, J г триэтиламина в 200 см диоксана, нагретого до температуры около 60 С, добавл ют за 15 мин при 60-64 С 9 г
7-хлорформил 3-(3-пиридил)-1Н,ЗН- пирроло(1,2-с)тиазолхлоргидрата. Полученную суспензию нагревают при перемешивании при температуре около 100°С в течение 4 ч 30 мин, затем перемешивают при температуре около 20 в течение 16ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при темпера туре около 60°С. Полученный остаток раствор ют в 350 см хлористого метилена и полученный раствор промьшаю два раза 200 см дистиллированной воды, два раза 200 см водного раствора 1 н.натри  и п ть раз 500 см дистиллированной воды, потом сушат над безводным сульфатом магни , добавл ют 0,5 г обесцвечивающего угл , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа при температуре около 50°С. Получают 13 г сырого продукта. Этот продукт раствор ют в 50 см кип щего ацетонитрила. В полученный раствор ввод т 0,5 г обесцвечивающего древесного угл  и фильтруют в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждают до температуры около 4 с в течение 2 ч. По вившиес  кристаллы отфильтровывают, промывают два раза 10 см ацетонитрила , охлажденного до 4°С, и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 20°С
8
в присутствии кали  в таблетках. Таким путем получают 6,6 г продукта с т.пл, 148 С, который раствор ют в 100 см кип щего изопропанола. Полученный раствор охлаждают до 4 С в течение 2ч. По вившиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают два раза 20 см
изопропанола, охлажденного до температуры около 4 С, затем два раза 40 см простого дизтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при температуре около 20°С в присутствии кали  в таблетках. Таким образом получают 5,5 г (3-метилфенокси)-фе- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло (1,2-с)-7-тиазолкарбоксамида в форме кристаллов кремового цвета с т.пл.
ug c.
Аналогично указанным примерам получают следующие соединени :
(4-метилфенокси)-фенил -3- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме белых кристаллов с т. пл. 1 1 о С:
(2-метоксифенокси)-фенил -3- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме белых кристаллов с т.пл, 163 С;
N- ГЗ-(3-метоксифенокси)-фенил -3- (3-пиридил),ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме кристаллов кремового цвета с т.пл. 130°С;
(4-метоксифенокси)-фенил 1-3- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме кристаллов кремового цвета с т.пл. 120 С;
N-(2-метокси-5-фенокси)-фенилЗ- 3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)- 7-тиазолкарбоксамид в форме белых кристаллов с т.пл. 158°С;
(2-пиридилокси)-фенил -3- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- | тиазолкарбоксамид в форме кремовых кристаллов с т. пл. 132 С;
(3-пиpидилoкcи)-фeнилJ-3- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме кремовых кристаллов с т.пл. 154°С;
Ы-(3-бензоилфенил)-3-(пиридил)- 1Н,ЗН-пирроло(1,2-е)-7-тиазолкарбоксамид в форме кремовых кристаллов с т.пл. 154°С;
(4-хлорбензоил) -фенил) -3- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме бледно- желтых кристаллов с т.пл. 176°С;
N-p-(3-метилбензоил)-фенил -3- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме бежевых кристаллов с т.пл. 164°С;
(4-метоксибензоил)-фенил -3- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме 1сремовых кристаллов с т.пл, 140°С;
Н-(3-никотиноил)-фенил-3-(3-пири- дил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7-тиазол- карбоксамид в форме кремовых кристаллов с т.пл. 160 С;
N- 3-(2-пиридилкарбонил)-феншГ - 3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме кремовых кристаллов с т.пл.
(2-теноил)-фенил -3-(3-пири- дил),ЗН-пирроло(1,2-с)-7-тиазол- карбоксамид в форме кремовых кристал- лов с т.пл. 172°С;
Ы-(3-анилинофенил)-3-(3-пиридил)- 1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7-тиазолкарбокс- амид в форме белых кристаллов с т.пл. 158 С;
N-(3-бензилфенил)-3-(3-пиридил)- 1Н,ЗН-пирроло(1,2-е)-7-тиазолкарбоксамид в форме белых кристаллов с т.пл. 139,5°С;
N-(3-фенилтиофенил)-3-(3-пиридил) 1Н,ЗН-пирроло(I,2-с)-7-тиазолкарбокс- амид в форме кремовых кристаллов с т.пл. 152 С;
N-3-(4-диметиламинобензоил)-3- (3-пиридш1),ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме кремовых кристаллов с т.пл. 208 С;
.Ы-(3-изоникотиноилфенил)-3-(3- пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме белых крис- таллов с т.пл. 85°С;
(+)-К-(2-хлор-5-бензоилфенил)-3- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- ти.азолкарбоксамид в форме кремовых кристаллов с т.пл. 1 54 С, fo6j
-t-48, 5±0,8° (,86; диметилформамид)
N-р-(2-метоксибензоил)-фенил -3- (3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7- тиазолкарбоксамид в форме белых кристаллов с т.пл.
N-(3-циннамоилфенил)-3-(3-пиридил) 1Н, ЗН-пирроло (1 , 2-е)-7-тиазолкарбоксамид в форме бежевых кристаллов с т.пл. 190°С;
N-(5-бензоил-2-диметиламинофенил)- 3-(3-пиридил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)- 7-тиазолкарбоксамид в форме желтых кристаллов с т.пл. 186 С.
Полученные соединени  имеют интересные фармакологические свойства и при этом имеют низкую токсичность. Они оказьгааютс  активными при инги- бирующих концентраци х (С) между 1 и 1000 ммоль в тесте на антагонизм фиксации /о-октадецил-10-ацетил- 2п8-глицерофосфорилхолина-3 (Трити- рованный PAF-acether) на местах рецепторов тромбоцитов по следукицему методу.
Приготовление промытых тромбоцитов кролика.
Кроликам мужского пола весом приблизительно 2,5 кг делают прокол ушной артерии. Кровь отбирают в смесь лимонной кислоты (1,9 ммоль), трех- натриевого цитрата (9 ммоль), мононатриевого фосфата (1,75 ммоль) и декстрозы (5,6 ммоль). Кровь центрифугируют до 120 г в течение 20 мин при 15 С. Таким путем получают плазму , богатую тромбоцитами (РРР). Эту плазму центрифугируют до 1000 г в течение 15 мин при 15°С. Полученный таким путем тромбоцитный осадок промывают первый раз раствором Тирода, модифицированным содержащим 0,35% сьшороточного альбумина быка (BSA), 2 ммоль на литр MgCl, 0,2 ммоль на литр EGTA, затем раствором Тирода без EGTA (этиленгликоль бис-(|3-амино этилэфир) -N,N,N N -тетрауксусна  киста ). В конечном итоге тромбоциты сно ва образуют суспензию в опытном буферном растворе (буферный раствор А) имеющем следующий состав, ммоль: NaCl 140; KC l 2,7; , 0,4; MgClj 2; NaHCGj 12; трис-буферный раствор, НС 1 10; декстроза 6,2; BSA (0,25%). Конечнлто концентрацию суспензии регулируют до тромбоцитов/см при помощи этого буферного раствора.
Описание теста.
В пробирку объемом 5 см ввод т последовательно буферный раствор А, исследуемый продукт, тритированный PAF-acethes (0,5 ммоль, удельна  активность 80 Ci) и тромбоциты, полученные как описано (0,510 тромбоцитов ), чтобы получить конечный объ- ,3
смесь дл  1
ем 0,5 см , и оставл ют
инкубировани  в
Затем добавл ют
вора А,
фильтруют содержимое пробирки на
течение
2
2 см буферного охлажденного до 4 С, быстро
ч при 20 С раст1
фильтре WHATMAN/C и очень быстро про- мьшают пробирку три раза 2 см буфер ного раствора А, охлажденного до Фильтр сушат, помещают в колбу, содержащую 4,5 см жидкого сцинтилл то- ра, и измер ют радиоактивность при помощи универсального счетчика. Таким путем определ ют общую св занную радиоактивность . Удельную фиксацию тритированного PAF-acether определ ют , вычита  из общей св занной радиоактивности радиоактивность, остающуюс  на фильтре после добавлени  10 ммоль Н-(3-метоксифенш1)-3-(3-пири дил)-1Н,ЗН-пирроло(1,2-с)-7-тиазол- карбоксамида. Дл  каждого исследуемого продукта воспроизвод т опыт три раза при концентраци х, возрастающих
-to
,-4
ОТ IU до 1U моль. Определ ют графически СЦо дл  каждого продукта анализом log Probit кривой торможени .
Предлагаемые соединени  в сравнении с известными пирролотиазолами, которые оказывают определенное тормоз щее действие относительно PAF-acether , фиксируютс  на рецепторах тромбоцитов при значительно меньших дозах , и, следовательно, более пригод- ны дл  торможени  действий PAF-acether , Кроме того, они имеют небольшую токсичность. Их ЛД 50 составл ет 300-900 мг/кг у мьпии при оральном назначении.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных 1Н, ЗН-пирроло(1,2-с)тиазола общей формулы
    Iz
    CONH-i VX-Ar
    RI
    где R, - водород, галоген, диалкиламино- или алкоксигруппа, X - кислород или сера, имино, карбонил, карбонилвинилен или метилен,
    Аг - нафтил, пиридил, тиенил или фенил, незамещенный или замещенный галоидом, алкилом, алкокси- или ди- алкиламиногруппой, в которых алкильные части содержат С(-С).,
    в виде рацематов или энантиомеров, отличающийс  тем, что амин общей формулы
    HoN
    Х-АГ
    где К, ли Аг имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с хлораигидРИДом рацемической или оптически активной кислоты общей формулы
    СОС1
    N S ,
    40
    с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или энантио- мера.
SU874202952A 1986-07-04 1987-07-02 Способ получени производных 1Н, 3Н-пирроло(1,2- @ )-тиазола в виде рацематов или энантиомеров SU1528323A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8609728A FR2601015B1 (fr) 1986-07-04 1986-07-04 Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1528323A3 true SU1528323A3 (ru) 1989-12-07

Family

ID=9337075

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874202952A SU1528323A3 (ru) 1986-07-04 1987-07-02 Способ получени производных 1Н, 3Н-пирроло(1,2- @ )-тиазола в виде рацематов или энантиомеров
SU884356106A SU1588284A3 (ru) 1986-07-04 1988-07-14 Способ получени производных 1Н, 3Н-пирроло [1,2-с] тиазола в форме рацематов или энантиомеров

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884356106A SU1588284A3 (ru) 1986-07-04 1988-07-14 Способ получени производных 1Н, 3Н-пирроло [1,2-с] тиазола в форме рацематов или энантиомеров

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4783472A (ru)
EP (1) EP0253711B1 (ru)
JP (1) JPS6322589A (ru)
KR (1) KR880001681A (ru)
AT (1) ATE53037T1 (ru)
AU (1) AU597996B2 (ru)
BG (2) BG47038A3 (ru)
CA (1) CA1294966C (ru)
CS (1) CS262692B2 (ru)
DD (1) DD263772A5 (ru)
DE (1) DE3762861D1 (ru)
DK (1) DK340087A (ru)
ES (1) ES2015070B3 (ru)
FI (1) FI84727C (ru)
FR (1) FR2601015B1 (ru)
GR (1) GR3000502T3 (ru)
HU (1) HU198727B (ru)
IE (1) IE60743B1 (ru)
IL (1) IL83066A (ru)
MA (1) MA21027A1 (ru)
MX (1) MX173398B (ru)
NO (1) NO170419C (ru)
NZ (1) NZ220929A (ru)
PL (2) PL149434B1 (ru)
PT (1) PT85235B (ru)
SU (2) SU1528323A3 (ru)
TN (1) TNSN87083A1 (ru)
ZA (1) ZA874814B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601016B1 (fr) * 1986-07-04 1988-10-07 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2617484B1 (fr) * 1987-07-02 1989-10-20 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de l'acide (pyridyl-3)-3 1h-3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarboxylique-7 dextrogyre
FR2644456B1 (fr) * 1989-03-17 1991-07-05 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP3061631B2 (ja) * 1989-10-11 2000-07-10 山之内製薬株式会社 新規なヘテロ環化合物およびその製造法
FR2662606A1 (fr) * 1990-06-01 1991-12-06 Rhone Poulenc Sante Compositions pharmaceutiques pour le traitement de la fibrillation ventriculaire, du syndrome de menace de l'infarctus du myocarde et de l'angine de poitrine contenant le n-(benzoyl-3 phenyl) (pyridyl-3)-3 1h,3h-pyrrolo[1,2-c]thiazolecarboxamide-7.
FR2687574B1 (fr) * 1992-02-25 1995-05-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application therapeutique de derives du pyridylpyrrolothiazole carboxamide.
GB9207645D0 (en) * 1992-04-08 1992-05-27 Smithkline Beecham Corp Methods
US6908923B2 (en) 2001-12-21 2005-06-21 Cytokinetics, Inc. Compositions and methods for treating heart failure
AU2008210455A1 (en) 2007-01-31 2008-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-aminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors
WO2010011756A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
US8569337B2 (en) 2008-07-23 2013-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
WO2010011768A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors
EP2313372B1 (en) 2008-08-06 2013-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridine kinase inhibitors
AU2010245914A1 (en) 2009-05-06 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridines
US9067932B2 (en) 2010-01-27 2015-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
MX2012008643A (es) 2010-01-27 2013-02-26 Vertex Pharma Inhibidores de cinasas de pirazolopiridinas.
EP2550272A1 (en) 2010-01-27 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrazine kinase inhibitors
KR102608281B1 (ko) * 2022-07-27 2023-12-01 김규현 감자를 이용한 맥주 제조 방법 및 이에 의해 제조된 감자 맥주

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2541280B1 (fr) * 1983-01-13 1985-06-21 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
US4500532A (en) * 1983-03-03 1985-02-19 Usv Pharmaceutical Corporation 1-(Substituted aminoalkyl)-1,4-dihydropyridines
FR2601016B1 (fr) * 1986-07-04 1988-10-07 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Европейский патент № 0115979, кл. С 07 D 513/04, 1984. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2015070B3 (es) 1990-08-01
EP0253711B1 (fr) 1990-05-23
FR2601015A1 (fr) 1988-01-08
BG47498A3 (en) 1990-07-16
IL83066A (en) 1991-01-31
SU1588284A3 (ru) 1990-08-23
CS501387A2 (en) 1988-08-16
DK340087A (da) 1988-01-05
NO170419C (no) 1992-10-14
PL149903B1 (en) 1990-03-31
IL83066A0 (en) 1987-12-31
CA1294966C (fr) 1992-01-28
FI84727C (fi) 1992-01-10
MA21027A1 (fr) 1988-04-01
NO872779D0 (no) 1987-07-02
ATE53037T1 (de) 1990-06-15
KR880001681A (ko) 1988-04-26
HUT44791A (en) 1988-04-28
PL149434B1 (en) 1990-02-28
AU597996B2 (en) 1990-06-14
DK340087D0 (da) 1987-07-02
TNSN87083A1 (fr) 1990-01-01
AU7504787A (en) 1988-01-07
PL266582A1 (en) 1988-09-01
IE60743B1 (en) 1994-08-10
PT85235B (pt) 1990-03-30
EP0253711A1 (fr) 1988-01-20
DE3762861D1 (de) 1990-06-28
GR3000502T3 (en) 1991-07-31
FI84727B (fi) 1991-09-30
MX173398B (es) 1994-02-28
FI872931A (fi) 1988-01-05
IE871767L (en) 1988-01-04
US4783472A (en) 1988-11-08
CS262692B2 (en) 1989-03-14
ZA874814B (en) 1988-03-30
NO872779L (no) 1988-01-05
HU198727B (en) 1989-11-28
BG47038A3 (en) 1990-04-16
FI872931A0 (fi) 1987-07-02
PT85235A (fr) 1987-08-01
NZ220929A (en) 1989-09-27
FR2601015B1 (fr) 1988-08-05
JPS6322589A (ja) 1988-01-30
MX7191A (es) 1993-10-01
NO170419B (no) 1992-07-06
DD263772A5 (de) 1989-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1528323A3 (ru) Способ получени производных 1Н, 3Н-пирроло(1,2- @ )-тиазола в виде рацематов или энантиомеров
US5620991A (en) Aromatic amidine derivatives and salts thereof
KR0183374B1 (ko) 혈관평활근 이완작용을 가진 화합물과 그의 제조방법
EP0281459B1 (fr) Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
PL169415B1 (pl) metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu PL PL PL PL PL PL PL PL
PL128296B1 (en) Process for preparing novel 3-/1-imidazolylalkyl/-indoles
KR20080102181A (ko) 스핑고신-1-포스페이트 (에스1피) 수용체 길항제 생물학적 활성을 갖는 아릴 또는 헤테로아릴기를 포함하는 인돌-3-카르보실산 아미드, 에스테르, 티오아미드 및 티올 에스테르 화합물
US4786645A (en) 1H, 3H-pyrrolo (1,2-C) thiazole derivatives and pharmaceutical compositions
CN105593232A (zh) 作为凝血因子Xa抑制剂的苯并恶唑并恶嗪酮类化合物
KR102068237B1 (ko) 무스카린 m1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 플루오로인돌 유도체
JPH0565288A (ja) 新規なアシルアミノ置換ヘトラゼピン誘導体、その製法及びそれを含有する医薬組成物
CN109134463A (zh) β-咔啉类5型磷酸二酯酶抑制剂及其制备方法和用途
WO2002004459A1 (en) Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
US11130766B2 (en) Deuterated thienopiperidine derivatives, manufacturing method, and application thereof
US5530141A (en) 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
MX2007000182A (es) Metabolitos de indolilalquilamina como ligandos 5-hidroxitriptamina-6.
KR20170067728A (ko) 아미노설포닐계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도
JPH01190674A (ja) ベンゾチアゼピン誘導体、その製造方法およびその医薬への応用
JPH0959245A (ja) Ｎ−（２−プロペノイル）グアニジン誘導体
CZ346095A3 (en) 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentylpiperidine derivatives, process of their preparation process and pharmaceutical composition containing thereof
JP3049284B2 (ja) ヒダントイン誘導体並びにそれを有効成分とする糖尿病合併症及び循環器系疾患の予防及び治療剤
US4617310A (en) 5-oxo-2-pyrrolidinepropanoic acid derivatives and use as cognition activators
KR790001233B1 (ko) 헤테로싸이클 화합물의 제법
AU710105B2 (en) (-)-(3R0-3-methyl-4-(4-(4-(4-pyridyl)piperazin-1-yl)phenoxy) butyric acid as cellular adhesion inhibitor
JPS6141512B2 (ru)