HU198727B

HU198727B - Process for producing 1h, 3h-pyrrolo/1,2-c/thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HU198727B
Application number: HU873009A
Authority: HU
Inventors: Jean-Louis Fabre; Claude James; Daniel Lave
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1986-07-04
Filing date: 1987-07-02
Publication date: 1989-11-28
Also published as: FR2601015B1; CS501387A2; AU597996B2; NO872779L; BG47498A3; DE3762861D1; EP0253711B1; ES2015070B3; NZ220929A; KR880001681A; TNSN87083A1; PL266582A1; MA21027A1; DK340087A; IL83066A0; IE871767L; ATE53037T1; IE60743B1; CA1294966C; MX173398B

Description

Találmnyunk az (I) általános képletű új lH,3H-pirrolo|l,2-c]tiazol-származékok előállítására vonatkozik.

Az (I) általános képletben

R hidrogénatom, halogénatom, 1 - 4 szénatomos alkoxicsoport vagy az alkilrészekben 1-4 szénatomos dialkil-aminocsoport;

X halogénalom, kénatom, iminocsoport. vinilén-karbonil-csoport, vagy egy egyenes láncú,

1—4 szénatomos alkiléncsoport; és

Ar fenilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport, vagy halogénatommal, 1 — 4 szénatomos alkil-,

-4 szénatomos alkoxi-, karboxi-, 1 - 4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal vagy az alkilrészekben 1 — 4 szénatomos dialkil-aminocsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport.

A felsorolt alkilcsoportok es alkil-részek 1 — 4 szénatomot tartalmaznak és egyenes láncúak vagy elágazó láncúak lehetnek, és mivel a pirrolo-tiazol-gyűrű 3-as helyzetében aszimmetrikus szénatom van, a vegyületek lehetséges enantiomerek, racém elegyek, enantiomer elegyek alakjában lehetnek.

Találmányunk a) eljárása értelmében az (I) általános képletű vegyületeket (II) általános képletű aminok és (III) képletű savak, illetve ezek reakcióképes származékainak a reagáltatásával lehet előállítani. (A (II) általános Képletben R, X és Ar jelentése a korábban már megadott.)

Valójában nagyon előnyösen lehet alkalmazni a (III) képletű vegyületeket valamilyen aktív származék - így például savklorid — formájában, illetve célszerű ezeket a vegyületeket a (ll) általános képletű aminnal való kondenzáltatás előtt N_?N’-karbonil-diimidazollal vagy alkil-kloroformiáttal reagáltatni.

Általában a savkloridot célszerű reagáltatni és reakcióközegként szerves oldószert — így kloroformot, metilén-kloridot vagy dioxánt - alkalmazni 0 ’C és a reakcióelegy redlux-hőmérséklete közötti hőmérsékleten, valamilyen savmegkötő anyag — például trietil-amin - jelenlétében.

Racém (lll) képletű vegyületeket a 115 979 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett módon lehet előállítani.

A (III) általános képletű aminokat a szakirodalomban már ismertetett eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával lehet előállítani.

Miveia pirrolo[l,2-cjtiazol-gyűrű3-as helyzetében aszimmetrikus szénatom van, a (I) általános képletű vegyületek létezhetnek racém formában, illetve enantiomerek alakjában. Az előzőekben ismertetett eljárással általában racém anyagokhoz lehet jutni, de magától értetődik, hogy közvetlenül a megfelelő enantiomerek keletkeznek abban az esetben, ha optikailag aktív (III) képletű vég; Hétből indulunk ki.

Optixailag aktív (III) általános képletű vegyületeket a következő megoldások egyikével lenet előállítani;

A) eljárás:

Forgatóképcsséggel rendelkező, optikailag aktív (IV) általános képletű észtert szappanositünk el, amelynek a képletében R’ 1 — 4 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent és * jelentése + vagy aszerint, hogy az alkalmazott vegyület jobbra vagy balra forgat.

Áz elszappanosítási végre lehet hajtani minden olyan enyhe, a szakemberek állal észtereket savakká alakítani, hogy a királis központok raccmizálódnának. Különösen előnyös az elszappanosítási valamilyen alkálifém nidroxidjával — például nátriumhidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal - végrehajtani 20 ’C es 50 ’C közötti hőmérsékleten.

A (IV) általános képletű észtereket elő lehet állítani, na p-toluol-szulfonilklorid, trietil-amin és (V) általános képletben * jelentése ugyanaz, mint a megfelelő, előzőleg már definiált észter (IV) általános képletében — reagáltatjuk trietilamin és (VI) általános képletű 2,3-diklór-alkilEropionát reakciótermékével — R’ jelentése a orábban már megadott szerves oldószerben — például 1,2-diklór-etánban vagy metilén-kloridban -, 20 ’C és a reakcióelegy reflux-hőmérséklete közötti hőmérsékleten.

(V) általános képletű savakat elő lehet állítani olyan módon, hogy (VII) képletű savat hangyasav és ecetsavanhidrid eíegyevel kezelünk, majd a jobbraforgató és a balraforgató izomereket szokásos módon, például átkristályosítással és/vagy optikailag aktív bázisokkal végrehajtott sóképzéssel - így 1-alfa-metil-benzfi-aminnal végzett sóképzéssel elkülönítünk sóképzés esetén a megfelelő savat felszabadítjuk.

B) eljárás:

Elválasztjuk a ÍIII) általános képletű savnak az enantiomerjeit bármely, szakemberek által ismert módon, például valamilyen optikailag aktív bázissal - így b-alfa-metil-benzil-aminnal - végrehajtott sóképzéssel, a kapott só átkristályosftálával és savval végrehajtott megbontásával, például sósavval való megbontásával.

A találmányunk b) eljárása szerint a jobbraforgató, a balraforgató es a racém (I) általános képletű vegyületeket elő lehet állítani olyan módon is, hogy p-toluol-szulfonil-klorid, trietilamin és az (V) általános képletű sav jobbraforgató vagy balraforgató enantiomerjének, illetve racémátjának a reakciótermékét egy (VIII) általános képletű vegyület és trietil-amin reakcióterntékével reagáltatjuk (ezekben az általános képletekben az általános kémiai szimbólumok jelentése a már megadott).

Általában valamilyen szerves oldószerben — például 1,2-diklór-etánban vagy metilén-kloridban - játszatjuk le a reakciót 20 ’C és a reakcióelegy refluxoltatásához szükséges hőmérséklet közötti hőfokon.

A (VIII) általános képletű vegyületeket elő lehet állítani a szakirodalomban ismertetett eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával; például olyan módon, hogy a 23-dikíór-propionu-kloridot a korábban már definiált (II) általános képletű aminok egyikével reagáltatjuk toluolban 20 ’C és a reakcióelegy refiux-hőmérséklete közötti

HU 198727 Β hőmérsékleten.

Abban az esetben, ha az Ar csoportban karbont funkciós csoport van, azt alkil-észter képzésével lehet megvédeni, amelyből elszappanositással lehel felszabadítani - ismert módon - a megfelelő savat.

Az új, (I) általános képletű vegyületeket elvileg át lehet alakítani szerves oldószerekben — például alkoholban, acetonban, éterben vagy klórozott szénhidrogénekben - savaddiciós sókká valamilyen savval. A só gyakran csak az oldat bepárlásakor csapódik ki, és szűréssel vagy dekantálással elválasztható.

Azokat az új, (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknél a molekulájában savcsoport van, át lehet alakítani elvileg fémsókká vagy nitrogént tartalmazó bázisokkal addiciós sókká az összes olyan, szakemberek számára, ismert módon, amely alkalmas arra, hogy a sóképzés a molekula egyéb részeinek változtatása nélkül menjen végbe.

Abban az esetben, ha a találmányunk leírásában kémiai elnevezéssel hivatkozna! valamilyen vegyületre, magától értetődik — amennyiben nem szerepeltetünk valamilyen, az izomer jellegére vonatkozó jelzést —, hogy a megfelelő racém termékre utalunk.

A találmányunk Szerinti eljárással előállítható vegyületek, valamint azok addiciós sói gyógyászati szempontból értékes hatásúak, ugyanakkor csak kis mértékben mérgezőek.

A (I) általános képletű vegyületek aktívaknak mutatkoztak 1 — 1000 nM-os koncentrációban gátolták a (’H)-l-(O -oktadedl)-2-(0-oktadecil)-ns-glicero-foszfonl-3-kolinnak a vérlemezkék receptor-helyein való megkötődését. Ézt az antagonizmus-vizsgálatot a következőképpen hajtottuk végié:

a) Mosott vérlemezkék előállítása nyúl véréből

Mintegy 2,5 kg-os új-zélandi hím nyulak füle melletti artériákból csapolótűvel vért vettünk (HY 2000-as hibridek). A vért 1,9 mM citromsavat, 9 mM trinátrium-citrátot, 1,75 mM roononátrium-foszfátot és 5,6 mM dextrózt tartalmazó keverékre folyattuk, majd 120 g alkalmazásával 20 percen keresztül 15 °C-on centrifugáltuk. Ilyen módon vérlemezkékben gazdag plazmát (PRP) kaptunk, maleyet 15 percen keresztül lOOOjg-vel centrifugáltunk 15 °C-on. A lemezkékből így kapott csapadékot először 0,35 t% marha-szérumalbumint (HSA), 2 mmól-1 magnézium-kloridot, 0,2 mmól-1 EGTA-t tartalmazó, módosított Tyrode-oldattal, majd EGTA-t nem tartalmazó Tyrode-oldattal mostuk. A vérlemezkéket a végén olyan pufferloldatban szuszpendáltuk (A^pufferoldat), amely 140 mmól natrium-kloridot , 2,7 mmól kálium-kloridot, 0,4 mmól nátrium-dihidrogén-foszfátot, 2 mmól magnézium-kloridot, 12 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot, Tris puffért, 10 mmól sósavat,

6,2 mmól dextrózt és 0,25 t% BSA-t tartalmazott. A szuszpenzió végkoncentrációját 4 x 10⁸vérlemezke/cm³ értékre ennek a puffernek a segítségével állítottuk bel.

b) A vizsgálat tényleges végrehajtása:

Egy 5 cm-es kémcsőbe beletettük — az említés sorrendjében - az A pufferoldatot, a vizsgálandó oldatot, a ³H)-l-(O-oktadecilj-2-(O-oktadecil)-ns-glicero-foszforil-3-kolint (0,5 nmól — fajlagos aktivitás: 80 Ci(mmól), valamint az előzők szerint előállított 0,5 x 10® yérlemezkét. A végtérfogat a kémcsőben 0,5 cm³ volt. Hagytuk, nogy az elegy 20 °C-on inkubálódjék egy órán keresztül, majd hozzátettük az A puffer 2 cm-ét és az elegyet lehűtöttük 4 °C-ra. A csőben levő anyagot gyorsan leszűrtük egy WHATMAN GF/C típusú — védjegyzett — szűrőn, majd a kémcsövet nagyon gyorsan kiöblítettük háromszor 2 cm² A pufier-oldattal, amelyet előzetesen 4 °C-ra hűtottünk le. A szűrletet megszárítottuk, majd egy olyan fiolába tettük, amely 4,5 cm⁵ READY SOLV. MP (N.D. BECKMAN) szcintillációs oldatot tartalmazott, majd ezt követően megmértük a radioaktivitást egy RACK BÉTA 1218 LKB típusú univerzális számláló segítségével. Ilyen módon meghatároztuk a teljes kötött radioaktivitást. A PH)-l-(O-oktadecu)2-(O-oktadecil)-ns-glicero-ioszforil-3-kolin fajlagos fixációját úgy határoztuk meg, hogy kivontuk a teljes Kötött' radioaktivitásból azt a radioaktivitást értéket, amely a szűrőn volt mérhető 10 ptnól N-(3-metoxi-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3Hpirroloíl,2-c]tiazol-7-karboxamÍa beadagolása után. Minden egyes vizsgált anyag esetében háromszor ismételtük meg a tesztet ΙΟ⁴⁰ —10⁴mólos, növekvő koncentrációkat alkalmazva. Minden egyes vizsgált anyag esetében grafikusan határoztuk meg a CI₅₀ értékét az inhibiciós görbe analízisével.

Ismeretes, hogy a (³H)-l-(O-oktadecil)-2-(Ooktadecil)-ns-glicero-foszforil-3-kolin (PÁFacéther) számos betegség és baj — így allcrgikus reakciók (asztma, bronchitis), a gyomor és a belek nyálkahártyájának gyulladásos megbetegedései, sugárzások és enaitoxinikus hatások következtében fellépő gyulladások, valamint a vérlemezkék összetapadása következtében fellépő bajok — esetén beavatkozik. A PAF-acéther — amely ezeknek a rendellenességeknek a következtében felszabadul — megkötődik ennek a közvetítőnek a speciális receptorain. Az a vizsgálat, amelyet itt ismertettünk a vérlemezkékre vonatkozóan, egyike a lehetésges kísérleti modelleknek, amelyekkel tanulmányozható, hogy egyes anyagok milyen mértékben hajlamosak megkötődni ezeken a receptorokon.

A találmányunk szerint előállított vegyületek kiszorítják a PAF-acéthert ezekről a kötési helyekről. Tehát versengenek a PAF-acétherrel és antagonizálják annak a hatásait.’ Ennélfogva előre látható, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületeknek gyógyászati szerepük lesz az előbb felsorolt betegségek és állapotok kezelésében.

A 115 979. sz. európai szabadalmi leírásból ismeretessek már olyan pirrolo-tiazol-szármuzékok, amelyeknek van némi ínhibitáló hatásuk a

HU 198727 Β

PAF-acélherrel szemben, a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek azonban már sokkal csekélyebb mennyiségben is rögzülnek a vérlmezekék receptorain, és így alkalmasabbak a PAF-acéther hatásainak a gátlására.

Meg kell azt is említeni, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületeknek csekély a loxicitásuk. A DL₅₀ értékük általában 300 és 900 mg/kg között van egerek esetében, szájon keresztüli alkalmazásnál.

Különösen előnyösen alkalmazhatók azok az (IVállalános képletű vegyületek, amelyeknek a képletében:

- R hidrogénatom, halogénatom, alkil-oxicsoport vagy dialkil-amino-csoport;

— X oxigénatom, kénatom, iminocsoport, karbonilcsoport, vinilén-karbonil-csoport vagy — célszerűen — metiléncsoport;

— Ar fenilcsoport, piridilcsoport, 2-tienilcsonort.

Áz alkilcsoportok és az alkil-részek magától értetődően 1 — 4 szénatomosak ésegyenes vagy elágazó láncúak lehelnek és a keletkezett vegyületek racemátok, enantiomerek, valamint ezeknek az enanliomcreknek az elegyei lehetnek a pirrolo-tiazol-gyűrő 3-as helyzetében levő aszimmetrikus szénatom eredményeként.

Még előnyösebben lehet alkalmazni azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében:

— R hidrogénatomot;

— X oxigénatomot vagy karbonilcsoportot; és

- Ar fenilcsoportot vagy piridilcsoportot jelent.

Ez, az Ar helyén levő fenil-csoport adott esetben helyettesítve lehet egy halogénatommal, alkilcsoporttal vagy alkil-oxo-csoporttal. Magától értetődik, hogy az alkilcsoportok 1 — 4 szénatomosak és egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek, továbbá az előállított vegyületek racemátok, enantiomerek és enantiomer elegyek lehetnek a pirrolo-tiazol-gyűrűn 3-as helyzetben levő aszimmetrikus szénatom következtében.

Kivételesen előnyösek a következő vegyületek:

- ( + (N-(3-benzoil-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo-ll,2-cltiazol-7-kart)oxamid;

— N-(3-benzoil-renil)-3-(3-pirídil)-lH,3H- pirrolo-11,2-c j t iazól- 7- karboxiamid;

- N-(3-fenoxi-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo-[l,2-c]tÍazol-7-karooxiaraid;

- 1 N-[3-(2-metil-fenoxÍ)-fenil]-3-(3-piridil)lH,3H-pirrolofl,2-cJtiazol-7-karboxamicf;

— N-[3-(3- piridil-oxÍ)-fenilj-3-(3-pir idil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cJtiazol-7-karboxamia;

— N-[3-í3-metil-fenoxi)-fenil]-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamio:

- N-[3-(3-metil-benzoil)-fenil]-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cltiazol-7-karboxamia;

- N-[3-(4-klór-fenoxi)-fenil]-3-(3-piridÍl)-lH,3H-pirroloíl,2-cltiazol-7-karboxamid;

- N-(3-nikotinoil-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrololl,2-c]tiazol-7-karboxamid.

Általában a találmányunk szerinti vegyületek közül azok a leghatásosabbak, amelyek racémek vagy jobbraforgató izomerek.

Gyógyászati alkalmazásra fel lehet használni íz új, (I) általános képletű vegyületeket úgy, ahogy vannak vagy - adott esetben — gyógyá•zati szempontból elfogadható sóik alakjában: agyis azon sók formájában, amelyek az alkalmazott dózisokban nem mérgezőek.

A gyógyászati szempontból elfogadható sók között meg lehel említeni az ásványi savakkal képzett sókat — így a hidrokloridot, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat — vagy a szerves savakkal képzett addíciós sókat — így az acetátokat, raaíeinátokat, melánszulfonálokat, benzoátokat, fumarátokat. maleinátokat, melánszulfonálokat, izotionátokat, teofillinacetátokat, szalicilátokat, fenolftaleinátokat, mctilén-bisz(béta-oxi-naftoíál)-okat vagy a felsorolt vegyületeknek valamelyik helyettesített származékát. Amennyiben meg van keletkezésükre a lehetőség, megemlíthetjük még itt az alkálifémekkel — nátriummal, káliummal vagy lítiummal -, az alkáliföldfémekkel - kalciummal vagy magnéziummal — képzett sókat, valamint a szerves bázisokkal — így etanol-aminnal vegy lizinnel — képzelt addíciós sókat.

A következő, nem korlázotó jellegű példákkal bemutatjuk, hogy miként lehet találmányunkat a gyakorlatban alkalmazni.

1. példa: N-(3-fenoxi-fenil)-3-(3;piridil) lH,3H-pirrolo| í?T-cltiazol-7-karboxamid előál· itása .

Kft) cm³ dioxánban feloldottunk 2,8 g 3-fenoxi-anilint és 3,05 g trietil-amint, az oldatot felrnelegítettük 60 °C körüli hőmérsékletre, majd a hőmérsékletet 60 °C és 68 °C között tartva az oldathoz 5 perc alatt hozzáadtunk 4,5 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cJtiazolt. Az így kapott szuszpenziói keverés közben 100 °C körüli hőmérsékleten tartottuk hat órán és 15 percen keresztül, majd 20 °C körüli hőmérsékleten kevertettük 16 óra hosszal. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk (2,7 IPa) 60 °C körüli hőmérsékleten. A maradékot feloldottuk 250 cm³ metilén-kloridban és a kapott oldatot kétszer mostuk összesen 200 cm³desztillált vízzel, majd kétszer összesen 200 cm’ 4 normál vizes szódaoldattal, végül kétszer öszszesen 200 ml desztillált vízzel, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és hozzáadtunk 0,5 g színtelenítő szenet. Az oldatot ezután leszűrtük és 2,7 Pa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk 50 °C körüli hőmérsékletén. Ilyen módon 6,7 g nyerstermékei állítottunk elő, amelyet feloldottunk 25 cm³ forrásban levő izopropanolban. A kapott oldathoz hozzáadtunk 0,5 g színtelenítő szenet, majd az oldatot melegen szűrtük. A szürletet lehűtöttük 4 °C körüli hőmérsékletre 3 óra alatt. A megjelent kristályokat szűréssel eltávolítottuk, négyszer mostuk összzesen 20 cm³ izpoproanoltal, majd háromszor mostuk összesen 75 cm³ dietil-éterrel és 2,7 kPaos csökkentett nyomáson szárítottuk 20 °C körüli hőmérsékleten K1CO3 pasztillák jelenlétében. Iyen módon kristályos krém formájában 2,1 g N(í-fenoxi-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo(i,24

HU 198727 Β

-c|liazol-7-karboxamÍdot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 144’C.

A 3-ienoxi-anilint azzal a módszerrel lehel előállítani, amelyet F. Ulmann és p. Sponagel ismertetett ί Annáién. 350.83 (1906)1.

A 7-(klór-fbrmil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo(l,2-c)tiazolt a 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással lehet előállítani.

2. példa: (+ (N(3-benzoil-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo|1.2-cjtiazol-7-karboxamia előállítása ~

4Ö0 cm³ 60 °C-ra felmelegftell dioxánban feloldottunk 16,1 g 4-amino-benzofenont és 16,5 g trietil-amint, maid az így kapott oldathoz 60 ’C és 72 ’C közötti hőmérsékleten 5 pere alatt hozzáadtunk 24,5 g ( + (3-(3-piridil-lH,3H-pirroloÍl,2-cItiazol-7-karbonsav-ktorid-hidrokloridot. A keletkezett szuszpenziót keverés közben hat és fél óra hosszat 100 °C körüli hőmérsékleten tartottuk, majd 16 órán keresztül 20 ’C körüli hőmérsékleten kevertettük. Az oldószert 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson, 60 ’C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a maradékot feloldottuk 750 cm³ etil-acetátban. Az így kapott oldatot összesen 800 cm³ desztillált vízzel háromszor mostuk, majd ezután összesen 600 cm³telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer és összesen ugyancsak 600 cm³ desztillált vízzel szintén kétszer mostuk. Az oldatot ezután vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítására hozzáadtunk 0,5 g szenet, majd szűrést követően az oldatot 2,7 kra-os csökkentett nyomáson mintegy 60 ’C-os hőmérsékleten bepároltuk. Ilyen módon 36 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk etanol és víz 85:15 térfogatarányú, forrásban levő elegyében. A kapott oldathoz hozzáadtunk színtelenítés céljából 0,5 g szenet, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet lehűtöttük és 3 órán keresztül 20 ’C körüli hőmérsékelten tartottuk. A keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítettük, majd etanol és víz 85:15 térfogatarányú elegyének összesen 75 cm³-vel háromszor mostuk. Ezután összesen 200 cm³ dietil-éterrel négyszer mostuk a kristályokat, maid csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében megszárítottuk őket. Ilyen módon kristályos krém formájában 20,7 g (+ (N-(3benzoil-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cltiazol-7-karboxamidot kaptunk hidrát formájában. amelynek az olvadáspontja 109 ’C.

[a]² p » -87,5’ ± 1’ (c = 1,02; dimetilformamid).

A ( + (3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[ l,2-c]tiazol-7-karbonsav-kloríd-hidrokloridot a következő módon készítettük el:

52,1 g tionil-klorid, 0,1 cm³ dimetil-formamid és 290 cm³ 1,2-diklór-etán elegyében 20,9 g (+ (3-(3-píridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cJtiazol-7karbonsavat szuszpendáltunk, majd a szuszpenziót 80 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 3 óra hosszat. A szuszpenziót 20 ’C körüli hőmérsékletre hűtöttük, majd a kristályokat szűréssel eltávolítotluk, összesen 150 cm³ 1,2-diklór-etánnal háromszor, majd összesen 150 cm³ dietil-éterrel szintén háromszor mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20 ’C körüli hőmérsékleten szárítottuk. Ilyen módon 175 ’C-on olvadó kristályos krém formájában 24,5 g ( + (3-(3-niridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cltiazol-7-karbonsav-klorid-hidrokloridot kaptunk.

A ( + (3-(3-piridil)-l H,3H,pirrolo| l,2-c|tiazol-7-karbonsavat a következőkben ismertetésre kerülő két eljárás egyikével lehet előállítani:

A eliárás:

cn* etanol és 70 cm³ desztillált víz elegyében feloldunk 19,5 g ( + (3-(3-piridil)-lll,3Hfirroloíl,2-c]tiazol-7-karbonsav-elilkésztcrl és

1,9 g kálium-karbonát-pasztillát. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) eltávolítjuk 40 ’C körüli hőmérsékleten. A maradékot feloldjuk 200 cm³ desztillált vízben és az így kapoll oldatot 250 cm³ 1 normál vizes sósavoldat hozzáadásával 4 körüli pH-értékre állítjuk be, majd 20 ’C körüli hőmérsékleten í óra hosszat kevertetjük. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítjuk, összesen 250 cm³ desztillált vízzel ötször, ószszesen 150 cm³ etanollal ötször, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében. Ilyen módon 14,1 g nyersterméket kapunk, amely 210 ’C-on olvad. Ezt a terméket feloldjuk 420 cm³ forrásban levő etanolban, a kapott oldathoz az elszíneződést okozó szennyezőanyagok eltávolítása céljából 0,5 g szenet adunk, maid az oldatot melegen szűrjük. Az szűrletet 4 ’C körüli hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 16 óra hosszat. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítjuk és összesen 90 cm³ etanollal háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárítjuk 20 ’C körüli hőmérékeleten. Ilyen módon 10,3 g ( + (3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cl-tiazol-7-karbonsavat kapunk kristályos paszta formájában, amelynek az olvadáspontja 210 ’C.

[a]²⁰D = +163° o 1,6’ (c = 1,08; 1 normál nátrium-karbonát-oldat)

A (+ (3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonsav-etilésztert a következő módon lehet elkészíteni:

cm³ 1,2-diklór-etánban szuszpendáltunk

23,8 g (2R,4R)-N-formil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavat és az így kapott szuszpenzióhoz hozzáadtunk 2 perc alatt, 20 ’C és 27 ^lC közötti hőmérsékleten 11,2 g trietil-amint. AZ így kapott szuszpenziót 20 ’C körüli hőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük és a keletkezett oldatot 50 perc alatt, 20 ’C körüli hőmérsékleten 50 perc alatt hozzáadtuk 110 cm³ 1,2-diklór-etánban feloldott, 21 g mennyiségű p-toluol-szulfonil-kloridhoz. Ilyen módon zavaros oldatot kaptunk (A oldat).

100 cm³ 1,2-diklór-elanában feloldottunk 18,6 g 2,3-diklór-etil-propionátol, majd ehhez az oldathoz 15 perc alatt, 20 ’C és 31Í ’C közötti hőmérsékleten hozzáadtunk 33,4 g trietil-amint. Az így kapott szuszpenziót (B szuszpenzió) ke-51

HU 198727 Β verés közben 20 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 50 percen keresztül, majd 50 perc alatt hozzáadtuk 20 ’C és 36 ’C közötti hőmérsékleten az előzőek szerint elkészített A oldatot. Az Így kapott szuszpenziót 1 óra 40 percen keresztül 40 *C körüli hőmérsékleten, majd 20 percen keresztül 60 ’C körüli hőmérsékleten kevertettük, majd körülbelül 20 ’C-ra hűtöttük le és ezen a hőmérsékleten a szuszpenzióhoz 100 cm³ desztillált vizet adtunk. A szerves fázist elválasztottuk, öszszesen 300 cm³ desztillált vízzel háromszor, öszszesen 300 cm³ telített vizes nátrium-hidrogénkarbonátoldattal kétszer, majd összesen 300 cm³desztillált vízzel kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet színtetenftés céljából. Ezután az oldatot leszűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 25,6 a nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 250 cm³etil-acetátban. A kapott oldatot összesen 300 cm³ 2 normál vizes sósavoldattal háromszor extraháltuk, majd a vizes fázisú extraktumokat egyesítettük, 250 cm³ etil-acetáttal mostuk és az oldat pH-ját nátrium-hidrogán-karbonát-oldattaí 8 körüli értékre állítottuk be. A kapott szuszpenziót először 250 cm³ dietil-éter és 250 cm³etil-acetát elegyével, majd összesen 450 cm³ etilacetáttal háromszor extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, összesen 300 cm³desztillált vízzel kétszer motuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. 0,5 g szén beadagolása után a szervés fázist szűrtük, majd 30 g szilícium-dioxid (szemcseméret: 0,020 — 0,045) hozzáadása után ismét szűrtük és csökkenteti nyomáson (2,7 kPa), 60 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 19,6 g (+ (3-(3piridÍl)-lH,3H-pirrolo[l,2-cltiazol-7-karboti5avetilésztert kaptunk, narancssárga, olajszerű anyag formájában, amelynek az Rf-értéke 0,5 (vekonyréteg-krbmatográfiás eljárással szillclum-diQxid-gélen, az eluálószer etil-acetát).

[“]- n +115’ o 1’ (c “ 1,51; dimetil-formamid).

2,3-dikIór-etil-propionátot a. 81 87531. sz. japán szabadalmi leírásban ismertetett eljárással fchemical Abstracts, 95. 203 335 /1981/) lehet Készíteni.

(2R,4R)-N-formil-2-(3-pÍrÍdíl)-tiazQlidÍn-4-karbonsavat a következő módon lehet előállítani:

420 cm³ hangyasavhoz 25 perc alatt és 10 ’C körüli hőmérsékleten hozzáadtunk 340 g ecetsavanhidridet. A kapott oldatot 10 ’C körüli hőmérsékleten kevertettük 30 percen keresztül, majd 10 ’C körüli hőmérsékeiten 50 perc alatt beadagoltunk 233 g (2RS,4R)-2-(3-niridil)-itazolidin-4-karbonsavat. A kapott oldatot 10 ’C körüli hőmérsékleten kevertettük 30 percen, majd 20 ’C körüli hőmérsékleten 16 órán keresztül. Az oldószert 60 ’C körüli hőmérsékleten csökkentett nyomáson (2,7 kPa) elpárologtattuk és a kapott maradékot 2600 cm³ forrásban levő etanolban szuszpendáltuk. A szuszpenziót 4 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 2 óra hosszat, majd a keletkezett kristályokat szűréssel elválasztottuk és összesen 530 cm³, 4 ’C körüli hőmérsékletre hűtött etanollal kétszer mostuk, majd levegőn szárítottuk. Ilyen módon 245 g anyagot kaptunk, amely 235 ’C-on olvad. Ebből az anyagból 60g-ot feloldottunk 540 cm³ forrásban lévé, 50 t%-os vizes etanolban és kapott oldatot 10 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk két óra hosszat. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, összesen 300 cm³ etanollal háromszor és összesen 450 cm³ dietil-éterrel ugyancsak háromszor mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 48.2 g (2R,4R)-N-formil2-(3-piridií)-tÍazolidin-4-karbonsavat kaptunk fehérszínű, 250 ’C-on olvadó kristályok formájában.

= +100° o 1’ (c = 1,37; 1 normál nát- , rium -karbonát-oldat).

(2RS,4R)-2-(3-piridil)-liazolidin-4-karbonsavat az A. Banasek és M.l. Sukina által ismerteiéit eljárással ÍJ. Gén. Chem. U.S.S.fL, 31.1374 (1961): Chemical Abstracts, 55. 24 739 h (1961)1 lehet előállíl tani.

B) eljárás:

200 g (o(3-(3-píridil)-lH 3H-pirrolo[l,2cjtiazol-vkarbonsavat és 147 g L f-)-alfa-metill»enzil-aniint feoldoltunk 1000 cnr forrásban levő izopropanolban. A kapott oldatban levő, elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítására beadagoltunk 0,5 g szenet és az oldatot metegen szűrtük. A szűrtetet lehűtöttük 20 ’C körüli hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten tartottuk 16 óra hosszat. A keletkezett kristályokat elválasztottuk szűréssel, összesen 450 cm³ izopropanollal háromszor mostuk - az izopropanol hőmérséklete körülbelül 4 ’C volt -, majd ezt követően összesen 600 cm³ dietil-éterrel mostuk háromszor, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20 ’C körüli hőmérsékleten, káiium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk, Ilyen módon 134,6 g terméket kaptunk, amelyet feloldottunk 500 cm³ forrásban tevő etanolban és az tgy kapott oldathoz színtetenflés céljából hozzáadtunk 0,5 g szenet, majd az oldatot melegen szűrtük· A szürletet lehűtöttük 20 ’C körüli hőmérsékletre, majd ezen a hőmérsékleten tartottuk 16 óra hosszat. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, mintegy 4 ’C-ra hűtött, összesen 300 cm³ izopropanollal háromszor mostuk, majd 400 cm³ dietil-éterrel kétszer. Ezt követően a kristályokat csökkentett nyomáson (2,7 kPa), mintegy 20 ’C hőmérsékleten? káliumkarbonát-pasztillak jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 88,3 g terméket kaptunk, amelyet feloldottunk 500 cm³ forrásban levő izopropanolban. A kapott oldatot melegen szűrtük és a zflrletet lehűtés után 4 ’C-on tartottuk 16 óra hosszat. A keletkezett kristályokat szűréssel elválasztottuk, mintegy 4 ’C-ra lehűtött, összesen 100 cnr izopropanollal kétszer, majd összesen 300 cm³ dietil -éterrel háromszor mostuk, maid csökkentett nyomáson (2,7 kPa), mintegy 20 *C-61

HU 198727 Β on, kálium-karbon át-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 154 °C-on olvadó kristályos paszta alakjában 77_;3 g, L(-)alfa-metil-benzilaminnal képezett sóját kaptuk meg a (+ )3-(3piridil)-lH,3H-pirrólo[l,2-c]tiazol-7-karbonsavnak.

fa}?°_D - + 100°±2’(c - 1,01; víz).

Ezt az anyagot feloldottuk mintegy 65 °C-on

600 cm³ desztillált vízben. A kapott oldatot ezután melegen szűrtük, majd lehűtöttük 10 °C körüli hőmérsékletre és az oldat pH-ját beállítottuk 3,5 körüli értékre olyan módon, hogy 10 *C és 15 ’C közötti hőmérsékleten koncentrált sósavoldatot adtunk hozzá. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, összesen 600 cm³desztillált vízzel háromszor, összesen 160 cm³etanollal kétszer és összesen 200 cm³ dietil-éterrel kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, káliumkarbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen móaon 48 g terméket kaptunk, amelyet 1Ó00 cm³ forrásban levő etanolban feloldottunk és az oldathoz hozzáadtunk — színtelenítés céljából — 0,5 β szenet, majd az oldatot melegen szűrtük. A kapott szűrletet lehűtöttük 4 ’C körüli hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten tartottuk két óra hosszat. A kivált kristályokat eltávolítottak szűréssel; mintegy 4 °c-ra hűtött, öszszesen 50 cm³ etanollal kétszer, majd összesen 200 cm³ dietil-éterrel ugyancsak kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonat-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módoin 42,5 g (+ (3-(3-pindil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7¹ ’ * ¹ V 71Π °í~'_rsr» rdi/orlÁ cárira

nátrium-hidroxid).

A (±{3-(3-piriail)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol7-karbonsavat a 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett módon lehel előállítani.

3. példa: (+ (N-(3-benzqil-fenil)-3-(3-piridill-1 H,3H-pirrolo| 1,2 cItíazol-7-karboxánud

6Ö cnr 1,2-diklór-etanolban 14,3 g (2R,4R)Nformil-2-tiazolidin-4-karbonsavat szuszpendáltunk, majd a kapott szuszpenzióhoz hozzáadtunk 3 perc alatt 20 ’C és 27 “C közötti hőmérsékleten 6,7 g trietil-amint. A kapott szuszpenziót körülbelül 20 ‘C-on kevertettük 20 percen keresztül és a kapott oldatot 22 ’C és 26 ’C közötti hőmérsékleten hozzáadtuk 1 óra alatt 70 cm³

1,2-diklór-etánban feloldott, 12,6 g mennyiségű p-toluol-szulfonil-kloridhoz. Ilyen módon finom eloszlású szuszpenziót kaptunk (A szuszpenzió).

100 cm³ l,2-d.^::16r-etánban feloldottunk 19,3 g N-(3-benzoil-fenil)-2,3-diklór-propionamidot és az így kapott oldathoz hozzáadtunk 20 ’C és 30 *C közötti hőmérsékleten 20 g trietil-amint. Ilyen módon szuszfienziót kaptunk (B szuszpenzió), amelyet 20 °C körüli hőmérsékleten kevertettunk 16 órán keresztül. Ehhez a B szuszpenzióhoz hozzáadtuk 22 ’C és 40 ’C közötti hőmérsékleten az előzőleg elkészített A szuszpenziót 10 perc alatt. Az így kapott szuszpenziót 86 ’C körüli hőmérséklelre-melegítettük és ezen a hőmérsékleten tartottuk 1 óra hosszat. A szuszpenziót lehűtöttük 20 ’C körüli hőmérsékletre és összesen 600 cm³ desztillált vízzel· háromszor mostuk. A szerves fázist elválasztottuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, színtelenítés céljából hozzáadtunk 0,5 g szenet, szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltak. A kapott 29,3 g terméket feloldottak 500 cm³ etil-acetátban, az oldathoz hozzáadtunk színtelenítés céljából 0,5 β szenet és 30 g 0,020-0,045 mm szemcsenagysagú szilícium-dioxidot, majd az oldatot leszűrtük és a szűrletet csökkenteti nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároltuk. Ilyen módon 25,5 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk etanol és víz 85:15 térfogatarányú, forrásban levő elegyében és az oldathoz 0,5 szenei tettünk színtelenítés céljából, maid az. oldatot melegen szűrtük. A szűrletet lehűtöttük 20 ’C körüli hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten tartottuk 16 óra hoszszat. A keletkezeit kristályokat szűréssel eltávolítottak, 85:15 térfogataranyú etanol/víz elegy összesen 60 cm³-vel kétszer, összesen 150 cm³dietil-éterrel pedig háromszor mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonál-paszlillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 13,75 g ( + )(N-(3-benzoil-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3Hpirrolo(l,2-c]tlazol-7-karboxamidot kaptunk hidrát állapotban, kristályos paszta formájában, amelynek az olvadáspontja 110 ’C.

W· D ~ +88,2°± 1° (c = l,02; dimetil-formamid).

(2R,4R)-N-formil-2-í3-pindil)-tiazolidin-4karbonsavat úgy lehet előállítani, ahogy a 2. példába leírtuk.

N-(3-benzoil-fenil)-2,3-diklór-propionamidot a következő módon lehet előállítani:

400 cm³ toluolban feloldottunk 29,6 g 3-amino-benzofenont, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 20 perc alatt, 60 ‘C és 105 ’C közötti hőmérsékleten 80 cm³ toluolban feloldott,

24,2 g mennyiségű 2.3-diklór-propionil-kloridot. A kapott oldatot felmelegítettük 110 ’C körüli hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten tartottuk három órán keresztül, majd 20 ’C körüli hőmérsékleten kevertettük 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk (2,7 kPa) 60 ‘C körüli hőmérsékleten. A maradékot feloldottuk 250 cm³ forrásban levő izopropiloxidban. A kapott oldatot lehűtöttük 20 ’C körüli hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten tartottuk 16 óra hosszat. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, összesen 300 cm³ izopropil-oxiddal háromszor mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 38,9 g N-(3-benzoil-fenil)-2,3-diklór-propionamidot kaptunk 92 ’C-on olvadó, kristályos paszta formájában.

3-amino-benzofenont az R. Geigy és W. Koenigs által ismertetett eljárással (Bér., 18,

HU 198727 Β

2400/1985/) lehet előállítani.

4. példa: N-t3-(4-klór-fenoxi)-fenill-3-(3-piridi^-lH^H-pirrolofl^-eltiazöl^-karboxamia

2Ó0 cm³ dioxánban feloldottunk 6,6 g 3-(4klór-fenoxil-anilinl és 6,1 g trietil-amint, majd az oldatot 60 ⁶C körüli hőmérsékletre.melegítettük és ezen a hőmérsékleten 25 perc alatt hozzáadtunk 9 g 7-(klór-formil)-3-(5piridil-lH,3H-pirrolo|l,2-c]tiazol-hidroklondot. A kapott szuszpenziót keverés közben 100 °C körüli hőmérsékletre melegítettük majd a keverés folytatása mellett ezen a hőmérsékleten tartottuk 5 óra hoszszal. A szuszpenziót 20 ’C körüli hőmérsékletre hűtöttük és ezen a hőmérsékleten kevertettük 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 65 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk. A maradékot feloldottuk 400 cm* metilén-kloridban és a kapott oldatot összesen 200 cm³ desztillált vízzel kétszer, összesen 200 cm³ 1 normál vizes nálrium-karbonát-oldídtal ugyancsak kétszer, majd összesen 500 cm³ desztillált vízzel ötször mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, majd színtelenítés céljából hozzáadtunk 0,5 g szenet, szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten bepároltuk. Ilyen módon 13 g terméket kaptunk, amelyet 3 cm átmérőjű, 120 g 0_?063-0,2 mm átmérőjű szemcsékből álló szüícium-dioxidot tartalmazó kolonnában kromatografáltunk. Az eluálást meti Ián-klorid és metanol elegyeivel végeztük és 300 cm³ mennyiségben gyűjtöttük öszsze a frakciókat. A tiszta metilén-kloriddal végzett eulálásból származó első 5 frakciót eltávolítottuk. A következő 9 frakciót — amelyek metilén-klorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyével végzett eluálásokból származtak - összegyűjtöttük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon összesen 9,k4 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 100 cm³ forrásban levő izopropanolban. A kapott oldathoz színtelenítés céljából 0,5 g szenet adtunk, majd az oldatot melegen szűrtük. A kapott szűrletet 4 ’C körüli hőmérsékletre hűtöttük és ezen a hőmérsékleten tartottuk 16 óra hosszat. A keletkezett kristályokat szűréssel elválasztottuk, összesen 20 cm³mennyiségű 4 ’C körüli hőmérsékletre hűtöttük —, majd összesen 40 cm’ dietil-éterrel ugyancsak kétszer mostuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, káliumkarbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 6,5 g N-|3/(4/íklór /fenoxi)/fenil;]-3(3-pÍridÍI)-lH,3H-pirroiojl,2-cjtiazol-/-karboxamidot kaptunk, 140 ’C-on olvadó, kristályos paszta formájában.

3-(4-klór-fenoxi)-anilint a K. Ikawa által ismertetett eljárással [J. Pharm. Soc. Jap., 79. 269 (1959)1 lehet előállítani.

7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo(l,2-cjtiazol-hiurokloridot á 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel lehet előállítani.

5. példa: N-|3-(2-metil-fenoxi)-fenill-3-(3-pindij)-! H ,3H - pi rroiöj 1,2-cl t iazöK/-karboxamid előállítása

150 cm³ dioxánban feloldottunk 6 g 3-(2-metil fenoxi)-anilint és 6,1 g trietil-amint. majd az oldatot 60 ’C körüli hőmérsékletre melegítettük és hozzáadtunk 35 perc alatt 61 ’C és 65’C közötti hőmérsékleten 9 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirroloíl,2-c]-tiazol-hidrokloridot.

A kapott szuszpenziót keverés közben felmelegfteitük 100 ’C körüli hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten tartottuk keverés közben hat órán keresztül, majd 20 ’C körüli hőmérsékleten kevertettük 16 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk (2,7 kPa) 60 ’C körüli hőmérsékleten. A maradékot feloldottuk 400 cm³ metilén-kloridban. A kapott oldatot összesen 200 cm³ desztillált vízzel kétszer, összesei 200 cm³ 1 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer és összesen 500 cm³desztillált vízzel ötször msotuk, maid vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, beadagoltunk színtelenítés céljából 0,5 g szenet. Az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa),

C körüli hőmérsékleten szárítottuk. Ilyen módon 7 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 100 cm³ forrásban levő acetonitrilben.

A kapott oldathoz az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítása céljából hozzáadtunk 0,5 g szenet és az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 ’C körüli hőmérsékletre hűtöttük mintegy 1 óra alatt. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, 4 ’C-ra lehűtött, összesen 20 cm³acetonltrillel kétszer, összesen 20 cm³ dietiléterrel ugyancsak kétszer mostuk, majd csökkentéit nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-lcarbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 3,6 g N-í3-(2-metil-fenoxi)-fenill-3-(3-piridil)-.lH,3H-pirrolo[2,l-c]tiazol-7-karboxamidot kaptunk 180 ’C-on olvadó, fehér kristályok formájában.

3-(2-metií-fenoxi)-anilint a 66/2994. sz. hollan szabadalmi leírásban ismertetett módon lehet előállítani.

7-(klór-formil)-3-í3-piridil)-lH,3H;pirrolojl,2-c]-tiazol a 0 115 979 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett módon lehet előállítani.

6. példa: N-[3-(3-metil-fenoxi)-fenill-3-(3-piridil)-lH,3H-pirroÍo(l,2-c)tiazol-7-karbox-amid-eloállítasa

200 cm’dioxánban feloldottunk 6 g 3-(3-metilfeioxi)-anilint és 6,1 g trietil-amint. A oldatot 60 ’C körüli hőmérsékletre melegítettük és hozzóadtunkló perc alatt, 60 ’C és 64 ’c közötti hőmérsékleten 9 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo| l,2-c]tiazol-hidrokloridol. A kepe,tt szuszpenziót keverés közben felmelegítettűk 100 ’C körüli hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten kevertettük 4 órán és 30 percen keresztül, majd minteg 20 ’C hőmérsékleten keverte tük 16 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 ’C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a kapott maradékot feloldottuk 350 cm³ metilén-kloridban és a ka-81

HU 198727 Β pott oldatot összesen 200 cm³ desztillált vízzel kétszer, összesen 200 cm³ 1 normál vizes nátrium-karbonál-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 500 cm³ desztillált vízzel ötször mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, színtelenítés céljából hozzáadtunk az oldathoz 0,5 g szenet. Az oldatot szűrtük, maid csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ’C hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 13 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 50 cm³ forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz színtelenítés céljából hozzáadtunk 0,5 g szenet, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 ’C körüli hőmérsékletre hűtöttük le két óra alatt. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, összesen 10 cm , előzetesen 4 ’C-ra hűtött acetonitrillel kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 6,6 g, 148 °C-on olvadó anyagot kaptunk, amelyet feloldottunk 100 cm³ forrásban levő izopropanolban. A kapott oldatot két óra alatt 4 ’C körüli hőmérsékletre hűtöttük le, majd a keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, előzőleg 4 °C körüli hőmérsékletre lehűtött, összesen 20 cm³ izopropanollal kétszer, majd összesen 40 cm³ dietil-éterrel ugyancsak kétszer mostuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa, 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 5,5 g N-[3-(3-metil-fenoxi)-fenil]-3(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cjtiazol-7-karboxamidot kaptunk, 149 °C-on olvadó, kristályos paszta formájában.

3-(3-metil-fenoxi)-anilint azzal az eljárással lehet előállítani, amelyet K. Ikawa ismertetett [JPharm. Soc. Jap., 75. 457 (1956); Chemical Abstracts. 50. 2480 (1956)].

7-(kl5r-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,32-cjtiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett módon lenet előállítani.

7. példa: N-[3-(4-metil-fenoxi)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cltiazol^71tarboxamia előállítása ~

Zfö) cm³ dioxánban feloldottunk 8 g (3-(4-metil-fenoxi)-anilint és 8,1 g trietil-amint, majd az oldatot 60 °C körüli hőmérsékletre melegítettük és hozzáadtunk 5 perc alatt 60°C és 70 °C közötti hőmérsékleten 12 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH.3H-pirrolo[l,2-c)tiazol-hidroKloridot. Az így kapott szuszpenziót keverés közben 100 ’Con tartottuk 7 órán keresztül, majd 20 ’C körüli hőmérsékleten kevertettük 16 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa és 60 ’C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk. A maradékot feloldottuk 300 cm³ metilén-kloridban és a kapott oldatot összesen 500 cm³ desztillált vízzel kétszer, összesen 300 cm³ 2 normál vizes nátrium-karbonát-oldatul ugyancsak kétszer, majd összesen 500 cm³ vízzel szintén kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, színtelenítés céljából beadagoltunk 0,5 g szenet. Az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 16,8 g terméket kaptunk, amelyet 640 g mennyiségű, 0,02-0,045 mm-es szemcsékből álló szilicium-dioxidot tartalmazó, 8 cm átmérőjű oszlopban kromatografállunk. Eluálószerként etil-acetáttal használtunk 40 kP-os nyomáson, 500 cm³ mennyiségű frakciókat összegyűlve. Az első 5 frakciót elvezettük. A következő négy frakciót összegyűjtöttük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 13 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú, forrásban levő elegyének 40 cm-ében. A kapott oldathoz színtelenítés céljából hozzáadtunk 0,5 g szenet, majd az oldatot melegen szűrtük. A kapott szűrletet 16 óra hosszat 4’C körüli hőmérsékleten tartottuk. A keletkezett kristályokat szűrésssel elválasztottuk, 4 ’C-ra hűtött, Í:1 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát elegy összesen 50 cm-ével kétszer, majd összesen 50 cm³ dietil-éterrel ugyancsak kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonat-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 8,9 g N-[3-(4-metil-fenoxi)-fenil]-3-(3-piridÍl)-lH,3H-PÍrroloíl,2-c]-tiazol-karboxamidot kaptunk, 110’Con olvadó, fehér krilályok formájában.

3-(4-melil-fenoxi)-anilÍnt a 66/2994. sz. holland szabadalmi leírásban ismertetett eljárással lehet előállítani.

7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]liaz.ol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett módon állítottunk elő,

8. példa: N-[3-(2-metoxi-fenoxi)-fenill-3-(3piridil)-1 H,3lTpirrolöf l.l-cjtiazöPrkarboxl· amid előállítása

160 cin³ dioxánban feloldottunk 7,1 g 3-Í2metoxi-fenoxil-anilint és 6,7 g trietil-amint. Áz oldatot körülbelül 60 ’C-ra melegítettük, majd 30 perc alatt hozzáadtunk 61 ’C és 65 ’C közötti hőmérsékleten 10 g 7-(kIór-formilj-3-(3-pindil)lH,3H-pirrolo|.l,2-c]tiazol-hidrokloridot. A kapott szuszpenziót keverés közben 100 ’C körüli nőmérsékleten tartottuk 6 órán keresztül, majd körülbelül 20 ’C-on kevertettük 16 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) elpárologtattuk, miközben a nőmérsékletet 60 ’C korüli értéken tartottuk. A maradékot feloldottuk 400 cm³ metilén-kloridban. A kapott oldatot 100 cm³ desztillált vízzel, majd összesen 200 cm³ 1 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer, ezt követően összesen 600 cm³ desztillált vízzel hatszor mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, amdj 0,5 g szenet adtunk hozzá az elszínződést okozó szennyezőanyagok eltávolítása céljából. Az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kpa), 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon

7,8 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 50 cm³ forrásban levő acetonitrilben. Az oldatot 0,5 g szén hozzáadásával színfelenitettük, majd melegen szűrtük. A szűrletet 1 óra hosszat

HU 198727 Β ’C körüli hőmérsékleten tartottuk. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, 4 ’C-ra hűtött, összesen 15 cm³ acetonitrillel kétszer, összesen 30 cm³ dietil-éterrel ugyancsak kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-xarbonátpasztillákiclcnlétében szárítottuk. Ilyen módon

3,9 g N-[3-(2-metoxi-fenoxi)-fenilJ-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrololl,2-c]tiazol-7-karboxamidot kaptunk, 163 ’C-on olvadó, fehér színű kristályok formájában.

3-(2-metoxi-fenoxi)-anilint K. Ikawa szerint [J. Pnarm. Soc. Jap., 79. 1493 (1959); Chemical Abstracts, 54. 10 922 (T9ó0)1 állítottunk elő.

7-(klór-formil)-3-(J-piridil)-lH,3H-pirrolofl,2-c]tiazolt azzal a módszerrel állítottunk elő, amelyet a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertettek.

9. példa: N-[3-(3-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-(3-piridil)-1 H,3H-pirrolo|l,2-c|tiazol-7-karbox200 cnvdioxánban feloldottunk 6,45 g 3-(3-metoxi-fenoxí)-anilint és 6,1 g trietil-amint, majd a keletkezett oldatot körülbelül 60 ’C-ra melegítettük és 15 perc alatt hozzáadtunk 60 ’C és 65’C közötti hőmérsékleten 9 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pÍrrolo[l,2-cltiazolhidrokloridot. A kapott szuszpenziót állandó keverés mellett 100 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 4 órán és 30 percen keresztül, majd 16 óra hosszat kevertettük 20 ’C körüli hőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 65 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk es a maradékot feloldottuk 350 cm³ metilén-kloridban. A kapott oldatot összesen 200 cnr desztillált vízzel kétszer, összesen 200 cm³ 1 normál nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 750 cm³ desztillált vízzel ötször mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és beadagoltunk színtelenítés céljából 0,5 g szenet. Az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 12 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 50 cm³forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz hozzátettünk az elszíneződést okozó szennyezőanyagok eltávolítása céljából 0,5 g szenet, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 2 óra hosszat. A keletkezett kristályokat szűréssel elválasztottuk, összesen 10 cm³. 4 ’C körüli hőmérsékletre hűtött acetonitrillel kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 4,5 g N-p-(3-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamidot kaptunk, 130 ’C-on olvadó kristályos paszta formájában.

3-(3-metoxi-fenoxi)-anilint azzal a módszerrel lehet előállítani amelyet K. Ikawa ismertetett [J. Pharm. §oc. Jap., 79.1493 (1959)1.

-(klór- formiiy^-ÍS-piridiO-iH.SH-pÍrrolo[l,2-c)-tiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítottunk elő.

10. példa: N-|3-(4-metoxi-fenoxi)-fenil|-3-(3-pridi6-lH,3fr-pirrolo|l,3-cltiazol-7-karboxamid előállítása

200 orr dioxánban feloldottunk 6,45 g 3-(4-metoxi fenoxi)-anilint és 6,1 g trietil-amint, majd az oldatot 60 ’C körüli hőmérsékletre melegítettük és 15 perc alatt hozzáadtunk 9 g 7-(Hór-formil)-3-(3-piridÍl)-lH,3H-pÍrrolo| 1,2-cjtiazol-hidrokloridot, miközben a hőmérsékletei 60 ’C körüli értéken tartottuk. A kapott szuszpenziót 5 óra hosszat 100 “C körüli hőmérsékleten kevertettük, majd mintegy 20 ’C-os bőmérsékelten tartottuk 12 óra hosszat, állandó kevertetés mellett. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 65 ’C kkörüli hőmérsékletne elpárologtattuk, a mardékot feloldottuk 400 cm³metilén-kloridban és a kapott oldatot összesen 200 cm³ desztillált vízzel kétszer, összesen 200 cn³ 1 normál nátriumkarbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 500 cm³ desztillált vízzel ötször mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és beadagoltunk — az elszíneződést okozó szennyezőanyagok eltávolítása céljából - 0,5 g szenet. Az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon

12.5 g terméket kaptunk, amelyet kromatográfiás módszerrel tisztítottunk egy 3 cm átmérőjű, 120 g mennyiségű és 0,063 — 0,2 mm-es szemcsékből álló szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopban. Az eluálást metilén-klorid és metanol elegyével végeztük és 300 cm³ mennyiségben gyűjtöttük össze a frakciókat. A tiszta metilén-kloriddal eluált első öt frakciókat. A tiszta metilén-kloriddal eluált első öt frakciót elvezettük. A következő 10 frakciót — amelyeket 99:1 térfogafarányú metilén-klorid/metanol eleggyel végzett eluálással kaptunk — összegyűjtöttük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon

9,2 g nyersterméket kaptunk^ amelyet feloldottunk 85 cm³ forrásban levő izopropanolban. A kapott oldathoz színtelenítés céljából hozzáadtunk 0,5 g szenet és az oldatot melegen szűrtük. A kapott szűrletet 16 óra hosszat 4 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk és 20 cm³, előzőleg 4 ’C körüli hőmérsékletre lehűtött izopropanollal kétszer, 40 cm³ dietil-éterrel ugyancsak kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten es kálium-karbonát?ászt illák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon g N-[3-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-3;(3-piridil)-lH,3H-pirrololl,2-cltiazol-7-karboxiamidot kaptunk, 120 ’C-on olvadó, kristályos paszta formájában.

3-(4-metoxi-fenoxi)-anilint a K. Ikawa által ismertetett eljárással ÍJ- Pharm. Soc. Jap. 79.1493 (1959)1 lehet előállítani.

A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirroloí l,2-c]-tiazol-hidrokloridot azzal az eljárással állítottunk elő, amelyet a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertettek.

-101

HU 1987TI B

11. példa: N-(2-metoxi-5-fenoxi-fenil)-3-(3-^ündil^-lH,3H-pirrolo|l,2-cTtiazol-kafbÓTOmid'

Ϊ00 enr³ dioxánban feloldottunk 6 g 2-metoxi-5-fenoxi-anilint és 5,7 g trietil-amint, majd az oldatot 60 ’C körüli hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz 60 ’C és 65 ’C közötti hőmérsékleten hozzáadtunk 30 perc alatt 8,4 g 7-(klór-formil)-3-í3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]liazol-hiqroklondot. A kapott szuszpenziót 100 ’C körüli hőmérsékleten 6 óra hosszat kevertettük, majd 20 ’C körüli hőmérsékleten 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 ’c körüli hőmérsékleten elpárologtattuk. A maradékot felvettük 150 cm³ 1 normál vizes szódaoldat és 350 cm³ metilén-klorid elegyében. A szerves fázist elválasztottuk és összesen 500 cm³desztillált vízzel ötször mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szenvnyezőanyagok eltávolítására. Az oldatot szűrtük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 9 g nyerterméket kaptunk, amelyet ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányü elegyének 30 cm-ében szuszpendáltunk. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, ciklohexán és etif-acetát 1:1 térfogatarányú elegyének 10 cm-ével kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 6,6 g nyersterméket kaptunk — olvadáspontja 140’C —, amelyet feloldottunk 50 cm³ forrásban levő acetonitrilben és az így kapott oldathoz 0,5 g szenet adtunk, az elszíneződést okozó szennyezőanyagok eltávolítása céliából, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 16 óra hosszat 4 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk és a kivált kristályokat szűréssel eltávolítottuk. összesen 20 cm³ előzőleg 4 ’C körüli hőmérsékletre lehűtött acetonitrillel kétszer mostuk, maid csökkentett nyomáson (2.7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karoonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módfon 5 g (n(2-metoxi-5-fenoxi-fenil)-3-(3-piridÍl)-lH,3H-pirrolo[l,2-cltiazol-7-karboxamidot kaptunk, 158 ’C-on olvadó,' fehér színű kristályok formájában.

2-metoxi-5-fenoxi-anilint a G. Schiemann és W. Winkelmuller (J- Prakt. Chem., 135. 101 (1932)1 által ismertetett módon lehet el55TTítani.

7-(klór-formil)-3-(3-pindil)-lH,3H-pirroio(l,2-c)-tiazol-hidrokloridot azzal a módszerrel állítottunk elő, amelyet a 0 115.979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertettek.

12. példa: N-f3-(2-piridil-oxi)-fenill-3-(3-piridilVlI^H-pirroloi 1.2-c1tiaK)l-7-karTOxamId ^J

2Ö0 cm³ dioxánban feloldottunk 7,4 g 3-(2-piridíl -oxi)-anillnt és 8,1 g trietil-amint. Az oldatot 60 ’C körüli hőmérsékletre melegítettük, majd 60 ’C és 68 ’C között hőmérsékleten hozzáadtunk 5 perc alatt 12 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrol[l,2-c]tiazol-hidrokloridot. A kapott szuszpenziót 7 óra hosszat kevertettük 10o ’C körüli hőmérsékleten, maid 16 óra hoszszat 20 ’C körüli hőmérsékleten, Áz oldószert elpárologtattuk csökkentett nyomáson (2,1 kPa), 60 ’C körüli hőmérsékleten. A maradékot feloldottuk 300 cm³ metilén-kloiridban, maid a kaEott oldatot összesen 500 cm³ desztillált vízzel étszer, összesen 300 cm³ 1 normál nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 500 cm³ desztillált vízzel szintén kétszer mostuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítására. Az oldatot leszűrtük, maid csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 15,8 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 100 cm³ forrásban levő acetonitrilbe. A kapott oldathoz 0,5 g szenet adtunk az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítására, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 3 óra hosszat 20 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk, majd a kivált kristályokat szűréssel elvátolítottuk, összesen 45 me³ jicetonitrillel háromszor, majd összesen 90 cm³ dietil-éterrel ugyancsak háromszor msotuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 8,5 g N-[3(2-piridil-oxi)-fenil]-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo(l,2-cltiazol-7-karboxamidot kaptunk, 132 ’Con olvadó kristályos paszta formájában.

3-(2-piridil-oxi)-anilint a 3 139 457 sz. NSZKbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel lehet előállítani.

A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]-tiazol-hidroklondot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismerteteti eljárással állítottuk elő.

13. példa: N-f3-(3-piridil-oxi)-fenÍll-3-(3;PÍridirblH^SH-pirroloil.d-cltiazoI-Y-karboxaroiq

Í5Ö enr³ dioxánban feloldottunk 3,9 g 3-(3-piridil-oxi)-anilint és 4.05 g trietil-amint. majd az oldatot 65 ’C körüli hőmérsékletre melegítettük és 65 ’C, valamint 72 ’C közötti hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadtunk 6 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cltiazol-hÍdrokloridot. A kapott szuszpenzíót 6 és fél óra hosszat 100 ’C körüli hőmérsékleten, majd 16 óra hoszszat 20 ’C körüli hőmérsékleten (2,7 kPa) és 60 ’C körüli hőmérsékleten elpálologtattuk. A maradékot feloldottuk 300 cm³ metilén-kloridban és az így kapott oldatot összesen 300 cm³ 1 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer, maid összesen 300 cm³ desztillált vízzel ugyancsak kétszer mostuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk. Az oldathoz — az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítása céljából — 0,5 g szenet adtunk, majd szűrés után az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 8.2 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 50 cm³ forrásban levő acetonitrilben.

-111

HU 198727 Β

A kapott oldathoz hozzátettünk 0,5 g szenet, az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítása érdekében, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 2 óra hosszat 20 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk és a kivált kristályokat szörésselelvábsztotluk, majd először összesen 30 cm³ acetonitrillel háromszor, azután összesen 90 cm³ dietil-éterrel ugyancsak háromszor mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 3,4 g N-[3(3-pindil-oxi)-fenilJ-3-(3-pindil)-lH,3H-pirroloj 1,2-c] tiazol-7-karboxamidot kaptunk kristályos paszta formájában, amelynek az olvadáspontja 154 ’C.

A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo(l,3-c]tiazol-bidroxloridot a 0 115 979 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állítottuk elő.

3-(3-piridol-oxi)-anilit a következő módon készítettünk:

cm³ desztillált vízben 90 ’C körüli hőmérsékleten szuszpendáltunk 16,2 g 3-(3-piridiloxi)-nitro-benzolt és 37,5 g vasport, majd a szuszpenzióhoz 90 ’C és 98 ’C közötti hőmérsékleten hozzátettünk 0,4 g vas(III)-kloridot. A kapott szuszpenziót 1 Óra 15 percen keresztül kevertettük 20 ’C köfüli hőmérsékleten, hozzáadtunk 550 cm³ metilén-kloridot és 75 cm³ desztillált vizet, majd szűrtük. A szerves fázist elválasztottuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, beadagoltunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítása célljából, az oldatot szűrtük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. ilyen módon 13,1 g olajszerű nyersterméket kaptunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítottunk egy 6 cm átmérőjű, 450 g 0,02— 0,045 mm szemcsenagyságú szilícium-dioxiddal töltött oszlopban. Eluálószerként etilacetát és ciklohexán elegyét alkalmaztuk 40 kPa nyomáson, 150 cm³ mennyiségben összegyűjtve a frakciókat. Az 1:1 térfogatarányú etil-acetát) ciklohexán eleggyel végzett eluálásból származó első 15 frakciót elvezettük. A következő 5 frakciót — amely ugyancsak az 1:1 térfogatarányú etil-acetát/ciklohexán eleggyel végzett eluálásból származott —, valamint az ezt követően, tiszta etil-acetáttal végzett eluálásból származó 5 frakciót egyesítettük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 8,4 g 3-(3-piridil-oxi)-anilint kaptunk narancssárga folyadék formájában (Rf - 0,25; szilícium-dioxid-gélen végrehajtott vékonyréteg-kromatográfiás eljárás, az eluálószer: ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegye)·

3-(3-piridil-ox-nitro-bcnzolt a következő módon állítottunk elő:

400 cm³ etanolban feloldottunk 47,5 g 3-hidroxi-piridint és 33 g kálium-karbonátot pasztilla formában, majd az oldatot 80 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 1 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 70 ’C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a maradékot feloldottuk dimetil-szulfoxid 350 cm³-ében. A kapott oldathoz hozzáadtunk 101 g 3-bróm-nitro-bcnzolt és 0,1 g rézport, majd az oldatot száraz nitrogénáramban feímelegftettük 160 ’C körüli hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten tartottuk 1 óra hosszat. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük 20 ’C körüli hőmérsékletre, hozzáadtunk 2500 cm³ desztillált vizet és 500 cm³ metilén- klór időt. A szerves fázist elválasztottuk és a vizei fázist összesen 1000 cm³ metiién-kloriddal kétszer extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, összesen 1500 cm³ desztillált vízzel háromszor mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, az elszíneződést okozó szenynyezések eltávolítása érdekében hozzáadtunk az oldathoz 0,5 g szenet, az oldatot szűrtük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. 77 g mennyiségben kaptunk olajszerű nyersterméket, amelyet csökkentett nyomáson ledesztilláltunk. Ilyen módon 41,8 g mennyiségben kaptunk 3-(3-piridii-oxi)-nitro-bcnzol narancsszínű folyadék formájában. A folyadék forráspontja 13,5 Pa-on 165-175’C.

14. példa: N-(3-benzQÍl-fenil)-3-(3-pirid_il)-1 H,3H-pirrolo|T2-c]tiazol-7-karboxamid előállítása ~

4Ö0 cm³ dioxánban feloldottunk 15,7 g 3-amino-benzofenont és 16,1 g trietil-amint. Az oldatot 65 ’C köriüli hőmérsékletre melegítettük és 15 perc alatt hozzáadtunk 65 ’C körüli hőmérsékletet tartva 24 g 7-(kIór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cltiazol-hidrokloridot. A kapott szuszpenziót 100 ’C körüli hőmérsékleten 6 óra hosszat, majd 20 ’C körüli hőmérsékleten 16 óra hosszat kevertettük. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 ’C körüli hőmérsékleten elpároiogtattuK. A maradékot feloldottuk 500 cm³ metilén-kloridban, a kapott oldatot összesen 200 cm³ desztillált vízzel kétszer, öszszesen 800 cm³ 1 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal négyszer, majd összesen 500 cm³desztillált vízzel ötször mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyezése eltávolítására, majd az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 ’C körüli hőmérsékelten szárazra pároltuk. A kapott anyagot kromatográfiás módszerrel tisztítottuk: 8,5 cm átmérőjű kolonnát alkalmaztunk, amelyben 1 kg mennyiségben 0,02 — 0,045 mm-es szemcsékből álló szitícium-dioxid volt töltve. Az eluálást etil-acetát és ciklohexán elegyével végeztük 40 kPa-os nyomáson és 500 cm~mennyiségben gyűjtöttük össze a frakciókat. Az első 10 frakciót - amely az etil-acetát/ciklohexán 60:40 térfogatarányú elegyével végzett eluálásból származott -, valamint az ezeket követő 5 frakciót - amely az etil-acetát és ciklohexán 80:20 térfogatarányú elegyével végzett eluálásból származott - elvezettük. A következő 10 frakciót amely az etil-acetát és ciklohexán 80:20 térfogatarányú elegyével végzett eluálásból származott valamint az ezt követő két frakciót, amely

-121

HU 198727 Β etil-acetát és ciklohexán 90:100 térfogatarányú ele gyével végzett eluálásból származott, összegyűjtöttük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 *C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 26,5 s nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 150 cm3 forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elnszíneződést okozó szennyezők eltávolítására. majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 45 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 16 óra hosszat, majd a keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, összesen 90 cm3, előzetesen körülbelül 4 ’C-ra hűtött acetonitrillel háromszor, majd összesen 90 cm3 dietil-éterrel ugyancsak háromszor mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, káliumkarbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 14 g N-(3-benzoil-fenil)-3-(3-piridiI)-lH,3H-pÍrroto[l,2-cltiazol-7-karboxamidot kaptunk, 154 ’C-on olvadó, kristályos paszta formájában.

3-amino-benzofenont azzal a módszerrel lehet előállítani, amelyet R. Geigy és W. Koenigs ismertetett [Bér., 18. 2400 (1885)1.

A 7-(klór-formil)-3-(3-pirÍdil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot azzal az eljárással állítottunk elő, amelyet a 0 115 979 sz. európai szabadalmi leírásban ismerteitek.

15. példa: N-[3-(4-kl6r-benzoil)-fenill-3-(3-piridil)- lH,3H-pirrolof l,2-c]tiazol-7-karboxamid előállítása

150 Έπι³ dioxánban feloldottunk 4,6 g 3-amino-4’-klór-benzofenont és 4,05 g trietil-amint, majd az oldatot 66 ’C körüli hőmérsékletre melegítettük és 66 ’C, valamint 72 ’C közötti hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadtunk 6 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l_!2-cjtiazol-hidrokloriaot. A kapott szuszpenziót 8 óra hosszat 100 ’C körüli hőmérsékleten, 16 óra hosszat pedig 20f C körüli hőmérsékleten kevertettük, majd az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 ItPa) és körülbelül 60 ’C hőmérsékleten elpárologtattuk. A maradékot feloldottuk 300 cm³ metilén-klordban és az oldatot összesen 300 cm³ desztillált vízzel kétszer, összesen 300 cm³ 2 normál nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 300 cm³-desztillált vízzel szintén kétszer mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk. Az oldathoz 0,5 g szenet tettünk az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítása érdekében, majd az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,1 kPa), valamint 60 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 9.8 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 250 cm³ forrásban levő acetonitrilben. Az fgy kapott oldathoz 0,5 g szenet tettünk az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítása érdekében, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet közel 10 ’C-os hőmérsékleten tartottuk 3 órán keresztül, majd a keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, összesen 45 cm³ acetonitrillel háromszor mostuk, majd ezt követően összesen 90 cm³-dietil-éterrel ugyancsak háromszor mostuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonátpasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon

3,2 g N-[3-í4-klór-benzoil)-fenil[-3-(3-niridi)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamioot kaptunk 176 ’C-on olvadó, halványsárga kristályok formájában.

3-amino-4’-klór-benzofenont az F.E. King, T.J. King, valamint I.H.M, Muir által ismertetett eljárással [J. Chem. Soc., 5. (1946)] lehet előállítani.

7-(kl6r-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítottunk elő.

16. példa: N-|3-(3-metil-bcnzoil)-feil]-3-(3-pir idi 1) -1 H,3H-pirroio[l,2-c]tiazol-7-karboxamid

OTíítása—---.

15Ö ml dioxánban feloldottunk 4,25 a 3-amino-3’-metil-benzofenont és 4,05 g trletu-amint, az oldatot 64 ’C körüli hőmérsékletre melegítettük, majd 64 ’C és 70 ’C közötti hőmérsékleten 5 perc alatt hozzátettünk 6 g 7-(klór-formill-3-(3~ piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cltiazol-hidrokíoridot. A kapott szuszpenziót 8 óra hosszat 100 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 8 óra hosszat, majd 20 ’C körüli hőmérsékleten kevertettük 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 ’C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a maradékot feloldottuk 300 cm³metilén-kloridban. A kapott oldatot összesen 300 cm³ desztillált vízzel kétszer, összesen 300 cm³ 1 normál nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 300 cm³ desztillált vízzel szintén kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, hozzáadtunk az oldathoz az elszíneződést okozó szennyezőanyagok eltávolítására 0,5 g szenet, majd szűrtük az oldatot és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 9 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 75 cm³ forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz hozzátettünk 0,5 g szenet a benne levő, elszíneződési okozó szennyeződések eltávolítása céljából, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 10 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 3 órán keresztül. A kivált kristályokat szűréssel választottuk el, majd összesen 30 cm³előzetesen 4 ’C körüli hőmérsékletre hűtött acetonitrillel háromszor msotuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 2,4 g N-[3-(3-metil-benzoil)-fenil]-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolofl,2-c]tiazol-7-karboxamidot kaptunk 164 ’C-on olvadó, nyersgyapjú színű kristályok formájában.

A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot a 0 115 979 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítottunk elő.

3-amino-3’-metíl-benzofenont a következő módon lehet előállítani:

cm³ etanolban és 30 cm³ koncentrált sósavban szuszpendálunk 6,8 g 3’-metil-3-nitro-benzofenont, majd az így kapott szuszpenzióhoz 40

-131

HU 198727 Β ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten 10 perc alatt hozzáadtunk 19 g ón(II)-kloridot dihidrát alakjában. A kapott oldatot »5 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 3 óra hosszat, majd 20 ’C körüli hőmérsékleten kevcrtettük 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a kapott maradékot 300 cm³ desztillált vízben szuszEendáltuk. A kapott szuszpenzióhoz keverés őzben 20 ’C körüli hőmérsékleten hozzáadtunk 100 cm³ 10 normál vizes nátrium-karbonát-qldatot. majd a kapott elegyet összesen 550 cm³ dietil-éterrel háromszor extraháltuk. Az éteres extraktumokat egyesítettük, összesen 300 cm³desztillált vízzelkétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet a benne levő, elszíneződést okozó szennyezőanyagok eltávolítása céljából. Az oldatot szűrtük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 5,7 g 3-amino-3’-metil-benzofenont kaptunk, 110 °C-on olvadó, sárga kristályok formájában.

3’-metil-3-niiro-benzofenon a K. Dey, C.

Eaborn és D.R.M. Walton által ismertetett eljárással [Organometal Chem. Syn., 1. 151 (19/1) lehet előállítani.

17. példa: N-[3-(4-metoxi-benzoil)-fenill-3-(3piridil)-lH3irpIrroplo[l,2-cltiazol-7-karpoxamid efóSnitfea

1ÖÖ cm³ dioxánban feloldottunk 4,55 g 3-amino-4’-metoxi-benzofenont és 4,05 g trietií-amint, a kapott oldatot 62 °C körüli hőmérsékletre melegítettük, majd 62 °C és 65 °C közötti hőmérsékleten 15 perc alatt hozzáadtunk 6 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo(l,2-c]tiazol-hidrokloridot. A kapott szuszpenziót keverés közben 100 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 5 óra hosszat, majd — ugyancsak keverés közben — 20 ’C körüli hőmérsékleten 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 ’C körüli hőmérsékelten elpárologtattuk, a maradékot feloldottuk 200 cm³ metilén-kloridban. A kapott oldatot összesen 200 cm³ desztillált vízzel kétszer, összesen 200 cm³ 1 normál nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd öszszesen 300 cm³ desztillált vízzel háromszor mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet, a benne levő, elszíneződést okozó szennyezőanyaÍok eltávolítás céljából. Az oldatot ezután csokentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 6,7 g terméket kaptunk, amelyet eg-5,5 cm átmérőjű, 500 g 0,02 — 0,045 mm szemcseátmérőjű szilícium-dioxiddal megtöltött oszlopon kromatografáltunk. Eluálószerként etil-acetátot használtunk 40 kPa-os nyomáson, összesen 250 cm³mennyiségben gyűjtöttünk össze frakciókat. Az első 9 frakciót elvezettük. A kővetkező 6 frakciót összegyűjtöttük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 5 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 40 cm³ forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz — az elszíneződést okozó szennyezőanyagok eltávolítása céljából — hozzáadtunk 0,5 g szenet, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk két óra hosszat. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, öszszesen 15 cm³, előzőleg 4 °C körüli hőmérsékletre hűtött acetonitrillel kétszer, majd összesen 20 cm³ dietil-éterrel ugyancsak kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk, Ilyen módon 3,9 g N-[3(4-metoxi-benzoil)-fenil]-3-(3-piridil)~lH,3Hpirrolofl,2-c)tiazol-7-karboxamidot kaptunk,

140 ’C-on olvadó, kristályos paszta formájában.

3-amino-4’-metoxi-benzofenont a H.

Oelschaffer által ismertetett eljárással lArzneim. Forsch., 8. 532 (1958)] lehet előállítani.

A 7-(Tdór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirroloí l,2-c]tiazol-hidrokloridot azzal az eljárással állítottuk elő, amelyet a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertettek.

i8. példa: N-(3-nikqtinqil-fenil)-3-(3-piridil)-lH₁3H-pirrolo|l,2-c1tiazol-7-karpoxamiu előállítása

Í2Ö cm³ dioxánban feloldottunk 5,75 g 3-(3amino-benzoilj-piridint és 4,65 g trietil-amint, majd az oldatot 50 ’C körüli hőmérsékleten hozzáadtunk 25 perc alatt 6,9 g 7-(klór-formil)-3-(3piridil)-lH,3H-pirrolo[l,23-c]tiazol-hidroKloridot. A kapott szuszpenziót keverés közben először 100 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 6 óra hosszat, majd 20 ’C körüli hőméréskleten 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 ’C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk, a maradékot feloldottuk 350 cm³ metilénkloridban és a kapott oldatot összesen 2jX) cm³desztillált vízzel kétszer, összesen 200 cm³ 2 normál nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd 450 cm³ desztillált vízzel háromszor mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldathoz 0,5 g szenet adtunk, az elszíneződést okozó szennyezoanyagok eltávolítására. Az odlatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuK. A terméket egy 8 cm átmérőjű, 500 g 0,02—0,045 mm szemcsenagyságú sziliem m-dioxiddal töltött oszlopban kromatografáltuk. Az eluálást etil-acetát és metanol elegyével végeztük 40 kPa-os nyomáson, 500 cm³ mennyiségben gyűjtve össze a frakciókat. A tiszta etilacetáttal végzett eluálás során keletkezett első 19 frakciót elvezettük. A következő'2-2 frakciót, amelyek tiszta etil-acetáttal végzett eluálásból, illetve etil-adetát és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével végzett eluálásból származtak, összegyűjtöttük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 8 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 50 cm³ forrásban elvő acélon itrilben. A kapott oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyezőanyagok eltávolítása céljából, majd az oldatot melegen szűrtük. A kapott szűrletet 4 ’C körüli hőmér14

-141

HU 198727 Β sékleten tartottuk egyóra hosszat, majd a keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, öszszesen 20 cm , előzetesen 4 “C-ra hűtőn acetonitrillel kétszer, maid összesen 40 cm³ dietiléterrel ugyancsak kétszer mostuk, ezt követően vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. A kristályokat ezután csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 4,9 g N-(3-nikotinoil-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolofl,2-clliazol-7-karboxamidot kaptunk, 160 ’C-on olvadó, kristályos paszta formájában.

3-(3-amino-benzoil)-piridin T. Hogbere, B. Ulff, A. L. Renyi és S.B. Ross eljárásával lehet előállítani ÍJ. Med. Chem., 24. 1499 (1981)1.

A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]liazol-hidrolcloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismerteteti eljárásai állítottunk elő.

19. példa: N-í3-(2-piridil-karbónil)-fenill-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolof l,2-c1tiazol-7-karboxamio előállítása

Djoxánban feloldottunk 3,95 g 2-(3-amino-benzoil)-piridint és 4,05 g trietil-amint, majd az oldatot 60 °C körüli hőmérsékleten-hozzáadtunk 15 perc alatt 6 g 7-(klór-formil)-3-(3-pirdil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokíoriaot. A szuszpenziót keverés közben először 100 ’C kö rüli hőmérsékleten tartottuk 5 óra hosszal, majd 20 ’C körüli hőmérsékleten 16 óra hosszat. Ezután elpárologtattuk az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 ’C körüli hőmérsékleten. A kapott maradékot feloldottuk 200 cm³metilén-kloridban, majd az oldatot összesen 200 cm³ desztillált vízzel kétszer, összesen 200 cm³ I normál nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 300 cm³ desztillált vízzel háromszor mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítására. Az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 3,7 g anyagot kaptunk, amelyet egy 5 cm átmérőjű, 400 g 0,02—0,045 mm átmérőjű szemcséket tartalmazó szilícium-dioxidot magába foglaló oszlopban kromatografáltunk. Eluálószerként etilacetátot használtunk 40 kPa nyomáson. A frakciókat 400 cm³ mennyiségben gyűjtöttük össze, olyan módon, hogy az első 8 frakciót elvetettük, a Következő 5 frakciót pedig összegyűjtöttük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 1,9 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 13 cm³ forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz hozzátettünk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítása céljából, majd az oldatot meleges szűrtük. A kapott szűrletet 4 ’C hőmérséklet' körüli hőfokon tartottuk 16 órán keresztül. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, összesen 6 cm³ 4 ’C körüli hőmérsékletre hűtött acetonitrillel kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonátpasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 1.4 g N-[3-(2-piridil-karbonij)-fenilJ-3-(3pÍridil)-lH,3H-pirrolo|l,2-c]tiazol-7-karboxamidot kaptunk, 165 ’C-on olvadó kristályos paszta formájában.

A 7-(klór-formil)-3-(3-píridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cjtiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett megoldással állítottuk elő.

2-(3-amino-benzoil)-piridint a következő eljárásai lehet előállítani:

360 cm³ 3,7 normál etanolos sósavoldatban szuszpendáltunk 19 g 2-(3-nilro-beiizoll)-piridint, majd a kapott szuszpenzióhoz 3 ’C hőmérsékleten 45 perc alatt hozzáadtunk 63 g ón(Iljkloridot dihidrát alakban. A kapott szuszpenziöt 30 percen keresztül kevertettük 4 ’C körüli hőmérsékleten, majd 1 óra 30 percen át kevertettük 20 ’C körüli hőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,78 kPa) és 50 ’C körüli hőmérsékleten lepárologlaltuk és a maradékot feloldottuk 200 cm³ desztillált vízben. A vizes oldatnak a pH-ját 11 körüli értékre állítottuk be olyan módon, hogy 25 ’C körüli hőmérsékleteit 10 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal kezeltük. Az oldatot ezután nátrium-kloriddal telítettük, majd háromszor extraháltuk összesen 6θ( cm³ dietil-éterrel. Az éteres extraktumokat öszszegyűjtöttük. nátrium-klorid telített vizes oldatának 300 cm-ével összesen háromszor mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz 0,5 g szenet tettünk az elszíneződést okozó szennyezőanyagok eltávolítására, majd az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40 “C körüli hőmérsékelten szárazra pároltuk. Ilyen módon 15,8 g nyersterméket kaptunk, amelyet egy 8 cm átmérőjű, 0,02 — 0,045 mm szemcseátmerőjű szilicium-dioxidból 500 got tartalmazó oszlopban kromatografáltuk 40 kPa nyomáson. 400 cm³ mennyiségben gyűjtöttünk össze frakciókat olyan módon, hogy az első 7 frakciót elvetettük. Eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. A következő 7 frakciót összegyűjtöttük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), körülbelül 50 ’C-on szárazra pároltuk. Ilyen módon 12 g 2(3-amino-benzoil)-piridint kaptunk vörösszínű, olajszerű anyag formájában, amelyet minden további tisztítás nélkül nyerstermékként használtunk fel a további szintézishez.

2-(3-nitro-benzoil)-piridin A.R. Hands és A.R. Katritzky eljárásával [J- Chem. Soc., 1754 (1958)] lehet előállítani.

20. példa: N-[3-(2-tenoil)-fenill-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo| í,2-cltiazol-7-karboxamid előállítása

Ι3Ό cm³ dioxánban feloldottunk 4,1 g 3-(2-tenoil-anilint és 4,05 g trietil-amint, az oldatot ezután felmelegítettük 70 ’C körüli hőmérsékletre, maid 70 ’C és 82 ’közötti hőmérsékleten 10 perc alatt hozzáadtunk az oldathoz 6 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l_?2-cJtiazol-hidroklondot. A kapott szuszpenziót keverés

-151

HU 198727 Β közben 100 ’C körüli hőmérsékleten kevertettük 7 óra hosszat, majd 20 ’C körüli hőmérsékleten 16 őrá hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 ’C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a maradékot feloldottuk 350 cm³ metilén-kloridban. A kapott oldatot összesen 30Q cm³ desztillált vízzel kétszer, összesen 300 cm³ 2 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 300 cm³desztillált vízzel szintén kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, maid az elszíneződést okozó szennyeőanyagok eltávolítása céljából beadagoltunk 0,5 g szenet. Az oldatot szűrtük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 10 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 250 cm³ forrásban levő acetonitrilben. Az így kapott oldathoz hozzátettünk 0,5 g szenet, az oldatban levő, elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítására, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 16 órán keresztül, majd a keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, összesen 50 cnr acetonitrillel kétszer, majd öszszesen 90 cnr dietil-éterrel háromszor mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten,, kálium-karbonat-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 5 g N-[(3(2-tenoil)-fenÍl]-3-(3-pÍridil)-lH,3H-pirrolo{l,2-c]tiazol-7-karboxamidot kaptunk, 1/2 ’C-on olvadó, kristályos paszta formájában.

A 7-(klór-formilj-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c)tiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett módon állítottuk elő.

3-(2-tenoil)-anilint a következő módon lehet előállítani*

130 cm³ 3,7 normálos etanolos sósavoldatban szuszpendáltunk 6,8 g 3-(l-tenoil)-nitro-benzol, majd a szuszpenzióhoz 4 ’C körüli hőmérsékleten kevertettük 1 óra hosszat, majd a keletkezett oldatot 1 órán keresztül 78 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 ’C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk. A kapott maradékot felvettük 50 cm³ víz és 100 cm³ 10 normál vizes nátrium-karbonát-oldatot. A szerves fázist elválasztottuk és a vizes fázist összesen 400 cm³dietil-éterrel négyszer extraháltuk, majd az éteres fázisokat összegyűjtöttük és összesen 300 cm³desztillált vízzel háromszor mostuk. Az éteres extraktumokat összegyűjtöttük, összesen 300 cm³ desztillált vízzel háromszor mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az oldathoz hozzátettünk 0,5 g szenet a benne levő, elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása céljából. Az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 5,7 g 2-(3-tenoil)-aniíint kaptunk, 105 ’C-on olvadó kristályok formájában.

2-(3-tenoil)-nÍtro-benzolt R. Goncalves, M.R. Kegelman és E.V. Brown módszerével (J. Org. Chem. 17. (1952)] lehet előállítani.

21. példa: N-(3-anilinq-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c|tiazol-7-kiarboxamid eloáTtTtása

150 cm³ dioxánban feloldottunk 3,7 g 3-anilino-anilint és 4,05 g trietil-amint, majd a kapott oldatot 65 ’C körüli hőmérsékletre melegítettük és 5 perc alatt, a hőmérsékletet 65 ’C és 70 ’C közötti értéken tartva hozzáadtunk az oldathoz 6 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirroíofl,2-c]tiazol-hidroKloridot. A kapott szuszpenziot keverés közben 100 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 7 óra hosszat, majd 20 ’C körüli hőmérsékleten 16 óra hsoszat kevertettük. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 ’C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a maradékot feloldottuk 300 cm³ metilén-kloridban. A kapott oldatot 300 cm³ desztillált vízzel kétszer, összesen 300 cm³ 2 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd 300 cm³desztillált vízzel szintén kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása céljából, majd szűrtük az oldatot és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 ’C körüli hőmérsékelten szárazra pároltuk. Ilyen módon 8.4 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 50 cm³ forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet a benne levő, elszíneződést okozó szenynyeződések eltávolítása céljából, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 ’C korüli hőmérsékleten tartottuk 16 óra hosszat, majd a keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk és összesen 45 ml acetnotrillel háromszor, majd összesen 90 cm³ dietil-éterrel ugyancsak háromszor mostuk és csökkentett nyomáson Í2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékelten kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 0,3 g anyagot kaptunk, amely 140 ’C-on olvadt meg. A kristályosításnál kapott anya lúgokat csöKkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen niódon

7,5 g anyagot kaptunk, amelyet egy 6 cm ániérőjŰ 480 g 0,02-0,045 mm szemcseátmérőjű szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopban kromatografáltunk. Eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 80:20 térfogatarányú elegyél használtunk fel 40 kPa nyomáson és 200 cmr-t gyűjtöttünk össze a frakciókból. Az első 9 frakciót elvetettük, a következő 9 frakciót egyesítettük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 5,2 g anyagot kaptunk, amelyet egyesítettünk az első Kristályosításból származó anyaggal majd az egyesített anyagot feloldottuk 55 cm³ forrásban elvo acetonitrilben. A kapott oldathoz hozzáadtunk az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítására 0,5 g szenet, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 16 óra hosszat, majd a keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, összesen 30 cm³, 4 ’C körüli hőmérsékletre hűtött acetonitrillel háromszor, majd összesen 90 cm³ dietil-éterrel ugyancsak háromszor mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten,

-161

HU 198727 Β kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 2,4 g N-(3-anilino-fenil)-3-(3Siridilj-lH,3H-pirrolo[ 1,2-c] tiazol-7-karboxamiot állítottunk eló 158 'C-on olvadó, fehér kristályok formájában.

3-anilino-anilint H. Wieland és W. Rheinheimer eljárásával Lehet előállítani [Annáién, 423.1. (1931)). —

A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítottuk elő.

22. példa: N-(3-benzil-fenil)-3-(3;piridÍl)-lH.3H-pirrok>|l,2-c|tiazoI-7-karboxamid éI83l· Utása ~

IÖ0 cm³ dioxánban feloldottunk 3,5 g 3-benzil-anilint és 3,9 g trietil-amint, majd a keletkezett oldatot 60 ’C körüli hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz 60 °C és 65 ’C között hőmérsékleten 25 perc alatt hozzáadtunk 5,7 g 7-(klor-formil)-3-(3-pirÍdil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cltiazol-hídrokloriaot. A kapott szuszpenziót 100 ^eC körüli hőmérsékleten kevertetlük 6 óra hosszat, majd a kevertetést 20 °C körüli hőmérsékleten folytattuk 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 °C körüli hőmérsékleten távolítottuk el, majd a maradékot feloldottuk 250 cm³ metilén-kloridban. A kapott oldatot összesen 160 cm³ desztillált vízzel kétszer, összesen 200 cm³ 1 normál vizes nátriumkarbonát-oldattal ugyancsak kétszer, maid öszazesen 500 cm³ desztillált vízzel ötször mostuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása érdekében hozzáadtunk 0,5 g szenet, majd az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten kaptunk, amelyet 50 cm³ forrásban levő acetonitrilben feloldottunk. A kapott oldathoz hozzáadtunk a benne levő, elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása céljából 0,5 g szenet, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 °C korüli hőmérsékleten tartottuk 1 órán keresztül, majd a keletkezett kristályokat szűréssel elválasztottuk és 4 ’C körüli hőmérsékletre lehűtött acetonitrillel egyszer, majd összesen 20 cm³ dietil-éterrel kétszer mostuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát?asztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon ,4 g N-(3-benzil-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamiaot kaptunk, 139,5 ’C-on olvadó, fehér színű kristályok formájában.

3-benzil-anilint H. Oelschlager eljárása szerint lehet előállítani [Chem. · Bér., 89. 2025 (_T)|.

(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirroio[l,2-c]tiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás alkalmazásával állítottuk elő.

23. példa: N-[3-(fenil-tio)-fenil]-3-(3-piridii)-lH,3H-pirrolo|l,2-cltiazol-7-kartK)xamid

3M& ---2ŰÖ cm³ dioxánban feloldottunk 6 g 3-(fenil-tio)-anilint és 6,1 g trietil-amint, majd az oldatot 60 ’C körüli hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz 60 ’C és 68 ’C közötti hőmérsékleten hozzáadtunk 5 perc alatt 9 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridÍl)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hÍdroIclondot. A kapott szuszpenziót 100 ’C körüli hőmérsékleten keverteltük 7 óra hosszat, majd a kevertetést 20 ’C körüli hőmérsékleten folytattuk 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 ’C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a maradékot feloldottuk 300 cm³ metilén-kloridban. A kapott oldatot összesen 300 cm³ desztillált vízzel kétszer, öszszesen 300 cm³ 2 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd 300 cm³desztillált vízzel szintén kétszer rasotuk, magnézium-szulfáton — vízmentesen - szárítottuk, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenei, hogy eltavolítsuk az elszíneződést okozó szennyeződéseket. Az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 11,5 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 110 cm³ forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz 0,5 g szenet adtunk az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása céljából, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 10 ’C körüli hőmcrsékelten tartottuk egy óra hosszat, majd a keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk és összesen 45 cm³ acetonitrillel háromszor, majd összesen 90 cm³ dietil-éterrel ugyancsak Háromszor mostuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 7,2 g N-[3-(fenil-tio)-fenil]-3-í3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cltiazol-7-karboxamidot kaptunk, 152 ’Con olvadó kristályos paszta alakjában.

3-(fenil-tio)-anilint a 765 55ö. sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel tehet előállítani.

A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot azzal az eljárással állítottuk elő, amelyet a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertettek.

24. eljárás: N-{3-f4-(dimetil-amino)-benzoill-fenil}-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo| 1,2-cltíazol-7-karboxamid előállítása

1ÖÖ cm³ dioxánban feloldottunk 4,8 g 3-amino-4-(dimetil-amino)-benzofenont és 4,05 g trietil-amint, majd az oldatot 67 ’C körüli hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz 67 ’C és 75 ’C közötti hőmérsékleten hozzáadtunk 20 perc alatt 6 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cltiazol-hidrokloridot. A kapott szuszSenziót 100 ’C körüli hőmérsékleten xevertettük óra 45 percen keresztül, majd 20 ’C körüli hőmérsékleten 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 ’C körüli hőmérsékelten elpárcüogtattuK, majd a maradékot feloldottuk 400 cm³ metilén-kloridban. Az oldatot először 100 cm³ desztillált vízzel, majd 100 cm³ 4 normál vizes nátríum-karbonát-ofdattal, végül összesen 450 cm³ desztillált vízzel - háromszor — mostuk, majd vízmentes magnézium-171

HU 198727 Β szulfáton szárítottuk. Az oldathoz ezt követően hozzáadtunk 0.5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása céljából. Az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon

8,2 g nyersterméket kaptunk, amelyet 250 cm³forrásban levő 1-butanolban oldottunk fel. Az oldathoz hozzáadtunk a benn levő, elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása céljából 0,5 g szenet, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 16 óra hosszat, majd a keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, összesen 2Q ml l-6utanollal kétszer, majd összesen 60 cm³ dietil-éterrel háromszor mostuk, ezt követően csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, káliumkarbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 2,8 g anyagot kaptunk, amely 204 ’C-on olvadt. Az átkristályosításkor keletkezett anyalúgokat, valamint mosófolyadékokat egyesítettük es csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 5,5 g anyagot kaptunk, amelyet 50 cm³forrásban levő etanollal felvettünk. A kapott szuszpenziót 4 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 30 percen keresztül, majd a keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, ezt követőleg összesen 20 cm³ etanollal kétszer, majd összesen 20 cm³ dietil-éterrel ugyancsak kétszer mostuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 2,5 g mennyiségű. 204 ’C olvadáspontú anyagot kaptunk, amelyet egyesítettünk azzal a 2,8 g mennyiségű anyaggal, amelyet előzőleg állítottunk elő, majd az így lcapott anyagot felvettük 70 cm³ forrásban levő acetonitrillel. A kapott szuszpenziót 20 ’C körüli hőmérsékletre hűtöttük és a kivált kristályokat szűréssel eltávolítottuk és összesen 30 cm³acetonitrillel kétzer, majd 40 cm³ etanollal ugyancsak kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 4,9 g anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 205 ’C volt. Ezt az anyagot feloldottuk 150 cm³ forrásban levő 1-butanolban, az olatot melegen szűrtük, majd 20 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 16 órán keresztül, ezt követően pedig 4 ’C körüli hőmérsékleten 48 órán keresztül. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, majd összesen 10 cm³ 4 ’C körüli hőmérsékletre hűtött 1-butanollal kétszer, összesen 30 cm³, 4 ’C körüli hőmérsékletre hűtött etanollal háromszor, majd összesen 60 cm³dietil-éterrel ugyancsak háromszor mostuk és csökkenteti nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 4,6 g N-Í3[4-(dimetil-amino)-benzoill-fenil j-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[ l,2-c]tiazo[-7-karboxamidot állítottunk elő kristályos paszta formájában, amelynek az olvadáspontja 208 ’C.

A 7-(klór-formtl)-3-(3-piridtl)-lH,3H-pirrolo(l,2-c]tiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett módon áhítottunk elő.

3-amino-4’-(dimetil-amino)-benzofenol a következő módon lehet előállítani:

cm³ koncentrált sósav és 120 ml etanol eledében szuszpendáltunk 11,4 g 4’-(dimetil-amino)-3-nitro-benzofenont, majd az így kapott szuszpenzióhoz 44 ’C és 79 ’C közötti hőmérsékleten 35 perc alatt hozzáadtunk 29,3 g ón(II)kloridot aihidrát formájában. A kapott oldatot 79 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 3 óra hoszszat, majd az így keletkezett szuszpenziót csökkentett nyomáson (2.7 kPa) és 50 ’C körüli hőmérsékleten bcpároíluk. Á kapott maradékot 350 cm³ desztillált vízben szuszpendáltuk. A kapott maradékot 350 cm³ desztillált vízben szuszpendáltuk és a szuszpenzióhoz 5 ’C körüli hőmérsékleten hozzáadtunk 100 cm³ 10 normál vizes nátrium-karbonát-oldatot, majd a kevertetést 20 ’C körüli hőmérsékleten 30 percen keresztül folytattuk. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, majd összesen 60 cm³ desztillált vízzel háromszor mostuk és levegőn szárítottuk. A kapott nyersterméket feloldottuk 30 cm³ forrásban levő izopropanolban, majd az így kapott oldatot 4 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 2 órán keresztül. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, maid összesen 20 cm³ 4 ’C körüli hőmérsékletre lehűtött izopropanollal kétszer, ezt követőleg 40 cm³ dietil-éterrel kétszer mostuk, ezután csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karoonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 8,4 g 3-amino-4’-(dimetil-amino)-benzofenont kaptunk nyersgyapjú színű, 110 ’C-on olvadó kristályok alakjában.

4’-(dimetil-amino)-3-nitro-benzofenont R.C. Shah, R.K. Desphande és J.S. Chaubal eljárással [J. Chem. Soc., 642 (1932)] lehet előállítani.

25. példa: N-(3-izqnikqtinqil-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo(Í,2-c]tiazol-7-karboxamid előállítása

100 cm³ dioxánban feloldottunk 4 g 4-(3-amino-benzoil)-piridin és 4,05 g trietil-amint, majd a kapott oldatot 65 ’C körűn hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz hozzáadtunk 65 ’C és 70 ’C közötti hőmérsékleten 15 perc alatt 6 g 7-(klór-formil)-3-(3-pÍrÍdil)-lH,3H-pirrolo| 1,2-c]tiazol-hidrokloriaot, majd a keletkezeti szuszpenziót először 100 ’C körüli hőmérsékleten 6 óra 30 percen keresztül, majd 20 ’C körüli hőmérsékleten 16 óra hosszat kevertettük. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 ’C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk. majd a maradékot feloldottuk 300 cnrmetilcn-klondban. A kapott oldatot egyszer 100 cm³ desztillált vízzel, egyszer 100 cnrl normál vizes nátriumkarbonát-oldattal, ötször pedig összesen 500 cm³desztillált vízzel mostuk, maja vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz hozzátettünk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződéseknek az eltávolítására, majd szűrés után az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 6,5 g nyersterméket kap18

-181

HU 198727 Β tünk, amelyet feloldottunk 300 cm³ forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz hozzáadtunk 0.5 g szenet az elszíneződést okozó szenynyezőaések eltávolítása céljából, maid az oldatot melegen szűrtük és a szűrletet 4 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 16 órán keresztül. A keletkezett kristályokat elválasztottuk szűréssel, majd összesen 20 cm³, 4 ’C körüli hőmérsékletre hűtött acetonitrillel kétszer, ezt követően összesen 40 cm³ dietil-éterrel ugyancsak kétszer mostuk és csökkentett nyomáson (2.7 kPa), 20 *C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 5,5 g N-(3-izonikotinoil-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirroloj l,2-c]tiazol-7-karboxamidot kaptunk, 186 °C-on olvadó fehérszínű kristályok alakjában.

4-(3-amino-benzoil)-niridin F. Sauter, P. Stanetty és A. Mesbah módszerével [Monatsh., 107. 1449 (1976)1 lehet előállítani,

A 7-(klor-forrail)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirroloí 1,2-c[tiazol-hidrokloridot azzal a megoldással állítottuk elő, amelyet a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertettek.

26. példa: ( + )N-[2-kl6r-5-benzoil-fenÍll-3-(4-pirídii)-lH,3H-pirrolo[l,2-cltiazoT7^:karbox^: amid előállítása

8Ö cm³ dioxánban feloldottunk 4.1 g 3-amino-4-klór-benzofenont és 3,65 g trietil-amint, majd a keletkezett oldatot 60 ’C körüli hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz 60 ’C és 62 ’C közötti hőmérsékleten hozzáadtunk 15 perc alatt 5,4 g ( + )3-(3-piridÍl)-1H,3H-pirrolo[l,2-cltiazol-7karbonsav-klorid-hidrokloridot. A keletkezett szuszpenziót keverés közben először 100 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 5 óra hosszat, majd 20 ’C körüli hőmérsékleten 16 óra hosszat. Áz oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 ’C körüli hőmérsékleten elpárologtattUK és a maradékot feloldottuk 200 cm³ desztillált vízzel kétszer, 100 cm³ 2 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal egyszer, majd összesen 300 cm³desztillált vízzel háromszor mostuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz hozzátettünk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítására, majd az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 45 C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 8,3 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 50 cm³ forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldatot összekevertük 0,5 g szénnel az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítására, majd melegen szűrtük. A szűrletet 1 óra hosszat 4 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk, majd szűréssel távolítottul el a keletkezett kristályokat és összesen 30 cm³, 4 ’C körüli hőmérséxletre hűtött acetonitrillel kétszer, majd összesen 60 cm³ dietil-éterrel háromszor mostuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 3,7 g ( + )N(2-klór-5-benzoil-fenil)-3-(3-pÍridÍl)-lH,3H-pirrolo[l,3-c]tiazol-7-karboxamid keletkezett kristályos paszta formájában, amelynek az olvadáspontja 154 ’C, [«ip = + 48,5° ± 0,8° (c 0,86; dimetilformamid)

A (+ )7-(klór-formil)-3-í3-piridil)-lH,3Hp irrolo[l,2-cltiazol-hidrokioriaot úgy állítottuk elő, ahogy a 2. példában leírtuk a 3-amino-4-klórbenzofenot D. Maron és C. Fox eljárása [Bér., 47. 2774 (1914)] szerint.

27. példa: N-[3-(2-metoxi-benzoil)-fenill-3-(3- oiridil)-1H, 3H- pirrólöF 1,2-c 11 íazol-7-karboxamid előállítása cnr dioxánban feloldottunk 3,4 g 3’-amino-2-metoxi-benzofenont és 3,05 g trietil-amint, majd a keletkezett oldatot mintegy 62 ’C-ra melegítettük fel. Az oldathoz 62 °C és 69 ’C közötti hőmérsékleten 15 perc alatt hozzáadtunk 4,5 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-eltiazol-hidrokloridot. A keletkezett szuszpenziot 100 °C körüli hőmérsékleten tartottuk o óra hosszat keverés közbe, majd — ugyancsak keverés közben — 20 °C körüli hőmérsékleten tartottak 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 ’C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk, majd a maradékot feloldottak 250 cm³ metilén-kloridban. A kapott oldatot egyszer moluk 100 cm³ desztillált vízzel, majd kétszer msotuk összesen 200 cm³ 1 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal és háromszor összesen 300 cm³ desztillált vízzel, ezt követően vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz hozzátettünk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása érdekében, majd szűrést követően az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 45 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 6,8 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk <*ö cn³ forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz hozátettünk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása érdekében, niaid az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 1 óra hosszat. A keletkezett kristályokat szűréssel választottuk e , majd összesen 30 cm³, 4 ’C körüli hőmérsékk tre hűtött acetonitrillel kétszer, majd összesen 63 cm³ dietil-éterrel háromszor mostuk és csökk ;ntett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’c körüli hőmérsékleten és kálium-karbonát-pasztillák jelenlétéb;n szárítottuk. Ilyen módon 4,1 g N-|3-(2-meto d-benzoil)-fenil]-3-(3-piridil)-1 H,3H-pirrolo[l,2-c[tiazol-7-karboxamidot állítottunk elő, 134 ’C-on olvadó, fehér kristályok formájában.

A 7-(klór-formíl)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirroki[l,2-c]tiazol-hidroKloridot a 0 115 979, sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással készítettük el.

3’-amino-2-metoxi-benzofenont a következő n ódon lehet előállítani:

cm³ etanol és 15,2 cm³ koncentrált sósav (1,7 normál) elegyében szuszpendáltunk 3,9 g 2 metoxi-3’-mtro-benzofenont, majd az elegyet 62 ’C körüli hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz 62 ’C és 66 ’C között hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadtunk * 10,3 g ón(II)-kloridot d hidrát alakjában. A kapott oldatot 80 ’C körüli

-191

HU 198727 Β hőmérsékleten tartatottuk 4 óra hosszal, majd dihidrát alakjában hozzáadtunk 1 g ón(II)-kloridot és még egy óra hosszat tartottuk 80 °C körüli hőmérsékleten, majd 16 óra hosszat kevertettük 20 ’C körüli hőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 ’C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a maradékot feloldottuk 40 cm³ desztillált vízben. A kapott oldatnak a pH-iát 13 körüli értékre állítottuk be olyan módon, nogy 50 cm³ 10 normál vizes nátrium-karbonát- oldatot adtunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 10 ’C körüli értéken tartottuk. Ezt követőleg az oldatot összesen 150 cm³ metilén-kloriddal háromszor extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük és összesen 200 cm³desztillált vízzel kétszer mostuk a szerves fázist, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása érdekében, majd az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 3,4 a 3’amino-2-metoxi-benzofenont kaptunk, 81 ’C-on olvadó, sárgászöld kristályok alakjában.

2-metoxi-3’-nitro-benzoienont a következő módon lehet előállítani:

100 cm³ acetonban szuszpendáltunk 3,6 g 2-hidroxi-3’-nitro-beiizofenont, 4 g kálium-karbonátot és 4,2 g metil-jodidot, majd a szuszpenziót 56 ‘C körüli nőmérsékleten tartottuk 16 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 ’C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk. A kapott szilárd maradékot feloldottuk 80 cm³ desztillált víz és 50 cm³ etil-acetát elegyében. A szerves fázist elválasztottuk a vizes fázistól és összesen 100 cm³ etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük és összesen 90 cm³ desztillált vízzel háromszor mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása céljából. Az oldatot szűrtük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 3,8 nyersterméket kaptunk, amelyet 4 ’C körüli őmérsékleten 25 cm³ izopropií-oxidban szuszpendáltunk. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, maid összesen 10 cm³ 4 ’C körüli hőmérsékletre hűtött izopropil-oxiddal kétszer extraháltuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 “C körüli hőmérsékleten, kálium-karoonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 3.3 2-metoxi-3’-nitro-benzofenont állítottunk elő nyersgyapjú színű kristályok alakjában, amelyeknek az olvadáspontjuk 94 *C.

A 2.hidroxi-3’-nitro-benzofenont I.H. Bowen és J.R. Lewis eljárással IJ. Chem. Soc., Perkin Trans.l. 683 (1972)] lehet előállítani.

28. példa: N-(3-cinnamqil-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo|l,2-cltiazol-7-karpoxamid előSl· lítása T

155 cm³ dioxánban feloldottunk 6,57 g 3-cinnamoil-anilint és 5,95 g trietil-amint. Az oldatot 60 ’C körüli hőmérsékletre melegítettük, majd az oldathoz 60 ’C és 75 ’C közötti hőmérséklete 10 perc alatt hozzáadtunk 8,8 g 7-(klór-formil)-3 (3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot. A kapott szuszpenziót kevertetés közben 100 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 6 és fél óra hosszat, majd a kevcrtetést 16 óra hosszal folytattuk 20 ’C körüli hőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 ’C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a keletkezett maradékot 500 cm³ metilén-kloridban feloldottuk. A kapott oldatot összesen 650 cm³desztillált vízzel négyszer mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz ezt követően hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása érdekében, majd szűrést követően az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 ’C körüli nyomáson szárazra pároltuk. Ilyen módon 13,5 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 300 cm³ forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz hozzáadtuk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása cljából. majd az oldatot melegen szűrtük és a szűrletet 4 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 16 óra hoszszal. A keletkezett kristályokat eltávolítottuk szűréssel, majd összesen 60 cm³ acetonitrillel háromszor mostuk őket, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten, káliumkarbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 7,1 g N-(3-cinnamoil-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cltiazol-7-karboxamidot katpunk, 190 ’C-on olvadó, nyersgyapjú színű kristályok formájában.

3-cinnamoil-anilint W. Davey és J.R. Gwilt eljárásával [J. Chem. Soc., 1008 (1957)] lehet előállítani.

A 7-(klór-formil)-3-(piridil)-lH,3H-pirrolo{l,2-c]-tiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítottuk elő.

29. példa: N-{3.12-(etoxi-karbonil)-benzoil}-fcnill-3-(3-piridii)-lH,3H-pirrolo]l,2-cltiazol-7 karboxamid előállítása

150 cm³ dioxánban feloldottunk 4,6 g 2-(3’-amino-benzoil)-benzoesavetilésztert és 3,45 g trietil-amint, maid a keletkezett opldatot 70 ’C körüli hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz 7t °C és 78 ’C közötti hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadtunk 5,1 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)- lH,3H-pirrolo] l,2-c]tiazol-hidrokloridot. A keúott szuszpenziót először 100 ’C körüli hőmérsékleten 6 óra 45 percen keresztül, máj 20 ’C körüli hőmérsékleten 16 órán keresztül kevertettük. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 ’C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk, majd a kapott maradékot feloldottuk 300 cm³ metilén-kloridban. A keletkezett oldatot összesen 300 cm³ desztillált vízzel kétszer, öszszesen 300 cm³ telített, vizes nátrium-hídrogénkí rbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 300 cm³ desztillált vízzel szintén kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz hozzátettünk 0,5 β szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolltásá20

-201

HU 198727 Β ra, majd szűrési követően az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 60 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. ilyen módon 9 g nyersterméket kaptunk, amelyet egy 8 cm átmérőjű, 600 g 0,02-0,045 mm szemcsenagyságú szilícium-dioxiddal megtöltött kolonnában kromatografállunk. Az eluálást etil-acetáttal végeztük 45 kPa nyomáson és 300 cm³ mennyiségben gyűjtöttünk össze frakciókat. Az első 12 frakciót elvetettük, a következő hat frakciót egyesítettük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 5,1 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 30 cm³forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldatot melegen szűrtük és a szűrletet 4 “C körüli hőmérsékleten tartottuk egy óra hosszat. A keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, őszszesen 30 cm³,4 ’C körüli hőmérsékletre hűtött acetonitrillel háromszor, majd összesen 90 cm³dietil-éterrel ugyancsak háromszor mostuk, ezu· tán csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körülj hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 1,2 g N-{3Setoxi-karbonil)-benzoil|-fenil}-3-(3-piridil)H,3H-pirroloíl,2-clliazol-7-karboxamidot kaptunk, 150 ’C-on olvadó, kristályos paszta formájában.

2-(3’-amino-benzoil)-benzoesawetilésztert a 279 201. sz. német szabadalmi leírás szerinti eljárással (Beilstein, 14. 661) lehet előállítani.

A 7-(klór-fornuI)-3-(3-piridÍl)-lH,3H-pÍrrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárássá) állíottuk elő.

30. példa: N-[3-(2-karboxi-benzoil)-fenil]-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolof l,2-c|tiazol-7-karboxámid elŐátiítása lüíTcm⁵ etanol és 50 cm³ víz elegyében feloldottunk 4 4 g N-{3-I2-(etoxi-karbonil)-benzoilJ-fenil}-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo|l,2-c]tiazol-7-karboxamidot és 1,8 g kalium-karbonát-pasztillát, majd a keletkezett oldatot 20 ’C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk, majd a maradékot feloldottuk 350 cm³ desztillált vízben és a kapott oldatnak a pH-ját 4 körüli értékre állítottuk be 4 normál vizes ecetsavoldat adagolásával. A keletkezett kristályokat elválasztottuk szűréssel, majd összesen 500 cm³ vízzel ötször mostuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 ’C körüli hőmérsékleten és kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk őket. Ilyen módón 3,5 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 1-butanol és dimetil-formamid 35:65 térfogatarányú, forrásban levő elegyének 200 emsében, és az így kapott oldathoz ö,5 g szenet adtunk, a benne levő, elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása érdekében, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk három napon keresztül, majd a keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítottuk, 1-butanol és dimetil-formamid 35:65 térfogatarányú elegyének összesen 30 cm³-ével háromszor mostuk, majd ezt követően ugyaniak 3-3 alkalommal mostuk összesen 9<J cm³ etanollal, illetve összesen 90 cm³ dietil-éterrel, majd a kristályokat csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 1,8 g N-I3(3-karboxi-benzoil)-fenilú-3-(3-piridil)-lM,3H-pirrolo[l,2-c]tiazoí-7-karboxamidot kaptunk, 315 ’C-on olvadó, fehér kristályok formájában.

Az N-{3-[2íetoxi-karbonil)-benzoillrenil}-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l 2-c]tiazol-7-karboxamidot úgy állítottuk elő, anogy a 29, példában leírtuk.

31. példa: N-[5-benzoil-2)dimetil-amino)-fenill-3-(3-pindil)-iH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazöI<r

-ka'rböxanud eloálKtasa

15Ö cm⁵ dioxánban feloldottunk 4,8 g 3-amino-4-(dimetil-amino)-benzofenont és 4,05 g trietil-amint, majd a kapott oldatot 70 ’C körüli hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz 70 ’C és 76 ’C közötti hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadtunk 6 a 7-(klór-formilb3-í3-piridil)-lH,3Hpirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokíonaol. A kapott szuszpenziót kevertetés közben először 100 ’C körüli hőmérsékleten tartottuk 7 óra 10 percen keresztül, maid 20 ’C körüli hőmérsékleten 16 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 ’C körüli hőmérsékleten eltávolítottuk maid a maradékot feoldottuk 300 cm³metilén-kloridban. A kapott oldatot összesen 300 cm³ desztillált vízzel kétszer, összensen 300 cm³ normál vizes nátrium-karbonát-oldattal szintén kétszeri, majd összesen 300 cm³ desztillált vízzel ugyancsak kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk és az oldathoz hozzátettünk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítása érdekében. Az oldatot szűrtük, majd az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 ’C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk. Ilyen módon 10,1 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 80 cm³ forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldalhoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyezések eltávolítására, majd az oldatot szűrtük. A szűrletet 20 ’C körüli hőmérsékelten tartottuk 2 órán keresztül. A keletkezeti kristályokat szűréssel eltávolítottuk, összesen 50 cm³ acetonitrillel kétszer, majd összesen 90 cm³ dietil-éterrel háromszor mostuk, majd csökkentett nyomáson,

2,7 kPa-on, valamint 20 ’C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 2,4 g N-15-benzoil)-dimetilamino)-fenÍl]-3-(3-piridfl)- lH,3H-pirrolo[l,23-c]tiazol-7karboxamidot katpunk, 186 ’C-on olvadó, sárga színű kristályok formájában.

A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,3-c]tiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítottuk elő.

A 3-amino-4-(dimetil-amino-benzofenont a következő eljárással állítottuk elő:

100 cm³ etil-acetátban szuszpendáltunk 5,4 g

4-(dimetil-amino)-3-nitro-benzofenont, majd 2,7 g Raney-nikkelt és 3 órán keresztül 20 “C körüli hőmérséklete hidrogént buborékoltattunk a szuszpenzión keresztül. A szuszpenziót szűrtük

-211

HU 198727 Β és a szűrletet csökkentett nyomáson (2.7 kPa), 60 ’C körüli hőmérsékleten bepároltuk. Ilyen módon 5 g anyagot kaptunk, amelyet feloldottunk etil-acetát cs ciklohexán 40 — 60 térfogatarányú elegyének 2Ö0 cm³-ében. A kapott oldatot egy 4 cm átmérőjű kolonnába öntöttük, amelybe előzőleg 10 g 0,02 - 0,045 mm szemcsenagyságú szilfcium-dioxidot tettünk. Az eluátumot szárazra pároltuk csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60 ’C körüli hőmérsékelten. Ilyen módon 4,8 g 3-amino-4-(dimetil-amino)-benzofenont kaptunk narancs színű, olajszerű anyag formájában (Rf = 0,6; szilícium-qioxid-gélen végzett vékonyréteg-kromatografálással, eluálószer; ciklohexán és etil-acetát 60:40 térfogatarányő elegye),

A 4-(dimetil-amino)-3-nitro-benzofenont D, Maron es C. Fox eljárása szerint [Bér., 47. 2774 (1914)] állfottuk elő. ^—

A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy azoknak gyógyászati szempontból elfogadható sóit önmagukban vág* egyéb, gyógyászati szempontból kompatibilis, fiziológiailag aktív vagy ínért anyagokkal kombinálva fel lehet használni gyógyszerek előállítására, amelyeket szájon keresztül, parenterálisan, a bélen keresztül vagy külsőleg lehet alkalmazni.

Szájon keresztül adagolható, szilárd kompozíciók a következők: tabletták, pilulák, porok (például zselatin kapszulákban vagy ostyákban) vagy a granulátumok. Ezekben a kömpózíciókoan a találmányunk szerint előállított hatóanyag össze lehet keverve egy vágy több inért hígítóanyaggal, például keményítővel, cellulózzal, szacharózzal, laktózzal vagy szilícium-dioxiddal. Tartalmazhatnak ezek a kompozíciók a hígítóanyagokon kívül más anyagokat is, például egy vágy több csúsztatóanyagot, például magnézium-sztearátot vagy talkumot, további színezőanyagot, bevonóanyagot (drazsék) vagy mázanyagot.

A szálon keresztül alkalmazható cseppfolyós halmazállapotú kompozíciók lehetnek oldatok, szuszpenziok, emulziók, szirupok és elixirek tók. Ezek a kompozíciók inért hlgítóanyagként tartalmazhatnak vizet, etanolt, glicerint, növényi olajokat vagy paraffinolajat. Tartalmazhatnak ezek a kompozíciók a hígítóanyagokon kívül egyéb anyagokat is, például nedvesítőszereket, édesítőszereket, sűrítőszereket, illatosító anyagokat vágy stabilizátorokat.

A parenterális felhasználásra alkalmas kompozíciók célszerűen vizes vagy nemvizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Oldószerként vagy vivőanyagként lehet alkalmazni vizet, polietilénglikolt, propilénglikolt, növényi olajokat — elsősorban olívaolajat —, injektálható szerves észtereké' - például etil-oleátot - vagy egyéb, megfelelő szerves oldószert.

Tartalmazhatnak ezek a kompozíciók segédanyagokat is, elsősorban nedvesítőszereket, íztonizáíó szereket, emulgeátorokat, diszpergálószereket, és stabilizálószere kel. A sterilizálást többféle képpen lehet elvégezni: például aszeptizáló szűréssel, sterilizálószereknek a kompozícióba .15 való beépítésével, besugárzással vagy hőkezeléssel. Lehet készíteni olyan szilárd, steril kompozíciókat is, amelyeket az alkalmazás előtt közvetlenül feloldanak valamilyen injektálható, steril közegben.

A bélen keresztül alkalmazható kompozíciók a kúpok vagy a bélkapszulák, amelyek az aktív anyagon kívül kötőanyagokat, például kakaóvajat, felig szintetikus gficerídeket vagy polietilénglikoloKat tartalmaznak.

A külsőleg alkalmazható kompozíciók lehetnek például krémek, kenőcsök, lemosószerek, szemvizek, ínyhúsra és a nyálkahártyára ható szerek, orrcseppek vagy aeroszolok.

A találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyagokból készített gyógyszerek az embergyógyászatban különösen jó eredménnyel alkalmazhatók minden olyan patológikus esetben, amelyben a PAF-acélner közvetlenül vagy közvetetten szerepet játszik, nevezetesen augergiás megbetegedéseknél, gyulladásos folyamatoknál és az emésztőrendszernek a. sugárzások, valamint cndotoxinikus hatások következtében fellépő megbetegedéseinél, így a fekélyeknél, a vastagbélgyulladásnál és a beísérüléseknél.

Az akalmazandó dózisok nagysága függ a kívánt hatástól, valamint a kezelés időtartamától; általában orális alkalmazás esetén naponta 25 — 300 mg hatóanyagot szoktak alkalmazni felnőtt személyek kezelésekor, egy vagy több adagban. Hasonló dózisokat alkalmaznak intravénás vagy inhalációs kezelések esetén is.

Általában az orvosnak kell döntenie az adagolás kérdésében. Az orvosnak figyelembe kell vennie a beteg korát, súlyál és mindazokat az egyéb tényezőket, amelyek szerepet játszhatnak a kezeléssel kapcsolatban.

A következőkben néhány példát közülünk — korlátozás szándéka nélkül — olyan kompozíciókra, amelyeket a találmányunk szerint előállítható hatóanyagokból lehet készíteni:

A példa:

A szokásos eljárással 25 mg aktív anyag adaÍtolására alkalmas tablettákat készítünk, ámeneknek az összetétele a következő:

A komponens megnevezése A komponens mennyisége, mg

N-(3-fenoxi-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cjtiazol-7-karboxamid 25 keményítő 60 laktóz 50 mangézium-szterál 2

B példa:

A szokásos eljárással 25 mg aktív anyag dozirozására alkalmas tablettákat Készítettünk, amelyeknek az összetétele a következő:

A komponens megnevezése A komponens mennyisége, mg ( + )N-(3-benzoil-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-221

HU 198727 Β

-pirrololl,2-c]tiazol-7-karboxamid 25 keményítő 60 laktóz 50 magnézium-szterát 2

C példa:

A szokásos eljárással 5 mg aktív anyagot tartalmazó injektálható oldatot készítettünk, amelynek az összetétele következő:

A komponens megnevezése A komponens mennyiség

N-|3-(piridil-oxi)-fenil]-3-(3j3Íridil-lH,3H-pirrolo[l,2-c)tiazol-7-karboxamid 5 g ,

0,1 normál sósavoldat 0,25 cm³ injektálható vizes oldat a 2 cm-hez szükséges mennyiségben

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eliárás az (I) általános képletü lH,3H-pirrolo(l,2-c]üuazol-származékok előállítására — a képletben

R hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy az alkilrészben 1 — 4 szénatomos dialkil-aminocsoport;

X oxigénatom, kénatom, iminocsoport, vinilén-karbonil-csoport, vagy egy egyenes láncú, 1 — 4 szénatomos alkiléncsoport; és

Ar fenilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport, vagy halogénatommal, 1 — 4 szénatomos alkil-, 1 — 4 szénatomos alkoxi-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbontlcsoporttal vagy az alkilrészben 1 — 4 szénatomos dialkil-arninocsoporual monoszubsztituált fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport — racemátok, enantiomerek, enantiomer elegyek alakjában, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletú amint- R, X és Ar a tárgyi körben megaodtt - egy (IH) képletú racém vagy optikailag aktív savval vám annak reakcióképes származékával reagáltatunk,

b) p-toluol-szulfoklorid, tietil-amin és egy (V) általános képletú sav reakciótermékét — az (V) általános képletben a + vagy ± jel helyett áll. aszerint, hogy az alkalmazott vegyület jobbraiorgató, balraforgató vagy racém — trietilamin és egy (VIII) általános képletú vegyület reakciótermékével — R X és Ar a tárgyi korben megadott — reagáltatjuk, kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletú vegyületet, amelynek képletében Ar 1 — 4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttál szubsztituált fenilcsoport, elszappanosítunk. (Elsőbbsége: 1987.07.02.)
2. Eliárás az (I) általános képletú lH,3H-pirrololl,z-c]tiazol-származékok előállítására — a képletben

K hidrogénatom- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy az alkilrészekben 1 — 4 szénatomos dialkil-aminocsoport,

X oxigénatom, kénatom, iminocsoport, karbonilcsoport vagy egyenes szénláncú, 1 — 4 szénatomos alkiléncsoport és

Ar fenilcsoport, piridilcsoport vagy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1 — 4 szénatomos alkoxi-, 1 — 4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal vagy az alkilrészekben 1 — 4 szénatomos dialkil-aminocsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport — racemátok, enantiomerek, enantiomer elegyek alakjában, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletú amint - R, X és Ar a tárgyi körben megadott — egy (III) általános képletú racém vagy optikailag aktív savval vagy reakcióképes származékávaT.reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986.07.04.)
3. Eljárás hatóanyagként (1) általános képletú vegyületet — R, X és Ar az 1. igénypontban megadott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítménynyé dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1987. 07.02.)
4. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletú vegyületet - R, X és Ar a 2. igénypontban megadott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1986.07.04.)