CS262445B2

CS262445B2 - Způsob výroby nového lH,3H-pyrrolo[l,2-c]thiazolového derivátu

Info

Publication number: CS262445B2
Application number: CS87172A
Authority: CS
Inventors: Jean-Louis Fabre; Daniel Farge; Claude James; Daniel Lave
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1984-01-10
Filing date: 1987-01-08
Publication date: 1989-03-14
Also published as: CS17287A2

Abstract

Způsob výroby nového lH,3H-pyrrolo[l,2- -cjthiazolového derivátu vzorce I, vyznačující se tím, že se působí N,N‘-karbonyldilmidazolem na kyselinu vzorce II, postup se provádí v tetrahydrofuranu při teplotě 20 °C, po ukončené reakci se výsledný produkt izoluje a popřípadě se převede na svou adiční sůl s kyselinami.

Description

Vynález se týká způsobu výroby nového lH,3H-pyrrolo[l,2-c]thiazolového derivátu vzorce I

Sloučeninu obecného vzorce V je možno získat formylací sloučeniny vzorce VI

S^y—COOH -1-NH (IV) jakož i adičních solí této sloučeniny. Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeninu vzorce I působením N,N‘-karbonyldiimidazolu na kyselinu vzorce II

Postup se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu při teplotě 20 °C.

Sloučeninu obecného vzorce II je možno získat hydrolýzou nitrilu vzorce III

CN (lil)

Sloučeninu vzorce III lze získat působením 2-chlorakrylonitrilu vzorce IV

CL

Z

CH2=C

CN (IV) na sloučeninu vzorce V.

COOH ^J—N-CHO

Reakce se obvykle provádí v anhydridu kyseliny octové zahřátím na teplotu 80 až 130 °C.

Formylaci je možno s výhodou provádět působením kyseliny mravenčí v anhydridu kyseliny octové při teplotě 10 až 25 °C.

Sloučeninu vzorce VI je možno získat způsobem, uvedeným v publikacích A. Banashek a Μ. I. Shchukina, J. Gen. Chem. USSR 31, 1374 (1961), Chem. Abstr. 55, 24739 h (1961).

Sloučeninu vzorce I je možno čistit běžnými známými způsoby, například krystalizací, chromatografií nebo postupnou extrakcí v kyselém a zásaditém prostředí.

Novou sloučeninu vzorce I je možno převést na adiční soli s kyselinami působením kyseliny v organickém rozpouštědle, napříi klad alkoholu, ketonu, etheru nebo chlorovaném rozpouštědle. Vzniklá sůl se vysráží po případném zahuštění roztoku a je pak možno ji oddělit filtrací nebo dekantací.

Nová sloučenina, získaná způsobem podle vynálezu, a její adiční soli s kyselinami mají zajímavé farmakologické vlastnosti a současně malou toxicitu. Jsou účinné v koncentracích nižších než 50 mg/litr při sledování inhlbiční účinnosti in vitro proti shlukování destiček krevních, které se vyvolá 1-oktadecyl-2-acetyl-3-glycer-ofosforylcho línem (P.A.F. Acéther) způsobem podle publikace G. V. R. Born a další, J. Physiol, 168, 178 (1963).

Toxicita vyjádřená jako DLso u myší je vyšší než 900 mg/kg při perorálním podání.

Pro léčebné použití je možno užít novou sloučeninu vzorce I jako- takovou nebo ve formě solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, tj. netoxických v použitých dávkách.

Ze solí, přijatelných z farmaceutického hlediska je možno užít adiční soli s anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, sírany, dusičnany a fosforečnany nebo soli s organickými kyselinami, například octany, propionáty, jantarany, benzoáty, fumaráty, maleáty, methansulfonáty, isothionáty, theofilinacetáty, salicyláty, fenolftaleináty, methylen-bis-/?-oxynaftoáty a substituční deriváty těchto látek.

Vynález bude osvětlen následujícím příkladem:

Příklad

Roztok 2 g kyseliny 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-7-thiazolkarboxylové a 1,45 g

IV)

232445

N,N‘-karbonyldiimidazolu ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu se míchá 4 hodiny při teplotě přibližně 20 °C. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku, 2,7 kPa při teplotě přibližně 45 °C. Odparek se smísí se 100 ml destilované vody a získaná suspenze se míchá při teplotě přibližně 20 stupňů Celsia celkem 30 minut. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 60 ml destilované vody a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získají 2 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí ve 35 ml vroucího isopropanolu. Získaný roztok se zchladí na 1 hodinu na teplotu přibližně 4 stupně Celsia. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml isopropanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4°C a pak ještě dvakrát celkovým množstvím 20 ml isopropyloxidu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 10 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 1,7 g 7-(l-imidazolylkarbonyl )-3-( 3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-cjthiazolu _?ve formě krémově zbarvených krystalů o teplotě tání 117 °C.

Kyselinu 3- (3-pyridyl) -1H, 3H-pyrr olo [1,2-c]-7-thiazolkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem:

g (3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyiTOlo[l,2-c)-7-thiazolkarbonitrilu se přidá k roztoku 41,7 g hydroxidu draselného ve 400 ml ethylenglykolu. Reakční směs se zahřívá 6 hodin a 30 minut na teplotu přibližně 150 stupňů Celsia. Po 16 hodinách míchání při teplotě přibližně 20 °C se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 0,7 kPa pří teplotě přibližně 100 °C. Odparek se rozpustí ve 380 mililitrech destilované vody. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a filtrát se upraví na pH přibližně 4 přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, přičemž teplota se udržuje na hodnotě přibližně 20 °C. Vytvoří se krystaly, které se odpaří filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 600 ml destilované vody a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 49,5 g surového produktu o teplotě tání 177 °C. Tento produkt se rozpustí ve 480 njl vroucího ethanolu. K získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na hodinu na teplotu přibližně 4°C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 45 mililitrů ethanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4 °C a pak ještě třikrát celkovým množstvím 90 ml diethyletheru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 36,6 g kyseliny 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolof 1,2-c ] -7-thiazolkarboxylové jako krémové krystaly o teplotě tání 178 °C.

3- (3-pyridyl) -lH,3H-pyrrolo [ 1,2-c ] -7-thiazolkarbonitril lze získat následujícím způsobem:

Směs 249,4 g kyseliny 3-formyl-2-(3-pyridyl-4-thiazolidinkarboxylové, 457 g 2-chíorakrylonitrilu a 0,2 g hydrochinonu v 1760 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá na teplotu 110 až 117 °C na 70 minut. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 50 až 80 °C. Získá se odparek, který se smísí s 400 ml destilované vody. Získaná suspenze se upraví na pH přibližně 10 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 5 N a pak se čtyřikrát extrahuje celkovým množstvím 2 500 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, třikrát se promyjí celkovým množstvím 1 500 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 30 °C. Získaný odparek se rozpustí ve směsi 250 ml ethylacetátu a 500 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1,8 N. Organická fáze se oddělí dekantací a dvakrát se extrahuje celkovým množstvím 200 ml destilované vody. Vodné extrakty se slijí, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 500 ml ethylacetátu, přidá se 0,5 g aktivního uhlí a směs se zfiltruje. Filtrát se upraví na pH přibližně 10 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 10 N při teplotě přibližně 4 °C, načež se třikrát extrahuje celkovým množstvím 650 ml ethylacetátu. Organické extrakty se slijí, třikrát se promyjí celkovým množstvím 450 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto způsobem se získá 71,2 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí ve 150 ml vroucího 2-propanolu a k získanému roztoku se přidá 0,5 gramu aktivního uhlí, načež se směs za tepla zfiltruje. Filtrát se na hodinu zchladí na teplotu přibližně 4 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 30 ml 2-propanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4°C, pak třikrát celkovým množstvím 60 ml isopropyloxidu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 44 g 3-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo[ 1,2-c ]-7-thiazolkarbonitrilu ve formě okrově zbarvených krystalů o teplotě tání 117 stupňů Celsia.

Kyselinu 3-formyl-2- (3-pyridyl) -4-thiazolidinkarboxylovou je možno získat následujícím způsobem.

K 1 200 ml kyseliny mravenčí se přidá 250 gramů kyseliny 2-(3-pyridyl )-4-thiazolidin7

202445 karboxylové, současně se teplota reakční směsi udržuje na hodnotě nižší než 25 °C. K takto získanému roztoku se v průběhu 1 hodiny přidá 875 g anhydridu kyseliny octové a současně se teplota reakční směsi udržuje v rozmezí 10 až 18 °C.

Po 20 hodinách míchání při teplotě přibližně 20 °C se rozpouštědlo· odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 stupňů Celsia, získaný odparek se smísí s 1 000 ml ethanolu a získaná směs se zahřívá 5 minut na teplotu varu a pak se na hodinu zchladí na teplotu přibližně 4 °C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 600 ml ethanolu, pak ještě třikrát celkovým množstvím 300 ml diethyletheru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 ^OC za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 234,5 g kyseliny 3-formyl-2-( 3-pyridyl)-4-thiazolidinkarboxylové jako krémově zbarvená krystalická látka o teplotě tání 214 °C.

Kyselinu 2- (3-pyridyl) -4-thiazolidlnkarboxylovou je možno získat způsobem, popsaným v publikaci A. Banashek a Μ. I. Shchukina, J. Gen. Chem. USSR, 31, 1 374 (1961); Chem. Abstr. 55, 24739 h, (1961).

Sloučeninu získanou způsobem podle vynálezu, je možno zpracovávat ve volné formě nebo ve formě adičních solí, přijatelných z farmaceutického hlediska na farmaceutické prostředky, které obsahují tuto sloučeninu jako takovou nebo ve směsi s jiným prostředkem, který může být inertní rovněž aktivní z fyziologického hlediska. Takto získané prostředky se podávají perorálně, parenterálně, rektálně nebo místně.

Z pevných prostředků pro perorální podání je možno uvést zejména tablety, pilulky, prášky, zejména uložené do želatinových kapslí nebo do škrobových oplatek a také granulované produkty. V těchto pevných prostředcích je účinná látka, vyrobená způsobem podle vynálezu, smísena s jedním nebo větším počtem inertních ředidel, jako jsou například škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo kysličník křemičitý. Tyto prostředky mohou také obsahovat další pomocné látky, například kluzné prostředky, jako stearan hořečnatý nebo mastek, dále barviva a také povlaky, například laky v případě dražé.

Z kapalných farmaceutických prostředků pro perorální podání je možno uvést zejména roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry, které obsahují rovněž inertní ředidla, například vodu, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafinový olej. Tyto prostředky mohou také obsahovat ještě další pomocné látky jako ředidla, zvláčňovadla, zahušťovadla, aromatické látky nebo stabilizační prostředky.

Sterilní prostředky pro parenterální podání jsou s výhodou roztoky vodné nebo nevodné povahy, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo prostředí je možno uvést vodu, propylenglykol, rostlinné oleje, zvláště olivový olej, organické estery, vhodné pro injekční podání, například ethyloleát nebo jiná použitelná organická rozpouštědla.

Prostředky tohoto druhu mohou rovněž obsahovat pomocné látky, například zvláčňovadla, látky, zajišťující isotonické prostředí, emulgátory, dispergační činidla a stabilizační činidla. Sterilizaci těchto prostředků je možno zajistit několika způsoby, například filtrací, včleněním prostředků nebo činidel ke sterilizaci, ozáření a zahřátí. Tyto prostředky je rovněž možno připravit jako sterilní pevné prostředky, které jsou určeny k rozpuštění těsně před použitím ve sterilním injekčním prostředí.

Prostředky pro rektální podání jsou zejména čípky a kapsle pro toto použití, které obsahují účinnou látku a další pomocné látky, například kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.

Prostředky pro místní podání jsou například krémy, pomády, emulze, kapky pro použití do nosu, roztoky v alkoholu a aerosoly.

V lidském lékařství je možno užít sloučeninu, vyrobenou způsobem podle vynálezu zejména pro léčbu alergických a zánětlivých onemocnění a obecně všude tam, kde je možno předpokládat fyziopathologickou úlohu Acetetheru PAF.

Použité dávky závisí na trvání léčby a obvykle se pohybují v rozmezí 25 až 100 mg denně při podání orálním, nitrožilním nebo inhalací u dospělého, dávku je možno rozdělit na několik jednotlivých dávek.

Obecně je možno říci, že dávka účinné látky závisí na věku, hmotnosti a všech dalších faktorech, které je obvykle nutno brát v úvahu.

Claims

PREDMÉT VYNALEZU

Způsob výroby nového lH,3H-pyrrolo[l,2-cjthiazolového derivátu vzorce

CON _ I \— jakož i adičnícli solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se působí N,N‘-karbonyldilmidazolem na kyselinu vzorce II postup se provádí v tetrahydrofuranu při teplotě 20 °C, po ukončené reakci se výsledný produkt izoluje a popřípadě se převede na svou adiční sůl s kyselinami.