CS262444B2 - Způsub výroby nového 1H,3H pyrrolo[l,2-c]thiazolového derivátu - Google Patents

Abstract

Způsob výroby nového lH,3H-pyrrolo[l,2]- thiazolového derivátu vzorce í, vyznačující se tím, že se působí 2-cblorakrylonitrilem na sloučeninu vzorce III v prostředí anhydridu kyseliny octové zahřátím na teplotu v rozmezí 80 až 130 "C, načež se takto získaný výsledný produkt izoluje a popřípadě se preveue na svou adiční sůl s kyselinou. CN !.....N (I) S'" X'r-CÚUH ..-i---- N - CHO (lil)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nového lH,3H-pyrrolo[l,2-c Jthiazolového derivátu vzorce I

jakož i adičních solí této sloučeniny. Způsobem podle vynálezu je možno získat sloučeninu vzorce I působením 2-chlorakrylonitrilu vzorce II

Cl /

CH2=C \

CN (II) na sloučeninu vzorce III

po případném zahuštění roztoku a je pak možno ji oddělit filtrací nebo dekantací.

Nová sloučenina, získaná způsobem podle vynálezu, a její adiční soli s kyselinami mají zajímavé farmakologické vlastnosti a současně malou toxicitu. Jsou účinné v koncentracích nižších než 50 mg/litr při sledování inhibiční účinnosti in vitro proti shlukování destiček krevních, které se vyvolá 1-oktadecyl-2-acetyl-3-glycerofosforylcholinem (P. A. F. Acéther) způsobem podle publikace G. V. R. Born a další, J. Physiol. 168, 178 (1963).

Toxicita vyjádřená jako DLso u myší je vyšší než 900 mg/kg při perorálním podání.

Pro léčebné použití je možno užít novou sloučeninu vzorce I jako takovou nebo ve formě solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, tj. netoxických v použitých dávkách.

Ze solí, přijatelných z farmaceutického hlediska je možno užít adiční soli s anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, sírany, dusičnany a fosforečnany nebo soli s organickými kyselinami, například octany, propionáty, jantarany, benzoáty, fumaráty, maleáty, methansulfonáty, isothionáty, theofilinacetáty, salicyláty, fenolftaleináty, methylen-bis-(3-oxynaftoáty a substituční deriváty těchto látek.

Vynález bude osvětlen následujícím příkladem:

Příklad

Reakce se obvykle provádí v anhydridu kyseliny octové zahřátím na teplotu 80 až 130 °C.

Sloučeninu obecného vzorce III je možno získat formylací sloučeniny vzorce IV

(Vl)

Formylací je možno s výhodou provádět působením kyseliny mravenčí v anhydridu kyseliny octové při teplotě 10 až 25 °C.

Sloučeninu vzorce IV je možno získat způsobem, uvedeným v publikacích A-BANASHEK a Μ. I. SHCHUKINA, J. Gen. Chem. U.S.S.R. 31, 1973 (1961), Chem. Abstr. 55, 24739 h (1961).

Sloučeninu vzorce I je možno čistit běžnými známými způsoby, například krystalizací, chromatografií nebo postupnou extrakcí v kyselém a zásaditém prostředí.

Novou sloučeninu vzorce I je možno převést na adiční soli s kyselinami působením kyseliny v organickém rozpouštědle, například alkoholu, ketonu, etheru nebo chlorovaném rozpouštědle. Vzniklá sůl se vysráží

Směs 249,4 g kyseliny 3-formyl-2-(3-pyridyl-4-thiazolidinkarboxylové, 457 g 2-chlorakrylonitrilu a 0,2 g hydrochinonu v 1760 mililitrech anhydridu kyseliny octové se zahřívá na teplotu 110 až 117 °Č na 70 minut. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 50 až 80 °C. Získá se odparek, který se smísí s 400 ml destilované vody. Získaná suspenze se upraví na pH přibližně 10 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 5 N a pak se čtyřikrát extrahuje celkovým množstvím 2 500 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, třikrát se promyjí celkovým množstvím 1 500 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Získaný odparek se rozpustí ve směsi 250 ml ethylacetátu a 500 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 1,8 N. Organická fáze se oddělí dekantací a dvakrát se extrahuje celkovým množstvím 200 ml destilované vody. Vodné extrakty se slijí, pětkrát se promyjí celkovým množstvím 500 ml ethylacetátu, přidá se 0,5 g aktivního uhlí a směs se zfiltruje, Filtrát se upraví na pH přibližně 10 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 10 N při teplotě přibližně 4 °C, načež se třikrát extrahuje celkovým množstvím 650 ml ethylacetátu. Organické extrakty se slijí, třikrát se promyjí celkovým množstvím 450 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje a odpaří do sucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 40 °C. Tímto* způsobem se získá 71,2 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí ve 150 ml vroucího 2-propauolu a k získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí, načež se směs za tepla zfiltruje. Filtrát se na hodinu zchladí na teplotu přibližně 4 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 30 ml 2-propanolu, zchlazeného na teplotu přibližně 4°C, pak třikrát celkovým množstvím 60 ml isopropyloxidu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 44 g 3-(3-pyridylj-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-7-thiazolkarbonitrilu ve formě okrově zbarvených krystalů o teplotě tání 117 stupňů Celsia.

Kyselinu 3-f ormyl-2- (3-pyridyl j -4-thiazolidinkarboxylovou je možno· získat následujícím způsobem.

K 1 200 ml kyseliny mravenčí se přidá 250 gramů kyseliny 2-(3-pyridyl J-4-thiazolldinkarboxylové, současně se teplota reakční směsi udržuje na hodnotě nižší než 25 °C. K takto získanému roztoku se v průběhu 1 hodiny přidá 875 g anhydridů kyseliny octové a současně se teplota reakční směsi udržuje v rozmezí 10 až 18 °C.

Po 20 hodinách míchání při teplotě při bližně 20 °C se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 60 °C, získaný odparek se smísí s 1000 ml ethanolu a získaná směs se zahřívá 5 minut na teplotu varu a pak se na hodinu zchladí na teplotu přibližně 4°C. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací, třikrát se promyjí celkovým množstvím 600 ml ethanoiu, pak ještě třikrát celkovým množstvím 300 ml diethvletheru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 stupňů Celsia za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto způsobem se získá 234,5 g kyseliny 3-formyl-2-(3-pyridyl j-4-thiazolidinkarboxvlové jako krémově zbarvená krystalická látka o teplotě tání 214 °C.

Kyselinu 2-(3-pyridvlj-4-thiazolidinkarboxylovou je možno získat způsobem, popsaným v publikaci A. Benashek a Μ. I. Shchukina, J. Gen. Chem. USSR, 31, 1 374 (1961]; Chem. Abstr. 55, 24739 h, (1961).

Sloučeninu, získanou způsobem podle vynálezu, je možno zpracovávat ve volné formě adičních solí, přijatelných z farmaceutického hlediska na farmaceutické prostředky, které obsahují tuto sloučeninu jako takovou nebo ve směsi s jiným prostředkem, který může být inertní rovněž aktivní z fyziologického* hlediska. Takto získané prostředky se podávají perorálně, parenterálně, rektálně nebo místně.

Z pevných prostředků pro perorální podání je možno uvést zejména tablety, pilulky, prášky, zejména uložené do želatinových kapslí nebo do škrobových oplatek a také granulované produkty. V těchto pevných prostředcích je účinná látka, vyrobená způsobem podle vynálezu, smíšena s jedním nebo větším počtem inertních ředidel, jako jsou například škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo kysličník křemičitý. Tyto prostředky mohou také obsahovat další pomocné látky, například kluzné prostředky, jako stearan hořečnatý nebo mastek, dále barviva a také povlaky, například laky v* případě dražé.

Z kapalných farmaceutických prostředků pro perorální podání je možno uvést zejména roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry, které obsahují rovněž inertní ředidla, například vodu, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafinový olej. Tyto prostředky mohou také obsahovat ještě další pomocné látky jako ředidla, zvláčňovadla, zahušťovadla, aromatické látky nebo stabilizační prostředky.

Sterilní prostředky pro parenterální podání jsou s výhodou roztoky vodné nebo nevodné povahy, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo* prostředí je možno uvést vodu, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zvláště olivový olej, organické estery, vhodné pro injekční podání, například ethyloleát nebo jiná použitelná organická rozpouštědla.

Prostředky tohoto druhu mohou rovněž obsahovat pomocné látky, například zvláčňovadla, látky, zajišťující isotonické prostředí, emulgátory, dispergační činidla a stabilizační činidla. Sterilizaci těchto prostředků je možno zajistit několika způsoby, například filtrací, včleněním prostředků nebo činidel ke sterilizaci, ozáření a zahřátí. Tyto prostředky je rovněž možno připravit jako sterilní pevné prostředky, které jsou určeny k rozpuštění těsně před použitím ve sterilním injekčním prostředí.

Prostředky pro rektální podání jsou zejména čípky a kapsle pro toto použití, které obsahují účinnou látku a další pomocné látky, například kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.

Prostředky pro ihístní podání jsou například krémy, pomády, emulze, kapky pro použití do nosu, roztoky v alkoholu a aerosoly·

V lidském lékařství je možno užít sloučeninu, vyrobenou způsobem podle vynálezu zejména pro léčbu alergických a zánětlivých onemocnění a obecně všude tam, kde je možno předpokládat fyziopathologickou úlohu

Claims (1)

1. Acetetheru PAF.

   Použité dávky závisí na trvání léčby a obvykle se pohybují v rozmezí 25 až 100 mg denně při podání orálním, nitrožilním nebo

   282444 inhalací u dospělého, dávku je možno rozdělit na několik jednotných dávek.

   Obecně je možno říci, že dávka účinné látky závisí na věku, hmotnosti a všech dalších faktorech, které je obvykle nutno brát v úvahu.

   pRedmEt vynalezu

   Způsob výroby nového lH,3H-pyrrolo[l,2-cjthiazolového derivátu vzorce I s^-COOH

   -N - CHO 'N

   Jj (lil) (!) a jeho adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se působí 2-chlo,rakrylonitrilem na sloučeninu vzorce II v prostředí anhydridu kyseliny octové zahřátím na teplotu v rozmezí 80 až 130 °C, načež se takto získaný výsledný produkt izoluje a popřípadě se převede na svou adiční sůl s kyselinou.

   Severografia, n. p. závod 7, Most

   Cena 2,40 KCs