FI84727B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-fenyl- 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-tiazol-7-karboxiamider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-fenyl- 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-tiazol-7-karboxiamider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84727B FI84727B FI872931A FI872931A FI84727B FI 84727 B FI84727 B FI 84727B FI 872931 A FI872931 A FI 872931A FI 872931 A FI872931 A FI 872931A FI 84727 B FI84727 B FI 84727B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- total
- kpa
- mmhg
- group
- pyridyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-fe- nyyli-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]tiatsoli-7-karboksiamidien val mistamiseksi 1 84727 5 Seuraava keksintö koskee N-fenyyli-lH,3H-pyrrolo- [1,2-c]tiatsoli-7-karboksiamidien uusia johdannaisia, joiden yleiskaava on CONH X - Ar 10 s/\^\ r-LJ {i) \=/ 15 jossa R on vety- tai halogeeniatomi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi-ryhmä, tai dialkyyliaminoryhmä, jonka molemmat alkyyli-osat sisältävät 1-4 hiiliatomia, X on happi- tai rikki-atomi tai metyleeni-, karbonyyli-, imino- tai vinyleeni- 20 karbonyyliryhmä ja Ar on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeeniatomi11a tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksiryhmällä tai Ar on pyridyyli- tai tienyyliryhmä. Keksintö koskee raseemisia yhdisteitä, enantiomeerejä, : 25 johtuen pyrrolotiatsolirenkaan 3-asemassa olevasta asymmetrisestä hiilestä ja näiden enantiomeerien seoksia, samoin kuin niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Keksinnön mukaisesti yhdisteet, joiden yleiskaava on (I), voidaan valmistaa saattamalla amiini, jonka 30 yleiskaava on H-N X - Ar : # 35 / 2 84727 jossa R, X ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan hapon kanssa, jonka kaava on
COOH
5 sAA
N . I I (III) CV-nJ1 tai tämän hapon reaktiivisen johdannaisen kanssa.
10 On erityisen edullista käyttää happoa, jonka kaava on (III) aktivoidussa muodossa, kuten happokloridina tai saattaa se reagoimaan N,N’-karbonyyli-di-imidatsolin tai alkyylikloroformiaatin kanssa ennen kondensoimista amiinin kanssa, jonka yleiskaava on (II).
15 Yleisesti on edullisempaa käyttää happokloridia ja suorittaa reaktio orgaanisessa liuottimessa, kuten kloroformissa, metyleenikloridissa tai dioksaanissa, lämpötilassa, joka on 0°C:n ja reaktioseoksen refluksoitumisläm-pötilan välissä, happoakseptorin, kuten trietyyliamiinin 20 läsnä ollessa.
Raseeminen happo, jonka kaava on (III) voidaan valmistaa menetelmällä, joka on kuvattu EP-patentissa nro 0 115 979.
Amiinit, joiden yleiskaava on (II) voidaan valmis-25 taa käyttämällä tai soveltamalla jo kirjallisuudessa esi tettyjä menetelmiä.
Asymmetrisen hiilen esiintyminen pyrrolo[1,2-c]-tiatsolirenkaan 3-asemassa mahdollistaa sen, että keksinnön mukaiset yhdisteet, joiden yleiskaava on (I) voivat 30 esiintyä raseemisessa tai enantiomeerisessä muodossa.
Yleisesti edellä esitetty menetelmä johtaa raseemisiin yhdisteisiin, mutta näin ollen vastaavia enantiomeerejä voidaan saada suoraan, jos menetelmässä käytetään optisesti aktiivista happoa, jonka kaava on (III).
-·. 35 Optisesti aktiivinen happo, jonka kaava on (III) 3 84727 voidaan valmistaa jommankumman seuraavan menetelmän mukaisesti: A) Ensimmäinen menetelmä: Saippuoidaan rotaatioky-vyn omaava optisesti aktiivinen esteri, jonka yleiskaava 5 on COOR' οΓώ 10 jossa R' tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia ja symboli * tarkoittaa merkkejä + tai - sen mukaan, onko käytetty yh-15 diste oikealle tai vasemmalle kiertävä.
Tavallisesti saippuoiminen suoritetaan kaikilla tunnetuilla hellävaraisilla menetelmillä, joilla esteri muutetaan hapoksi, ilman että molekyylin kiralikeskuksia rasemoidaan. On erityisen edullista suorittaa saippuoimi-20 nen alkalimetallihydroksidin avulla, kuten NaOH:n tai K0H:n avulla 20 - 50°C:n lämpötilassa.
Esteri, jonka yleiskaava on (IV) voidaan saada saattamalla reaktiotuote, joka on valmistettu p-tolueeni-sulfonyylikloridista, trietyyliamiinista ja haposta, jon-25 ka kaava on
S Y«C00N
N—^ I I (V)
^ JI N - CHO
30 jossa symboli * tarkoittaa samaa kuin vastaavassa, aikaisemmin määritellyssä esterissä (IV), reagoimaan reaktio-tuotteen kanssa, joka on saatu trietyyliamiinista ja 2,3-35 dikloorialkyylipropionaatista, jonka yleiskaava on 4 84727 C1CH--CH-C00R' (VI)
^ I
Cl 5 jossa R' on määritelty aikaisemmin, orgaanisessa liuotti-messa, kuten 1,2-dikloorietaanissa tai metyleenikloridissä, lämpötilassa, joka on 20°C:n ja reaktioseoksen re-fluksoitumislämpötilan välillä.
Happo, jonka yleiskaava on (V) voidaan saada muu-10 rahaishapon ja etikkahapon anhydridin seoksen reagoidessa hapon kanssa, jonka kaava on
S/\^C00H
N- I I (VII) 15 ja myöhemmin erottamalla oikealle ja vasemmalle kiertävät tavanomaisilla menetelmillä, esim. uudelleenkiteyttämällä ja/tai optisesti aktiivisten emästen, kuten 1'a-metyyli-20 bentsyyliamiinin, suolojen muodostuksella, erottamalla nämä suolat ja vapauttamalla vastaava happo.
B) Toinen menetelmä: Kaavan (III) mukaisen hapon enantiomeerit erotetaan kaikilla yleisesti tunnetuilla menetelmillä, erityisesti muodostamalla optisesti aktii-25 visen emäksen, kuten 1'a-metyylibentsyyliamiinin, optisesti aktiivisten muotojen suola, uudelleenkiteyttämällä saatu suola ja hajottamalla tämä hapolla, kuten suolahapolla.
Keksinnön mukaan oikealle kiertävät, vasemmalle 30 kiertävät tai raseemiset yhdisteet, joiden yleiskaava on (I), voidaan myös valmistaa saattamalla p-tolueenisulfo-nyylikloridin, trietyyliamiinin ja kaavan (V) mukaisen oikealle tai vasemmalle kiertävän dekstrogyyri-, tai ra-seemisen hapon reaktiotuote reagoimaan reaktiotuotteen 35 kanssa, joka on saatu trietyyliamiinista ja yhdisteestä, 5 84727 jonka yleiskaava on C1CH„ - CH - CONH X - Ar ' “ ti
5 R
jossa symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä.
Yleisesti käytetään orgaanista liuotinta, kuten 1,2-dikloorietaania tai metyleenikloridia lämpötilassa, joka on 20°C:n ja reaktioseoksen refluksoitumislämpötilan 10 välillä.
Yhdisteet, joiden yleiskaava on (VIII) voidaan valmistaa käyttämällä tai soveltamalla kirjallisuudessa tunnettuja menetelmiä, erityisesti 2,3-diklooripropionyy-likloridin reagoidessa amiinin kanssa, jonka yleiskaava 15 on (II), joka on määritelty aikaisemmin, tolueenissa lämpötilassa, joka on 20°C:n ja reaktioseoksen refluksoitu-mislämpötilan välissä.
Tiedemiehelle on selvää, että edellä esitetyn menetelmän toteuttamiseksi on kenties välttämätöntä käyttää 20 suojaryhmiä käytettävien erilaisten yhdisteiden Ar- ja R-radikaalien sisältämien funktionaalisten ryhmien kohdalla. Suojaryhmät voidaan sen jälkeen poistaa synteesin so-pivimmassa vaiheessa. Kun Ar ja/tai R-radikaalit sisältävät amino- tai alkyyliaminoryhmän, tämä voidaan suojata 25 esim. tert-butyylioksikarbonyyliradikaalilla ja reaktion jälkeen vapauttaa hapon vesiliuoksen avulla, esim. suolahapon vesiliuoksella tai mieluummin kaasumaisen kloori-vetyhapon happamana liuoksella. Kun Ar- ja/tai R-radikaalit sisältävät hydroksiryhmän, tämä voidaan edullisim-30 min suojata tetrahydropyranyylioksi- tai metoksimetyyli-oksiradikaalilla ja vapauttaa reaktion jälkeen hydrolyy-sillä. Kun Ar- ja/tai R-radikaalit sisältävät karboksyy-liryhmän, tämä voidaan edullisesti suojata alkyyliesteri-muodossa, joka voidaan saippuoida tavanomaisilla menetel-35 millä, joilla saadaan vastaava happo.
6 84727
Uudet yhdisteet, joiden yleiskaava on (I), voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi hapon avulla orgaanisessa liuottimessa, kuten alkoholissa, ketonissa, eetterissä tai klooratussa liuottimessa. Suola saostuu tavallisesti 5 liuottimen konsentroinnin jälkeen ja se erotetaan suodattamalla tai dekantoimalla.
Uudet yhdisteet, joiden yleiskaava on (I), jotka sisältävät molekyylissään happoryhmittymän, voidaan muuttaa metallisuoloiksi tai typpeä sisältäviksi emäsadditio-10 suoloiksi kaikilla tunnetuilla menetelmillä suorittamalla tämä suolaksi muuttaminen, ilman että vaikutetaan muihin molekyylin osiin.
Kun oheisessa selostuksessa viitataan yhdisteeseen, joka on identifioitu kemiallisen nimensä mukaan, on 15 selvä, että erityisen isomeerien luonnetta koskevan spesifikaation puuttuessa viitataan aina vastaaviin raseemi-siin yhdisteisiin.
Keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä kuin myös niiden additiosuoloilla on kiinnostavia farmakologisia 20 ominaisuuksia yhdistyneenä niiden vähäiseen toksisuuteen.
Ne ovat osoittautuneet aktiivisiksi inhiboivina konsen-traatioina (CI50)arvossa 1-1 000 nM antagonismia tutkittaessa kokeissa, joissa (3H)-o-l-oktadekyyli-0-2-ase-tyyli-ns-3-glyserofosforyylikoliini (P.A.F.-3H-leimattu 25 aseetteri) kiinnittyy trombosyyttien reseptorikohtiin seuraavan menetelmän mukaisesti: a) Jäniksen pestyjen trombosyyttien valmistaminen
Uusi-Seelantilaisia koirasjäniksiä (hybridi HY 2000), jotka painoivat noin 2,5 kg, punkteerattiin korva-30 valtimosta. Veri kerättiin sitruunahapon (1,0 mM), tri-natriumsitraatin (9 mM), mononatriumfosfaatin (1,75 mM) ja dekstroosin (5,6 mM) seokseen. Verta sentrifugoitiin pyörimisnopeudella 150 g 20 minuuttia 15eC:ssa. Näin saatiin runsaasti trombosyyttejä sisältävää plasmaa (PRP).
35 Tämä plasma sentrifugoitiin nopeudella 1000 g 15 minuutin 7 84727 ajan 15°C:ssa. Näin saatu trombosyytti pestiin ensin modifioidulla Tyrodin liuoksella, joka sisälsi 0,35 % härän seerumialbumiinia (BSA), 2 nunoolia MgCl2, 0,2 mmoolia EGTA ja sen jälkeen Tyrodin liuoksella, jossa ei ollut 5 EGTA:a. Lopuksi trombosyytit suspendoitiin näytepuskuriin (puskuri A), jonka koostumus oli seuraava: NaCl (140 mM), KC1 (2,7 mM), NaH2P04 (0,4 mM), MgCl2 (2 mM), NaHC03 (12 mM), Tris, HCl-puskuri (10 mM), dekstroosi (6,2 mM) ja BSA (0,25 %). Suspension lopullinen konsentraatio säädet-10 tiin 4.108 trombosyyttiä/cm3 tämän puskurin avulla, b) Varsinaisen kokeen suorittaminen 5 cm3 koeputkeen pantiin vähitellen em. näytepus-kuria A, tutkittavaa näytettä, PAF-3H-leimattua aseette-riä (0,5 nmol - spesifinen aktiivisuus: 80 Ci/mmol) ja 15 edellä selitetyllä tavalla saatuja trombosyyttejä (0,5.108 trombosyyttiä), niin että lopullinen tilavuus on 0,5 cm3 ja seoksen annettiin inkuboitua tunnin ajan 20°C:ssa. Sen jälkeen lisättiin 2 cm3 4eC:seen jäähdytettyä puskuria A, koeputken sisältö suodatettiin nopeasti 20 Whatman CF/C (Tavaramerkki) suodatinpaperilla ja koeputki huuhdottiin hyvin nopeasti kolme kertaa 2 cm3:llä 4°C:seen jäähdytetyllä puskurilla A. Suodatinpaperi kuivattiin ja pantiin astiaan, joka sisälsi 4,5 cm3 tuikkivaa liuosta READY SOLV. MP (N.D. Beckman) ja radioaktii-25 visuus mitattiin yleislaskurilla RACK BETA 1218 LKB. Näin määritettiin kokonaisradioaktiivisuus. PAR-3H-leimattu aseetterin spesifinen kiinnittyminen määritettiin vähentämällä sitoutuneesta kokonaisradioaktiivisuudesta suodatinpaperilla jäänyt radioaktiivisuus sen jälkeen, kun oli 30 lisätty 10 pmoolia N-(3-metoksifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]tiatsoli-7-karboksamidia. Koe toistettiin jokaiselle tutkittavalle näytteelle kolme kertaa kasvavissa konsentraatioissa välillä ΙΟ"10 - 10'4 M. CI50 määritettiin graafisesti jokaiselle näytteelle in-35 hibitiokäyrän log Probit analyysin avulla.
8 84727
Biologiset vertailukokeet CI50[3h]PAF jäniksen Esimerkki trombosyytit (nM) _1__3^3_ 2 ja 3__1,93_ _4__15,1_ _5__0^5_ _6__7^9_ _7__Σ/3_ _8__4/3_ _9__14_ 10 __9/>_ 11 __5/5_ 12 __10, 9_ 13 __2_ 14 __2^2_ 15 __10,9_ 16 __3J5_ 17 __14_ 18 __6^9_ 19 __10_ : 20__6_ : 21__12_ 22__3_ i 23__5/7_ 25 __6_ 26 __1^9_ 27 __13,8_ 28 __15,1_ 31__9JS_ esim. 31 16,8 FI 76577 9 84727
Tiedetään, että PAF-aseetteri vaikuttaa suureen määrään sairauksia ja vaivoja, kuten allergisiin reaktioihin (astma tai bronkiitti) tai vatsan limakalvojen ja suoliston eli lähteistä peräisin oleviin tulehdusreakti-5 oihin ja etenkin säteilyn ja endotoksiinisten shokkien aiheuttamiin tulehdusreaktioihin kuin myös trombosyyttien aggregaatioon liittyviin vaivoihin. Näiden häiriöiden aikana vapautuva PAF-aseetteri kiinnittyy tämän välittäjän spesifisiin reseptoreihin. Aikaisemmin esitetty koe trom-10 bosyyttien reseptoreihin sitoutumisesta on eräs mahdollinen eksperimentaalinen menetelmä tutkittaessa yhdisteiden kykyä kiinnittyä näihin reseptoreihin.
Keksinnön mukaiset yhdisteet syrjäyttävät PAF-aseetterin sen sidoskohdista. Ne siis kilpailevat sen 15 kanssa ja antagonisoivat sen vaikutuksia. Täten on ennustettavissa, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on terapeuttinen rooli edellä lueteltujen sairauksien ja tilojen hoidossa.
EP-patentin nro 0 115 979 mukaan tunnetaan pyrro-20 lotiatsoleja, joilla on tietty inhiboiva vaikutus PAF- aseetteriä vastaan, mutta oheisen keksinnön mukaiset yhdisteet kiinnittyvät trombosyyttien reseptoreihin pienempinä annoksina ja ovat siis kyvykkäämpiä inhiboimaan PAF-aseetterin vaikutuksia.
25 Lisäksi keksinnön mukaisten yhdisteiden toksisuus on vähäinen. Niiden LD50-arvo oraalisesti on yleensä 300 - 900 mg/kg hiirille oraalisesti annettuna.
Erityisen mielenkiintoisia ovat yhdisteet, joiden yleiskaava on (I), jossa R tarkoittaa vetyatomia, X tar-30 koittaa happiatomia tai karbonyyliradikaalia ja Ar tarkoittaa fenyyli- tai pyridyyliradikaalia, jolloin fenyy-liradikaali voi olla substituoitu halogeeniatomilla tai C1.4-alkyyli- tai C1.4-alkyylioksiradikaalilla, ja kyseiset yhdisteet ovat raseemisia, enantiomeerejä, johtuen asym-35 metrisestä hiilestä pyrrolotiatsolirenkaan 3-asemassa ja näiden enantiomeerien seoksia.
Kaikkein kiinnostavimpia ovat seuraavat yhdisteet 10 84727 (+)N-(3-bentsyylifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-O-,2-cJ tiatsoli-7-karboksamidi N-(3-bentsyylifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-Cl,2-cJ tiatsoli-7-karboksamidi 5 N- (3-fenoksifenyyli) -3- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo/l, 2-c.7-tiatsoli-7-karboksamidi N-f3-(2-metyylifenoksi)fenyyli/-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyr-roloA,2-c_7 tiatsoli-7-karboksamidi Ν-/Γ3- (3-pyridyylioksi) fenyyli7~3- (3-pyridyyli)-1H,3H-pyr-10 rolo/1, 2-c.7tiats°li_7-karb0ksamidi N-/^3- (3-metyylifenoksi) fenyyli,7-3- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyr-rolo A, 2-c.7tiatsoli-7-karboksamidi N-A- (3-metyylibentsyyli) fenyyli7-3- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo [1,2-cJ tiatsoli-7-karboksamidi 15 N-73-(4-kloorifenoksi)fenyyli7~3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyr- roloA, 2-c./tiatsoli-7-karboksciinidi N-(3-nikotinyylifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-[\, 2-c7tiatsoli-7-karboksamidi
Yleisesti kaikkein kiinnostavimpia keksinnön mu-20 kaisia yhdisteitä ovat ne, jotka esiintyvät raseemisessa muodossa tai dekstrogyysimuotoiset optiset isomeerit.
Terapeuttiseen tarkoitukseen voidaan käyttää uusia yhdisteitä, joiden yleiskaava on (I), sellaisenaan tai haluttaessa farmakologisesti hyväksyttävinä suoloina, ts.
25 yhdisteitä, jotka eivät ole toksisia käytettävinä annoksina.
Farmakologisesti hyväksyttävistä suoloista voidaan mainita mineraalihappojen additiosuolat, kuten hydroklo-ridit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit tai orgaanisten 30 happojen additiosuolat, kuten asetaatit, propionaatit, sukkinaatit, bentsoaatit, fumaraatit, maleaatit, metaani-sulfonaatit, isetionaatit, teofilliiniasetaatit, salisy-laatit, fenoftalinaatit, metyleeni-bis-/^-oksinaftoaatit tai näiden yhdisteiden substituoidut johdannaiset. Lisäk-35 si voidaan vielä mainita mahdollisesti esiintyvät alkali-metallien suolat, kuten Na-, K- tai Li-suolat, maa-alka- 11 84727 limetallien suolat, kuten Ca- ja Mg-suolat ja orgaanisten emästen additiosuolat, kuten tanoliamiinin ja lysiinin suolat.
Seuraavat, ei-rajoittavassa mielessä annetut esi-5 merkit osoittavat, kuinka keksintö voidaan toteuttaa. Esimerkki 1
Liuokseen, jossa on 2,8 g 3-fenoksianiliinia ja 3,05 g trietyyliamiinia 100 cm3:ssa noin 60°C:sta diok-saania, lisätään viiden minuutin aikana lämpötilassa 10 60 - 68°C, 4,5 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H- pyrrolo/1,2-cJtiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:n lämpötilassa kuusi tuntia ja 15 minuuttia, minkä jälkeen sitä sekoitetaan vielä noin 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdute-15 taan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpöti- 3 lassa. Jäännös liuotetaan 250 cm :iin metyleenikloridia ja saatua liuosta pestään kaksi kertaa yhteensä 200 cm :llä 3
tislattua vettä, kaksi kertaa yhteensä 200 cm :11a 4N
3
NaOH:n vesiliuosta ja kaksi kertaa yhteensä 200 cm :11a 20 tislattua vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saadaan 6,7 g karkeaa tuotetta. Tämä tuote 3 liuotetaan 25 cm :iin kiehuvaa isopropanolia. Saatuun 25 liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa kolme tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään neljä kertaa yhteensä 20 cm3:llä isopropanolia ja kolme ker- 3 taa yhteensä 75 cm :llä dietyylieetteriä, kuivataan ali-30 paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 2,1 g N-(3-fenoksifenvvli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrroloA,2-c7tiatsoli-7-karboksami-dia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 144°C:ssa.
: 3-fenoksianiliini voidaan valmistaa F. Ullmann 35 ja P. Sponagel, Annalen, 350, 83 (1906) esitetyn menetelmän mukaisesti.
12 Θ4727 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-A,2-c7tiatsolin hydrokloridi valmistettiin EP-patentis-sa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 2 5 Liuokseen, jossa on 16,1 g 3-aminobentsofenonia ja 16,5 g trietyyliamiinia 420 cm :ssä noin 60°C:sta diok-saania, lisätään viiden minuutin aikana lämpötilassa 60 - 72°C, 24,5 g ( + )-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrroloA,2-cJ -tiatsoli-7-karboksyylihaposta muodostuneen happokloridin 10 hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa kuusi tuntia ja 30 minuuttia, minkä jälkeen sekoitusta jatketaan noin 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C :ssa. Jäännös liuotetaan 750 cm"3:iin etyyliasetaattia.
15 Saatua liuosta pestään kolme kertaa yhteensä 800 cm :11a 3 tislattua vettä, kaksi kertaa yhteensä 600 cm :11a Na-bi-karbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja kaksi kertaa yh- 3 teensä 600 cm :11a tislattua vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suoda-20 tetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Näin saadaan 36 g karkeaa tuotet- 3 ta, joka liuotetaan 200 cm :iin kiehuvaa etanoli-vesiseos-ta (85 - 15 tilavuuksina). Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Suodosta 25 jäähdytetään noin 20°C:ssa kolme tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kolme kertaa yhteen- 3 sä 75 cm :llä etanoli-vesiseosta (85 - 15 tilavuuksina), 3 neljä kertaa yhteensä 200 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-30 tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 20,7 g (+)N- (3-bentsyylifenyyli) -3- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrroloA, 2-cJ-tiatsoli-7-karboksiamidia kermanvärisinä kitenä, jotka sulavat 109°C:ssa. = +87,5 ί 1° (c = 1,02 dimetyy- liformamidi) .
35 (+)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrroloA»2-c7tiatsoli- 7-karboksyylihapon happokloridin hydrokloridi valmistettiin i3 84727 seuraavalla tavalla: Liuosta, jossa on 20,9 g (+)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrroloA,2-cJ tiatsoli-7-karboksyylihap- poa seoksessa, joka sisältää 52,1 g tionyylikloridia, 3 3 0,1 cm dimetyyliformamidia ja 290 cm 1,2-dikloorietaa- 5 nia, kuumennetaan noin 80°C:ssa kolmen tunnin ajan. Noin 20°C:seen jäähdytyksen jälkeen kiteet erotetaan suodatta- 3 maila, pestään kolme kertaa yhteensä 150 cm :llä 1,2-di- 3 kloorietaania, kolme kertaa 150 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa. 10 Näin saadaan 24,5 g (+)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo- A,2-c7tiatsoli-7-karboksyylihapon happokloridin hydroklo-ridia kermanvärisinä kitenä, jotka sulavat 175°C:ssa.
( + )-3 - (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrroloA, 2-c7tiatsoli- 7-karboksyylihappo voidaan valmistaa jommankumman seuraavan 15 menetelmän mukaisesti.
A) Ensimmäinen menetelmä: Kuumennetaan noin 40°C:n lämpötilassa 14 tunnin ajan liuosta, jossa on 19,5 g (+)-3-(3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrroloA , 2-c7etyyli-7-tiatsolikarb- oksylaattia ja 11,9 g KOH-tabletteja seoksessa, jossa on 3 3 20 70 cm etanolia ja 70 cm tislattua vettä. Liuotin haihdu tetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 40°C:n lämpötilassa. Jäännös liuotetaan 200 cm:iin tislattua vettä ja saadun liuoksen pH säädetään lähelle neljää lisäämällä ... 3 : 250 cm IN kloorivetyhapon vesiliuosta ja liuosta sekoite- 25 taan noin 20°C:ssa tunnin ajan. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään viisi kertaa yhteensä 250 3 3 cm :llä tislattua vettä, viisi kertaa yhteensä 150 cm :llä 3 etanolia ja kolme kertaa yhteensä 90 cm :llä dietyylieetteriä, kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 30 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 14,1 g karkeaa tuotetta, joka sulaa 210°C:ssa. Tämä tuote liuotetaan 420 cm^:iin kiehuvaa etanolia; saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa 16 tuntia. Muodostuvat 35 kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kolme kertaa yh- 3 teensä 90 cm :llä etanolia ja kolme kertaa yhteensä 3 i4 84727 150 cm :llä dietyylieetteriä, jonka jälkeen ne kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,8 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 10,3 g (+)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-Λ, 2-c.7tiatsoli-7-karboksyylihappoa kermanvärisinä kitei-5 nä, jotka sulavat 210°C:ssa. ~ +163 ± 1,6° (c = 1,08; IN NaOH).
Etyyli-(+)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-q7tiat-soli-7-karboksyylaatti voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Liuokseen, jossa on 23,8 g N-formyyli-2-(3-pyri- 3 10 dyyli)-(2R,4R)-4-tiatsolidiininikarboksyylihappoa 90 cm :ssä 1,2-dikloorietaania, lisätään kahden minuutin aikana läm-pötilavälillä 20 - 27°C, 11,2 g trietyyliamiinia. Saatua liuosta sekoitetaan noin 20°C:ssa tunnin ajan ja saatuun liuokseen lisätään 50 minuutin aikana noin 20°C:ssa liuos-15 ta, joka sisältää 21 g paratolueenisulfonyylikloridia 3 110 cm :ssä 1,2-dikloorietaania. Saadaan samea liuos (liuos A). Lisäksi liuokseen, jossa on 18,6 g 2,3-dikloo- 3 rietyylipropionaattia 100 cm :ssä 1,2-dikloorietaania, lisätään 15 minuutin aikana lämpötilavälillä 20 - 30°C, 20 33,4 g trietyyliamiinia. Saatuun liuokseen (liuos B), jota sekoitettiin noin 20°C:ssa 50 minuuttia, lisätään 50 minuutin aikana lämpötilavälillä 20 - 36°C edellä valmistettua liuosta A. Saatua liuosta sekoitetaan yhden tunnin ja 40 minuutin ajan noin 40°C:ssa, jonka jälkeen vielä 20 mi-25 nuutin ajan noin 60°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen noin 20°C:ssa, saatuun suspensioon lisätään 100 cm^ tislattua vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, se pestään kolme ker- 3 taa yhteensä 300 cm :llä tislattua vettä, kaksi kertaa 3 yhteensä 300 cm :llä Na-bikarbonaatin kyllästettyä vesi- 3 30 liuosta ja vielä kaksi kertaa yhteensä 300 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Näin saadaan 25,6 g karkeaa tuotetta, joka liuo- 3 35 tetaan 250 cm :iin etyyliasetaattia. Saatua liuosta uute- 3 taan kolme kertaa yhteensä 300 cm :11a 2N suolahapon is 84727 vesiliuosta. Vesipitoiset uutteet yhdistetään, pestään 3 250 cm :llä etyyliasetaattia ja pH säädetään lähelle kahdeksaa lisäämällä natriumbikarbonaattia. Saatua liuosta uutetaan ensimmäisellä kerralla seoksella, jossa on 250 3 3 5 cm dietyylieettenä ja 250 cm etyyliasetaattia, jonka 3 jälkeen kolme kertaa yhteensä 450 cm :11a etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistetään, pestään kaksi kertaa yhteensä 300 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, 10 suodatetaan, lisätään 30 g silikaa (0,020 - 0,045 mm), suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Näin saadaan 19,6 g etyyli-(+)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c7tiatsoli- 7-karboksylaattia oranssinvärisenä öljynä. Rf = 0,5 (puh-15 distettu silikageeliohutlevykromatografiällä; eluentti: etyyliasetaatti); +115 ί 1° (c = 1,51; dimetyyli- formamidi).
Etyyli-2,3-diklooripropionaatti voidaan valmistaa JP-patentissa nro 81 87531 esitetyn menetelmän mukaisesti 20 /Chem. Abstr. 95, 203335 (1981)7.
N-formyyli-2-(3-pyridyyli)-(2R,4R)-4-tiatsolidii- nikarboksyylihappo voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 3 ...
420 cm :iin muurahaishappoa lisätään 25 minuutin aikana noin 10°C:ssa 340 g etikkahapon anhydridiä. Saatua liuos- 25 ta sekoitetaan noin 10°C:ssa 30 minuuttia, jonka jälkeen siihen lisätään 50 minuutin aikana noin 10°C:ssa 233 g 2-(3-pyridyyli)-(2R,4R)-4-tiatsolidiinikarboksyylihappoa.
Saatua liuosta sekoitetaan 30 minuuttia noin 10°C:ssa ja vielä 16 tuntia noin 20°C:ssa. Liuotin haihdutetaan ali- 30 paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Saatu jään- 3 nös suspendoidaan 2 600 cm :iin kiehuvaa etanolia. Saatua liuosta jäähdytetään noin 4°C:ssa kaksi tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa 3 yhteensä 530 cm :llä etanolia, joka on jäähdytetty noin 35 4°C:seen ja kuivataan ilmassa. Näin saadaan 245 g tuotetta, joka sulaa 230°C:ssa. 60 g tätä tuotetta liuotetaan 3 i6 84727 540 cm :iin kiehumispisteessään olevaa 50-%:ista etanolin vesiliuosta. Saatua liuosta jäähdytetään noin 10°C:ssa kaksi tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, 3 pestään kolme kertaa yhteensä 300 cm :llä etanolia ja kol- 3 5 me kertaa yhteensä 300 cm :lläe tanolia ja kolme kertaa 3 yhteensä 450 cm :llä dietyylieetteriä, jonka jälkeen ne kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 48,2 g N-for-myyli-2-(3-pyridyyli)-(2R,4R)-4-tiatsolidiinikarboksyyli-10 happoa valkoisina kiteinä, jotka sulavat 250°C:ssa.
= +100 + i° (c = 1,37; IN NaOH) .
2- (3-pyridyyli- (2RS, 4R) -4- tiatsolidiinikarboksyvli-happo voidaan valmistaa A. Banashek ja M.I. Shchukina'n mukaan, J. Gen. Chem. U.S.S.R., 31, 1374 (1961); Chem.
15 Abstr. 55, 24739h, (1961).
B) Toinen menetelmä: 200 g (+)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrroloA,2-o7tiatsoli-7-karboksyylihappoa ja 147 g 3 L-(-)a-metyylibentsyyliamiinia liuotetaan 1 000 cm :iin kiehuvaa isopropanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g 20 aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 20°C:ssa 16 tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla. Pestään kolme kertaa yhteensä 450 emillä isopropanolia, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen ja kolme kertaa yhteensä 600 cm^rllä dietyyli-25 eetteriä, kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 3 134,6 g tuotetta, joka liuotetaan 500 cm :iin kiehuvaa isopropanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivi-hiiltä ja se suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään 30 noin 20°C:ssa 16 tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suo- 3 dattamalla, pestään kolme kertaa yhteensä 300 cm :11a isopropanolia, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen ja kaksi 3 kertaa 400 cm :11a dietyylieetteriä, kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien 35 läsnä ollessa. Näin saadaan 88,3 g tuotetta, joka liuote- 3 taan 500 cm :iin kiehuvaa isopropanolia, saatu liuos i7 84727 suodatetaan kuumana ja suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa 16 tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, 3 pestään kaksi kertaa yhteensä 100 cm :llä isopropanolia, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen ja kolme kertaa yhteen-5 sä 300 emeillä dietyylieetteriä ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Saadaan 77,3 g (+)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-[1,2-cJtiatsoli-7-karboksyylihapon L- (-) ct-metyylibentsyy-liamiinin suolaa kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 10 154°C:ssa. /o= +110 ί 2° (c = 1,01; vesi).
U 3 Tämä yhdiste liuotetaan 600 cm :iin tislattua vettä noin65°C:n lämpötilassa. Saatu liuos suodatetaan kuumana ja jäähdytetään noin 10°C:seen ja pH säädetään lähelle 3,5:ttä konsentroidulla suolahapolla lämpötilavälillä 15 10 - 15°C. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, 3 pestään kolme kertaa yhteensä 600 cm :llä tislattua vettä, kaksi kertaa yhteensä 160 cm^tllä etanolia ja kaksi kertaa 3 yhteensä 200 cm :llä dietyylieetteriä, kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien 20 läsnä ollessa. Saadaan 48 g tuotetta, joka liuotetaan 3 100 cm :iin kiehuvaa etanolia; saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Saatua suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa kaksi tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kaksi ker-25 taa yhteensä 60 cm :llä etanolia, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen ja kaksi kertaa 200 cm :llä dietyylieetteriä, jonka jälkeen ne kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 42,5 g ( + )-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/”l,2-cJ-30 tiatsoli.-7-karboksiamidihappoa keltaisina kiteinä, jotka sulavat 210°C;ssa. - +168 t 2°; (c = 1,02; IN NaOH).
( + )-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo fl,2-cJ tiatsoli- 7-karboksyylihappo voidaan valmistaa EP-patentissä nro -. 0 115 979 kuvatun menetelmän mukaisesti.
is 84727
Esimerkki 3
Liuokseen, jossa on 14,3 g N-formyyli-2-(3-pyri- 3 dyyli)-(2R,4R)-4-tiatsolidiinikarboksyylihappoa 60 cm :ssä 1,2-dikloorietaania, lisätään kolmen minuutin aikana läm-5 pötilavälillä 20 - 27°C, 6,7 g trietyyliamiinia. Saatua liuosta kuumenentaan samalla sekoittaen noin 20°C:ssa 20 minuuttia ja saatuun liuokseen lisätään tunnin aikana, lämpötilavälillä 22 - 26°C. liuosta, jossa on 12,6 g pa- 3 ratolueenisulfonyylikloridia 70 cm :ssä 1,2-dikloorietaa-10 nia. Näin saadaan kirkas suspensio (suspensio A).
Liuokseen, jossa on 19,3 g N-(3-bentsyylifenyyli)-2,3- 3 diklooripropionamidia 100 cm :ssä 1,2-dikloorietaania, lisätään 15 minuutin aikana, lämpötilavälillä 20 - 30°C, 20 g trietyyliamiinia. Näin saadaan suspensio (suspensio 15 B), jota sekoitetaan noin 20°C:ssa 16 tuntia. Tähän suspensioon B lisätään 10 minuutin aikana lämpötilavälillä 22 - 40°C edellä valmistettua suspensio A. Saatua uutta suspensiota kuumennetaan noin 86°C:ssa tunnin ajan. Jäähdytyksen jälkeen noin 20°C:ssa, reaktioseosta pestään kol- 3 20 me kertaa yhteensä 600 cm :llä tislattua vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, siihen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Näin saadaan 29,3 g tuotetta, joka liuote- 3 25 taan 500 cm :iin etyyliasetaattia; saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja 30 g silikaa (0,020 -0,045 mm), suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Näin saadaan 25,5 g karkeaa tuotetta, joka liuotetaan 130 cm3:iin kie-30 huvaa etanoli-vesiseosta (85 - 15 tilavuuksina). Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 20°C:ssa 16 tuntia.
Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kak- 3 si kertaa yhteensä 60 cm :llä etanoli-vesiseosta (85 - 15 35 tilavuuksina) ja kolme kertaa yhteensä 150 cm3:llä dietyy-lieetteriä, kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) i9 84727 noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 13,75 g (+)N-(3-bentsoyylifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c_7 tiatsoli-7-karboksamidia hydraattina kerman-värisinä kiteinä, jotka sulavat 110°C:ssa. = 5 +88,2 ±1° (c = 1,02; dimetyyliformamidi).
N-formyyli-2-(3-pyridyyli)-(2R,4R)-4-tiatsolidii-nikarboksyylihappo voidaan valmistaa esimerkissä 2 esitetyn tavan mukaisesti.
N-(3-bentsoyylifenyyli)-2,3-diklooripropionamidi 10 voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Liuokseen, jossa on 3 29,6 g 3-aminobentsofenonia 400 cm :ssä tolueenia, lisätään 20 minuutin aikana lämpötilavälillä 60 - 105°C, liuosta, jossa on 24,2 g 2,3-diklooripropionyylin klori- 3 dia 80 cm :ssä tolueenia. Saatua liuosta kuumennetaan 15 noin 110°C:ssa kolme tuntia, jonka jälkeen sitä sekoitetaan noin 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Jäännös liuo- 3 tetaan 250 cm :iin kiehuvaa isopropyylioksidia. Saatua liuosta jäähdytetään noin 20°C:ssa 16 tuntia. Muodostuvat 20 kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kolme kertaa yh- 3 teensä 300 cm :llä isopropyleenioksidia ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 38,9 g N-(3-bentsyylifenyy-li)-2,3-diklooripropionamidia kermanvärisinä kiteinä, 25 jotka sulavat 92°C:ssa.
3-aminobentsofenoni voidaan valmistaa R. Geigy ja W. Koenings, Ber., 18, 2400 (1885) mukaisesti.
Esimerkki 4
Liuokseen, jossa on 6,6 g 3-(4-kloorifenoksi)ani-30 liinia ja 6,1 g trietyyliamiinia 200 cm :ssä noin 60°C:sta dioksaania, lisätään viiden minuutin aikana noin 60°C:ssa 9 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H, 3H-pyrroloA, 2-c7“ tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:n lämpötilassa viisi tuntia, 35 jonka jälkeen sitä sekoitetaan vielä noin 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 20 84727 2,7 kPa) noin 65°C:n lämpötilassa. Jäännös liuotetaan 400 cm'*:iin metyleenikloridia ja saatua liuosta pestään 3 kaksi kertaa yhteensä 200 cm :llä tislattua vettä, kaksi 3 kertaa yhteensä 200 cm :11a 2N NaOH:n vesiliuosta ja vii- 3 5 si kertaa yhteensä 500 cm :11a tislattua vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivi-hiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saadaan 13 g tuotetta, joka kromatografoidaan halkaisijaltaan 3 cm:n 10 kolonnissa, joka sisältää 120 g silikaa (0,063 - 0,2 mm). Eluointi suoritetaan metyleenikloridi-metanoliseoksella 3 keräämällä 300 cm :n fraktioita. Puhtaalla metyleeniklo-ridilla eluoinnin antamat viisi ensimmäistä fraktiota eliminoidaan. Metyleenikloridi-metanoseoksella (99-1 tila-15 vuuksina) eluoinninantamat seuraavat yhdeksän fraktiota yhdistetään ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 3 9,4 g karkeaa tuotetta, joka liuotetaan 100 cm :iin kiehuvaa isopropanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g ak-20 tiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Saatua suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa 16 tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa yhteensä 3 20 cm :11a isopropanolia, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen ja kaksi kertaa yhteensä 40 cm3:11a dietyylieet-25 teriä, kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:n lämpötilassa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 6,5 g N-/3- (4-kloorifenoksi) fenyyli7-3- (3-pyri-dyyli) -1H, 3H-pyrroloZ~l, 2-c7tiatsoli-7-karboksamidia ker-manvärisinä kiteinä, jotka sulvat 140°C:ssa.
30 3-(4-kloorifenoksi)aniliini voidaan valmistaa K. Ikawa, J. Pharm. Soc. Jap., 79, 269 (1959) mukaan.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-Cl,2-o7tiatsolin hydrokloridi valmistettiin EP-patentis-sa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
21 84727
Esimerkki 5
Liuokseen, jossa on 6 g 3-(2-metyylifenoksi)ani-liinia ja 6,1 g trietyyliamiinia 150 cm^rssä noin 60°C:seen kuumennettua dioksaania, lisätään 35 minuutin aikana läm-5 pötilavälillä 61 - 65°C, 9 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyri-dyyli)-1H,3H-pyrroloA,2-c7tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa kuusi tuntia, jonka jälkeen sekoitusta jatketaan noin 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa 10 (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa. Jäännös liuo- 3 tetaan 400 cm :iin metyleenikloridia. Saatua liuosta pes- 3 tään kaksi kertaa 200 cm :llä tislattua vettä, kaksi ker- 3 taa yhteensä 200 cm :llä IN NaOH:n vesiliuosta ja viisi 3 kertaa yhteensä 500 cm :llä tislattua vettä, jonka jälkeen 15 se kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 7 g karkeaa tuotetta, joka liuotetaan 3 100 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen li-20 sätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Suo-dosta jäähdytetään noin 4°C:ssa tunnin ajan. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa yh- 3 teensä 20 cm :llä aseteonitriiliä, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen ja kaksi kertaa yhteensä 20 cm :llä dietyy-25 lieetteriä, kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 3,6 g N-(2-metyylifenoksi) fenyylj7-3- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyr-roloA,2-o7tiatsQli-7-karboksiamidia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 180°C:ssa.
30 3-(2-metyylifenoksi)aniliini voidaan valmistaa NL- patentissa nro 66/2994 esitetyn menetelmän mukaisesti.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-At 2-q/tiatsolin hydrokloridi valmistettiin EP-patentis-sa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
22 84727
Esimerkki 6
Liuokseen, jossa on 6 g 3-(3-metyylifenoksi)ani-liinia ja 6,1 g trietyyliamiinia 200 emeissä noin 60°C:seen kuumennettua dioksaania, lisätään 15 minuutin aikana läm-5 pötilavälillä 60 - 64°C, 9 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyri-dyyli)-1H,3H-pyrrolo[\ ,2-c7tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa neljä tuntia ja 30 minuuttia, jonka jälkeen sekoitusta jatketaan noin 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan ali- 10 paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa.
3 Jäännös liuotetaan 350 cm :iin metyleenikloridia. Saatua 3 liuosta pestään kaksi kertaa 200 cm :llä tislattua vettä, 3 kaksi kertaa yhteensä 200 cm :llä IN NaOH:n vesiliuosta ja 3 viisi kertaa yhteensä 500 cm :llä tislattua vettä, jonka 15 jälkeen se kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 13 g karkeaa tuotetta. Tämä 3 yhdiste liuotetaan 50 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä.
20 Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa kahden tunnin ajan. Muodostuvat kiteet erotetaan suodatta- 3 maila, pestään kaksi kertaa yhteensä 10 cm :llä asetonitriiliä, joka on jäähdytetty n. 4°C;seen ja kuivataan ali-25 paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 6,6 g yhdistettä, joka sulaa 148°C:ssa, joka liuotetaan 100 cm :iin kiehuvaa isopropanolia. Saatua liuosta jäähdytetään noin 4°C:ssa kaksi tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 30 kaksi kertaa 20 cm :llä isopropanolia, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen ja kaksi kertaa yhteensä 40 cm^:llä di-etyylieetteriä ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C;ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 5,5 g N-/"3- (3-metvvlifenoksi) fenyyli7-3- (3-pyridyyli) -35 1H,3H-pyrrolo/l,2-c7tiatsoli-7-karboksamidia kermanväri- sinä kitenä, jotka sulavat 149°C:ssa.
23 8 4 7 2 7 3-(3-metyylifenoksi)aniliini voidaan valmistaa K. Ikawa, J. Pharm. Soc. Jap., 75, 457 (1955); Chem. Abstr., 50, 2480 (1956) mukaisesti.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-5 [\ ,2-c7tiatsolin hydrokloridi valmistettiin EP-patentissa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 7
Liuokseen, jossa on 8 g 3-(4-metyylifenoksi)ani-liinia ja 8,1 g trietyyliamiinia 200 cm :ssä noin 60°C:sta 10 dioksaania, lisätään viiden minuutin aikana lämpötilavä-lillä 60 - 70°C, 12 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H, 3H-pyrrolo/l, 2-c_7tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:n lämpötilassa seitsemän tuntia, jonka jälkeen sitä sekoitetaan 15 vielä noin 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa.
3 Jäännös liuotetaan 300 cm :iin metyleenikloridia ja saatua 3 liuosta pestään kaksi kertaa yhteensä 500 cm :llä tislat- 3 tua vettä, kaksi kertaa yhteensä 300 cm :llä 2N NaOH:n 3 20 vesiliuosta ja kaksi kertaa yhteensä 500 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Näin saadaan 16,8 g tuotetta, joka kromatografoidaan hal-25 kaisijaltaan 8 cm kolonnissa, joka sisältää 640 g silikaa (0,02 - 0,045 mm). Eluointi suoritetaan etyyliasetaatilla 3 paineessa 0,4 bar (41 kPa) keräämällä 500 cm :n fraktioita. Viisi ensimmäistä fraktiota eliminoidaan: neljä seu-raavaa fraktiota yhdistetään ja konsentroidaan kuivaksi 30 aliapineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 13 g karkeaa tuotetta, joka liuotetaan 3 40 cm :nn kiehuvaa sykloheksaani-etyyliasetaattiseosta (50 - 50 tilavuuksina). Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Saatua suodosta 35 jäähdytetään noin 4°C:ssa 16 tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa yhteensä 3 24 Θ4727 50 cm :llä sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seosta (50 - 50 tilavuuksina), joka on jäähdytetty noin 4°C:seen ja . 3 kaksi kertaa yhteensä 50 cm :llä dietyylieetteriä, kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-5 tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 8,9 g N-/3- (4-me-tyy lifenoksi) fenyyliJ-3-(3-pyridyyli)-1H, 3H-pyrroloA.2-c7-tiatsoli-7-karboksamidia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 110°C:ssa.
3-(4-metyylifenoksi)aniliini voidaan valmistaa NL-10 patentissa nro 66/2994 esitetyn menetelmän mukaisesti.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-A , 2-c_/tiatsolin hydrokloridi valmistettiin EP-patentissa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 8 15 Liuokseen, jossa on 7,1 g 3-(2-metoksifenoksi)ani- liinia ja 6,7 g trietyyliamiinia 160 cm :ssä noin 60°C:seen kuumennettua dioksaania, lisätään 30 minuutin aikana läm-pötilavälillä 61 - 65°C, 10 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo A , 2-c_7 tiatsolin hydrokloridia. Saa-20 tua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa kuusi tuntia, jonka jälkeen sitä sekoitetaan vielä 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa. Jäännös liuotetaan -* 3 : · 400 cm :iin metyleenikloridia. Saatua liuosta pestään 3 25 100 cm :llä tislattua vettä, kaksi kertaa yhteensä 200 3 : cm :11a IN NaOH:n vesiliuosta ja kuusi kertaa yhteensä - 3 600 cm :llä tislattua vettä, jonka jälkeen se kurvataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipai-30 neessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:n lämpötilassa. Näin 3 saadaan 7,8 g karkeaa tuotetta, joka liuotetaan 50 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa tunnin ajan. Muodostuvat kiteet ero-35 tetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa yhteensä 15 cm3:llä asetonitriiliä, joka on jäädhytetty n. 4°C:seen 25 84727 3 . ....
ja kaksi kertaa yhteensä 30 cm :llä dietyylieetteria ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 3,9 g N-/3-(2-metoksifenoksi)fenyyli7-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-5 fl,2-cJ tiatsoli-7-karboksamidia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 163°C:ssa.
3-(2-metoksifenoksi)aniliini valmistettiin K. Ikawa, J. Pharma. Soc. Jap., 79, 1493 (1959); Chem. Abstr., 54, 10922 (1960) mukaan.
10 7-kloroformyyli-3- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrroloA ,2-cJ- tiatsolin hydrokloridi valmistettiin EP-patentissa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 9
Liuokseen, jossa on 6,45 g 3-(3-metoksifenoksi)ani-15 liinia ja 6,1 g trietyyliamiinia 200 emissä noin 60°C:sta dioksaania, lisätään 15 minuutin aikana lämpötilavälillä 60 - 65°C, 9 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyr-roloCl, 2-c_7tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa neljä tuntia 20 ja 30 minuuttia, jonka jälkeen sekoitusta jatketaan noin 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 65°C:ssa. Jäännös liuotetaan 350 3 cm :nn metyleenikloridia. Saatua liuosta pestään kaksi 3 kertaa yhteensä 200 cm :llä tislattua vettä, kaksi kertaa 3 25 yhteensä 200 cm :llä IN NaOH:n vesiliuosta ja viisi kertaa yhteensä 750 emillä tislattua vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivi-hiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saadaan 12 g 30 karkeaa tuotetta, joka liuotetaan 50 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivi-hiiltä ja se suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa kaksi tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan 3 suodattamalla, pestään kaksi kertaa yhteensä 10 cm :llä 35 asetonitriiliä, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa 26 84727 KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 4,5 g N-Z3-(3-metoksifenoksi)fenyyliJ-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-A / 2-g7tiatsoli-7-;karboksamidia kermanvärisinä kitenä, jotka sulavat 130°C:ssa.
5 3-(3-metoksifenoksi)aniliini voidaan valmistaa K.
Ikawa, J. Pharma. Soc. Jap., 79, 1493 (1959) mukaisesti.
7-kloroformyyli-3- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrroloA; 2-cJ-tiatsolin hydrokloridi voidaan valmistaa EP-patentissa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
10 Esimerkki 10
Liuokseen, jossa on 6,45 g 3-(4-metoksifenoksi)- 3 aniliinia ja 6,1 g tnetyyliamiinia 200 cm :ssä noin 60°C:ssa dioksaanissa, lisätään 15 minuutin aikana noin 60°C:ssa, 9 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyr-15 roloA / 2-c/tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa viisi tuntia, jonka jälkeen sekoitusta jatketaan 20°C:ssa 12 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 65°C:ssa. Jäännös liuotetaan 400 cm^:iin metyleeniklori- 20 dia. Saatua liuosta pestään kaksi kertaa yhteensä 200 3 3 cm :llä tislattua vettä, kaksi kertaa yhteensä 200 cm :llä 3 IN NaOH:n vesiliuosta ja viisi kertaa yhteensä 500 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja kon-25 sentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saadaan 12,5 g tuotetta, joka kromatogra-foidaan halkaisijaltaan 3 cm:n kolonnissa, joka sisältää 120 g silikaa (0,063 - 0,2 mm). Eluointi suoritetaan me- .3 tyleenikloridin ja metanolin seoksella keräämällä 300 cm :n 30 fraktioita. Puhtaalla metyleenikloridilla eluoinnin antamat viisi ensimmäistä fraktiota eliminoidaan. Metyleeni-kloridi-metanoliseoksella (99-1 tilavuuksina) antamat 10 seuraavaa fraktiota yhdistetään ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin 3 . .
35 saadaan 9,2 g karkeaa tuotetta, joka liuotetaan 85 cm :nn kiehuvaa isopropanolia. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g 27 84727 aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Saatua suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa 16 tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa yhteensä 3 20 cm :llä isopropanolia, joka on jäähdytetty noin 5 4°C:seen sekä kaksi kertaa yhteensä 40 emeillä dietyyli-eetteriä ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 5 g N-/3-(4-metoksifenoksi)fenyyli7-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-PvrroloZ~l, 2-q/tiatsoli-7-karboksamidia kermanvärisinä kilo teinä, jotka sulavat 120°C:ssa.
3-(4-metoksifenoksi)aniliini voidaan valmistaa K. Ikawa, J. Pharm., Soc., Jap., 79, 1493 (1959) esitetyn menetelmän mukaisesti.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-cJ -15 tiatsoli-7-karboksamidin hydrokloridi valmistettiin EP-pa-tentissa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti. Esimerkki 11
Liuokseen, jossa on 6 g 2-metoksi-5-fenoksianilii-nia ja 5,7 g trietyyliamiinia 100 emeissä noin 60°C:sta 20 dioksaania, lisätään 30 minuutin aikana lämpötilavälillä 60 - 65°C, 8,4 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/1,2-q/tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:n lämpötilassa kuusi tuntia, jonka jälkeen sitä sekoitetaan vielä noin 25 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa. Jäännös ote- ‘ 3 taan seokseen, jossa on 150 cm IN NaOH:n vesiliuosta ja 3 350 cm metyleenikloridia. Orgaaninen faasi erotetaan ja 3 pestään viisi kertaa yhteensä 500 cm :llä tislattua vettä, 30 kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin 3 saadaan 9 g karkeaa tuotetta, joka suspendoidaan 30 cm :nn sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seosta (50 - 50 tila-35 vuuksina). Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, 3 pestään kaksi kertaa yhteensä 10 cm :llä seosta, jossa 28 84727 on sykloheksaania ja etyyliasetaattia (50 - 50 tilavuuksina) , kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 6,6 g tuotetta, joka sulaa 148°C:ssa, joka liuotetaan 50 cm^siin 5 kiehuvaa asetonitriiliä; saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Saatua suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa 16 tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa yhteensä 3 20 cm :llä asetonitriiliä, joka on jäähdytetty noin 10 4°C:seen, kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C;ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 5 g N~(2-metoksi-5-fenoksifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyr-rolo[1,2-cJtiatsoli-7-karboksamidia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 158°C:ssa.
15 2-metoksi-5-fenoksianiliini voidaan valmistaa G.
Schiemann ja W. Winkelmuller, J. Prakt. Chem. 135, 101 (1932) .
7-kloroformyyli-3- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrroloZ"l, 2-cJ-tiatsolin hydrokloridi valmistettiin EP-patentissa nro 20 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 12
Liuokseen, jossa on 7,4 g 3-(2-pyridyylioksi)ani-liinia ja 8,1 g trietyyliamiinia 200 cm :ssä noin 60°C:seen kuumennettua dioksaania, lisätään viiden minuutin aikana 25 lämpötilavälillä 60 - 68°C, 12 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo Cl , 2-c_7tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa seitsemän tuntia, jonka jälkeen sitä sekoitetaan vielä 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa 30 (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa. Jäännös liuo- 3 tetaan 300 cm :iin metyleenikloridia. Saatua liuosta pes- 3 tään kaksi kertaa yhteensä 500 cm :llä tislattua vettä, 3 kaksi kertaa yhteensä 300 cm :llä IN NaOH:n vesiliuosta ja 3 kaksi kertaa yhteensä 500 cm :llä tislattua vettä, jonka 35 jälkeen se kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan 29 84727 kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa. Näin saadaan 15,8 g karkeaa tuotetta, joka 3 liuotetaan 100 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan 5 kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 20°C:ssa kolmen tunnin ajan. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pes- 3 tään kolme kertaa yhteensä 45 cm :llä asetonitriiliä ja 3 kolme kertaa yhteensä 90 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-10 tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 8,5 g N-/3-(2-py-ridyylioksi) fenyyli.7-3- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo/l, 2-cJ-tiatsoli-7-karboksamidia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 132°C:ssa.
3-(2-pyridyylioksi)aniliini voidaan valmistaa DE-15 patentissa nro 3 139 457 esitetyn menetelmän mukaisesti.
7-kloroformyyli-3-(4-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-A,2-c7tiatsolin hydrokloridi valmistettiin EP-patentissa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 13 20 Liuokseen, jossa on 3,9 g 3-(3-pyridyylioksi)ani- liinia ja 4,05 g trietyyliamiinia 150 cm3:ssä noin 65°C:sta dioksaania, lisätään viiden minuutin aikana lämpötilavä-·: Iillä 65 - 72°C, 6 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H- pyrrolo A, 2-cJtiatsolin hydrokloridia . Saatua liuosta kuu- 25 mennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa kuusi tuntia ja 30 minuuttia, jonka jälkeen sekoitusta jatketaan noin 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Jäännös liuotetaan ‘ : ' 3 300 cm :iin metyleenikloridia. Saatua liuosta pestään 3 30 kaksi kertaa yhteensä 300 cm :llä tislattua vettä, kaksi 3 kertaa yhteensä 300 cm :llä IN NaOH:n vesiliuosta ja kaksi kertaa yhteensä 300 cm3:llä tislattua vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipai- 35 neessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Näin saadaan 3 8,2 g karkeaa tuotetta, joka liuotetaan 50 cm :iin 30 8 4 7 2 7 kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 20°C:ssa kaksi tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kolme kertaa yhteensä 30 3 3 5 cm :llä asetonitriiliä ja kolme kertaa yhteensä 90 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 3,4 g N-/3-(3-pyridyylioksi)fenyyli^-3-(3-pyridyyli)-1H, 3H-pyrrolo/fl, 2-cl7tiatsoli-7-karboksamidia kermanväri-10 sinä kiteinä, jotka sulavat 154°C:ssa.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-cJ -tiatsolin hydrokloridi voidaan valmistaa EP-patentissa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
3-(3-pyridyylioksi)aniliini valmistettiin seuraa-15 valla tavalla: Suspensioon, jossa on 16,2 g 3-(3-pyridyylioksi) nitrobentseeniä ja 37,5 g rautajauhoa 40 cm :ssä tislattua vettä, joka on kuumennettu noin 90°C:seen, lisätään lämpötilavälillä 90 - 98°C, 0,4 g ferrikloridia. Saatua suspensiota kuumennetaan noin 98°C:ssa yksi tunti 20 ja 15 minuuttia, jonka jälkeen sitä sekoitetaan noin 20°C:ssa vielä 16 tuntia, lisätään 550 cm^ metyleeniklo-. . 3 ndia ja 75 cm tislattua vettä ja suodatetaan. Orgaani-·; nen faasi erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsul- faatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja 25 konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Näin saadaan 13,1 g karkeaa öljyä, joka kromatografoidaan kolonnissa, jonka halkaisija on 6 cm ja joka sisältää 450 g silikaa (0,02 - 0,045 mm). Eluointi suoritetaan etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksella 30 0,4 bar paineessa (40 kPa) keräämällä 150 cm :n reaktioi ta. Etyyliasetaatti-sykloheksaaniseoksella eluoinnin (50 -50 tilavuuksina) antamat 15 ensimmäistä fraktiota elimi-noidaan. Etyyliasetaatti-sykloheksaaniseoksella eluoinnin : (50-50 tilavuuksina) antamat viisi seuraavaa fraktiota 35 ja puhtaalla etyyliasetaatilla eluointia seuraavat viisi fraktiota yhdistetään ja konsentroidaan kuivaksi alipai- 3i 84727 neessa (20 iranHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Näin saadaan 8,4 g 3-(3-pyridyylioksi)aniliinia keltaisenoranssina nesteenä /Rf = 0,25; kromatografointi ohutlevysilikagee-lillä; eluentti:sykloheksaani-etyyliasetaatti (50 - 50 5 tilavuuksina)_7.
3-(3-pyridyylioksi)nitrobentseeni valmistettiin seuraavalla tavalla: Liuosta, jossa on 47,5 g 3-hydroksi- 3 pyridiiniä ja 33 g KOH-tabletteja 400 cm :ssä etanolia, kuumennetaan noin 80°C:ssa tunnin ajan. Liuotin haihdu-10 tetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 70°C:ssa ja 3 jäännös liuotetaan 350 cm :nn dimetyylisulfoksidia. Saatuun liuokseen lisätään 101 g 3-brominitrobentseeniä ja 0,1 g kuparijauhetta, jonka jälkeen sitä kuumenentaan kuivassa typpivirrassa noin 160°C:ssa tunnin ajan. Saatua 15 reaktioseosta jäähdytetään noin 20°C:ssa, lisätään 3 3 2 500 cm tislattua vettä ja 500 cm metyleenikloridia.
Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasia uutetaan kaksi 3 kertaa yhteensä 1 000 cm :11a metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistetään, pestään kolme kertaa yhteensä 3 20 1 500 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Saatu karkea öljy (77 g) tisla-:' · taan alipaineessa. Näin saadaan 41,8 g 3-(3-pyridyyliok- 25 si)nitrobentseeniä oranssinvärisenä nesteenä, joka kiehuu 165 - 175°C:ssa 0,1 mmHg (13,5 Pa) paineessa.
Esimerkki 14
Liuokseen, jossa on 15,7 g 3-aminobentsofenonia ja 16,1 g trietyyliamiinia 400 cin :ssä noin 65°C:ssa diok-30 saanissa, lisätään 15 minuutin aikana noin 65°C:ssa, 24 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrroloZl,2-c7tiat-solin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa kuusi tuntia, jonka jälkeen sekoitusta jatketaan 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdu- 35 tetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa.
: " 3 Jäännös liuotetaan 500 cm :iin metyleenikloridia ja 3 32 84727 saatua liuosta pestään kaksi kertaa yhteensä 200 cm :llä 3
tislattua vettä, neljä kertaa yhteensä 800 cm :llä IN
3
NaOH:n vesiliuosta ja viisi kertaa yhteensä 500 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaa-5 tiliä, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saatu tuote kromatografoidaan halkaisijaltaan 8,5 cm kolonnissa, joka sisältää 1 kg silikaa (0,02 - 0,045 cm). Eluointi suoritetaan sykloheksaanin 10 ja etyyliasetaatin seoksella 0,4 bar (40 kPa) paineessa 3 keräämällä 500 cm :n fraktioita. Etyyliasetaatti-syklo-heksaaniseoksella (60 - 40 tilavuuksina) eluoinnin antamat 10 ensimmäistä fraktiota sekä etyyliasetaatti-syklo-heksaaniseoksella (80 - 20 tilavuuksina) eluointia seu-15 raavat viisi fraktiota eliminoidaan. Etyyliasetaatti-syk-loheksaaniseoksella (80 - 20 tilavuuksina) eluoinnin antamat 10 seuraavaa fraktiota ja etyyliasetaatti-syklohek-saaniseoksella (90 - 10 tilavuuksina) eluointia seuraavat kaksi fraktiota yhdistetään ja konsentroidaan kuivaksi 20 alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saa- 3 daan 26,5 g karkeaa tuotetta, joka liuotetaan 150 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Saatua suodosta jäähdytetään noin 45°C:ssa 16 tuntia. Muodostuvat kiteet 25 erotetaan suodattamalla, pestään kolme kertaa yhteensä 3 : 90 cm :llä asetonitriiliä, joka on jäähdytetty noin 4°C;seen sekä kolme kertaa yhteensä 90 emeillä dietyyli- eetteriä ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 30 14 g fl-(3-bentsyylifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrro- -loCl.2-c7tiatsoli-7-karboksamidia kermanvärisinä kitenä, jotka sulavat l54°C:ssa.
3-aminobentsofenoni voidaan valmistaa R. Geigy ja W. Koenigs, Ber., 18, 2400 (1885) esitetyn menetelmän 35 mukaisesti.
33 84727 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-Cl, 2-o7tiatsoli-7-karboksamidin hydrokloridi valmistettiin EP-patentissa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti .
5 Esimerkki 15
Liuokseen, jossa on 4,6 g 3-amino-4'-klooribentso- 3 fenonia ja 4,05 g trietyyliamiinia 150 cm :ssä noin 66°C:sta dioksaania, lisätään viiden minuutin aikana läm-pötilavälillä 66 - 72°C, 6 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyri-10 dyyli)-1H, 3H-pyrrolo/fl, 2-c.7tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumenentaan samalla sekoittaen noin 100°C:n lämpötilassa kahdeksan tuntia, jonka jälkeen sitä sekoitetaan vielä noin 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa.
3 15 Jäännös liuotetaan 300 cm :iin metyleenikloridia. Saatua 3 liuosta pestään kaksi kertaa yhteensä 300 cm :llä tislat- 3 tua vettä, kaksi kertaa yhteensä 300 cm :llä 2N NaOH:n 3 vesiliuosta ja kaksi kertaa yhteensä 300 cm :llä tislattua vettä ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, 20 lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Näin saadaan 9,8 g karkeaa tuotetta, joka liuo- 3 tetaan 250 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuu-25 mana. Saatua suodosta jäähdytetään noin 10°C:ssa kolme tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kolme kertaa yhteensä 45 emeillä asetonitriiliä ja kolme kertaa yhteensä 90 emeillä dietyylieetteriä, kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C;ssa KOH-30 tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 3,2 g N-A3-(4-klooribentsyyli)fenyylj7-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-fl,2-c7tiatsoli-7-karboksamidia vaaleankeltaisina kiteinä, jotka sulavat 176°C:ssa.
3-amino-4'-klooribentsofenoni voidaan valmistaa ’ 35 F.E. King, T.J. King ja I.H.M. Muir, J. Chem. Soc., 5 '(1946) mukaan.
34 84727 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-fl,2-c_7 tiatsolin hydrokloridi valmistettiin EP-patentissa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 16 5 Liuokseen, jossa on 4,25 g 3-amino-3'-metyylibent- 3 sofenonia ja 4,05 g trietyyliamiinia 150 cm :ssa noin 64°C:sta dioksaania, lisätään viiden minuutin aikana läm-pötilavälillä 64 - 70°C, 6 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli) -1H,3H-pyrrolo/l,2-c7tiatsolin hydrokloridia. Saa-10 tua liuosta kuumenentaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa kahdeksan tuntia, jonka jälkeen sekoitusta jatketaan noin 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Jäännös liuotetaan 3 300 cm :iin metyleenikloridia. Saatua liuosta pestään kak- 3 15 si kertaa yhteensä 300 cm :llä tislattua vettä, kaksi kertaa yhteensä 300 cm :llä IN NaOH:n vesiliuosta ja kaksi 3 kertaa yhteensä 300 cm :11a tislattua vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipai-20 neessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Näin saadaan 9 g 3 karkeaa tuotetta, joka liuotetaan 75 cm :iin kiehuvaa ase-tonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiil-tä ja se suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 10°C:ssa kolme tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suo- : 3 25 dattamalla, pestään kolme kertaa yhteensä 30 cm :llä ase- tonitriiliä, joka on jäähdytetty noin 4°C: seen ja kolme 3 kertaa yhteensä 90 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg, 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tab-lettien läsnä ollessa. Näin saadaan 2,4 g N-^3-(3-metyy-30 libentsyyli)fenyylj7-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l/2-cJ -tiatsoli-7-karboksamidia beigenvärisinä kiteinä, jotka sulavat 164°C:ssa.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-/1,2-c7tiatsolin hydrokloridi voidaan valmistaa EP-paten-35 tissa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
35 84727 3-amino-31-metyylibentsofenoni voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Suspensioon, jossa on 6,8 g 3'-metyy- 3 li-3-nitrobentsofenonia seoksessa, jossa on 80 cm etanolia ja 30 cmJ konsentroitua suolahappoa, lisätään 10 mi-5 nuutin ajan lämpötilavälillä 40 - 80°C, 19 g tinaklori-dia dihydraattina. Saatua suspensiota kuumennetaan noin 85°C:ssa kolme tuntia, jonka jälkeen sitä sekoitetaan noin 20°C:ssa vielä 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Jäännös suspendoi-10 daan 300 cm^riin tislattua vettä. Saatuun suspensioon lisätään sekoittamalla noin 20°C:ssa 100 cm 10N NaOHrn vesiliuosta ja sitä uutetaan kolme kertaa yhteensä 550 emillä dietyylieetteriä. Eetteriuutteet yhdistetään, pestään kak- 3 si kertaa yhteensä 300 cm :llä tislattua vettä, kuivataan 15 vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saadaan 5,7 g 31-metyylibentsofenonia keltaisina kiteinä, jotka sulavat 110°C:ssa.
20 3'-metyyli-3-nitrobentsofenoni voidaan valmistaa K. Dey, C. Eaborn ja D.R.M. Walton, Organometal Chem.
Syn., 1, 151 (1971) mukaan.
Esimerkki 17
Liuokseen, jossa on 4,55 g 3-amino-41-metoksibent- 3 25 sofenonia ja 4,05 g trietyyliamiinia 100 cm :ssä noin 62°C:ssa dioksaanissa, lisätään 15 minuutin aikana lämpötilavälillä 62 - 65°C, 6 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyy-li)-1H, 3H-pyrrolo/~l, 2-o7tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa 30 viisi tuntia, jonka jälkeen sekoitusta jatketaan 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Jäännös liuotetaan 200 cm^:iin metyleenikloridia, ja saatua liuosta pestään kaksi ker- 3 taa yhteensä 200 cm :llä tislattua vettä, kaksi kertaa 3 35 yhteensä 200 cm :llä IN NaOH:n vesiliuosta ja kolme ker- 3 taa yhteensä 300 cm :llä tislattua vettä, kuivataan 36 84727 vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saadaan 6,7 g tuotetta, joak kromatografoidaan halkaisijaltaan 5 5,5 cm kolonnissa, joka sisältää 500 g silikaa (0,02 - 0,045 mm). Eluointi suoritetaan etyyliasetaatilla 0,4 bar 3 (40 kPa) paineessa keräämällä 250 cm :n fraktioita. Yhdeksän ensimmäsitä fraktiota eliminoidaan. Kuusi seuraavaa fraktiota yhdistetään ja konsentroidaan kuivaksi alipai-10 neessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saadaan 3 5 g karkeaa tuotetta. Tämä liuotetaan 40 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivi-hiiltä ja se suodatetaan kuumana. Saatua suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa kaksi tuntia. Muodostuvat kiteet ero-15 tetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa yhteensä 3 15 cm :llä asetonitriiliä, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen sekä kaksi kertaa yhteensä 20 cm^rllä dietyyli-eetteriä ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 20 3,9 g N-/~3- (4-metoksibentsyyli) fenyylj7-3- (3-pyridyyli) - 1H, 3H-pyrroloZ~l, 2-c7tiatsoli-7-.karboksamidia kermanväri-sinä kiteinä, jotka sulavat 140°C:ssa.
3-amino-4 '-metoksibentsofenoni voidaan valmistaa H. Oelschlager, Arzneim. Forsch., 8, 532 (1958) mukaisesti. 25 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo- [\,2-cJtiatsolinhydrokloridi voidaan valmistaa EP-paten-tissa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti. Esimerkki 18
Liuokseen, jossa on 5,75 g 3-(3-aminobentsyyli)- 3 30 pyridiiniä ja 4,65 g trietyyliamiinia 120 cm :ssä noin 50°C:ssa dioksaanissa, lisätään 25 minuutin aikana lämpö-tilavälillä 50 - 85°C, 6,9 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyri-dyyli)-1H, 3H-pyrrolo/"l, 2-cJtiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa 35 kuusi tuntia, jonka jälkeen sekoitusta jatketaan 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 37 04727 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Jäännös liuotetaan 350 emaliin metyleenikloridia ja saatua liuosta pestään kaksi kertaa 3 yhteensä 200 cm :llä tislattua vettä, kaksi kertaa yhteen- 3 sä 200 cm :llä 2N NaOH:n vesiliuosta ja kolme kertaa yh- 3 5 teensä 450 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Saatu tuote kromatogra-foidaan halkaisijaltaan 8 cm:n kolonnissa, joka sisältää 10 500 g silikaa (0,02 - 0,045 mm). Eluointi suoritetaan etyyliasetaatin ja metanolin seoksella 0,4 bar (40 kPa) 3 paineessa keräämällä 500 cm :n fraktioita. Puhtaalla etyyliasetaatilla eluoinnin antamat 19 ensimmäistä fraktiota eliminoidaan. Puhtaalla etyyliasetaatilla eluoinnin anta-15 mat seuraavat kaksi fraktiota ja etyyliasetaatti-metanoli-seoksella (90 - 10 tilavuuksina) eluoinnin antamat kaksi seuraavaa fraktiota yhdistetään ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saa- 3 daan 8 g karkeaa tuotetta. Tämä liuotetaan 50 cm :iin kie- 20 huvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Saatua suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa yksi tunti. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa yhteensä 3 . . 20 cm :llä asetonitriiliä, joka on jäähdytetty noin 3 25 4°C:seen sekä kaksi kertaa yhteensä 40 cm :llä dietyyli-eetteriä ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 4,9 g N-(3-nikotinyylifenyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-[\,2-c7tiatsoli-7-karboksamidia kermanvärisinä kiteinä, 30 jotka sulavat 160°C:ssa.
! 3-(3-aminobentsyyli)pyridiini voidaan valmistaa T. Hogberg, B. Ulgg, A.L. Renyi ja S.B. Ross, J. Med.
Chem., 24, 1499 (1981) mukaisesti.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo- 35 [\,2-c7ifciatsoli-7-karboksamidin hydrokloridi valmistet- 38 84727 tiin EP-patentissä nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti .
Esimerkki 19
Liuokseen, jossa on 3,95 g 2-(3-aminobentsoyyli)py- 3 5 ridiiniä ja 4,05 g trietyyliamiinia 100 cm :ssä noin 60°C:ssa dioksaanissa, lisätään 15 minuutin aikana lämpö-tilavälillä 60 - 67°C, 6 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyy-li)-1H,3H-pyrrolo/l,2-c7tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumenentaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa 10 viisi tuntia, jonka jälkeen sekoitusta jatketaan 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2.7 kPa) noin 60°C:ssa. Jäännös liuotetaan 200 cm :iin metyleenikloridia. Saatua liuosta pestään kaksi kertaa 3 yhteensä 200 cm :llä tislattua vettä, kaksi kertaa yh- 3 15 teensä 200 cm :llä IN NaOHrn vesiliuosta ja kolme kertaa yhteensä 300 cm^:llä tislattua vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saadaan 3,7 g tuotetta, 20 joka kromatografoidaan halkaisijaltaan 5 cm:n kolonnissa, joka sisältää 400 g silikaa (0,02 - 0,045 mm). Eluointi .. . suoritetaan etyyliasetaatilla 0,4 bar (40 kPa) paineessa 3 keräämällä 400 cm :n fraktioita. Kahdeksan ensimmäistä fraktiota eliminoidaan. Viisi seuraavaa fraktiota yhdis-25 tetään ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2.7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saadaan 1,9 g karkeaa tuotet- 3 ta. Tämä liuotetaan 13 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Saatua suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa 30 16 tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, 3 pestään kaksi kertaa yhteensä 6 cm :llä asetonitriiliä, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen sekä kaksi kertaa yh- ' " " 3 teensä 20 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien 35 läsnä ollessa. Näin saadaan 1,4 g N-/3-(2-pyridyylikarbo-nyyli) fenyylj7-3- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrroloA, 2-c7tiat-^oli-7-karboksamidia kermanvärisinä kiteinä, jotka su- 39 84727 lavat 165°C:ssa.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-[\,2-cJ tiatsoli-7-karboksamidin hydrokloridi valmistettiin 5 EP-patentissa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
2-(3-aminobentsyyli)pyridiini voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Liuokseen, jossa on 19 g 2-(3-nitro- 3 bentsyyli)pyridiiniä 360 cm :ssä 3,7N etanolin hydroklori-dia, lisätään 45 minuutin aikana noin 3°C:ssa 63 g tina-10 kloridia dihydraattina. Saatua liuosta sekoitetaan noin 4°C:ssa 1 tunti ja 30 minuuttia, noin 20°C:ssa yksi tunti ja 30 minuuttia sekä noin 80°C:ssa yksi tunti ja 30 minuuttia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Jäännös otetaan 200 cm3:iin tislattua vet-15 tä. Vesiliuoksen pH säädetään noin ll:sta lisäämällä 10N NaOH:n vesiliuosta noin 25°C:ssa, kyllästetään NaCl:lla, jonka jälkeen sitä uutetaan kolme kertaa yhteensä 600 3 cm :llä dietyylieettenä. Eetteriuutteet yhdistetään, pestään kolme kertaa yhteensä 300 cm3:llä NaCl:n kylläis-20 tä vesiliuosta, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 40°C:ssa. Näin saadaan 15,8 g karkeaa tuotetta, joka kro-matografoidaan halkaisijaltaan 8 cm:n kolonnissa, joka si-25 sältää 500 g silikaa (0,02 - 0,045 mm). Eluointi suoritetaan sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (50 -50 tilavuuksina) paineessa 0,4 bar (40 kPa) keräämällä 3 400 cm :n fraktioita. Seitsemän ensimmäistä fraktiota eliminoidaan. Seuraavat seitsemän fraktiota yhdistetään ja 30 konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saadaan 12 g 2-(3-aminobentsyyli)pyridiiniä punaisena öljynä, jota käytetään sellaisenaan - · tulevissa synteeseissä.
2-(3-nitrobentsyyli)pyridiini voidaan valmistaa 35 A.R. Hands ja A.R. Katritzky, J. Chem. , Soc., 1754 (1958) .·. mukaisesti.
*· 40 84727
Esimerkki 20
Liuokseen, jossa on 4,1 g 3-(2-teonyyli)aniliinia ja 4,05 g trietyyliamiinia 150 cm :ssä noin 70°C:sta di-oksaania, lisätään 10 minuutin aikana lämpötilavälillä 5 70 - 82°C, 6 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyr- rolo/1,2-c7tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa seitsemän tuntia, jonka jälkeen sekoitusta jatketaan noin 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg, 2,7 10 kPa) noin 60°C:ssa. Jäännös liuotetaan 350 cm^:iin mety-leenikloridia. Saatua liuosta pestään kaksi kertaa yhteen- 3 sä 300 cm :llä tislattua vettä, kaksi kertaa yhteensä 3 300 cm :llä 2N NaOH:n vesiliuosta 3a kaksi kertaa yhteen-3 sä 300 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömällä 15 magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Näin saadaan 10 g karkeaa tuotet- 3 ta, joka liuotetaan 250 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä.
Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suo- 20 datetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa 16 tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pes- 3 - - tään kaksi kertaa yhteensä 50 cm :llä asetonitriiliä ja ; : 3 kolme kertaa yhteensä 90 cm :11a dietyylreetteriä ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-25 tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 5 g N-Z^3- (2-teonyyli) fenyyli7-3- (3-pyridyyli)-1H,SH-pyrroloA, 2-cJ-.·. tiatsoli-7-karboksamidia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 172°C:ssa.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo- 30 Cl,2-c7tiatsolin hydrokloridi voidaan valmistaa EP-paten- tissa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
3-(2-teonyyli)aniliini voidaan valmistaa seuraaval- • - la tavalla: Suspensioon, jossa on 6,8 g 3-(2-teonyyli)- 3 nitrobentseeniä 130 cm :ssä 3,7N etanolin hydrokloridia, 35 lisätään 40 minuutin ajan n. 4°C:ssa, 22,8 g tinaklori-dia dihydraattina. Saatua suspensiota sekoitetaan noin 4i 84727 20°C:ssa yksi tunti, jonka jälkeen saatua liuosta kuumennetaan noin 78°C:ssa yksi tunti. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Saatu 3 jäännös otetaan seokseen, jossa on 50 cm tislattua vet-5 tä ja 100 cm^ dietyylieetteriä, johon lisätään noin 15°C:ssa 10N NaOHrn vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotetaan ja ve- 3 sifaasia uutetaan neljä kertaa yhteensä 400 cm :llä dietyylieetteriä. Eetteriuutteet yhdistetään, pestään kolme 3 kertaa yhteensä 300 cm :llä tislattua vettä, kuivataan 10 vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 40°C:ssa. Näin saadaan 5.7 g 2-(3-teonyyli)aniliinia keltaisina kiteinä, jotka sulavat 105°C:ssa.
15 2-(3-teonyyli)nitrobentseeni voidaan valmistaa R. Goncalves, M.R. Kegelman ja E.V. Brown, J. Org. Chem., 17, 705 (1952) mukaan.
Esimerkki 21
Liuokseen, jossa on 3,7 g 3-aniliinianiliinia ja 20 4,05 g trietyyliamiinia 150 emeissä noin 65°C:ssa diok- saanissa, lisätään viiden minuutin aikana lämpötilavä-lillä 65 - 70°C, 6 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrroloAr2-c7tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa seitsemän tun-25 tia, jonka jälkeen sekoitusta jatketaan 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Jäännös liuotetaan 300 cm^:iin metyleeni-kloridia ja saatua liuosta pestään kaksi kertaa yhteensä 3 300 cm :llä tislattua vettä, kaksi kertaa yhteensä 300 3 30 cm :llä 2N NaOH:n vesiliuosta ja kolme kertaa yhteensä 3 300 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2.7 kPa) noin 60°C:ssa. Näin saadaan 8,4 g karkeaa tuo- 3 35 tetta, joka liuotetaan 50 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se 42 84727 suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa 16 tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, 3 pestään kolme kertaa yhteensä 45 cm :llä asetonitriiliä 3 ja kolme kertaa yhteensä 90 cm :llä dietyylieetteriä ja 5 kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 0,3 g tuotetta, joka sulaa 140°C:ssa. Kiteytyksen emänesteet konsentroidaan kuivaksi alipaineessa 820 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Näin saadaan 7,5 g tuotetta, joka kromatogra-10 foidaan halkaisijaltaan 6 cm kolonnissa, joka sisältää 480 g silikaa (0,02 - 0,045 mm). Eluointi suoritetaan etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksella (80 - 20 tila- 3 vuuksina) 0,4 bar (40 kPa) paineessa keräämällä 200 cm :n fraktioita. Yhdeksän ensimmäistä fraktiota eliminoidaan.
15 Yhdeksän seuraavaa fraktiota yhdistetään ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saadaan 5,2 g tuotetta, joka yhdistetään ensimmäisestä kiteytyksestä saatuun tuotteeseen ja joka 3 liuotetaan 55 cm :iin kiehuvaa aseonitriiliä. Saatuun 20 liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Saatua suodosta jäähdytetään noin 4°C;ssa 16 tun--- . tia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 3 kolme kertaa yhteensä 30 cm :llä asetonitriiliä, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen sekä kolme kertaa yhteensä 3 25 90 cm :llä dietyylieetteriä, ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 2,4 g N-(3-aniliinifenyyli)-3-(3-py-ridyyli) -1H, 3H-pyrrolo/l, 2-c_/tiatsoli-7-karboksamidia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 158°C;ssa.
30 3-aniliini-aniliini voidaan valmistaa H. Wieland ja W. Rheinheimer, Annalen, 423, 1 (1931) mukaisesti.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo-fl,2-c7tiatsoli-7-karboksamidin hydrokloridi valmistettiin EP-patentissa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mu-35 kaisesti.
43 84727
Esimerkki 22
Liuokseen, jossa on 3,5 g 3-bentsyylianiliinia ja 3,9 g trietyyliamiinia 100 emeissä noin 60°C:sta dioksaa-nia, lisätään 25 minuutin aikana lämpötilavälillä 60 -5 65°C, 5,7 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrro- loA,2-c7tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:n lämpötilassa kuusi tuntia, jonka jälkeen sitä sekoitetaan vielä noin 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 10 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa. Jäännös liuotetaan 3 250 cm :iin metyleenikloridia. Saatua liuosta pestään 3 kaksi kertaa yhteensä 160 cm :llä tislattua vettä, kaksi 3 kertaa yhteensä 200 cm :llä IN NaOHtn vesiliuosta ja vii- 3 si kertaa yhteensä 500 cm :llä tislattua vettä, ja kuiva-15 taan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saadaan 3 5 g karkeaa tuotetta, joka liuotetaan 50 cm :nn kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivi-20 hiiltä ja se suodatetaan kuumana. Saatua suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa yksi tunti. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 10 emeillä asetonitriiliä, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen ja kaksi kertaa yhteen-3 sä 20 cm :11a dietyylieetteriä, kuivataan alipaineessa '· 25 (20 mmHg? 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ol lessa. Näin saadaan 2,4 g N-(3-bentsvvlifenvvli)-3-(3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrroloA, 2-c_7tiatsoli-7-karboksamidia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 139,5°C:ssa.
3-bentsyylianiliini voidaan valmistaa H. Oelschalager, 30 Chem. Ber., 89, 2025 (1956) mukaan.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-A/2-c7tiatsolin hydrokloridi valmistettiin EP-patentis-sa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 23 35 Liuokseen, jossa on 6 g 3-fenyylitioaniliinia ja 6,1 g trietyyliamiinia 200 cm^sssä noin 60°C:sta dioksaa- 44 84727 nia, lisätään viiden minuutin aikana lämpötilavälillä 60 - 68°C, 9 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrro-lo[l,2-c]tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa seitsemän tun-5 tia, jonka jälkeen sekoitusta jatketaan noin 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg, 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Jäännös liuotetaan 300 cm3:iin mety-leenikloridia. Saatua liuosta pestään kaksi kertaa yhteensä 300 cm3:llä tislattua vettä, kaksi kertaa yhteen-10 sä 300 cm3:llä 2N NaOH:n vesiliuosta ja kaksi kertaa yhteensä 300 cm3:llä tislattua vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Näin saadaan 11,5 g karkeaa 15 tuotetta, joka liuotetaan 110 cm3:iin kiehuvaa asetonit-riiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 10 °C:ssa yksi tunti. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kolme kertaa yhteensä 45 cm3:llä asetonit-20 riiliä ja kolme kertaa yhteensä 90 cm3:llä dietyylieette-riä ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 7,2 g N-(3-fenyylitiofenyyli)-3-(3-pyridyyli)~1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]tiatsoli-7-karboksamidia kermanvärisinä kiteinä, 25 jotka sulavat 152°C:ssa.
3-fenyylitioaniliini voidaan valmistaa BE-paten-tissa nro 765 558 esitetyn menetelmän mukaisesti.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]tiatsolin hydrokloridi voidaan valmistaa EP-paten-30 tissa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 24
Liuokseen, jossa on 4 g 4-(3-aminobentsyyli)pyri-diiniä ja 4,05 g trietyyliamiinia 100 cm3:ssä noin 65 eC:sta dioksaania, lisätään 15 minuutin aikana lämpöti--;\35 lavälillä 65 - 70°C, 6 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)- « 84727 lH,3H-pyrrolo[l,2-c]tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:n lämpötilassa kuusi tuntia ja 30 minuuttia, jonka jälkeen sitä sekoitetaan vielä noin 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haih-5 dutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:n lämpötilassa. Jäännös liuotetaan 300 cm3:iin metyleeniklori-dia. Saatua liuosta pestään 100 cm3:llä tislattua vettä, 100 cm3:llä IN Na0H:n vesiliuosta ja viisi kertaa yhteensä 500 cm3:llä tislattua vettä ja kuivataan vedettömällä 10 magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saadaan 6,5 g karkeaa tuotetta, joka liuotetaan 300 cm3:iin kiehuvaa asetonit-riiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja 15 se suodatetaan kuumana. Saatua suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa 16 tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa yhteensä 20 cm3:llä asetonit-riiliä, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen ja kaksi kertaa yhteensä 40 cm3:llä dietyylieetteriä, kuivataan alipai-20 neessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 5,5 g N-(3-isonlkotinyyli-fenyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]tiatsoli-7-karboksamldia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 186 °C:ssa.
25 4-(3-aminobentsyyli)pyridiini voidaan valmistaa F.
Sauter, P. Stanetty ja A. Mesbah, Monatsh., 107, 1449 (1976) mukaisesti.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo[1,2- c]tiatsolin hydrokloridi valmistettiin EP-patentissa nro 30 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 25
Liuokseen, jossa on 4,1 g 3-amino-4-klooribentso-fenonia ja 3,65 g trietyyliamiinia 80 cm3:ssä noin 60 °C:sta dioksaania, lisätään 15 minuutin aikana lämpötila-35 välillä 60 - 62°C, 5,4 g (+)-3-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrro- 46 84727 lo[l,2-c]tiatsoli-7-karboksyylihapon happokloridin hyd-rokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa viisi tuntia ja 40 minuuttia, jonka jälkeen sekoitusta jatketaan noin 20°C:ssa 16 tuntia.
5 Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Jäännös liuotetaan 250 cm3:iin metyleeniklori-dia. Saatua liuosta pestään kaksi kertaa yhteensä 200 cm3:llä tislattua vettä, 100 cm3:llä 2N NaOH:n vesiliuosta ja kolme kertaa yhteensä 300 cm3:llä tislattua vettä, 10 kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 45°C:ssa. Näin saadaan 8,5 g karkeaa tuotetta, joka liuotetaan 50 cm3:iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g 15 aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdy tetään noin 4°C:ssa yksi tunti. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa yhteensä 30 cm3:llä asetonitriiliä, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen ja kaksi kertaa yhteensä 60 cm3:llä dietyylieetteriä ja 20 kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 3,7 g (+)N-(2-kloori-5-bentsyylifenyyli)-3-(3-pyridyyli)~1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]tiatsoll-7-karboksamidia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 154°C:ssa. [a]20 = +48,5 ± 0,8° (c = 0,86; 25 dimetyyliformamidi).
(+)-7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]tiatsolin hydrokloridi valmistettiin esimerkissä 2 esitetyn tavan mukaisesti.
3-amino-4-klooribentsofenoni voidaan valmistaa D. 30 Maron ja C. Fox, Ber., 47, 2774 (1914) mukaisesti.
Esimerkki 26
Liuokseen, jossa on 3,4 g 3'-amino-2-metoksibent-sofenonia ja 3,05 g trietyyliamiinia 90 cm3:ssä noin 62 eC:sta dioksaania, lisätään 15 minuutin aikana lämpötila-- 35 välillä 62 - 69°C, 4,5 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)- 47 84727 lH,3H-pyrrolo[l,2-c]tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa kuusi tuntia, jonka jälkeen sekoitusta jatketaan noin 20 °C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 5 nunHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Jäännös liuotetaan 250 cm3:iin metyleenikloridia. Saatua liuosta pestään 100 cm3:llä tislattua vettä, kaksi kertaa yhteensä 200 cm3:llä IN NaOH:n vesiliuosta ja kolme kertaa yhteensä 300 cm3:llä tislattua vettä, kuivataan vedettömällä mag-10 nesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 45°C:ssa. Näin saadaan 6,8 g karkeaa tuotetta, joka liuotetaan 60 cm3:iin kiehuvaa asetonitrii-liä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se 15 suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 4eC:ssa yksi tunti. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa yhteensä 30 cm3:llä asetonitriiliä, joka on jäähdytetty noin 4eC:seen ja kolme kertaa yhteensä 60 cm3:llä dietyylieetteriä ja kuivataan alipaineessa 20 (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ol lessa. Näin saadaan 4,1 g N-[3-(2-metoksibentsyyli)f e-nyyll]-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]tiatsoll-7-karboksamidia valkoisina kitenä, jotka sulavat 184°C:ssa.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo-[1, 25 2-c]tiatsolin hydrokloridi voidaan valmistaa EP-patentis- sa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
3'-amino-2-metoksibentsofenoni voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Suspensioon, jossa on 3,9 g 2-metok-si-3'-nitrobentsofenonia seoksessa, jossa on 40 cm3 eta-30 nolia ja 15,2 cm3 konsentroitua (11,7N) suolahappoa, joka on kuumennettu noin 62°C:seen, lisätään viiden minuutin aikana lämpötilavälillä 62 - 66eC, 10,3 g tinakloridia dihydraattina. Saatua liuosta kuumennetaan noin 80°C:ssa neljä tuntia, lisätään 1 g tinakloridia dihydraattina ja - 35 kuumennetaan noin 80°C:ssa yksi tunti lisää, jonka jäi- 48 8 4 7 2 7 keen sitä sekoitetaan noin 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (820 mmHg; 2,7 kPa) noin 50 °C:ssa. Jäännös liuotetaan 40 cm3:iin tislattua vettä, ja saadun liuoksen pH säädetään, pitämällä lämpötila lähellä 5 10°C, lähellä 13 lisäämällä 50 cm3 10N NaOH:n vesiliuos ta, jonka jälkeen sitä uutetaan kolme kertaa yhteensä 150 cm3:llä metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistetään, pestään kaksi kertaa yhteensä 200 cm3:llä tislattua vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisä-10 tään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 40°C:ssa. Näin saadaan 3,4 g 3'-amino-2-metoksibentsofenonia viher-tävänkeltäisinä kiteinä, jotka sulavat 81°C:ssa.
2-metoksi-3'-nitrobentsofenoni voidaan valmistaa 15 seuraavalla tavalla: Suspensiota, jossa on 3,6 g 2-hydr-oksi-3'-nitrobentsofenonia, 4 g kaliumkarbonaattia ja 4,2 g metyylijodidia 100 cm3:ssä asetonia, kuumennetaan noin 56°C:ssa 16 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 40°C:ssa. Saatu kiinteä jään-20 nös liuotetaan seokseen, jossa on 80 cm3 tislattua vettä ja 50 cm3 etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi erotetaan ja veslfaasia uutetaan kaksi kertaa yhteensä 100 cm3:llä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistetään, pestään kolme kertaa yhteensä 90 cm3:llä tislattua vettä, kuiva-25 taan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saadaan 3,8 g karkeaa tuotetta, joka suspendoidaan 25 cm3:-iin isopropyylin oksidia noin 4°C:ssa. Muodostuvat kiteet 30 erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa yhteensä 10 cm3:llä isopropyylin oksidia, joka on jäähdytetty noin 4°C:seen, kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 3,3 g 2-metoksi-3'-nitrobentsofenonia beigenvärisinä kiteinä, - 35 jotka sulavat 94eC:ssa.
49 84727 2- hydroksi-3'-nitrobentsofenoni voidaan saada I.H. Bowen ja J.R. Lewis, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 683 (1972) mukaisesti.
Esimerkki 27 5 Liuokseen, jossa on 6,57 g 3-kinnamoyylianiliinia ja 5,95 g trietyyliamiinia 165 cm3:ssä noin 60eC:ssa di-oksaanissa, lisätään 10 minuutin aikana lämpötilavälillä 60 - 75°C:ssa, 8,8 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-lH,-3H-pyrrolo[1,2-c]tiatsolin hydrokloridia. Saatua liuosta 10 kuumennetaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa kuusi tuntia ja 30 minuuttia, jonka jälkeen sekoitusta jatketaan 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Jäännös liuotetaan 500 cm3:iin metyleenikloridia ja saatua liuosta pestään neljä 15 kertaa yhteensä 650 cm3:llä tislattua vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50°C:ssa. Näin saadaan 13,5 g karkeaa tuotetta, joka liuotetaan 300 cm3:iin kie-20 huvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Saatua suodosta jäähdytetään noin 4°C:ssa 16 tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kolme kertaa yhteensä 60 cm3:llä asetonitriiliä ja kuivataan alipaineessa (20 25 mmHg; 2,7 kPa) noin 20eC:ssa KOH-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 7,1 g N-(3-kinnamoyylifenyyli)-3-(3-py-ridyyli)-lH,3H-pyrrolo[1,2-c]tiatsoli-7-karboksamidia beigenvärisinä kiteinä, jotka sulavat 190°C:ssa.
3- kinnamoyylianiliini voidaan valmistaa W. Davey 30 ja J.R. Gwilt, J. Chem., Soc., 1008 (1957) mukaisesti.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo-[,2- c]tiatsoli-7-karboksamidin hydrokloridi valmistettiin EP-patentissa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
so 84727
Esimerkki 28
Liuokseen, jossa on 4,8 g 3-amino-4-dimetyyli-aminobentsofenonia ja 4,05 g trietyyliamiinia 150 cm3:ssä noin 70°C:sta dioksaania, lisätään viiden minuutin aikana 5 lämpötilavälillä 70 - 76°C, 6 g 7-kloroformyyli-3-(3-py-ridyyli)-lH,3H-pyrrolo[1,2-c]tiatsolin hydrokloridia. Saatua suspensiota kuumenentaan samalla sekoittaen noin 100°C:ssa seitsemän tuntia ja 10 minuuttia, jonka jälkeen sitä sekoitetaan noin 20°C:ssa 16 tuntia. Liuotin haihdu-10 tetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60eC:ssa.
Jäännös liuotetaan 300 cm3:iin metyleenikloridia. Saatua liuota pestään kaksi kertaa yhteensä 300 cm3:llä tislattua vettä, kaksi kertaa yhteensä 300 cm3:llä IN NaOHtn vesiliuosta ja kaksi kertaa yhteensä 300 cm3:llä tislat-15 tua vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60 °C:ssa. Näin saadaan 10,1 g karkeaa tuotetta, joka liuotetaan 80 cm3:iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuok-20 seen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan kuumana. Suodosta jäähdytetään noin 20°C:ssa kaksi tuntia. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa yhteensä 50 cm3:llä asetonitriiliä ja kolme kertaa yhteensä 90 cm3:llä dietyylieetteriä, kuivataan alipai-25 neessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20°C:ssa K0H-tablettien läsnä ollessa. Näin saadaan 2,4 g N-(5-bentsyyli-2-dime-tyyliamlnofenyyli)-3-(3-pyridyyll)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]-tiatsoli-7-karboksamidia keltaisina kiteinä, jotka sulavat 186°C:ssa.
30 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo[l,2- c]tiatsolin hydrokloridi valmistettiin EP-patentissa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti.
3-amino-4-dimetyyliaminobentsofenoni valmistettiin seuraavalla tavalla: Vetyä kuplitettiin kolme tuntia noin ‘--•^35 20°C:ssa suspensioon, jossa oli 5,4 g 4-dimetyyliamino- si 84727 3-nitrobentsofenonia ja 2,7 g Raney-nikkeliä, joka oli aktivoitu 100 cm3:ssä etyyliasetaattia. Suspensio suodatettiin ja suodos konsentroitiin kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60°C:ssa. Näin saatiin 5 g tuo-5 tetta, joka liuotettiin 200 cm3:iin etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seosta (40 - 60 tilavuuksina). Saatu liuos laskettiin 4 cm halkaisijaltaan olevan kolonnin läpi, joka sisälsi 10 g silikaa (0,02 - 0,045 mm). Eluaatti konsentroitiin kuivaksi alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 10 60eC:ssa. Näin saatiin 4,8 g 3-amino-4-dimetyyliamino- bentsofenonia oranssinvärisenä öljynä [Rf = 0,6; kromato-grafointi silikageeliohutlevyllä; eluantti:sykloheksaani-etyyliasetaatti (60 - 40 tilavuuksina)].
4-dimetyyliamino-3-nitrobentsofenoni valmistettiin 15 D. Maron ja C. Fox, Ber., 47, 2774 (1914) mukaisesti.
Claims (2)
- 52 84727 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-fenyyli-lH,3H-pyrrolo[1,2-c]tiatsoli-7-karboksiamidien 5 valmistamiseksi, joiden yleiskaava on (I) CONH X - Ar S/\J\R-(I) 10 jossa R on vety- tai halogeeniatomi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksiryhmä tai dialkyyliaminoryhmä, jonka kummatkin alkyyliryhmät sisältävät 1-4 hiiliatomia, Ar on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeeniatomil-15 la, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä tai 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksiryhmällä tai Ar on pyri-dyyli- tai tienyliryhmä ja X on happi- tai rikkiatomi tai metyleeni-, karbonyyli-, imino- tai vinyleenikarbonyyli-ryhmä, raseemisina yhdisteinä, pyrrolotiatsoliryhmän 3-20 asemassa olevasta asymmetrisestä hiiliatomista johtuen enantiomeereinä ja näiden enantiomeerien seoksina, sekä farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että A) amiini, jonka yleiskaava on (II) '25 H,K _/V X - Ar [ (H) 30 jossa R, X ja Ar tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan raseemisen tai optisesti aktiivisen hapon kanssa, jonka kaava on (III) COOH .35 ίΫ) (III) ✓ J N 0 53 84727 tai tämän hapon reaktiivisen johdannaisen kanssa, minkä jälkeen näin saatu yhdiste eristetään ja tarvittaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi additiosuolak-si, tai
- 5 B) valmistetaan suspensio 1 haposta, jonka kaava (V) yv Sy\-^COOH N—¢. I I (V) ^ t N - CHO 10 jossa symboli * tarkoittaa merkkiä +, - tai ± riippuen siitä onko yhdiste oikealla tai vasemmalla kiertävä tai raseeminen, trietyyliamiinista ja p-tolueenisulfonyyli-kloridista sekä suspensio 2 yhdisteestä, jonka kaava on 15 (VIII) C1CH„ - CH - C0NH_^\-X " Ar ^ | (VIII) C1 R~V 2. jossa R, Ar ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja trietyyliamiinista, ja että suspensiot 1 ja 2 saatetaan reagoimaan keskenään, minkä jälkeen näin saatu yhdiste eristetään ja tarvittaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 54 84727 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara N-fenyl-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxi-5 amider med den allmänna formeln (I) CONH X - Ar . iYiir-U 10 väri R är en väte- eller halogenatom, en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer eller en dialkylaminogrupp, vars bäda alkylgrupper innehäller 1-4 kolatomer, Ar är en fenyl-grupp, vilken kan vara substituerad med en halogenatom, 15 en alkylgrupp med 1-4 kolatomer eller en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer eller Ar är en pyridyl- eller tienylgrupp och X är en syre- eller svavelatom eller en metylen-, karbonyl-, imino- eller vinylenkarbonylgrupp, i form av racemiska föreningar, pä grund av en asymmetrisk kolatom 20. pyrrolotiazolgruppens 3-ställning i form av enantiome-rer och blandningar av dessa enantiomerer, samt farma-ceutiskt godtagbara salter, kännetecknat dä-rav, att A) man omsätter en amin med den allmänna formeln 25 (II) γΥΥ"" 30 väri R, X och Ar har ovan angivna betydelse, med en race-misk eller optiskt aktiv syra med formeln (III) C00H S/\As n—v I I (m) 55 84727 eller ett reaktivt derivat av denna syra, varefter man isolerar den sälunda erhällna föreningen och vid behov omvandlar till ett farmaceutiskt godtagbart salt, eller 5 B) man framställer en suspension 1 av en syra med formeIn (V) S^^V^iCOOH N_ I ~ (V) ^ V) 1 M - CHO 10 vari symbolen * betecknar tecknet +, - eller ± beroende ρά om föreningen är höger- eller vänstervridande eller racemisk, av trietylamin och p-toluensulfonylklorid samt en suspension 2 av en syra med formeln (VIII) 15 C1CH„ - CH - C0NH_/^\_X * Ar + I (VIII) C1 R^V 20 väri R, Ar och X har ovan angivna betydelse, och av trietylamin, och att man omsätter suspensionerna 1 och 2 med varandra, varefter man isolerar den sälunda erhällna föreningen och vid behov omvandlar till ett farmaceutiskt godtagbart salt. 25
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8609728A FR2601015B1 (fr) | 1986-07-04 | 1986-07-04 | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR8609728 | 1986-07-04 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI872931A0 FI872931A0 (fi) | 1987-07-02 |
FI872931A FI872931A (fi) | 1988-01-05 |
FI84727B true FI84727B (fi) | 1991-09-30 |
FI84727C FI84727C (fi) | 1992-01-10 |
Family
ID=9337075
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI872931A FI84727C (fi) | 1986-07-04 | 1987-07-02 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-fenyl- 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-tiazol-7-karboxiamider. |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4783472A (fi) |
EP (1) | EP0253711B1 (fi) |
JP (1) | JPS6322589A (fi) |
KR (1) | KR880001681A (fi) |
AT (1) | ATE53037T1 (fi) |
AU (1) | AU597996B2 (fi) |
BG (2) | BG47038A3 (fi) |
CA (1) | CA1294966C (fi) |
CS (1) | CS262692B2 (fi) |
DD (1) | DD263772A5 (fi) |
DE (1) | DE3762861D1 (fi) |
DK (1) | DK340087A (fi) |
ES (1) | ES2015070B3 (fi) |
FI (1) | FI84727C (fi) |
FR (1) | FR2601015B1 (fi) |
GR (1) | GR3000502T3 (fi) |
HU (1) | HU198727B (fi) |
IE (1) | IE60743B1 (fi) |
IL (1) | IL83066A (fi) |
MA (1) | MA21027A1 (fi) |
MX (1) | MX173398B (fi) |
NO (1) | NO170419C (fi) |
NZ (1) | NZ220929A (fi) |
PL (2) | PL149434B1 (fi) |
PT (1) | PT85235B (fi) |
SU (2) | SU1528323A3 (fi) |
TN (1) | TNSN87083A1 (fi) |
ZA (1) | ZA874814B (fi) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2601016B1 (fr) * | 1986-07-04 | 1988-10-07 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2617484B1 (fr) * | 1987-07-02 | 1989-10-20 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de l'acide (pyridyl-3)-3 1h-3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarboxylique-7 dextrogyre |
FR2644456B1 (fr) * | 1989-03-17 | 1991-07-05 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
JP3061631B2 (ja) * | 1989-10-11 | 2000-07-10 | 山之内製薬株式会社 | 新規なヘテロ環化合物およびその製造法 |
FR2662606A1 (fr) * | 1990-06-01 | 1991-12-06 | Rhone Poulenc Sante | Compositions pharmaceutiques pour le traitement de la fibrillation ventriculaire, du syndrome de menace de l'infarctus du myocarde et de l'angine de poitrine contenant le n-(benzoyl-3 phenyl) (pyridyl-3)-3 1h,3h-pyrrolo[1,2-c]thiazolecarboxamide-7. |
FR2687574B1 (fr) * | 1992-02-25 | 1995-05-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelle application therapeutique de derives du pyridylpyrrolothiazole carboxamide. |
GB9207645D0 (en) * | 1992-04-08 | 1992-05-27 | Smithkline Beecham Corp | Methods |
JP4361800B2 (ja) * | 2001-12-21 | 2009-11-11 | サイトキネティックス, インコーポレイテッド | 心不全を処置するための組成物および方法 |
AU2008210455A1 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2-aminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors |
MX2011000837A (es) | 2008-07-23 | 2011-04-05 | Vertex Pharma | Inhibidores de pirazolpiridina cinasa triciclica. |
CA2731451A1 (en) | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyridine kinase inhibitors |
US8569337B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-10-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
AU2009279611A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyridine kinase inhibitors |
WO2010129668A1 (en) | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyridines |
MX2012008643A (es) | 2010-01-27 | 2013-02-26 | Vertex Pharma | Inhibidores de cinasas de pirazolopiridinas. |
CN102869663A (zh) | 2010-01-27 | 2013-01-09 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 吡唑并吡嗪激酶抑制剂 |
JP5769733B2 (ja) | 2010-01-27 | 2015-08-26 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤 |
KR102608281B1 (ko) * | 2022-07-27 | 2023-12-01 | 김규현 | 감자를 이용한 맥주 제조 방법 및 이에 의해 제조된 감자 맥주 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2541280B1 (fr) * | 1983-01-13 | 1985-06-21 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
US4500532A (en) * | 1983-03-03 | 1985-02-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | 1-(Substituted aminoalkyl)-1,4-dihydropyridines |
FR2601016B1 (fr) * | 1986-07-04 | 1988-10-07 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1986
- 1986-07-04 FR FR8609728A patent/FR2601015B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-07-02 CS CS875013A patent/CS262692B2/cs unknown
- 1987-07-02 NO NO872779A patent/NO170419C/no unknown
- 1987-07-02 BG BG80408A patent/BG47038A3/xx unknown
- 1987-07-02 DD DD87304534A patent/DD263772A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 PL PL1987266582A patent/PL149434B1/pl unknown
- 1987-07-02 AU AU75047/87A patent/AU597996B2/en not_active Ceased
- 1987-07-02 IE IE176787A patent/IE60743B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 JP JP62164101A patent/JPS6322589A/ja active Pending
- 1987-07-02 AT AT87401551T patent/ATE53037T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 TN TNTNSN87083A patent/TNSN87083A1/fr unknown
- 1987-07-02 IL IL83066A patent/IL83066A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 PT PT85235A patent/PT85235B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 ZA ZA874814A patent/ZA874814B/xx unknown
- 1987-07-02 CA CA000541133A patent/CA1294966C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-02 ES ES87401551T patent/ES2015070B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-02 FI FI872931A patent/FI84727C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 SU SU874202952A patent/SU1528323A3/ru active
- 1987-07-02 MX MX719187A patent/MX173398B/es unknown
- 1987-07-02 MA MA21264A patent/MA21027A1/fr unknown
- 1987-07-02 DE DE8787401551T patent/DE3762861D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-02 NZ NZ220929A patent/NZ220929A/xx unknown
- 1987-07-02 HU HU873009A patent/HU198727B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 DK DK340087A patent/DK340087A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-02 PL PL1987279923A patent/PL149903B1/pl unknown
- 1987-07-02 BG BG88453/89A patent/BG47498A3/xx unknown
- 1987-07-02 KR KR1019870007043A patent/KR880001681A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-07-02 US US07/069,520 patent/US4783472A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-02 EP EP87401551A patent/EP0253711B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-07-14 SU SU884356106A patent/SU1588284A3/ru active
-
1990
- 1990-05-24 GR GR89400251T patent/GR3000502T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI84727B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-fenyl- 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-tiazol-7-karboxiamider. | |
FI94627B (fi) | Uusia isoindolonijohdannaisia niiden valmistus ja käyttö | |
FI84728C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-pyridyl-1h,3h-pyrrolo-/1,2,c/tiazolo-7 -karboxamider. | |
FI64597B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-ubstituerade 1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-karbox ylyror av motsvarande nya nitriler | |
IE862738L (en) | Heterocyclyl carboxamides. | |
NL7907040A (nl) | Nieuwe derivaten van 3-(aminoethyl) fenol en zouten daarvan, werkwijze ter bereiding daarvan, de toepas- sing daarvan als geneesmiddelen en farmaceutische preparaten, die deze nieuwe derivaten bevatten. | |
FI65998B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva pyrrolyl-pyridazinaminderivat | |
FR2671551A1 (fr) | Nouveaux composes de structure aryl triazinique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
CZ2004639A3 (cs) | Deuterované pyrazolpyrimidinony a léčiva obsahující tyto sloučeniny | |
CA1129413A (en) | Tetrahydrothiopyrano ¬2,3-b| indole derivatives | |
FI95029C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-(2-metyyli-4,4,4-trifluoributyylikarbamoyyli)indolijohdannaisten valmistamiseksi | |
US8536342B2 (en) | Process for producing thiabenzoazulene-propionic acid derivative | |
US20060058532A1 (en) | Process for the scalable synthesis of 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]-indole derivatives | |
JPH11199582A (ja) | 4(5)−(3−インドリル)イミダゾール誘導体 | |
FR2639944A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FI60561B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolinacetami-dderivat | |
FI68830B (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
JPH05213932A (ja) | チエノシクロペンタノンオキシムエーテル、製造および組成物 | |
KR100228327B1 (ko) | 3-알킬화 인돌의 제조방법 | |
FI80459C (fi) | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl)substituerade 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxylsyror, vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara pyrrolotiazol-7-karboxylsyraamider och foerfarande foer framstaellning daerav. | |
KR790001233B1 (ko) | 헤테로싸이클 화합물의 제법 | |
HU188224B (en) | Process for preparing anthranyloyl-oxy-alkanoates | |
JPH02289558A (ja) | 8位置換1,5―ベンゾチアゼピン誘導体 | |
JPH11199583A (ja) | 4(5)−(3−インドリル)イミダゾール誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE-POULENC SANTE |