NO170419B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-pyrrolo-(1,2-c)-tiazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-pyrrolo-(1,2-c)-tiazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO170419B NO170419B NO872779A NO872779A NO170419B NO 170419 B NO170419 B NO 170419B NO 872779 A NO872779 A NO 872779A NO 872779 A NO872779 A NO 872779A NO 170419 B NO170419 B NO 170419B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- temperature close
- total
- kpa
- pyridyl
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- -1 cyano, carboxy Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 72
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- GBJCWBWQIQXFLH-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrrolo[2,3-d][1,3]thiazole Chemical group C1=NC2=NCSC2=C1 GBJCWBWQIQXFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- AAUBAPMXIKRIIH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole Chemical compound C1=CC=C2CSCN21 AAUBAPMXIKRIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006357 methylene carbonyl group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 abstract 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 2
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 abstract 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 abstract 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 abstract 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 137
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 86
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 76
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 69
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 60
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 59
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 50
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 42
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 41
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 41
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 39
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 29
- GSQHLUXTPZIGGS-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carbonyl chloride Chemical compound S1CC2=C(C(=O)Cl)C=CN2C1C1=CC=CN=C1 GSQHLUXTPZIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 13
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 11
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- FUADXEJBHCKVBN-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 FUADXEJBHCKVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYKMXZFPGASILO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.S1CC2=C(C(=O)Cl)C=CN2C1C1=CC=CN=C1 WYKMXZFPGASILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKPVOHUFCJXYNP-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)-(3-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 SKPVOHUFCJXYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCDKFSQCLQYJMG-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)C=2N=CC=CC=2)=C1 YCDKFSQCLQYJMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGLWTQDQUDFCNO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-nitrophenoxy)pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(OC=2C=NC=CC=2)=C1 ZGLWTQDQUDFCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCNTXUIVKMMPKB-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yloxyaniline Chemical compound NC1=CC=CC(OC=2C=NC=CC=2)=C1 PCNTXUIVKMMPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- JHZUNTWQJZHTHP-UHFFFAOYSA-N [3-amino-4-(dimethylamino)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=C(N)C(N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 JHZUNTWQJZHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- UCNNIXKXUXSHGY-UHFFFAOYSA-N (3-amino-4-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 UCNNIXKXUXSHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIVVDBJWTXCWGE-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)-[4-(dimethylamino)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(N)=C1 CIVVDBJWTXCWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOHMCNMHVRYMAK-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)-pyridin-3-ylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 FOHMCNMHVRYMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQORVTFJCCREQE-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)-pyridin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CN=CC=2)=C1 LQORVTFJCCREQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAOSAFFBRSHIPI-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)C=2SC=CC=2)=C1 NAOSAFFBRSHIPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIUQUBXIWSRFKH-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)-(3-nitrophenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 SIUQUBXIWSRFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJRMONLCDVCAAX-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenyl)-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2N=CC=CC=2)=C1 RJRMONLCDVCAAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQELECXPPAOSTM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropropanoyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)C(Cl)=O JQELECXPPAOSTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCDKUQBOSDILAR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-phenoxyaniline Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SCDKUQBOSDILAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIWJQECJEQEZSU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyphenoxy)aniline Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC(N)=C1 WIWJQECJEQEZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQHARMNTKNAABO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylphenoxy)aniline Chemical compound CC1=CC=CC(OC=2C=C(N)C=CC=2)=C1 MQHARMNTKNAABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWHQDIKEXSFCGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenoxy)aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=CC(N)=C1 YWHQDIKEXSFCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLQWPXCRYYEKRE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenoxy)aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1=CC=CC(N)=C1 HLQWPXCRYYEKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZYMMTQDXHJALZ-UHFFFAOYSA-N 3-benzylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 GZYMMTQDXHJALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCSYVYFGMFODMY-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxyaniline Chemical compound NC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 UCSYVYFGMFODMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLQMOPKXIBQKKG-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-yloxyaniline Chemical compound NC1=CC=CC(OC=2N=CC=CC=2)=C1 CLQMOPKXIBQKKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- WPKIZURZFBDAHS-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylamino)-3-nitrophenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 WPKIZURZFBDAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- AKVXHVISGNWYFH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-aminobenzoyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(N)=C1 AKVXHVISGNWYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRDGBWVSVMLKBV-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-nitrophenyl)-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl GRDGBWVSVMLKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUMAJNCFORYAML-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-thiophen-3-ylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CSC=C1 VUMAJNCFORYAML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZFXQMXVLCMYFD-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)-thiophen-3-ylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CSC=C1 KZFXQMXVLCMYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMSMPSLCVVLOQF-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenyl)-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2SC=CC=2)=C1 KMSMPSLCVVLOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSNGLHIMQHWTNF-JAMMHHFISA-N (4r)-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1[C@H](C(=O)O)CSC1C1=CC=CN=C1 FSNGLHIMQHWTNF-JAMMHHFISA-N 0.000 description 1
- IJVLVRYLIMQVDD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CS1 IJVLVRYLIMQVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMYWFKZHEPVSIS-UHFFFAOYSA-N 3-phenylsulfanylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(SC=2C=CC=CC=2)=C1 JMYWFKZHEPVSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZUMSHFSPJRQIU-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carboxylic acid Chemical compound S1CC2=C(C(=O)O)C=CN2C1C1=CC=CN=C1 RZUMSHFSPJRQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- VPKVZFNESYUFAG-UHFFFAOYSA-N N-(3-benzylphenyl)-2,3-dichloropropanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C=1C=C(C=CC=1)NC(C(CCl)Cl)=O VPKVZFNESYUFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVWADWOERKNWRY-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethylamino)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RVWADWOERKNWRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBDAGVZWADRCEJ-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylamino)phenyl]-(3-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MBDAGVZWADRCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye derivater av lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol med den generelle formel:
der R betyr et hydrogen- eller halogenatom, en Ci_4-alkoyl-oksyrest eller en di-Ci_4-alkoylaminorest;
X betyr et oksygen- eller svovelatom eller en metylen-karbonyl- eller karbonylvinylengruppe; og
Ar betyr en fenyl-, 2-, 3- eller 4-pyridyl- eller 2-tienyl-rest, eventuelt substituert med et halogenatom eller en C-j_4-alkoyl eller <C>i_4-alkoyloksyrest,
og racemiske produkter, enantiomerer på grunn av asymmetrisk karbonatom i 3-posisjon i pyrrolotiazolringen, og blandinger av disse enantiomerer, videre syreaddisjonssalter med farmasøytisk aksepterbare syrer.
I henhold til oppfinnelsen kan forbindelsene med den generelle formel I fremstilles ved. at. man:.
A - omsetter et amin med den generelle formel:
der R, X og Ar er som angitt ovenfor, med en racemisk eller optisk aktiv syre med formelen:
eller et reaktivt derivat av denne syre og derefter isolerer det oppnådde produkt og eventuelt omdanner det til et forenelig farmasøytisk salt.
Det er spesielt fordelaktig å benytte syren med formel III i aktiv form slik som syreklorid eller å omsette den med N,N'-karbonyldiimidazol eller et alkylklorformiat før kondensering av aminet med formel II.
Generelt er det foretrukket å benytte syrekloridet og å gjennomføre reaksjonen i et organisk oppløsningsmiddel slik som kloroform, metylenklorid eller dioksan ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen i nærvær av en syreakseptor som trietylamin.
Den racemiske syre med formel III kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet EP-PS 0 115 979.
Aminene med den generelle formel II kan fremstilles ved anvendelse eller tilpasning av metoder som allerede er beskrevet i litteraturen.
Nærværet i 3-posisjonen i pyrrolo-[l,2-c]-tiazolringen av et asymmetrisk karbonatom gjør at produktene med den generelle formel I kan foreligge i form av racemater eller i form av enantiomerer. Generelt fører fremgangsmåten som beskrevet til racemiske produkter, men det skal være klart at man kan oppnå de tilsvarende enantiomerer direkte hvis man går ut fra arbeidsmetoder og arbeider med en optisk aktiv syre med formel III.
Den optisk aktive syre med formel III kan fremstilles i henhold til en av de følgende metoder:
A - Metode 1:
Man forsåper en optisk aktiv ester med rotasjonsevne tilsvarende den generelle formel:
der R' betyr en C1_4~alkylrest av rett eller forgrenet type og symbolet <*> betyr + eller - i henhold til hvorvidt produktet som benyttes er venstre- eller høyredreiende.
Generelt skjer forsåpningen på enhver metode som er kjent av fagmannen for å omdanne en syreester uten å racemisere de kirale sentre som er til stede i molekylet. Det er spesielt fordelaktig å gjennomføre forsåpningen ved hjelp av et alkalimetallhydroksyd som natrium- eller kaliumhydroksyd ved en temperatur som ligger mellom 20°C og 50°C.
Esteren med den generelle formel IV kan oppnås ved å omsette reaksjonsproduktet av kloridet av p-toluensulfonyl, trietylamin og en syre med formelen: der symbolet <*> har den samme betydning som under esteren IV, på reaksjonsproduktet av trietylamin og et alkyl-2,3-diklor-propionat med den generelle formel:
der R' er som angitt ovenfor, i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel som 1,2-dikloretan eller metylenklorid ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens tilbake-løpstemperatur.
Syren med den generelle formel V kan oppnås ved omsetning av en blanding av maursyre og eddiksyreanhydrid på en syre med formelen:
og derpå følgende separering av venstre- og høyredreiende forbindelser ved å arbeide i henhold til kjente metoder, for eksempel ved omkrystallisering og/eller saltdannelse med optisk aktive baser som 1 'oc-metylbenzylamin, og efterfølgende separering av saltene og frigjøring av den tilsvarende syre.
B - Metode 2:
Man separerer enantiomerene av syren med formel III på en hvilken som helst hensiktsmessig kjent måte, spesielt ved saltdannelse- med en optisk aktiv base som de optisk aktive former av 1'a-metylbenzylamin, omkrystallisering av det oppnådde salt og dekomponering av dette ved hjelp av en syre som saltsyre.
Ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene med den generelle formel I i venstredreiende, høyredreiende eller racemisk form, også fremstilles ved at man: B - omsetter reaksjonsproduktet mellom p-toluensulfonsyre-klorid, trietylamin og en syre med formelen:
der symbolet <*> betyr +, - eller ±, alt eftersom man anvender venstre- eller høyredreiende produkter eller racemiske produkter, med reaksjonsproduktet av trietylamin og et produkt med den generelle formel:
der R, X og Ar er som angitt ovenfor og derefter isolerer det oppnådde produkt og eventuelt omdanner det til et farma-søytisk akseptabelt addisjonssalt.
Man arbeider generelt i nærvær av et organisk oppløsnings-middel som 1,2-dikloretan eller metylenklorid ved en temperatur mellom 20° C og tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen.
Produktene med den generelle formel VIII kan fremstilles ved anvendelse eller tilpasning av i og for seg kjente metoder, spesielt ved omsetning av 2,3-diklorpropionylklorid~ på et amin med den generelle formel II som angitt ovenfor og ved å arbeide i toluen ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Det skal være klart at fagmannen for å gjennomføre de beskrevne prosesser eventuelt må innføre beskyttende grupper ved spesielle funksjoner som er til stede i restene R og Ar for de forskjellige produkter. Den beskyttende gruppering kan derefter fjernes på egnet tidspunkt i syntesen. På samme måte er, når det i restene Ar og/eller R er til stede en amino-eller alkylaminogruppe kan denne beskyttes for eksempel med et tert-butyloksykarbonyl som frigjøres efter reaksjon ved hjelp av en vandig syre, for eksempel ved hjelp av en vandig saltsyreoppløsning, eller bedre ved hjelp av en hydrogen-klorid-eddiksyreoppløsning. Når det i restene Ar og/eller R er til stede en hydroksyfunksjon, kan denne fordelaktig beskyttes ved hjelp av en tetrahydropyranyloksy- eller metoksymetyloksygruppe som så settes fri ved hydrolyse. Når det i restene Ar og/eller R er til stede en karboksyl-funksjon, kan denne fordelaktig beskyttes i form av en alkylester som kan forsåpes for å gi den tilsvarende syre ifølge vanlige metoder.
De nye produkter med den generelle formel I kan omdannes til syreaddisjonssalter ved hjelp av syrer under påvirkning av en syre i et organisk oppløsningsmiddel som en alkohol, et keton, en eter eller et klorert oppløsningsmiddel. Det utfelte salt blir generelt, efter konsentrering av oppløs-ningen, separert ved filtrering eller dekantering.
De nye produkter med den generelle formel I som i molekylet inneholder en syregruppe kan omdannes til metallsalter eller syreaddisjonssalter med nitrogenbaser, ved enhver i og for seg kjent metode, uten at resten av molekylet røres.
Når der her henvises til et produkt, bestemt identifisert ved sitt kjemiske navn, skal det være klart at det, i fravær av spesielle spesifikasjoner hva angår isomerenes art, bestandig henvises til de tilsvarende racemiske blandinger.
De nye produkter som fremstilles ifølge oppfinnelsen, samt deres addisjonssalter, oppviser farmakologisk interessante egenskaper i forbindelse med en lav giftighet. De viser seg aktive i inhiberende konsentrasjoner, IK^ q, på mellom 0,1 og 20 nM i antagonismeprøven med henblikk på fiksering av [<3>H]-0-oktadecyl-l-0-acetyl-2-ns-3-glyserolfosforylkolin (trltlum
P.A.F.-aceter) på mottagersetene på blodplater 1 henhold til følgende teknikk:
a) Fremstilling av vaskede kaninplater.
New Zealand-kaniner av hannkjønn, hybrid HY 2000, med en
kroppsvekt på 2,5 kg punkteres i ørearterien. Blodet samles i en blanding av 1,9 mM sitronsyre, 9 mM trinatriumcitrat, 1,75 mM mononatriumfosfat og 5,6 mM dekstrose. Blodet sentrifugeres ved 120 x g i 20 minutter ved 15°C. Man oppnår på denne måte et blodplaterikt plasma, PRP. Dette plasma sentrifugeres ved 1000 x g i 15 minutter ved 15°C. Blodplateklumpen som oppnås vaskes en første gang med en oppløsning av modifisert Tyrode inneholdende 0, 35% bovinserumalbumin, BSA, 2 mM pr. liter MgCl2, 0,2 mM pr. liter EGTA, derefter med en oppløs-ning av Tyrode uten EGTA. Blodplatene blir til slutt bragt i suspensjon på et prøvefilter, buffer A, med følgende sammensetning: NaCl 140 mM, KC1 2,7 mM, NaB^PO^ 0,4 mM, MgCl2 2 mM, NaHC03 12 mM, buffer Tris-ECl 10 mM, dekstrose 6,2 mM og BSA 0,25$. Konsentrasjonen for suspensjonen justeres til 4* 108 plater/cm<J> ved hjelp av den benyttede innretning.
b) Gjennomføring av egentlige prøve.
I et rør på 5 cm<J> innføres suksessivt den ovenfor beskrevne
buffer A, produktet som skal undersøkes, tritiert PAF-aceter (0,5 nM, spesifikk aktivitet: 80 Ci/mM) og blodplatene som ble oppnådd som angitt ovenfor (0,5'108 plater), for derved å oppnå et sluttvolum på 0,5 cm5 , og man lar blan-dingen inkuberes i 1 time ved 20"C. Man tilsetter derefter 2 cm<5> til buffer A som er avkjølt til 4°C, filtrerer hurtig innholdet av røret på et "Whatman GF/C"-filter og skyller røret hurtig tre ganger med 2 cm<5> av buffer A avkjølt til 4°C. Filteret tørkes og helles i en ampulle inneholdende 4,5 cm<5> "Ready Solv. MP"-scintillasjonsvæske og radioaktiviteten måles ved hjelp av teller "Rack Beta 1218 LKB". Man bestemmer således den totale bundne radioaktivitet. Den spesifikke fiksering av tritiert PAF-aceter bestemmes og antyder den totale bundne radioaktivitet, den gjenværende radioaktivitet
på filteret efter tilsetning av 10 pM N-(metoksy-3-fenyl)-(pyridyl-3)-3-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazolkarboksamid-7. For hvert produkt som skal studeres gjentas prøven tre ganger ved konsentrasjoner som stiger fra 10~<10> til 10"^ M. Man bestemmer grafisk ID50 for hvert produkt ved analyse ved log probit av inhiberingskurven.
Man vet at PAF-aceter spiller en viss rolle i et stort antall sykdommer og mangler som allergiske reaksjoner som astma og bronkitt, og/eller betennelsesreaksjoner i fordøyelses-kanaler og spesielt betennelsesreaksjoner på grunn av bestråling og på grunn av endotoksinsjokk samt mangler i forbindelse med plateaggregering. PAF-aceter som frisettes under disse mangler fester seg til mediatørens spesifikke reseptorer. Frigjøringsprøven for reseptorene av blodplatene som ovenfor er beskrevet er en av forsøksmodellene som muliggjør å studere tilbøyeligheten til disse produkter til å fiksere seg til disse reseptorer.
Produktene som fremstilles ifølge oppfinnelsen fortrenger PAF-aceter fra bindingssetene. De trer således inn i konkurranse med disse og antagoniserer disses virkning. Således skal man kunne forutsi at produktene spiller en terapeutisk rolle ved behandling av mangler og tilstander som angitt ovenfor.
Man kjenner allerede fra EP-PS 0 115 979 pyrrolotiazoler som har en viss inhiberende virkning vis a vis PAF-aceter, mens produkter som fremstilles ifølge oppfinnelsen fester seg til platerreseptorer i doser som er meget mindre og således er meget mindre tilbøyelige til å inhibere virkningen av PAF-aceter .
I tillegg til dette oppviser produktene som fremstilles ifølge oppfinnelsen en lav giftighet og LD50, den letale dose, ligger generelt mellom 300 og 900 mg/kg hos mus ved oral administrering.
Meget spesielt interessante blant produktene med den generelle formel I er de der R betyr et hydrogenatom, X betyr et oksygenatom eller karbonylrest og Ar betyr en fenyl- eller pyridylrest, idet disse eventuelt kan være substituert med et halogenatom eller en alkyl- eller alkyloksyrest, forutsatt at denne inneholder 1-4 karbonatomer i rett eller forgrenet kjede og at de angjeldende produkter er de racemiske produkter, enatiomerer som skyldes et asymmetrisk karbonatom i 3-stilling i pyrrolotiazolringen og blandinger av disses enatiomerer.
Av spesiell interesse er følgende produkter: ( + )-N-(benzoyl-3-fenyl )(pyridyl-3)-3-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazolkarboksamid-7, N-(benzoyl - 3-fenyl ) (pyridy1-3)-3-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazolkarboksamid-7, N-(fenoksy-3-fenyl )(pyridyl-3)-3-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazolkarboksamid-7, N-[(metyl-2-fenoksy)-3-fenyl](pyrIdy1-3)-3-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazolkarboksamid-7, N-[(pyridyl-3-oksy)-3-fenyl](pyr idyl-3)-3-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazolkarboksamid-7, N-[(metyl-3-fenoksy)-3-fenyl](pyridyl-3)-3-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazolkarboksamid-7, N-[(metyl-3-benzoyl)-3-fenyl](pyridyl-3)-3-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazolkarboksamid-7, N-[(klor-4-fenoksy )-3-fenyl](pyridyl-3)-3-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazolkarboksamid-7, N-(nikotinoyl-3-f enyl ) (pyridyl-3 )- 3-lH,3H-pyrrolo-[l ,2-c] - tiazolkarboksamid-7.
Generelt er de produkter som fremstilles ifølge oppfinnelsen som er de mest interessante de som foreligger i racemisk form og i de optiske isomerer av dekstrodreiende type.
For terapeutisk anvendelse kan man benytte de nye produkter med den generelle formel I slik de er eller eventuelt i form av farmasøytisk aksepterbare salter, det vil si salter som er ikke-toksiske i de benyttede mengder.
Som farmasøytisk akseptable salter kan nevnes addisjonssalter med mineralsyrer som hydroklorider, sulfater, nitrater, fosfater eller organiske salter som acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, maleater, metansulfonater, isetionater, teofyllinacetater, salicylater, fenolfta-leinater, metylen-bis-3-oksynaftoater eller substitusjons-derivater av disse forbindelser. Hvis de kan foreligge, kan man videre nevne salter med alkalimetaller som for eksempel natrium, kalium eller litium, med jordalkalimetaller som kalsium eller magnesium, og addisjonssalter med organiske baser som etanolamin eller lysin.
Forbindelsenes terapeutiske virkning ble påvist ved Cl5ø[3g]-PAF-kaninplateprøver der forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse sammenlignes med forbindelser ifølge NO-PS 167 031 med formelen: som strukturelt er de produkter som kommer nærmest oppfinnelsens produkter.
Mer spesielt beskrives produkter der:
R = OCH3 (eksempel 29), her kalt referanse A
R = OCH3 (eksempel 30), her kalt referanse B
R = Cl (eksempel 31), her kalt referanse C
R = CH3 (eksempel 32), her kalt referanse D
R = N(CH3)2 (eksempel 33), her kalt referanse E.
Oppfinnelsens produkter oppviser kun tilsynelatende små forskjeller i forhold til de kjente produkter med formelen ovenfor. Forskjellen i forhold til disse produkter ligger imidlertid i substituenten -X-Ar som innføres i fenylringen.
Tabellen nedenfor sammenfatter resultater oppnådd med produktene ifølge oppfinnelsen, sammenlignet med referanse-produktene, og oppfinnelsens produkter har en aktivitet som minst er lik, men som regel overlegen den til referanse-produktene.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
Til en oppløsning av 2,8 g 3-fenoksyanilin og 3,05 g trietylamin i 100 cm<5> dioksan, oppvarmet til en temperatur nær 60°C, settes i løpet av 5 minutter ved en temperatur mellom 60 og 68°C, 4,5 g klorformyl-7-(pyridyl-3)-3-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-hydroklorid. Suspensjonen som oppnås, oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 100°C i 6 timer og 15 minutter og omrøres derefter ved en temperatur nær 20°C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Resten oppløses i 250 cm<J >metylenklorid og den oppnådde oppløsning vaskes to ganger med 200 cm<5> tilsammen av destillert vann, to ganger med tilsammen 200 cm<5> av en oppløsning av vandig 4N natriumhydroksyd og to ganger med tilsammen 200 cm<5> destillert vann og tørket derefter over vannfri magnesiumhydroksyd, det tilsettes 0,5 g avfarvingskull hvorefter det hele konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 50°C. Man oppnår på denne måte 6,7 g råprodukt. Produktet oppløses i 25 cm<5> kokende isopropanol. Den oppnådde oppløs-ning tilsettes 0,5 g avfarvingskull og filtreres varm. Filtratet avkjøles til en temperatur nær 4°C i 3 timer. Krystallene som oppnås separeres ved filtrering, vaskes fire ganger med tilsammen 20 cm<5> isopropanol og så tre ganger med tilsammen 75 cm<5> dietyleter og tørkes under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 2,1 g N-(fenoksy-3-fenyl)(pyridyl-3 )-3-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazolkarboksamid-7 i form av en krystallaktig krem med smeltepunkt 144°C.
3-fenoksyanilin kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av F. Ullmann og P. Sponagel, "Annalen", 350. 83
(1906).
Kl or f ormyl -7 ( pyridyl-3 )-3-lH , 3H-pyrrolo-[1 , 2-c] - tiazol-hydroklorid fremstilles i henhold til det som er beskrevet i EP-PS 0 115 979.
EKSEMPEL 2
Til en oppløsning av 16,1 g 3-aminobenzof enon og 16,5 g trietylamin i 420 cm<5> dioksan, oppvarmet til en temperatur nær 60°C, settes i løpet av 5 minutter ved en temperatur mellom 60 og 72°C, 24,5 g syrekloridhydroklorid fra syren ( + )-3-(3-pyridyl )-lH , 3H-pyrrolo-[l ,2-c]-tiazol-7-karboksyl-syre. Den oppnådde suspensjon oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 100°C i 6 timer og 30 minutter og omrøres derefter ved en temperatur nær 20<*>C I 16 timer. Oppløsnings-midlet fordampes under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Resten oppløses i 750 cm<5> etylacetat. Den oppnådde oppløsning vaskes tre ganger med tilsammen 800 cm<5> destillert vann, to ganger med tilsammen 600 cm<5> av en vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning og to ganger med tilsammen 600 cm<5> destillert vann, tørkes derefter til tørr tilstand over vannfri magnesiumsulfat, hvorefter det tilsettes 0,5 g avfarvingskull, det hele filtreres og konsentreres under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60° C. Man oppnår på denne måte 36 g råprodukt som oppløses i 200 cm<5> av en kokende blanding etanol:vann i volumforholdet 85:15. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfarvingskull og det hele filtreres varmt. Filtratet avkjøles til en temperatur nær 20°C i 30 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 75 cm<5> etanol:vann i volumforholdet 85:15 og fire ganger med tilsammen 200 cm5 dietylét-er med: efterfølgende tørking under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20 °C i nærvær av kal lumpas t U l er. Man. oppnår på denne måte 20,7 g ( +)-N-(benzoyl-3-fenyl)(pyridyl-3 )-3-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-karboksamid-7 i hydratform, i form av kremfarvede krystaller med smeltepunkt 109°C.
[a]g° - +87,5° +1° (c = 1,02; dimet<y>lformamid).
Hydrokloridet av syrekloridet fra syren (+)(pyridyl-3-)-3-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksylsyre fremstilles på følgende måte: En suspensjon av 20,9 g (+)-(pyridyl-3)-3-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksylsyre i en blanding 52,1 g tionylklorid, 0,1 cm' dimetylformamid og 290 cm<5> 1,2-dikloretan oppvarmes til en temperatur nær 80°C I 3 timer. Efter avkjøling til en temperatur nær 20°C blir krystallene separert ved filtrering, vasket tre ganger med tilsammen 150 cm<5> 1,2-dikloretan, tre ganger med tilsammen 150 cm<5> dietyleter og derefter tørket under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C. Man oppnår på denne måte 24,5 g hydroklorid av syrekloridet av syren (+)-(pyridyl-3-)-3-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksylsyre i form av kremfarvede krystaller ved 175°C.
( + )-(pyr idyl-3 )-3-lH , 3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol-7-karboksyl-syre kan oppnås på følgende måte i henhold til en av de følgende metoder:
A - Fremgangsmåte 1:
Man oppvarmer til en temperatur nær 40° C og i 14 timer en oppløsning av 19,5 g etyl-(+)-(pyridyl-3)-3-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-7-tiazolkarboksylat og 11,9 g kallumpastilier i en blanding av 70 cm<J> etanol og 70 cm<5> destillert vann. Opp-løsningsmidlet fordampes under redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 40°C. Resten oppløses i 200 cm<5> destillert vann og den oppnådde oppløsning bringes til en pH-verdi nær 4 ved tilsetning av 250 cm<5> av en vandig IN saltsyreoppløsning og omrøres ved en temperatur nær 20°C i en time. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes fem ganger med tilsammen 250 cm<5> destillert vann, fem ganger med tilsammen 150 cm<J> etanol og tre ganger med tilsammen 90 cm<5> dietyleter og tørkes derefter under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kallumpastiller. Man oppnår derved 14,1 g råprodukt som smelter ved 210<*>C. Produktet oppløses i 420 cm<5> kokende etanol; den oppnådde oppløsning settes til 0,5 g avfarvingskull og filtreres varmt. Filtratet avkjøles ved en temperatur nær 4°C 1 16 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 90 cm<J> etanol og tre ganger med tilsammen 150 cm<J >dietyleter og tørker derefter under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C.
Man oppnår derved 10,3 g (+)-(pyridyl-3)-3-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-7-tiazolkarboksylsyre i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 210°C.
[ot]2,0 - +163° ± 1,6° (c = 1,08; IN natrlumhydroksyd).
Etyl-(+)(pyridyl-3)-3-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-7-tiazolkarboksy-lat kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 23,8 g N-formyl-2-(3-pyridyl)-4-(2R,4R)-tiazolidinkarboksyl-syre i 90 cm' 1,2-dikloretan settes i løpet av 2 minutter ved en temperatur mellom 20 og 27° C 11,2 g trietylamin. Den oppnådde suspensjon omrøres ved en temperatur nær 20°C i en time og den oppnådde oppløsning tilsettes i løpet av 50 minutter ved en temperatur nær 20°C til en oppløsning av 21 g paratoluensulfonylklorid i 110 cm<5> 1,2-dikloretan. Man oppnår således en uklar oppløsning som kalles oppløsning A. Derefter tilsetter man til en oppløsning av 18,6 g 2,3-dikloretylpropionat 1 100 cm<5> 1,2-dikloretan i løpet av 15 minutter og ved en temperatur mellom 20 og 30°C, 33,4 g trietylamin. Til suspensjonen, suspensjon B, som så oppnås og omrøres ved en temperatur nær 20°C i 50 minutter, tilsettes i løpet av 50 minutter ved en temperatur mellom 20 og 36°C den tidligere fremstilte oppløsning A. Den oppnådde suspensjon omrøres i 1 time og 40 minutter ved en temperatur nær 40° C og så i 20 minutter ved en temperatur nær 60°C. Efter avkjøling ved en temperatur nær 20°C settes den oppnådde suspensjon til 100 cm<5> destillert vann. Den organiske fase separeres, vaskes tre ganger med tilsammen 300 cm<5> destillert vann, to ganger med tilsammen 300 cm' av en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og så to ganger med tilsammen 300 cm' destillert vann, hvorefter det hele tørkes over vannfri magnesiumsulfat, hvorefter det tilsettes 0,5 g avf arvingskull og det hele filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Man oppnår 25,6 g råprodukt som oppløses I 250 cm<5> etylacetat. Den oppnådde oppløsning ekstraheres tre ganger med tilsammen 300 cm<J> av en vandig 2N saltsyreoppløsning. De vandige ekstrakter forenes, vaskes med 250 cm<5> etylacetat og bringes til en pH-verdi nær 8 ved tilsetning av natriumbikarbonat. Den oppnådde suspensjon ekstraheres en første gang med en blanding av 250 cm<5 >dietyleter og 250 cm<5> etylacetat og derefter tre ganger med tilsammen 450 cm<5> etylacetat. De organiske ekstrakter forenes, vaskes to ganger med tilsammen 300 cm<5> destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat og det tilsettes 0,5 g avf arvingskull, det hele filtreres og settes til 30 g silisiumdioksyd (0,020-0,045 mm); filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Man oppnår på denne måte 19,6 g (+)(pyridyl-3)-3-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-etyl-7-tiazolkarboksy-lat i form av en oransjefarvet olje. Rf = 0,5 (tynnsjiktkromatografi på silikagel med etylacetat som elueringsmiddel).
[o0B° = +115° ±1° (c = 1,51; dlmetylformamid).
2,3-dikloretylpropIonat kan fremstilles i henhold til det som er beskrevet i JP-PS 81 87531 [..Chem. Abstr.", 95, 203335,
(1981)]-.
N-formyl-2-(3-pyridyl)-4-(2R,4R)-tIazolidinkarboksylsyre kan fremstilles på følgende måte: Til 420 cm<2> maursyre settes i løpet av 25 minutter og ved en temperatur nær 10° C 340 g eddiksyreanhydrid. Den oppnådde oppløsning omrøres ved en temperatur nær 10°C i 30 minutter og settes derefter i løpet av 50 minutter ved en temperatur nær 10° C til 233 g 2-(3-pyridyl)-(2RS,4R)-4-tiazolidinkarboksylsyre. Den oppnådde oppløsning omrøres til en temperatur nær 10°C i 30 minutter og derefter til en temperatur nær 20 °C i 16 timer. Opp-løsningsmidlet fordampes under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Den oppnådde rest bringes i suspensjon i 2600 cm<5> kokende etanol. Den oppnådde suspensjon avkjøles til en temperatur nær 4°C i 2 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes med to ganger tilsammen 530 cm<5> etanol som er avkjølt til en temperatur nær 4°C og tørkes så i luft. Man oppnår på denne måte 245 g av et produkt som smelter ved 230°C. 60 g av dette produkt oppløses i 540 cm<5> av en 50 %- lg kokende vandig etanoloppløsning. Den oppnådde oppløsning avkjøles til en temperatur nær 10°C i 2 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 300 cm<5> etanol og tre ganger med tilsammen 450 cm<5> dietyleter og tørkes derefter under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumtabletter. Man oppnår på denne måte 48,2 g N-formyl-2-(3-pyridyl)-4-(2R,4R)-tiazolldinkarboksylsyre i form av hvite krystaller som smelter ved 250°C.
[a]2,0 = 100° ±1° (c = 1,37; IN natriumhydroksyd)
2-(3-pyridyl)-4-(2RS,4R)-tiazolidinkarboksylsyre kan fremstilles i henhold til A. Banashek og M.I. Shchukina, "J. Gen. Chem." U.S.S.R., 31. 1374 (1961); "Chem. Abstr." 51. 24739h,
(1961).
B - Fremgangsmåte 2:
200 g (<+>)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-7-tiazol-karboksylsyre og 14.7 g. L-( -)a-metylbenzylamin oppløses i 100 cm<»> kokende, isopropanol.- Den oppnådde oppløsning settes til 0,5 g avfarvingskull og filtreres varm. Filtratet avkjøles til en temperatur nær 20°C i 16 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 450 cm<5> isopropanol avkjølt til en temperatur nær 4°C og tre ganger med tilsammen 600 cm<5> dietyleter og tørkes derefter ved et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår 134,6 g produkt som man oppløser i 500 cm<5> kokende isopropanol. Den oppnådde oppløsning tilsettes 0,5 g avfarvingskull og filtreres varm. Filtratet avkjøles ved en temperatur nær 20°C i 16 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 300 cm<*> Isopropanol avkjølt til en temperatur nær 4°C og to ganger med 400 cm<*> dietyleter og tørkes derefter under redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår 88,3 g produkt som oppløses i 500 cm<5> kokende isopropanol, den oppnådde oppløsning filtreres varm og filtratet avkjøles til en temperatur nær 4°C i 16 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 100 cm<»> isopropanol avkjølt til en temperatur nær 4°C og tre ganger med tilsammen 300 cm<5> dietyleter og tørkes derefter under redusert trykk på 2,7 kPa til en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår 77,3 g L(-)-a-metyl-benzylaminsaltet av (+)-3-(pyridyl-3)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-7-tiazolkarboksylsyre 1 form av kremfarvede krystaller som smelter ved 154°C.
[a]<g>° = +110° ±2° (c = 1,01; vann).
Dette produkt oppløses i 600 cm<3> destillert vann ved en temperatur nær 65°C. Den oppnådde oppløsning filtreres varm og avkjøles til en temperatur nær 10°C og bringes til en pH-verdi nær 3,5 ved tilsetning av konsentrert saltsyre ved en temperatur mellom 10 og 15°C. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 600 cm<3 >destillert vann, to ganger med tilsammen 160 cm<3> etanol og to ganger med tilsammen 200 cm<3> dietyleter og tørkes derefter under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår 48 g produkt som oppløses i 1000 cm<3> kokende etanol idet den oppnådde opp-løsning settes til 0,5 g avfarvingskull bg det hele filtreres varmt. Det oppnådde filtrat avkjøles til en temperatur nær 4°C i 2 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 60 cm<3> etanol som er avkjølt til en temperatur nær 4°C og så to ganger med 200 cm<3 >dietyleter med efterfølgende tørking under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20° C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår således 42,5 g (+)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-7-tiazolkarboksamid i form av gule krystaller som smelter ved 210°C.
[oc]<g>° = +168° ±2° (c = 1,02; IN NaOH)
(± )-3-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-7-tiazolkarboksyl-syren kan fremstilles som beskrevet i EP-PS 0 115 979.
EKSEMPEL 3
En suspensjon av 14,3 g N-formyl-2-(3-pyridyl)-4-(2R,4R)-tiazolidinkarboksylsyre i 60 cm<5> 1,2-dikloretan tilsettes i løpet av 3 minutter ved en temperatur mellom 20 og 27°C til 6,7 g trietylamin. Den oppnådde suspensjon omrøres ved en temperatur nær 20°C i 20 minutter og den oppnådde oppløsning tilsettes i løpet av en time ved en temperatur mellom 22 og 26°C til en oppløsning av 12,6 g paratoluensulfonylklorid i 70 cm<5> 1,2-dikloretan. Man oppnår en fin suspensjon, suspensjon A. Derefter tilsetter man en oppløsning av 19,3 g N-(3-benzylfenyl )-2,3-diklor-propionamid i 100 cm<5> 1,2-dikloretan i løpet av 15 minutter og ved en temperatur mellom 20 og 30°C tilsatte 20 g trietylamin. Man oppnår på denne måte en suspensjon, suspensjon B, som omrøres ved en temperatur nær 20°C i 16 timer. Til denne suspensjon setter man i løpet av 10 minutter ved en temperatur mellom 22 og 40°C den tidligere fremstilte suspensjon A. Den nye -oppnådde suspensjonen oppvarmes til en temperatur nær 86° C i en time. Efter avkjøling til en temperatur av 20°C blir reaksjonsblandingen vasket tre ganger med tilsammen 600 cm<5> destillert vann. Den organiske fase separeres, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, settes til 0,5 g avfarvingskull, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60<*>C. Man oppnår 29,3 g produkt som man oppløser i 500 cm<5> etylacetat, hvorefter den oppnådde oppløsning settes til 0,5 g avfarvingskull og 30 g silisiumdioksyd (0,020 - 0,045 mm), hvorefter det hele filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Man oppnår 25,5 g råprodukt som oppløses 1 130 cm<J> av en kokende blanding av etanol:vann i volumforholdet 85:15. Den oppnådde oppløsning settes til 0,5 g avfarvingskull og filtreres varm. Filtratet avkjøles til en temperatur nær 20°C i 16 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes med tilsammen 60 cm<5> av en blanding av etanol:vann i volumforholdet 85:15 og tre ganger med tilsammen 150 cm<5> dietyleter med efterfølgende tørking under redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte med 13,75 g (+)-N-(3-benzoylfenyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-7-tiazolkarboksamid som hydrat i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 110"C.
[a]g° = 88,2° ± 1° (c = 1,02; dimetylformamid)
N-formyl-2-(3-pyridyl)4-(2R,4R)-tiazolidinkarboksylsyre kan fremstilles som angitt i eksempel 2.
N-(3-benzoylfenyl)-diklor-2,3-propionamid kan fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 29,6 g 3-aminobenzofenon i 400 cm<J> tpluen settes i løpet av 20 minutter ved en temperatur mellom 60 og 150°C en oppløsning av 24,2 g 2,3-diklorpropionylklorid i 80 cm<5> toluen. Den oppnådde oppløs-ning oppvarmes til en temperatur nær 110° C i 3 timer og omrøres derefter ved en temperatur nær 20 "C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Resten oppløses i 250 cm5 kokende isopropyloksyd. Den oppnådde oppløsning avkjøles til en temperatur nær 20°C i 16 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 300 cm<5> isopropyloksyd og tørkes under et redusert trykk på 2,7 kPa til en temperatur nær 20° C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 38,9 g N-(3-benzoylfenyl)-diklor-2,3-propionamid i form av kremfarvede pastiller som smelter ved 92°C.
3-aminobenzofenon kan fremstilles i henhold til R. Geigy og W. Koenigs, "Ber.", 18, 2400 (1885).
EKSEMPEL 4
Til en oppløsning av 6 g (metyl-2-fenoksy)-3-anilin og 6,1 g trietylamin i 150 cm<5> dioksan oppvarmet til en temperatur nær 60°C, settes i løpet av 35 minutter ved en temperatur mellom 61 og 65°C 9 g hydroklorid av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol. Den oppnådde suspensjon oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 100°C i 6 timer og omrøres derefter ved en temperatur nær 20 °C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Resten oppløses i 400 cm<5 >metylenklorid. Den oppnådde oppløsning vaskes to ganger med tilsammen 200 cm<J> destillert vann, to ganger med tilsammen 200 cm<5> av en vandig IN natriumhydroksydoppløsning og fem ganger med tilsammen 500 cm<3> destillert vann og tørkes så over vannfri magnesiumsulfat, til det hele settes 0,5 g avfarvingskull og det filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 50°C. Man oppnår på denne måte 7 g råprodukt som man oppløser i 100 cm<5> kokende acetonitril. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfarvingskull og den filtreres varm. Filtratet avkjøles til en temperatur nær 4°C i en time. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 20 cm<J> acetonitril avkjølt til en temperatur nær 4°C og to ganger med tilsammen 20 cm<5> dietyleter og tørkes så under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20° C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 3,6 g N-[3-(2-metylfenoksy)-fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-7-tiazolkarboksamid i form av hvite krystaller som smelter ved 180°C.
2-(metylfenoksy)-3-anilin kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet i NL-PS 66/2994.
7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazolhydro-klorid fremstilles i henhold til det som er beskrevet i EP-PS
0 115 979.
EKSEMPEL 5
Til en oppløsning av 6 g 3-(3-metylfenoksy)-anilin og 6,1 g trietylamin i 200 cm<5> dioksan oppvarmet til en temperatur nær 60"C, settes i løpet av 15 minutter ved en temperatur mellom 60 og 64°C 9 g hydroklorid av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol. Den oppnådde suspensjon oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 100°C i 4 timer og 30 minutter og omrøres derefter ved en temperatur nær 20°C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Den oppnådde rest oppløses i 350 cm<5> metylenklorid og den oppnådde oppløsning vaskes to ganger med tilsammen 200 cm<J >destillert vann, to ganger med tilsammen 200 cm<J> av en vandig oppløsning av IN natriumhydroksyd og fem ganger med tilsammen 500 cm<5> destillert vann og tørkes så over vannfri magnesiumsulfat, hvorefter det tilsettes 0,5 g avfarvingskull, det hele filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 50°C. Man oppnår på denne måte 13 g råprodukt. Produktet oppløses så i 50 cm<5> kokende acetonitril. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfarvingskull og det hele filtreres varmt. Filtratet avkjøles til en temperatur nær 4°C i 2 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 10 cm<5> acetonitril avkjølt til en temperatur nær 4°C og tørkes under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20° C og i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 6,6 g produkt som smelter ved 148"C og man oppløser dette i 100 cm<J> kokende isopropanol. Den oppnådde oppløsning avkjøles til en temperatur nær 4°C i
2 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med 20 cm<J> isopropanol avkjølt til en temperatur nær 4°C og derefter to ganger med tilsammen 40 cm<5 >dietyleter og tørkes under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20" C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår således 5,5 g N-[3-(3-metylfenoksy)fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-7-tiazolkarboksamid i form av kremfarvede krystaller med smeltepunkt 149°C.
3-(3-metylfenoksy)-anilin kan fremstilles i henhold til K. Ikawa, "J. Pharm. Soc. Jap.", 75, 457 (1955); Chem. Abstr., 50, 2480 (1956).
Hydrokloridet av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol fremstilles som beskrevet i EP-PS 0 115 979.
EKSEMPEL 6
Til en oppløsning av 8 g 3-(4-metylfenoksy)-anilin og 8,1 g trietylamin i 200 cm<5> dioksan, oppvarmet til en temperatur nær 60° C, settes i løpet av 5 minutter ved en temperatur mellom 60 og 70°C, 12 g hydroklorid av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol. Den oppnådde suspensjon oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 100°C i 7 timer og omrøres derefter ved en temperatur nær 20°C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Resten oppløses i 300 cm<5 >metylenklorid og den oppnådde oppløsning vaskes to ganger med tilsammen 500 cm<5> destillert vann, to ganger med tilsammen 300 cm<5> av en vandig 2N natriumhydroksydoppløsning og to ganger med tilsammen 500 cm<5> destillert vann og tørkes så over vannfri magnesiumsulfat, det tilsettes 0,5 g avfarvingskull og det hele filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60° C. Man oppnår på denne måte 16,8 g av produktet som kromatograferes på en kolonne med 8 cm diameter inneholdende 640 g silisiumdioksyd (0,02-0,045 mm). Man eluerer med etylacetat under et trykk på 40 kPa og gjenvinner fraksjoner på 500 cm<5>. De fem første fraksjoner kasseres. De fire derefter følgende fraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60° C. Man oppnår på denne måte 13 g råprodukt som oppløses i 40 cm<5> av en kokende blanding cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50. Den oppnådde oppløsning blir tilsatt 0,5 g avfarvingskull og filtrert varm. Det oppnådde filtrat avkjøles til en temperatur nær 4°C i 16 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 50 cm<5> cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50, avkjølt til en temperatur nær 4°C, og to ganger med tilsammen 50 cm<5> dietyleter og tørkes så under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20"C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 8,9 g N-[3-(4-me ty 1 fenoksy)-fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-7-tiazolkarboksamid i form av hvite krystaller som smelter ved 110'C.
3-(4-metylfenoksy)-anilin kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet i NL-PS 66/2994.
Hydrokloridet av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol fremstilles i henhold til EP-PS 0 115 979.
EKSEMPEL 7
Til en oppløsning av 7,1 g 3-(2-metoksyfenoksy)-anilin og 6,7 g trietylamin i 160 cm<5> dioksan, oppvarmet til en temperatur nær 60°C, settes i løpet av 30 minutter ved en temperatur mellom 61 og 650C 10 g hydroklorid av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol. Den oppnådde suspen-sj.on oppvarmes under omrøring ved en temperatur nær 100°C i 6. timer og omrøres derefter ved en temperatur nær 20° C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Resten oppløses i 400 cm<5 >metylenklorid. Den oppnådde oppløsning vaskes med 100 cm<5 >destillert vann, to ganger med tilsammen 200 cm<5> av en vandig IN natriumhydroksydoppløsning og seks ganger med tilsammen 600 cm<5> destillert vann og tørkes så over vannfri magnesiumsulfat, hvorefter det tilsettes 0,5 g avfarvingskull, det hele filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 50"C. Man oppnår på denne måte 7,8 g råprodukt som oppløses i 50 cm<5 >kokende acetonitril. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfarvingskull og det hele filtreres varmt. Filtratet avkjøles til en temperatur nær 4°C i løpet av 1 time. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 15 cm<J> acetonitril avkjølt til en temperatur nær 4°C og to ganger med tilsammen 30 cm<5> dietyleter, hvorefter det hele tørkes under et redusert trykk på 2,7 kPa til en temperatur nær 20° C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 3,9 g N-[3-(2-metoksy-f enoksy )-fenyl]-3-(3-pyridyl )-lH, 3H-pyrrolo-[ 1, 2-c]-7-tiazolkarboksamidet i form av hvite krystaller som smelter ved 163°C.
3-(2-metoksyfenoksy)-anilin fremstilles i henhold til K. Ikawa, "J. Pharm. Soc. Jap.", 79, 1493 (1959); "Chem. Abstr.", 54. 10922 (1960).
Hydrokloridet av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol fremstilles som beskrevet i EP-PS 0 115 979.
EKSEMPEL 8
Til en oppløsning av 6,45 g 3-(4-metoksyfenoksy)-anilin og 6,1 g trietylamin i 200 cm<5> dioksan oppvarmes til en temperatur nær 60°C, settes i løpet av 15 minutter ved en temperatur nær 60°C 9 g hydroklorid av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol. Den oppnådde suspensjon oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 100° C i 5 timer og omrøres så ved en temperatur nær 20° C i 12 timer. Oppløs-ningsmidlet fordampes under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 65°C. Resten oppløses i 400 cm<5> metylenklorid og den oppnådde oppløsning vaskes to ganger med tilsammen 200 cm<5> destillert vann, to ganger med tilsammen 200 cm<5> av en vandig IN natriumhydroksydoppløsning og fem ganger med tilsammen 500 cm<5> destillert vann og tørkes så over vannfri magnesiumsulfat, det tilsettes 0,5 g avfarvingskull, hvorefter det hele filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 50° C. Man oppnår på denne måte 12,5 g produkt som kromatograferes på en kolonne med diameter 3 cm inneholdende 120 g silisiumdioksyd (0,063-0,2 mm). Man eluerer med blandinger av metylenklorid og metanol og gjenvinner fraksjoner på 300 cm<5.> De fem første fraksjoner fra eluering med ren metylenklorid kasseres. De ti følgende fraksjoner fra eluering med metylenklorid:metanol i volumforholdet 99:1 forenes og konsentreres til tørr tilstand under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 50° C. Man oppnår således 9,2 g råprodukt som oppløses i 85 cm<5> kokende isopropanol. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfarvingskull og det hele filtreres varmt. Det oppnådde filtratet avkjøles en temperatur nær 4°C i 16 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med 20 cm<5> isopropanol som er avkjølt til en temperatur nær 4°C og to ganger med tilsammen 40 cm<5> dietyleter og tørkes så under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20° C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 5 g N-[3-(4-metoksyfenoksy)-fenyl]-3-(3-pyridyl)-lE,3H-pyrrolo-[l,2-c]-7-tiazolkarboksamid i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 120°C.
3-(4-metoksyfenoksy)-anilin kan fremstilles i henhold til K. Ikawa, "J. Pharm. Soc. Jap.", 79, 1493 (1959).
Hydrokloridet- av- 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol fremstilles i henhold til EP-PS 0 115 979.
EKSEMPEL 9
Til en oppløsning av 6 g 2-metoksy-5-fenoksyanilin og 5,7 g trietylamin i 100 cm<5> dioksan, oppvarmet til en temperatur nær 60° C, settes i løpet av 30 minutter ved en temperatur mellom 60 og 65°C, 8,4 g hydroklorid av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lE,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol. Den oppnådde suspensjon oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 100°C i 6 timer og omrøres så ved en temperatur nær 20°C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60° C. Resten opptas i en blanding av 150 cm<5 >av en vandig IN natriumhydroksydoppløsning og 350 cm<5 >metylenklorid. Den organiske fase separeres, vaskes fem ganger med tilsammen 500 cm<3> destillert vann, tørkes derefter over vannfri magnesiumsulfat og det tilsettes 0,5 g avfarvingskull, hvorefter det hele filtreres og konsentreres under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 50° c. Man oppnår på denne måte 9 g råprodukt som bringes i suspensjon i 30 cm<5> cykloheksan:etylacetat i et volumforhold på 50:50. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 10 cm<5> cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 og tørkes derefter under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 6,6 g produkt som smelter ved 148°C og dette oppløses i 50 cm<5> kokende acetonitril, til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfarvingskull og det hele filtreres varmt. Filtratet avkjøles til en temperatur nær 4°C i 16 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 20 cm<3> acetonitril avkjølt til 4°C og tørkes så under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 5 g N-(2-metoksy-5-fenoksyfenyl)-3-(3-pyridyl)-lE,3H-pyrrolo-[l,2-c]-7-tiazolkarboksamid i form av hvite krystaller som smelter ved 158°C.
2-metoksy-5-fenoksy-anilin kan fremstilles i henhold til G. Schiemann og V. Winkelmuller, "J. Prakt. Chem.", 135. 101
(1932).
Hydrokloridet av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lE,3E-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol fremstilles i henhold til EP-PS 0 115 979.
EKSEMPEL 10
Til en oppløsning av 7,4 g 3-(2-pyridyloksy)-anilin og 8,1 g trietylamin i 200 cm<3> dioksan, oppvarmet til en temperatur nær 60°C, setter man i løpet av 5 minutter ved en temperatur mellom 60 og 68°C 12 g hydroklorid av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol. Den oppnådde suspensjon oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 100°C i løpet av 7 timer og omrøres så ved en temperatur nær 20°C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Resten oppløses i 300 cm<J >metylenklorid. Den oppnådde oppløsning vaskes to ganger med tilsammen 500 cm<5> destillert vann, to ganger med tilsammen 300 cm<*> av en vandig IN natriumhydroksydoppløsning og to ganger med tilsammen 500 cm<1> destillert vann og tørkes derefter over vannfri magnesiumsulfat, hvorefter det tilsettes 0,5 g avfarvingskull og det hele filtreres og konsentreres under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60"C. Man oppnår på denne måte 15,8 g råprodukt som oppløses i 100 cm<5> kokende acetonitril. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfarvingskull og det hele filtreres varmt. Filtratet avkjøles til en temperatur nær 20° C i 3 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 45 cm<5> acetonitril og tre ganger med tilsammen 90 cm5 dietyleter og tørkes så under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 8,5 g N-[3-(2-pyridyloksy)-fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-7-tiazolkarboksamid i form av kremformige krystaller som smelter ved 132°C.
3-(2-pyridyloksy)-anilin kan fremstilles- i henhold til den. metode som er beskrevet i DE-PS 3 139 457.
Hydrokloridet av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol fremstilles ifølge EP-PS 0 115 979.
EKSEMPEL 11
Til en oppløsning av 3,9 g 3-(3-pyridyloksy)-anilin og 4,05 g trietylamin i 150 cm<5> dioksan oppvarmet til en temperatur nær 65°C settes i løpet av 5 minutter ved en temperatur mellom 65 og 72°C med 6 g hydroklorid av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol. Suspensjonen som oppnås, oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 100°C i 6 timer og 30 minutter og omrøres derefter ved en temperatur nær 20"C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60'C. Resten oppløses i 300 cm<5> metylenklorid. Den oppnådde rest vaskes to ganger med tilsammen 300 cm<5> destillert vann, to ganger med tilsammen 300 cm<5> av en vandig IN natriumhydroksydoppløsning og to ganger med tilsammen 300 cm<5> destillert vann og tørkes derefter over vannfri magnesiumsulfat, det tilsettes 0,5 g avfarvingskull, det hele filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Man oppnår på denne måte 8,2 g råprodukt som oppløses i 50 cm<5> kokende acetonitril. Den oppnådde oppløsning settes til 0,5 g avfarvingsmiddel og filtreres varmt. Filtratet avkjøles ved en temperatur nær 20° C i 2 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 30 cm<5> acetonitril og tre ganger med tilsammen 90 cm<5> dietyleter og tørkes under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20° C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 3,4 g N-[3-(3-pyridyloksy)-fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-7-tiazolkarboksamid i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 154°C.
Hydrokloridet av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol fremstilles i henhold til EP-PS 0 115 979.
3-(3-pyridyloksy)-anilin fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 16,2 g 3-(3-pyridyloksy)-nitrobenzen og 37,5 g jernpulver i 40 cm<5> destillert vann oppvarmet til en temperatur nær 90°C setter man ved en temperatur mellom 90 og 98°C 0,4 g jern(III)klorid. Den oppnådde suspensjon oppvarmes til en temperatur nær 998° C i 1 time og 15 minutter og omrøres derefter ved en temperatur nær 20°C i 16 timer, det tilsettes 550 cm<5> metylenklorid og 75 cm<5> destillert vann og det hele filtreres. Den organiske fase separeres, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, det tilsettes 0,4 g avfarvingskull og det hele filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Man oppnår på
denne måte 13,1 g råolje som kromatograferes på en kolonne med diameter 6 cm og som inneholder 450 g silislumdioksyd (0,02-0,045 mm). Man einerer med etylacetat:cykloheksan under et trykk på 40 kPa og gjenvinner fraksjoner på 150 cm5 . De femten første fraksjoner fra eluering med etylacetat:cyklo-heksan i volumforholdet 50:50 kasseres. De derpå følgende fem fraksjoner fra eluering med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 50:50 og de fem derpå følgende fraksjoner fra eluering med ren etylacetat forenes og konsentreres til tørr tilstand under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Man oppnår på denne måte 8,4 g 3-(3-pyridyloksy)-anilin i form av en guloransje væske med Rf-verdi lik 0,25, oppnådd ved tynnsjiktkromatografi på silikagel med cykloheksanetyl-acetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel.
3-(3-pyridyloksy)-nitrobenzen fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 47,5 g 3-hydroksypyridin og 33 g kaliumpastiller i 400 cm<3> etanol oppvarmes til en temperatur nær 80°C i en time. Oppløsningsmidlet fordampes under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 70° C og resten oppløses i 350 cm<5> dimetylsulfoksyd. Til den oppnådde oppløsning settes 101 g 3-bromnitrobenzen og 0,1 g kobberpulver og det hele oppvarmes derefter under en strøm av tørr nitrogen til en temperatur nær 160°C i en time. Reaksjonsblandingen som oppnås avkjøles til en temperatur nær 20°C, det tilsettes 2500 cm5 destillert vann og 500 cm<3> metylenklorid. Den organiske fase separeres og den vandige ekstraheres to ganger med tilsammen 1000 cm<3> metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, vaskes tre ganger med tilsammen 1500 cm<3> destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat og det tilsettes 0,5 g avfarvingskull, hvorefter det hele filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Den oppnådde råolje i en mengde av 77 g destilleres under redusert trykk. Man oppnår på denne måte 41,8 g 3-(3-pyridyloksy)nitrobenzen i form av en oransje væske som koker ved 165-175°C under et trykk på 13,5 Pa.
EKSEMPEL 12
TU en oppløsning av 15,7 g 3-aminobenzofenon og 16,1 g trietylamin i 400 cm<J> dioksan oppvarmet til en temperatur nær 65°C settes i løpet av 15 minutter ved en temperatur nær 65°C 24 g hydroklorid av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol. Den oppnådde suspensjon oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 100°C i 6 timer og omrøres derefter ved en temperatur nær 20"C i 16 timer. Oppløsnings-midlet fordampes under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Resten oppløses i 500 cm<5> metylenklorid og den oppnådde oppløsning vaskes to ganger med tilsammen 200 cm<5 >destillert vann, fire ganger med tilsammen 800 cm<5> av en vandig IN natriumhydroksydoppløsning og fem ganger med tilsammen 500 cm<5> destillert vann og tørkes derefter over vannfri magnesiumsulfat, hvorefter det tilsettes 0,5 g avfarvingskull og det hele filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 5CC. Det oppnådde produkt kromatograferes på en kolonne med diameter 8,5 cm inneholdende 1 kg silislumdioksyd (0,02-0,045 mm). Man eluerer med cykloheksan:etylacetat under et trykk på 40 kPa og gjenvinner fraksjoner på 500 cm5 . De ti første fraksjoner fra eluering med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 60:40 og de fem derpå følgende fraksjoner fra eluering med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 80:20 kasseres. De ti fraksjoner som blé oppnådd efter eluering med etylacetat:cykloheksan i. forholdet 80:20 og de to derpå, følgende fraksjoner efter-eluering med etylacetat:cykloheksan i volumforholdet 90:10 ble forenet og konsentrert til tørr tilstand under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 50°C. Man oppnådde på denne måte 26,5 g råprodukt som ble oppløst i 150 cm<5> kokende acetonitril. Den oppnådde opp-løsning ble satt til 0,5 g avfarvingskull og filtrert varm. Det oppnådde filtrat ble avkjølt til en temperatur nær 45°C i 16 timer. De oppnådde krystaller ble separert ved filtrering, vasket tre ganger med tilsammen 90 cm<»> acetonitril avkjølt til en temperatur nær 4'C og tre ganger med tilsammen 90 cm<5 >dietyleter og så tørket under et redusert trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnådde på denne måte 14 g N-3-benzoylfenyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-7-tiazolkarboksamid i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 154°C.
3-aminobenzofenon kan fremstilles i henhold til R. Geigy og W. Koenigs, "Ber.", 18, 2400 (1885).
Hydrokloridet av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol fremstilles i henhold til EP-PS 0 115 979.
EKSEMPEL 13
TU en oppløsning av 4,6 g 3-amino-4-klor-benzofenon og 4,05 g trietylamin i 150 cm<5> dioksan, oppvarmet til en temperatur nær 66 °C, settes i løpet av 5 minutter ved en temperatur mellom 66 og 72"C, 6 g hydroklorid av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol. Den oppnådde suspensjon oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 100°C i 8 timer og omrøres derefter ved en temperatur nær 20°C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60° C. Resten oppløses i 300 cm<5 >metylenklorid. Den oppnådde oppløsning vaskes to ganger med tilsammen 300 cm<5> destillert vann, to ganger med tilsammen 300 cm<5> av en vandig oppløsning av 2N natriumhydroksyd og to ganger med tilsammen 300 cm<5> destillert vann og tørkes derefter over vannfri magnesiumsulfat, hvorefter det tilsettes 0,5 g avfarvingskull og det hele fil-t re r es. og. konsentreres til tørr tilstand under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Man oppnår 9,8 g råprodukt som oppløses i 250 cm<5> kokende acetonitril. Til den kokende oppløsning settes 0,5 g avfarvingskull og det hele filtreres varmt. Filtratet avkjøles til en temperatur nær 10°C i 3 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 45 cm<5> acetonitril og tre ganger med tilsammen 90 cm<5> dietyleter og tørkes så under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20° C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 3,2 g N-[3-( 4-klor-benzoyl )-f eny 1 ]-3-( 3-pyr i dy 1 )-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-7-tiazolkarboksamid i form av blekt gule krystaller med smeltepunkt 176°C.
3-amino-4<*->klorbenzofenon kan oppnås i henhold til F.E. King, T.J. King og I.H.M. Muir, "J. Chem. Soc", 5, (1946).
Hydrokloridet av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol fremstilles ifølge EP-PS 0 115 979.
EKSEMPEL 14
Til en oppløsning av 4,25 g 3-amino-3'-metylbenzofenon og 4,05 g trietylamin i 150 cm<5> dioksan, oppvarmet til en temperatur nær 64°C, settes i løpet av 5 minutter ved en temperatur mellom 64 og 70°C, 6 g hydroklorid av 7-klor-formyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol. Suspensjon som oppnås, oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 100°C i 8 timer og omrøres derefter ved en temperatur nær 20°C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Resten oppløses i 300 cm<5> metylenklorid. Oppløsningen som oppnås vaskes to ganger med tilsammen 300 cm<5> destillert vann, to ganger med tilsammen 300 cm<5> av en vandig oppløsning av IN natriumhydroksyd og to ganger med tilsammen 300 cm<5> destillert vann og tørkes så over vannfri magnesiumsulfat, hvorefter det tilsettes 0,5 g avfarvingskull, det hele filtreres og konsentreres under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Man oppnår på denne måte 9 g råprodukt som oppløses i 75 cm<5> kokende acetonitril. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfarvingskull og det hele filtreres varmt. Filtratet avkjøles til en temperatur nær 10°C i 3 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 30 cm<»> acetonitril, avkjølt til en temperatur nær 4°C, og tre ganger med tilsammen 90 cm<5> dietyleter og tørkes derefter under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 2,4 g N-[3-(3-metylbenzoyl )-f enyl] -3-( 3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-7-tiazolkarboksamid i form av beige krystaller med smeltepunkt 164°C.
Hydrokloridet av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol fremstilles ifølge det som er beskrevet i EP-PS 0 115 979.
3-amino-3'-metylbenzofenon kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 6,8 g 3'-metyl-3-nitrobenzofenon i en blanding av 80 cm<5> etanol og 30 cm<5> konsentrert saltsyre settes i løpet av 10 minutter ved en temperatur mellom 40 og 80°C 90 g tinn( II )klorid i form av dihydrat. Den oppnådde oppløsning oppvarmes til en temperatur nær 85°C i 3 timer og omrøres derefter ved en temperatur nær 20 °C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Resten bringes i suspensjon I 300 cm<5 >destillert vann. Den oppnådde suspensjon tilsettes under omrøring ved en temperatur nær 20°C til 100 cm<5> av en vandig oppløsning av 10N natriumhydroksyd og ekstraheres tre ganger med tilsammen 550 cm<5> dietyleter. Eterekstraktene forenes, vaskes to ganger med tilsammen 300 cm<5> destillert vann og tørkes så over vannfri magnesiumsulfat og det tilsettes 0,5 g avfarvingskull, det hele filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 50°C. Man oppnår på denne måte 5,7 g 3-amino-3'-metylbenzo-fenon i form av gule krystaller med smeltepunkt 110°C.
3'-metyl-3-nitrobenzofenon kan oppnås i henhold til K. Dey, C. Eaborn og D.R.M. Walton, "Organometal Chem. Syn.", 1, 151
(1971).
EKSEMPEL 15
Til en oppløsning av 5,75 g 3-(3-amino-benzoyl)pyridin og 4,65 g trietylamin i 120 cm<5> dioksan, oppvarmet til en temperatur nær 50°C, settes i løpet av 25 minutter ved en temperatur mellom 50 og 85°C, 6,9 g hydroklorid av 7-klor-formyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol. Den oppnådde suspensjon oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 100'C i 6 timer og omrøres derefter ved en temperatur nær 20° C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Resten oppløses i 350 cm<5> metylenklorid og den oppnådde oppløsning vaskes to ganger med tilsammen 200 cm<5> destillert vann, to ganger med tilsammen 200 cm<5> av en vandig 2N natriumhydroksydoppløsning og tre ganger med tilsammen 450 cm<5> destillert vann før tørking over vannfri magnesiumsulfat, tilsetning av 0,5 g avfarvingskull, filtrering og konsentrering til tørr tilstand under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 50°C. Det oppnådde produkt kromatograferes på en kolonne med diameter 8 cm Inneholdende 500 g silislumdioksyd (0,02-0,045 mm). Man eluerer med blandinger av etylacetat og metanol under trykk på 40 kPa og gjenvinner fraksjoner på 500 cm5 . De nitten første fraksjoner som oppnås ved eluering med ren etylacetat kasseres. De to fraksjoner som følger oppnådd ved eluering med rent etylacetat og de to derpå følgende fraksjoner fra eluering med etylacetatrmetanol i volumforholdet 90:10 forenes og konsentreres til tørr tilstand under 2,7 kPa ved en temperatur nær 50°C. Man oppnår på denne måte 8 g råprodukt. Produktet oppløses i 50 cm<5> kokende acetonitril. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfarvingskull og det hele filtreres varmt. Det oppnådde filtrat avkjøles til en temperatur nær 4°C i 1 time. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 20~ cm<5 >acetonitril, avkjølt til en temperatur nær 4°C, og to- ganger med tilsammen 40 cm<5> dietyleter og tørkes derefter under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20 °C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 4,9 g N-(3-nikotinoyl f enyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3E-pyrrolo-[1,2-c]-7-tiazolkarboksamid i form av kremfarvede krystaller med smeltepunkt 160°C.
3-(3-aminobenzoyl)pyridin oppnås i henhold til T. Hogberg, B. Ulff, A.L. Renyi og S.B. Ross, "J. Med. Chem.", 24» 1499
(1981).
Hydrokloridet av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol fremstilles ifølge EP-PS 0 115 979.
EKSEMPEL 16
Til en oppløsning av 3,95 g 2-(3-aminobenzoyl)pyridin og 4,05 g trietylamin i 100 cm<*> dioksan, som er oppvarmet til en temperatur nær 60°C, settes i løpet av 15 minutter ved en temperatur mellom 60 og 67'C, 6 g hydroklorid av 7-klor-formyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol. Den oppnådde suspensjon oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 100" C i 5 timer og omrøres derefter ved en temperatur nær 20'C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Resten oppløses i 200 cm<5> metylenklorid og den oppnådd oppløsningen vaskes to ganger med tilsammen 200 cm<5> destillert vann, to ganger med tilsammen 200 cm<5> av en vandig oppløsning av IN natriumhydroksyd og tre ganger med tilsammen 300 cm<5> destillert vann med efterfølgende tørking over vannfri magnesiumsulfat, tilsetning av 0,5 g avfarvingskull, filtrering og konsentrering under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 50"C. Man oppnår på denne måte 3,7 g produkt som kromatograferes på en kolonne med diameter 5 cm og inneholdende 400 g silislumdioksyd (0,02-0,045 mm). Man eluerer med etylacetat under et trykk på 40 kPa og gjenvinner fraksjoner på 400 cmJ . De åtte første fraksjoner fjernes. De fem derpå følgende fraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 50"C. Man oppnår på denne måte 1,9 g råprodukt. Produktet oppløses i 13 cm<5> kokende acetonitril. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfarvingskull og det hele filtreres varmt. Det oppnådde filtratet avkjøles til en temperatur nær 4°C i 16 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 6 cm<5> acetonitril avkjølt til en temperatur nær 4°C og to ganger med tilsammen 20 cm<J> dietyleter og tørkes derefter under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 1,4 g N-[3-( 2-pyridylkarbonyl)-fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-
[1,2-c]-7-tiazolkarboksamid i form av kremfarvede krystaller med smeltepunkt 165"C.
Hydrokloridet av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lE,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol fremstilles ifølge den metode som er beskrevet i EP-PS 0 115 979.
2-(3-aminobenzoyl)-pyridin kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 19 g 2-(3-nitrobenzoyl)pyridin i 360 cm<5 >av en 3,7N etanolisk saltsyreoppløsning, settes i løpet av 45 minutter ved en temperatur nær 3°C 63 g tinn(II)klorid i form av dihydrat. Den oppnådde suspensjon omrøres ved en temperatur nær 4°C i 1 time og 30 minutter, og derefter ved en temperatur nær 80°C i 1 time og 30 minutter. Oppløsnings-midlet fordampes under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 50° C. Resten tas opp i 200 cm<5> destillert vann. Den vandige oppløsning bringes til en pE-verdi nær 11 ved tilsetning av en 10N vandig natriumhydroksydoppløsning ved en temperatur nær 25"C, mettes med natriumklorid og ekstraheres derefter tre ganger med tilsammen 600 cm<5> dietyleter. Eterekstraktene forenes, vaskes tre ganger med tilsammen 300 cm<5> av en vandig, mettet oppløsning av natriumklorid, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, hvorefter det tilsettes 0,5 g avfarvingskull, og det hele filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 40° C. Man oppnår 15,8 g råprodukt som kromatograf eres på en kolonne med 8 m diameter inneholdende 500 g silislumdioksyd (0,02-0,045 mm). Man eluerer med cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 50:50 under et trykk på 40 kPa og gjenvinner fraksjoner på 400 cm<5>. De syv første fraksjoner elimineres. De syv følgende fraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 50°C. Man oppnår på denne måte 12 f 2-(3-aminobenzoyl)pyridin i form av en rød råolje som benyttes som sådan I de efter-følgende synteser.
2-(3-nitrobenzoyl)-pyridin kan fremstilles i henhold til A.R. Hands og A.R. Katritzky, "J. Chem. Soc", 1754 (1958).
EKSEMPEL 17
Til en oppløsning av 4,1 g 3-(2-tenoyl)-anilin og 4,05 g trietylamin i 150 cm<5> dioksan, som er oppvarmet til en temperatur nær 70°C, settes i løpet av 10 minutter ved en temperatur mellom 70 og 82°C, 6 g hydroklorid av 7-klor-formyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol. Suspensjonen som oppnås, oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 100°C i 7 timer og omrøres derefter ved en temperatur nær 20°C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Resten oppløses i 350 cm<5> metylenklorid. Den oppnådde oppløsning vaskes to ganger med tilsammen 300 cm<5> destillert vann, to ganger med tilsammen 300 cm<5> av en vandig oppløsning av 2N natrium-hydroksydoppløsning og to ganger med tilsammen 300 cm<5 >destillert vann og tørkes derefter over vannfri magnesiumsulfat, hvorefter det tilsettes 0,5 g avfarvingskull, og det hele filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Man oppnår på denne måte 10 g råprodukt som oppløses i 250 cm<5> kokende acetonitril. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfarvingskull og det hele filtreres varmt. Filtratet avkjøles til en temperatur nær 4°C i 16 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 50 cm<J> acetonitril og tre ganger med tilsammen 90 cm<5> dietyleter og tørkes så under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår 5 g N-[3-(2-tenoyl )-fenyl]-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-7-tiazolkarboksamid i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 172°C.
Hydrokloridet av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol fremstilles ifølge det som er beskrevet i EP-PS 0 115 979.
3-(2-tenoyl)-anilin kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 6,8 g 3-(2-tenoyl )-nitrobenzen i 130 cm<5> av en 3,7N saltsur etanoloppløsning settes i løpet av 40 minutter ved en temperatur nær 4°C 22,8 g tinn(II)klorid som dihydrat. Efter omrøring ved en temperatur nær 4°C i 1 time og derefter ved en temperatur nær 20 °C i 1 time, blir den oppnådde oppløsning oppvarmet til en temperatur nær 68°C i 1 time. Oppløsningsmidlet fordampes under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 50°C. Den oppnådde rest tas opp i en blanding av 50 cm<5> destillert vann og 100 cm<*> dietyleter hvortil man ved en temperatur nær 15°C har tilsatt 130 cm<5> av en vandig oppløsning av 10N natriumhydroksyd. Den organiske fase separeres og den vandige fase ekstraheres fire ganger med tilsammen 400 cm<5> dietyleter. De eteriske ekstrakter forenes, vaskes tre ganger med tilsammen 300 cm<3> destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat og det tilsettes 0,5 g avfarvingskull, hvorefter det hele konsentreres under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 40° C. Man oppnår på denne måte 2-(3-tenoyl )-anilin i form av gule krystaller som smelter ved 105°C.
2-(3-tenoyl)-nitrobenzen kan fremstilles i henhold til R. Goncalves, M.R. Kegelman og E.V. Brown, "J. Org. Chem.", 17, 705 (1952).
EKSEMPEL 18
Til en oppløsning av 3,5 g 3-benzylanilin og 3,9 g trietylamin i 100 cm<»> dioksan, oppvarmet til en temperatur nær 60°C, settes i løpet av 25 minutter ved en temperatur mellom 60 og 65°C 5,7 g hydroklorid av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol. Den oppnådde suspensjon oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 100°C i 6 timer, og omrøres derefter ved en temperatur nær 20 °C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Resten oppløses i 250 cm<5> metylenklorid. Den oppnådde oppløsning vaskes to ganger med tilsammen 160 cm<5> destillert vann, to ganger med tilsammen 200 cm<5> av en IN natriumhydroksydoppløsning og fem ganger med tilsammen 500 cm<5> destillert vann, det hele tørkes derefter over vannfri magnesiumsulfat, det tilsettes 0,5 g avfarvingskull, hvorefter det hele filtreres og konsentreres under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 50° C. Man oppnår på denne måte 5 g råprodukt som oppløses i 50 cm<5> kokende acetonitril. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfarvingskull og det hele filtreres varmt. Filtratet avkjøles til en temperatur nær 4°C i 1 time. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 10 cm<5> acetonitril, avkjølt til nær 4°C og to ganger med tilsammen 20 cm<5> dietyleter og tørkes så under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20<*>C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 2,4 g N-(3-benzylfenyl )-3-( 3-pyridyl ) -1H , 3B-pyrrolo- [ 1 ,2-c]-7-tiazolkarboksamid i form av hvite krystaller med smeltepunkt 139,5°C.
3-benzylanilin kan fremstilles i henhold til H. Oelschlager, "Chem. Ber.", 89» 2025 (1956).
Hydrokloridet av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tlazol fremstilles i henhold til EP-PS 0 115 979.
EKSEMPEL 19
Til en oppløsning av 6 g 3-fenyltioanilin og 6,1 g trietylamin i 200 cm5 dioksan, oppvarmet til en temperatur nær 60°C, settes i løpet av 5 minutter ved en temperatur mellom 60- og-68° C 9 g hydroklorld av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol. Den oppnådde suspensjon oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 100° C i 7 timer, og omrøres derefter ved en temperatur nær 20 °C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Resten oppløses i 300 cm<5> metylenklorid. Den oppnådde oppløsning vaskes to ganger med tilsammen 300 cm5 destillert vann, to ganger med tilsammen 300 cm<5> av en vandig 2N natriumhydroksydoppløsning og to ganger med tilsammen 300 cm<5> destillert vann, og tørkes så over vannfri magnesiumsulfat, det tilsettes 0,5 g avfarvingskull, og det hele filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60°C. Man oppnår på denne måte 11,5 g råprodukt som oppløses i 110 cm<5> kokende acetonitril. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfarvingskull og det hele filtreres varmt. Filtratet avkjøles til en temperatur nær 10°C i 1 time. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 45 cm' acetonitril, og tre ganger med tilsammen 90 cm<5> dietyleter og tørkes derefter et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 7,2 g N-(3-fenyltiofenyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-7-tiazolkarboksamid i form av kremfarvede krystaller med smeltepunkt 152°C.
3-fenyltioanilin kan fremstilles i henhold til BE-PS 765 558.
Hydrokloridet av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol fremstilles i henhold til EP-PS 0 115 979.
EKSEMPEL 20
Til en oppløsning av 4,8 g 3-amino-4'-dimetylamino-benzofenon og 4,05 g trietylamin i 100 cm<5> dioksan, oppvarmet til en temperatur nær 67°C, settes i løpet av 20 minutter ved en temperatur mellom 67 og 75°C 6 g hydroklorid av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol. Den oppnådde suspensjon oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 100°C i 5 timer og 45 minutter, og omrøres derefter ved en temperatur nær 20° C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 50°C. Resten oppløses i 400 cm<J> metylenklorid. Den oppnådde oppløsning vaskes med 100 cm<5> destillert vann, med 100 cm<5> av en vandig 4N natriumhydroksydoppløsning og tre ganger med tilsammen 450 cm' destillert vann, før tørking over vannfri magnesiumsulfat, tilsetning av 0,5 g avfarvingskull, filtrering og konsentrering til tørr tilstand under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 50° C. Man oppnår på denne måte 8,2 g råprodukt som oppløses i 250 cm<5> kokende 1-butanol. TU den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfarvingskull og det hele filtreres varmt. Filtratet avkjøles til en temperatur nær 4°C i 16 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 20 cm<5> 1-butanol og tre ganger med tilsammen 60 cm<5> dietyleter, og tørkes så under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20<*>C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 2,8 g produkt som smelter ved 204'C. Moderlutene fra omkrystalliseringen og vaskingen forenes og konsentreres til tørr tilstand under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 50°C. Man oppnår 5,5 g produkt som tas opp i 50 cm<5> kokende etanol. Den oppnådde suspensjon avkjøles til en temperatur nær 4°C i 30 minutter. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 20 cm<5> etanol og to ganger med tilsammen 20 cm<* >dietyleter før tørking under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 2,5 g produkt som smelter ved 204°C og som man forener med de 2,8 g tidligere fremstilt produkt og det hele tas opp i 70 cm<5> kokende acetonitril. Den oppnådde suspensjon avkjøles til en temperatur nær 20"C og de oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 30 cm<5> acetonitril og to ganger med tilsammen 40 cm<5> etanol, hvorefter det hele_ tørkes, under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20° C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår 4,9 g produkt- som smelter ved 205°C Produktet oppløses i 150 cm<5> kokende 1-butanol. Den oppnådde oppløsning filtreres varm og filtratet avkjøles til en temperatur nær 20°C i 16 timer og derefter til en temperatur nær 4°C i 48 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 10 cm<5> 1-butanol avkjølt til en temperatur nær 4°C, tre ganger med tilsammen 30 cm<*> etanol avkjølt til en temperatur nær 4°C og tre ganger med tilsammen 60 cm<* >dietyleter med efterfølgende tørking under et trykk på 2,7 kPa til en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 4,6 g N-[3-(4-benzoyldimetylamino)-fenyl] -3-( 3-pyridyl )-1H , 3H-pyrrolo-[l ,2-c]-7-tiazolkarboksamid i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 208°C.
Hydrokloridet av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol fremstilles i henhold til EP-PS 0 115 979.
3-amino-4'-dimetylaminobenzofenon kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 11,4 g 4'-dimetylamino-3-nitro-benzofenon i en blanding av 45 cm<5> konsentrert saltsyre og 120 cm<*> etanol settes 1 løpet av 35 minutter ved en temperatur mellom 44 og 79° C, 29,3 g tlnn( II )klorid i form av dihydratet. Den oppnådde oppløsning oppvarmes til en temperatur nær 79°C i 3 timer. Den oppnådde suspensjon konsentreres under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 50°C. Den oppnådde rest bringes i suspensjon i 350 cm<*> destillert vann og til den oppnådde suspensjon settes ved en temperatur nær 5°C 100 cm<J> av en vandig 10N natriumhydroksydoppløsning, hvorefter det hele omrøres ved en temperatur nær 20 °C i 30 minutter. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 60 cm<5> destillert vann og tørkes 1 luft. Det oppnådde råprodukt oppløses 1 30 cm<5 >kokende isopropanol og den oppnådde oppløsning avkjøles til en temperatur nær 4°C i 2 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 20 cm<5> isopropanol avkjølt, til en temperatur nær 4°C og to ganger med 40 cm<5> dietyleter og tørkes derefter ved et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C i nærvær av- kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 8,4 g 3-amino-4<*->dimetyl-aminobenzofenon i form av beigefarvede krystaller med smeltepunkt 110°C.
4'-dlmetylamino-3-nitrobenzofenon kan fremstilles i henhold til R.C. Shah, R.K. Deshpande og J.S. Chaubal, "J. Chem. Soc", 642 (1932).
EKSEMPEL 21
TU en oppløsning av 4 g 4-(3-aminobenzoyl )-pyridin og 4,05 g trietylamin i 100 cm<5> dioksan, oppvarmet til en temperatur nær 65°C, settes i løpet av 15 minutter ved en temperatur mellom 65 og 70°C 6 g hydroklorid av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol. Den oppnådde suspensjon oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 100°C i 6 timer og 30 minutter, og omrøres derefter ved en temperatur nær 20°C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 60° C. Resten oppløses i 300 cm<5> metylenklorid. Den oppnådde oppløsning vaskes med 100 cm<5> destillert vann, med 100 cm<J> av en vandig oppløsning av IN natriumhydroksyd og fem ganger med tilsammen 500 cm<5 >destillert vann, og tørkes så over vannfri magnesiumsulfat, hvorefter det tilsettes av 0,5 g avfarvingskull, det hele filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 50°C. Man oppnår på denne måte 6,5 g råprodukt som oppløses i 300 cm<J> kokende acetonitril. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfarvingskull og det hele filtreres varmt. Filtratet avkjøles til en temperatur nær 4°C i 16 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 20 cm<5> acetonitril avkjølt til en temperatur nær 4°C og to ganger med tilsammen 40 cm<5> dietyleter med efterfølgende tørking under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20° C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 5,5 g N-(3-isonikotinoyl-f enyl)-3- (3-pyridyl )-lH, 3H-pyrrolo-[l ,2-c]-7-tiazolkarboksamid i form av hvite krystaller som smelter ved 186°C.
4-(3-aminobenzoyl)pyridin kan fremstilles i henhold til F. Sauter, P. Stanetty og A. Mesbah, "Monatsh.", 107, 1449
(1976).
Hydrokloridet av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol fremstilles ifølge det som er beskrevet i EP-PS 0 115 979.
EKSEMPEL 22
Til en oppløsning av 4,1 g 3-amlno-4-klorbenzofenon og 3,65 g trietylamin i 80 cm<5> dioksan, oppvarmet til en temperatur nær 67<S>C, settes i løpet av 15 minutter ved en temperatur mellom 60 og 62°C 5,4 g hydroklorid av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3E-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol-7-karboksylsyre. Den oppnådde oppløsning oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 100'C i 5 timer og 40 minutter, og omrøres derefter ved en temperatur nær 20°C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 50° C. Harpiksen oppløses i 250 cm<5> metylenklorid. Den oppnådde oppløsning vaskes to ganger med tilsammen 200 cm<5> destillert vann, med 100 cm<5> av en vandig 2N natriumhydroksydoppløsning og tre ganger med tilsammen 300 cm<*> destillert vann, og tørkes derefter over vannfri magnesiumsulfat, hvorefter det tilsettes av 0,5 g avfarvingskull, og det hele konsentreres til tørr tilstand under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 45 "C. Man oppnår på denne måte 8,3 g råprodukt som oppløses i 50 cm<5> kokende acetonitril. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfarvingskull og det hele filtreres varmt. Filtratet avkjøles til en temperatur nær 4'C i 1 time. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 30 cm<5> acetonitril, avkjølt til en temperatur nær 4°C og to ganger med tilsammen 60 cm<5> dietyleter, og tørkes så under et trykk på 2,7 kPa ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumpastiller. Man. oppnår på denne, måte 3,7 g (+)-N-(2-klor-5-benzoylfenyl)-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-7-tiazolkarboksamid i form av kremfarvede krystaller med smeltepunkt 154°C.
[a]2,0 = + 48,5° ± 0,8" (c = 0,86; dimetylformamid).
Hydrokloridet av (+)-7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol fremstilles i henhold til eksempel 2.
3-amino-4-klorbenzofenon fremstilles i henhold til D. Maron og C. Fox, "Ber.", 47, 2774 (1914).
EKSEMPEL 23
Til en oppløsning av 4,6 g etyl-2-(3'-aminobenzoyl)benzoat og 3,45 g trietylamin i 150 cm<5> dioksan, oppvarmet til 70°C, settes i løpet av 5 minutter ved 70-78°C, 5,1 g hydroklorid av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol. Den oppnådde suspensjon oppvarmes under omrøring til 100°C i 6 timer og 45 minutter, og omrøres derefter ved 20'C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes ved 2,7 kPa og 60 °C. Resten oppløses i 300 cm<5> metylenklorid. Den oppnådde opp-løsning vaskes to ganger med tilsammen 300 cm<5> destillert vann, to ganger med tilsammen 300 cm<5> av en vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning og to ganger med tilsammen 300 cm<5> destillert vann før tørking over vannfri magnesiumsulfat, tilsetning av 0,5 g avfarvingskull, filtrering og konsentrering til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 60°C. Man oppnår på denne måte 9 g råprodukt som kromatograf eres på en kolonne med diameter 8 cm inneholdende 640 g silislumdioksyd (0,02-0,045 mm). Man eluerer med etylacetat ved 45 kPa og samler fraksjoner på 300 cm* . De tolv første fraksjoner elimineres. De seks derpå følgende fraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand med 2,7 kPa og 50°C. Man oppnår på denne måte 5,1 g råprodukt som oppløses i 30 cm<3> kokende acetonitril. Den oppnådde oppløsning filtreres varm. Det oppnådde filtrat avkjøles til 4°C i 1 time. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 30 cm<J >acetonitril avkjølt til 4°C og tre ganger med tilsammen 90 cm<5> dietyleter før tørking ved" 2,7 kPa og 20° C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 1,2 g N-[3-(2-etoksykarbonylbenzoyl )- f enyl] -3 - (3-pyridyl )-lH,SH-pyrrolo-Cl, 2-c]-7-tiazolkarboksamid i form av kremfarvede krystaller som smelter ved 150°C.
Etyl-2-(3'-aminobenzoyl)benzoat kan oppnås i henhold til GB-PS 279 201 ("Belstein", 14, 661).
Hydrokloridet av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lE,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol fremstilles i henhold til EP-PS 0 115 979.
EKSEMPEL 24
Man omrører ved 20°C i 3 timer en oppløsning av 4,4 g N-[3-(2-etoksykarbonylbenzoyl)fenyl]-3-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-7-tiazolkarboksamid og 1,8 g kaliumpastiller i en blanding av 100 cm<5> etanol og 50 cm<5> destillert vann. Oppløsningsmidlet fordampes ved 2,7 kPa og 60°C. Resten oppløses i 350 cm<5> destillert vann og den oppnådde oppløsning bringes til pH 4 ved tilsetning av en vandig 4N eddiksyre-oppløsning. Krystallene som oppnås separeres ved filtrering, vaskes fem ganger med tilsammen 500 cm<5> destillert vann og tørkes ved 2,7 kPa og 20°C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår således 3,5 g råprodukt som oppløses i 200 cm<5> av en kokende blanding 1-butanolcdimetylformamid i volumforholdet 35:65. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfarvingskull og det hele filtreres varmt. Filtratet avkjøles til en temperatur nær 4°C i 3 dager. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes tre ganger med tilsammen 30 cm<5 >1-butanol:dimetylformamid i volumforholdet 35:65, tre ganger med tilsammen 90 cm<J> etanol og tre ganger med tilsammen 90 cm<J> dietyleter før tørking ved 2,7 kPa og 20°C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 1,8 g N-[3-(2-karboksybenzoyl )-fenyl]-3-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo-[l ,2-c]-7-tiazolkarboksamid i form av hvite krystaller med smeltepunkt 315°C.
N-[3-( 2-etoksykarbonylbenzoyl)-f enyl]-3-(3-pyridyl )-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-7-tlazolkarboksamid fremstilles som i eksempel 29.
EKSEMPEL 25
Til en oppløsning av 4,8 g 3-amino-4-dimetylaminobenzofenon og 4,05 g trietylamin i 150 cm<J> dioksan ved 70°C, settes i løpet av 5 minutter og mellom 70 og 76°C, 6 g hydroklorid av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[l,2-c]-tiazol. Den oppnådde suspensjon oppvarmes under omrøring til nær 100°C i 7 timer og 10 minutter, og omrøres derefter ved 20° C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes ved 2,7 kPa og 60°C. Resten oppløses i 300 cm<J> metylenklorid. Den oppnådde opp-løsning vaskes to ganger med tilsammen 300 cm<5> destillert vann, to ganger med tilsammen 300 cm<»> av en vandig IN natriumhydroksydoppløsning og to ganger med tilsammen 300 cm<5 >destillert vann før tørking over vannfri magnesiumsulfat, tilsetning av 0,5 g avfarvingskull, filtrering og konsen-trer ing ved 2,7 kPa og 60°C. Man oppnår på denne måte 10,1 g råprodukt som oppløses i 80 cm<5> kokende acetonitril. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfarvingskull før det hele filtreres varmt. Filtratet avkjøles ved en temperatur nær 20° C i 2 timer. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 50 cm<* >acetonitril, og tre ganger med tilsammen 90 cm<5> dietyleter før tørking ved 2,7 kPa og 20°C i nærvær av kaliumpastiller. Man oppnår på denne måte 2,4 g N-(5-benzoyl-2-dimetylamino-fenyl )-3-( 3-pyridyl )-lH, 3H-pyrrolo-[l ,2-c]-7-tiazolkarboks-amld i form av gule krystaller med smeltepunkt 186°C.
Hydrokloridet av 7-klorformyl-3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]-7-tiazolkarboksamid fremstilles 1 henhold til EP-PS 0 115 979.
3-amino-4-dimetylamino-benzofenon fremstilles på følgende måte: Man lar i 3 timer ved 20°C hydrogen strømme gjennom en suspensjon av 5,4 g 4-dimetylamlno-3-nitrobenzofenon og 2,7 g Raney-nikkel i 100 cm5 etylacetat. Suspensjonen filtreres og filtratet konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 60°C. Man oppnår 5 g produkt som oppløses i 200 cm<5> etylacetat :-cykloheksan i volumforholdet 40:60. Den oppnådde oppløsning bringes på en kolonne med diameter 4 cm inneholdende 10 g silislumdioksyd (0,02-0,045 mm). Eluatet konsentreres til tørr tilstand ved 2,7 kPa og 60°C. Man oppnår på denne måte 4,8 g 3-amino-4-dimetylamino-benzofenon i form av^ en oransje olje (Rf = 0,6; silikagel-tynnsjiktkromatografi; elueringsmiddel: cykloheksan:etylacetat i volumforholdet 60:40).
4-dimetylamino-3-nitrobenzofenon fremstilles i henhold til D. Maron og C. Fox, "Ber.", 47, 2774 (1914).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av et 1H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-tiazol med den generelle formel:der R betyr et hydrogen- eller halogenatom, en Ci_4-alkoyl-oksyrest eller en di-Ci_4-alkoylaminorest;X betyr et oksygen- eller svovelatom eller en metylen-karbonyl- eller karbonylvinylengruppe; ogAr betyr en fenyl-, 2-, 3- eller 4-pyridyl- eller 2-tlenyl-rest, eventuelt substituert med et halogenatom eller en Ci_4-alkoyl eller C^_4-alkoyloksyrest,og racemiske produkter, enantiomerer på grunn av asymmetrisk karbonatom i 3-posisjon i pyrrolotiazolringen, og blandinger av disse enantiomerer, videre syreaddisjonssalter med farmasøytisk aksepterbare syrer, karakterisert ved at man: A - omsetter et amin med den generelle formel:der R, X og Ar er som angitt ovenfor, med en racemisk eller optisk aktiv syre med formelen:eller et reaktivt derivat av denne syre og derefter Isolerer det oppnådde produkt og eventuelt omdanner det til et forenelig farmasøytisk salt, eller at man: B - omsefter reaksjonsproduktet mellom p-toluensulfonsyre-klorid, trietylamin og en syre med formelen:der symbolet <*> betyr +, - eller ±, alt eftersom man anvender venstre- eller høyredreiende produkter eller racemiske produkter, med reaksjonsproduktet av trietylamin og et produkt med den generelle formel:der R, X og Ar er som angitt ovenfor og derefter isolerer det oppnådde produkt og eventuelt omdanner det til et farma-søytisk akseptabelt addisjonssalt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8609728A FR2601015B1 (fr) | 1986-07-04 | 1986-07-04 | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO872779D0 NO872779D0 (no) | 1987-07-02 |
| NO872779L NO872779L (no) | 1988-01-05 |
| NO170419B true NO170419B (no) | 1992-07-06 |
| NO170419C NO170419C (no) | 1992-10-14 |
Family
ID=9337075
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO872779A NO170419C (no) | 1986-07-04 | 1987-07-02 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-pyrrolo-(1,2-c)-tiazolderivater |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4783472A (no) |
| EP (1) | EP0253711B1 (no) |
| JP (1) | JPS6322589A (no) |
| KR (1) | KR880001681A (no) |
| AT (1) | ATE53037T1 (no) |
| AU (1) | AU597996B2 (no) |
| BG (2) | BG47498A3 (no) |
| CA (1) | CA1294966C (no) |
| CS (1) | CS262692B2 (no) |
| DD (1) | DD263772A5 (no) |
| DE (1) | DE3762861D1 (no) |
| DK (1) | DK340087A (no) |
| ES (1) | ES2015070B3 (no) |
| FI (1) | FI84727C (no) |
| FR (1) | FR2601015B1 (no) |
| GR (1) | GR3000502T3 (no) |
| HU (1) | HU198727B (no) |
| IE (1) | IE60743B1 (no) |
| IL (1) | IL83066A (no) |
| MA (1) | MA21027A1 (no) |
| MX (1) | MX173398B (no) |
| NO (1) | NO170419C (no) |
| NZ (1) | NZ220929A (no) |
| PL (2) | PL149903B1 (no) |
| PT (1) | PT85235B (no) |
| SU (2) | SU1528323A3 (no) |
| TN (1) | TNSN87083A1 (no) |
| ZA (1) | ZA874814B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601016B1 (fr) * | 1986-07-04 | 1988-10-07 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2617484B1 (fr) * | 1987-07-02 | 1989-10-20 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de l'acide (pyridyl-3)-3 1h-3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarboxylique-7 dextrogyre |
| FR2644456B1 (fr) * | 1989-03-17 | 1991-07-05 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JP3061631B2 (ja) * | 1989-10-11 | 2000-07-10 | 山之内製薬株式会社 | 新規なヘテロ環化合物およびその製造法 |
| FR2662606A1 (fr) * | 1990-06-01 | 1991-12-06 | Rhone Poulenc Sante | Compositions pharmaceutiques pour le traitement de la fibrillation ventriculaire, du syndrome de menace de l'infarctus du myocarde et de l'angine de poitrine contenant le n-(benzoyl-3 phenyl) (pyridyl-3)-3 1h,3h-pyrrolo[1,2-c]thiazolecarboxamide-7. |
| FR2687574B1 (fr) * | 1992-02-25 | 1995-05-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelle application therapeutique de derives du pyridylpyrrolothiazole carboxamide. |
| GB9207645D0 (en) * | 1992-04-08 | 1992-05-27 | Smithkline Beecham Corp | Methods |
| CA2470427C (en) * | 2001-12-21 | 2012-07-10 | Cytokinetics, Incorporated | Compositions and methods for treating heart failure |
| CA2677096A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Kinase inhibitors |
| US8569337B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-10-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
| AU2009274023A1 (en) | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
| NZ590784A (en) | 2008-07-23 | 2012-12-21 | Vertex Pharma | Pyrazolopyridine kinase inhibitors |
| JP2011530527A (ja) | 2008-08-06 | 2011-12-22 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アミノピリジンキナーゼ阻害剤 |
| AU2010245914A1 (en) | 2009-05-06 | 2011-12-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyridines |
| JP5769733B2 (ja) | 2010-01-27 | 2015-08-26 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤 |
| CN102869664A (zh) | 2010-01-27 | 2013-01-09 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 吡唑并嘧啶类激酶抑制剂 |
| EP2550272A1 (en) | 2010-01-27 | 2013-01-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyrazine kinase inhibitors |
| KR102608281B1 (ko) * | 2022-07-27 | 2023-12-01 | 김규현 | 감자를 이용한 맥주 제조 방법 및 이에 의해 제조된 감자 맥주 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2541280B1 (fr) * | 1983-01-13 | 1985-06-21 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| US4500532A (en) * | 1983-03-03 | 1985-02-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | 1-(Substituted aminoalkyl)-1,4-dihydropyridines |
| FR2601016B1 (fr) * | 1986-07-04 | 1988-10-07 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1986
- 1986-07-04 FR FR8609728A patent/FR2601015B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-07-02 AU AU75047/87A patent/AU597996B2/en not_active Ceased
- 1987-07-02 IL IL83066A patent/IL83066A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 TN TNTNSN87083A patent/TNSN87083A1/fr unknown
- 1987-07-02 MX MX719187A patent/MX173398B/es unknown
- 1987-07-02 EP EP87401551A patent/EP0253711B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-02 FI FI872931A patent/FI84727C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 US US07/069,520 patent/US4783472A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-02 CS CS875013A patent/CS262692B2/cs unknown
- 1987-07-02 MA MA21264A patent/MA21027A1/fr unknown
- 1987-07-02 NO NO872779A patent/NO170419C/no unknown
- 1987-07-02 ES ES87401551T patent/ES2015070B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-02 PL PL1987279923A patent/PL149903B1/pl unknown
- 1987-07-02 AT AT87401551T patent/ATE53037T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 PL PL1987266582A patent/PL149434B1/pl unknown
- 1987-07-02 PT PT85235A patent/PT85235B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 HU HU873009A patent/HU198727B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 BG BG088453A patent/BG47498A3/xx unknown
- 1987-07-02 ZA ZA874814A patent/ZA874814B/xx unknown
- 1987-07-02 JP JP62164101A patent/JPS6322589A/ja active Pending
- 1987-07-02 IE IE176787A patent/IE60743B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 DK DK340087A patent/DK340087A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-02 SU SU874202952A patent/SU1528323A3/ru active
- 1987-07-02 BG BG080408A patent/BG47038A3/xx unknown
- 1987-07-02 NZ NZ220929A patent/NZ220929A/xx unknown
- 1987-07-02 DD DD87304534A patent/DD263772A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 KR KR1019870007043A patent/KR880001681A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-07-02 CA CA000541133A patent/CA1294966C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-02 DE DE8787401551T patent/DE3762861D1/de not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-07-14 SU SU884356106A patent/SU1588284A3/ru active
-
1990
- 1990-05-24 GR GR89400251T patent/GR3000502T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO170419B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-pyrrolo-(1,2-c)-tiazolderivater | |
| RU2764243C2 (ru) | Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD | |
| FI84728C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-pyridyl-1h,3h-pyrrolo-/1,2,c/tiazolo-7 -karboxamider. | |
| CN100369917C (zh) | 作为凝血酶受体拮抗剂的喜巴辛类似物 | |
| DK152209B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-oe(acyltio)- eller (merkapto)-1-oxoalkylaa-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-karboxylsyrer eller natrium- eller dicyklohexylaminsalte deraf | |
| CN105593232A (zh) | 作为凝血因子Xa抑制剂的苯并恶唑并恶嗪酮类化合物 | |
| EP3669873A1 (en) | Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases | |
| US20210040066A1 (en) | Tetrahydroisoquinoline compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition containing same, and use thereof | |
| JPH02152966A (ja) | ４−ヒドロキシカルボスチリル誘導体 | |
| NO172392B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-(1,2-c)-pyrrolo-7-tiazolkarboksamider | |
| ES2437166T3 (es) | Tiazoles bicíclicos como moduladores alostéricos de receptores mGluR5 | |
| US20040052822A1 (en) | Dihydropyrazolopyridine compounds and pharmaceutical use thereof | |
| NO167031B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-pyrrolo(1,2-c)-tiazolderivater | |
| DK151803B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-pyrrolylpyridazinaminderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| NO832184L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av tioformamid | |
| US8536342B2 (en) | Process for producing thiabenzoazulene-propionic acid derivative | |
| RU2792034C2 (ru) | Тетрагидроизохинолиновое соединение, способ его получения, фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение, и его применение | |
| RU2782743C9 (ru) | Имидазопиридиновые соединения в качестве ингибиторов PAD | |
| CA3211571A1 (en) | Usp30 inhibitors and uses thereof | |
| NO854982L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av optiske isomerer av tiazolo(3,2-a)-pyrimidiner, de fremstilte nye isomerer, farmasoeytiske komposisjoner inneholdene disse og mellomprodukter for gjennomfoering av fremgangsmaaten. | |
| CS262700B2 (cs) | Způsob výroby nového derivátu 1H, 3H-pyrrolo(l,2-e]thiazolu |