NO832184L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av tioformamid - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av tioformamid

Info

Publication number
NO832184L
NO832184L NO832184A NO832184A NO832184L NO 832184 L NO832184 L NO 832184L NO 832184 A NO832184 A NO 832184A NO 832184 A NO832184 A NO 832184A NO 832184 L NO832184 L NO 832184L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
solution
general formula
ethyl acetate
pyridyl
Prior art date
Application number
NO832184A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Aloup
Jean Bouchaudon
Daniel Farge
Claude James
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of NO832184L publication Critical patent/NO832184L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye derivater av tioformamid med den generelle formel
der R betyr et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 (fortrinnsvis 1 eller 2) karbonatomer, Het betyr en heterocyklisk gruppe med aromatisk karakter inneholdende ett eller to nitrogenatomer valgt . blant 3-pyridyl (eventuelt substituert med en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller med et halogenatom) 3-kinolyl, 4-pyridazinyl, 5-pyrimidinyl, 5-vtiazolyl, tieno[2,3-b]-5-pyridyl og tieno[3,2-b]-6-pyridyl, og Y betyr en valensbinding eller en metylengruppe.
Nærværet av et oksygenatom på svovelet skaper i molekylet
en usymmetri, som i kombinasjon med det tilgrensende asymmetriske karbonatom gir fire stereoisomerer som eventuelt kan separeres til to racemiske par, som nedenfor kalles "form A" eller "det mest polare produkt" hhv. "form B"
eller "det minst polare produkt". Polariteten bestemmes ved tynnskiktkromatografi. Disse former kan selv oppdeles i sine isomerer. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle de stereoisomere former samt blandinger derav.
Forbindelsene med den generelle formel I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at et amin med den generelle formel der R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en ditioester med den generelle formel
der symbolene Het og Y har den ovenfor angitte betydning,
og R' betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en benzylgruppe eller en karboksymetylgruppe, hvoretter de oppnådde former A og B eventuelt separeres fra hverandre.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis med et overskudd av amidet med formel II, enten uten anvendelse av oppløsnings-middel eller i et organisk oppløsningsmiddel, slik som et aromatisk hydrokarbon, en eter eller en alkohol med lav molekylvekt eller en blanding av.disse oppløsningsmidler, ved en temperatur mellom 20° og 130°C, og eventuelt under trykk.
Det er spesielt hensiktsmessig å binde den under reaksjonen dannede tiol i form av et tungmetallsalt ved at man anvender en tiol-akseptor, slik som 'kvikksølv(II)klorid.
Separering av formene A og B kan skje ved at den oppnådde blanding underkastes krystallisering eller kromatografi.
Ditioestersulfoksydene med den generelle formel III kan fremstilles ifølge følgende metoder.
(1) Ved omsetning av en sterk base med en forbindelse med den generelle formel
der Het og Y har den ovenfor angitte betydning, hvoretter den resulterende forbindelse omsettes først med karbondisulfid og deretter med en forbindelse med den generelle formel
der R<1>har den ovenfor angitte betydning og Z betyr et halogenatom, fortrinnsvis et kloratom, et bromatom eller et jodatom, eller en reaktiv esterrest, fortrinnsvis en mesyloksyrest eller tosyloksyrest.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i en eter, slik som tetrahydrofuran, hvortil man vanligvis har satt heksametylfosforamid. Reaksjonstemperaturen er mellom -20°C
og + 50°C.
Som sterk base er det spesielt hensiktsmessig å anvende kalium-tert-butylat.
De således oppnådde forbindelser med den generelle formel III foreligger i form av en blanding av sulfoksyder med forskjellige stereokjemisk form, hvorved de relative andeler mellom disse former varierer avhengig av arten av symbolet Y. Når Y betyr en valentbinding, eksisterer sulfoksydet med formel III hovedsakelig i en form som ved behandling med aminet med formel II gir et tioamid med formel I i form B (den minst polare form). Når Y betegner en metylengruppe, foreligger sulfoksydet med. formelen III hovedsakelig i form som ved behandling med aminet med formel II gir et tioamid med den generelle formel I i form A (den mest polare form). Forbindelsene med den generelle formel IV kan fremstilles i henhold til en av de følgende metoder.
(a) Ved ringslutning av en forbindelse med den generelle formel
der Het har den ovenfor angitte betydning, m betyr 3 eller 4, og X betyr et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom, eller en reaktiv esterrest, fortrinnsvis en mesyloksy- eller tosyloksyrest.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran eller heksametylfosforamid eller en blanding av disse, ved en temperatur mellom -20°C og + 50°C og i nærvær av en organisk base, slik som kalium-tert-butylat.
I praksis er det mulig å fremstille ditioesteren med den generelle formel III ved å gå ut fra forbindelsen med den generelle formel VI uten å isolere forbindelsen med den generelle formel IV. I dette tilfelle ringsluttes forbindelsen med formel VI under de ovenfor angitte betingelser, hvorved man anvender minst to ekvivalenter kalium-tert-butylat, hvoretter man til reaksjonsblandingen setter karbondisulfid og forbindelsen med formel V og arbeider på ovenfor beskrevne måte.
Forbindelsene med den generelle formel VI kan fremstilles ved oksydasjon av et sulfoksyd med den generelle formel
Der Het har den ovenfor angitte betydning, m betyr 3 eller 4 og X betyr et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom, eller en reaktiv esterrest, fortrinnsvis en mesyloksy- eller tosyloksyrest.
Oksydasjonen oppnås ved anvendelse av en ekvivalent av et. middel som generelt anvendes for å overføre et sulfid til et sulfoksyd, hvorved oksydasjonen gjennomføres i et egnet oppløsningsmiddel. Man kan f,eks. anvende hydrogenperoksyd i aceton eller i eddiksyre, et alkalimetallperjodat i et vannholdig organisk oppløsningsmiddel, slik som vann-etanol eller vann-acetonitril, eller en peroksykarboksylsyre (pereddiksyre, perbenzosyre, m-klorperbenzosyre, p-nitro-perbenzosyre eller perftalsyre) i et klorert oppløsnings-middel (diklormetan, dikloretan), i eddiksyre eller i en blanding av disse oppløsningsmidler. Reaksjonen gjennom-føres vanligvis ved en temperatur mellom -10°C og +30°C .
I praksis er det spesielt hensiktsmessig å anvende m-klorperbenzosyre og å gjennomføre oksydasjonen i metylenklorid ved en temperatur nær 20°C.
Sulfidene med den generelle formel VII kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet i den europeiske søknad som er publisert under nummeret 0046 417.
(b) Ved oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel
der Y og Het har den ovenfor angitte betydning.
Oksydasjonen oppnås under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel VI.
Forbindelsene med den generelle formel VIII kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet i den europeiske søknad
som er bublisert under nummeret 0046 417.
(2) Ved oksydasjon av en ditioester med den generelle formel
der symbolene Het, Y og R' har den ovenfor angitte betydning.
Oksydasjonen av forbindelsene med den generelle formel IX kan oppnås under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av forbindelser med den generelle formel VI.
De forbindelser med den generelle formel III som oppnås ifølge metode (2) foreligger i form av en blanding av diastereoisomeresulfoksyder, hvorved de relative andeler mellom disse varierer mellom 50:50 og 75:25, avhengig av arten av symbolene Y, R' og Het.
De forbindelser med den generelle formel III som oppnås ifølge de ovenfor beskrevne metoder (1) og (2) kan anvendes for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvorved forbindelsene med formel III enten anvendes direkte i form av en blanding av diastereoisomere former eller anvendes etter separering av disse former. Separeringen av de diastereoisomere former av disse forbindelser kan oppnås ved fraksjonert krystallisering eller fortrinnsvis ved kromatografi.
Ditioestrene med den generelle formel IX kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet i den europeiske patent-søknad som er publisert under numret 0046 417.
De nye forbindelser med formel I kan renses i henhold til vanlige fysikalske metoder, særlig krystallisering og kromatografi.
I den europeiske patentsøknad som er publisert under nummeret 004 6 417 beskrives de sulfider som tilsvarer forbindelsene med formel I. Disse sulfider er virksomme som antihypertensive midler.
De nye forbindelser med forme I oppviser forbedrede antihypertensive egenskaper, noe man ikke kunne forutsi.
I orale doser på mellom 0,02 og 50 mg/kg senker forbindelsene arterietrykket hos spontant hpertensive rotter (SHR-rotter) av stammen Okamoto-Aoki. Anvendelsen av spontant hyper-tensive rotter for undersøkelser av forbindelser med anti-hypertensiv virkning er beskrevet av J.L. Roba i "Lab.Anim. Sei.", 26, 305 (1976).
Ved oral inngivelse til mus er den letale dose, DL5q/ ror forbindelsene vanligvis høyere enn 300 mg/kg.
Som angitt ovenfor skaper nærværet av et oksygenatom på svovelatomet en usymmetri i molekylet, og denne usymmetri gir i kombinasjon med det tilstøtende asymmetriske karbonatom 4 stereoisomerer som danner to racemiske par betegnet "form A" eller-"det mest polare produkt" hhv.."form B"
eller "det minst polare produkt"
De forbindelser med den generelle formel I som foreligger
i den mest polare form er spesielt interessante. Blant de forbindelser med den generelle formel I som foreligger i den mest polare form er de forbindelser spesielt interessante der symbolet R betyr en alkylgruppe inneholdende.
1-3 karbonatomer, Het betyr en 3-pyridylgruppe eller en 3-kinolylgruppe og Y betyr en metylengruppe.
Aller mest interessante er de forbindelser der symbolet R betyr en metylgruppe eller en etylgruppe, Het betyr en 3-pyridylgruppe eller en 3-kinolylgruppe og Y betyr en metylengruppe.
Følgende forbindelser er spesielt interessante: N-metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrotiopyran-2-karbotioamid-l-oksyd (det mest polare produkt), N-etyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrotiopyran-2-karbotioamid-l-oksyd, fra A (det mest polare produkt); N-metyl-2-(3-kinolyl)tetrahydrotiopyran-2-karbotioamid-l-oksyd, fra A (det mest polare produkt), N-metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrotiofen-2-karbotioamid-l-oksyd, fra A (det mest polare produkt).
Oppfinnelsen skal illustreres ved følgende ikke-begrensende eksempler.
Eksempel. 1.
Til en oppløsning av 10,2 g metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydro-tiopyran-2-karboditioat-l-oksyd (en eneste stereoisomer form) i 150 cm 3 etanol, som holdes ved en temperatur mellom 25 og 30°C, setter man dråpevis i løpet av 5 minutter 10,2 cm 3 av en oppløsning av metylamin i etanol (33 g pr. 100 ml). Oppløsningen omrøres deretter i 1 time og 35 min. ved en temperatur nær 22°C, hvoretter man tilsetter ytterligere 1,5 cm 3av oppløsningen av metylamin i etanol
(33 g pr. 100 ml). Etter 1 times omrøring ved samme temperatur konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under et redusert trykk (25 mm.Hg, 3,4 kPa) ved 40°C. Det oppnådde produkt i en mengde av 9,8 g oppløses i 15 cm<3>acetonitril ved en temperatur nær 20°C, og den resulterende oppløsning holdes i 1 time ved en temperatur nær 5°C.
De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 10 cm 3 acetonitril og tørkes under et redusert trykk (25 mm Hg; 3,4 kPa) ved 20°C. Til det oppnådde produkt i en mengde av 3,4 g setter man 0,8 g produkt fremstilt under de samme betingelser, og produktblandingen oppløses i 80 cm 3 kokende acetonitril. Til oppløsningen settes 0, g avfarvningskull, hvoretter oppløsningen filtreres i varme, og filtratet avkjøles i 2 timer ved en temperatur nær 5°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 10 cm 3 acetonitril og tørkes under redusert trykk (1 mm Hg; 0,13 kPa) ved 60°C. Herved oppnås 3,3 g N-metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydro-tiopyran-2-karbotioamid-l-oksyd (fra A) med smeltepunkt 228°C. Produktet gir en Rf-verdi på 0,22 ved tynnskiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 80:20 som opp-løsningsmiddel .
Metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrotiopyran-2-karboditioat-l-oksyd (en eneste stereoisomer form) kan fremstilles på følgende måte.■
En oppløsning av 16,7 g 3-[(4-klorbutyl)sulfinylmetyl]pyridin i 90 cm 3 vannfri tetrahydrofuran settes dråpevis i løpet av 20 minutter og mens temperaturen holdes under 12°C til en oppløsning av 16,2 g kalium-tert-butylat i en blanding
3 3
av 90 cm vannfri tetrahydrofuran og 19 cm vannfri heksametylfosforamid. Etter omrøring i 30 minutter ved en temperatur nær 10°C settes dråpevis i løpet av 5 minutter og ved samme temperatur en oppløsning av 16,5 g karbondisulfid i 15 cm 3 vandig tetrahydrofuran. Man omrører i 10 minutter og tilsetter dereetter en oppløsning av 30,8 g metyljodid i 15 cm 3 vannfri tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 30 minutter, hvorved temperaturen suksessivt får stige til 20°C. Etter tilsetning av 500 cm 3 destillert vann ekstraherer man fire ganger med tilsammen 450 cm 3 etylacetat. De organiske ekstrakter forenes, vaskes fire ganger med tilsammen 600 cm 3 destillert vann, tørkes over vannfritt natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (25 mm Hg; 3,4 kPa) ved 40°C. Det oppnådde produkt i en mengde av 12,6 g kromatograferes på 130 g nøytral silikagel i en kolonne med diameter 3,7 cm. Man eluerer med blandinger av cykloheksan og etylacetat med økende innhold av etylacetat for å
fjerne de forurensninger som er mindre polare enn det ønskede produkt^Rf = 0,39 ved tynnskiktkromatografi på silikagel
under anvendelse av en blanding av etylacetat og metanol 1 et volumforhold av 80:20 som oppløsningsmiddel). Man eluerer deretter med rent etylacetat og samler 14 fraksjoner med volum 300 cm 3. Disse fraksjoner forenes og konsentreres - til tørr tilstand under redusert trykk (25 mm Hg; 3,4 kPa) ved 40°C. Man oppnår herved 4,4 g metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrotiopyran-2-karboditioat-l-oksyd ( en eneste stereoisomer form) med smeltepunkt 150°C.
3-[(4-klorbutyl)sulfinylmetyl]pyridin kan fremstilles på følgende måte.
Til en oppløsning av 103 g (4-klorbutyl) (3-pyridylmetyl) sulfid i 900 cm 3 metylenklorid setter man dråpevis i løpet av :1 time og 30 minutter og ved en temperatur nær 20°C
en oppløsning av 107 g 85%-ig m-klorperbenzosyre i 900 cm<3>metylenklorid. Etter omrøring i 17 timer ved samme temperatur tilsetter man langsomt 3 liter av en vannoppløsning inneholdende 10 vekt-% natriumbikarbonat. Den organiske oppløsning dekanteres og vaskes deretter med 1 liter 10%-ig natriumbikarbonatoppløsning. Vannfasen forenes og ekstraheres med 500 cm 3metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes og vaskes to ganger med tilsammen 2 liter destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk
(25 mm Hg; 3,4 kPa) ved 35°C. Det oppnådde produkt i
en mengde av (87 g) kromatograferes på 400 g nøytral silikagel i en kolonne med diameter 4,7 cm. Man eluerer med 10 liter metylenklorid og samler 3 fraksjoner med volum 1 liter, 10 fraksjoner med volum 100 cm 3 og 12 fraksjoner med volum 500 cm 3. Fraksjonene 11 til 25 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk
(25 mm Hg; 3,4 kPa) ved 35°C. Herved oppnås 25,4 g 3-[(4-klorbutyl)sulfinylmetyl]pyridin i form av en orangefarvet olje.
Produktet gir en Rf-verdi på 0,22 ved tynnskiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og metanol i et volumforhold på 80:20 som oppløsningsmiddel.
Eksempel 2
Til en oppløsning av 10,7 g metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydro-tiopyran-2-karboditioat-l-oksyd i 120 cm 3 etanol, der oppløsningen holdes ved en temperatur mellom 20 og 25°C, setter man 34 g etylamin dråpevis i løpet av 5 minutter. Oppløsningen omrøres deretter i 1 time og 30 minutter
ved samme temperatur, hvoretter den konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa)
ved 50°C. Det oppnådde produkt i en mengde av 12 g, kromatograferes på 145 g nøytral silikagel (0,040-0,063 mm) 1 en kolonne med en diameter på 4 cm under et trykk på 40 kPa. Man eluerer kolonnen med en blanding av etylacetat og metanol i et volumforhold på 9'0:10 og samler en fraksjon med volum 300 cm 3 og 32 fraksjoner med volum 120 cm 3. Fraksjonene 15-33 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 40 C. Det oppnådde produkt i en mengde av 4 g oppløses i 3 2
en kokende blanding av 9 cm . -mtyletylketon og 2 cm isopropyleter. Etter avkjøling holdes oppløsningen i 2 timer ved en temperatur nær 0°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 3 cm 3 metyletylketon og med 0,5 cm 3 isopropyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C. Til det oppnådde produkt i en mengde av 2,6 g settes 1,2 g produkt fremstilt under de samme betingelser som i et tidligere forsøk, og produktblandingen oppløses i 25 cm 3 kokende metyletylketon. TJil den oppnådde oppløsning settes 0,2 g avfarvningskull og det hele filtreres varmt. Filtratet avkjøles og holdes i 1 time og 30 minutter ved en temperatur nær 0°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering vaskes med 6 cm<3>metyletylketon og tørkes under redusert trykk (1 mm Hg; 0,13 kPa) ved 60°C. Man oppnår herved 3 g
N-etyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrotiopyran-2-karbotiamid-l-oksyd (fra A), som først smelter ved 169°C, deretter stivner på nytt og deretter smelter ved 183°C. Produktet gir en Rf-verdi på 0,30 ved tynnskiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og metanol i et volumforhold på 80:20 som oppløsningsmiddel.
Eksempel 3
Man arbeider på samme måte som i eksempel'2, men går ut fra propylamin. Herved oppnås N-propvlr2-(3-pyridyl)tetra-hydrotiopyran-2-karbotioamid-l-oksyd med et smeltepunkt på 184°C. Produktet har en Rf-verdi på 0,34 ved tynnskiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og metanol i et volumforhold av 80:20 som oppløsningsmiddel.
Eksempel 4
Man arbeider på samme måte som i eksempel 2, men går ut
fra isopropylamin. Herved oppnås N-isopropyl-2-(3-pyridyl)-tetrahydrotiopyran-2-karbotioamid-l-oksyd med et smeltepunkt på 209°C. Produktet har en Rf-verdi på 0,3 6 ved tynnskiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og metanol i et volumforhold av 80:20 som oppløsningsmiddel.
Eksempel 5
Til en oppløsning av 7,7 g metyl-2-(3-kinolyl)tetrahydro-tiopyran-2-karboditioat-l-oksyd i 160 cm 3 etanol, holdes ved en temperatur nær 20°C, setter man dråpevis i løpet
3
av 25 minutter 55 cm av en oppløsning av metylamin i etanol (33 g pr. 100 ml). Oppløsningen omrøres deretter i 15 timer ved samme temperatur. De dannede krystaller
3
separeres ved filtrering, vaskes med 10 cm etanol og deretter tre ganger med tilsammen 4 5 cm 3 isopropyleter,
og tørkes deretter under redusert trykk (0,2 mm Hg; 0,027 kPa) ved 50°C. Til det oppnådde produkt i en mengde av 3,8 g settes 0,95 g produkt fremstilt under de samme betingelser i et tidligere forsøk og produktblandingen opp-
løses i 600 cm 3 kokende metanol. Til oppløsningen settes 4 g avfarvningskull og det hele filtreres varmt. Filtratet avkjøles og holdes ved en temperatur nær 5°C i 15 timer.
Det dannede faststoff separeres ved filtrering, vaskes
4 ganger med tilsammen 80 cm 3 metanol og tørkes under redusert trykk (0,2 mm Hg; 0,027 kPa) ved en temperatur nær 60°C. Herved oppnås 4,3 g N-metyl-2-(3-kinolyl)tetra-hydrotiopyran-2-karbotioamid-l-oksyd med et smeltepunkt på 280°C. Produktet har en Rf-verdi ved tynnskiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og metanol i et volumforhold på 80:20 som oppløsningsmiddel.
Metyl-2-(3-kinolyl)tetrahydrotiopyran-2-karboditioat-l-
oksyd kan fremstilles på følgende måte.
En suspensjon av 34,5 g 2-(3-kinolyl)tetrahydrotiopyran-1-oksyd i 280 cm 3 vannfri tetrahydrofuran settes dråpevis i løpet av 45 minutter og ved en temperatur nær 20°C til en oppløsning av 34,9 g kalium-tert-butylat i 800 cm 3 vannfri tetrahydrofuran. Blandingen omrøres deretter i 1 time ved samme temperatur. En oppløsning av 27 g karbondisulfid i 60 cm 3 vannfri tetrahydrofuran tilsettes deretter dråpe-
vis i løpet av 15 minutter ved en temperatur nær -4°C.
Etter 30 minutters omrøring tilsetter man dråpevis i løpet
av 15 minutter ved samme temperatur en oppløsning av 51 g metyljodid i 60 cm 3 vannfri tetrahydrofuran. Blandingen-omrøres deretter i 30 minutter, hvorved temperaturen suksessivt får stige til 12°C. Det dannede faststoff separeres ved filtrering, vaskes med 200 cm 3 metylenklorid og kastes. Filtratet og vaskeoppløsningene forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (25 mm Hg; 3,4 kPa) ved 4 5°C. Det oppnådde produkt i en mengde av 51 g oppløses i 250 cm 3 metylenklorid. Den resulterende oppløsning vaskes med 150 cm 3 destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat og helles på 770 g nøytral silikagel (0,063-0,200 mm)
i en kolonne med diameter 7 cm. Kolonnen elueres med 13 liter
av en blanding av metylenklorid og etylacetat i volumforholdet 50:50, hvorved man oppsamler fraksjoner med volum 1000 cm 3. Fraksjonene 9-13 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 40°C. Herved oppnås 7,85 g metyl-2-(3-kinolyl)tetrahydrotiopyran-2-karboditioat-l-oksyd med smeltepunkt 210°C. Produktet har en Rf-verdi på 0,3 9 ved tynnskiktkromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat som oppløsningsmiddel.
2-(3-kinolyl)tetrahydrotiopyran-l-oksyd kan fremstilles
på følgende måte:
En oppløsning av 58,4 g 3-[(4-klorbutyl)sulfinylmetyl]kinolin i 450 cm vannfri tetrahydrofuran settes dråpevis iløpet av 1 time og 15 minutter og ved en temperatur nær 0°C til
3
en oppløsning av 44,8 g kalium-tert-butylat i 200 cm vannfri tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 16 timer, hvorved temperaturen får stige til 18°C. I løpet av 15 minutter og ved en temperatur mellom 2 og 10°C tilsettes deretter 15 cm 3 eddiksyre dråpevis. Det dannede faste stoff separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 360 cm 3 metylenklorid og kastes. Filtratet og vaskeoppløsningene forenes og konsentreses til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa ved 4 5°C.
Det oppnådde produkt i en mengde av 51 g kromatograferes
på 185 g nøytral silikagel (0,063-0,200 mm) i en kolonne med diameter 6,8 cm. Kolonnen elueres med 200 cm 3 metylenklorid, deretter med 2200 cm 3 etylacetat og til slutt med
3
1600 cm av en blanding av etylacetat og metanol i et volumforhold 90:10. Man samler 40 fraksjoner med volum 100 cm 3. Fraksjonene 25-40 forenes og konsentreres til tørrhet under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 4 5°C. Herved oppnås 3 5,8 g av en blanding av to former av 2-(3-kinolyl)tetrahydrotiopyran-l-oksyd med smeltepunkt 152-154°C.
Produktet har Rf-verdiene 0,09 og 0,17 ved tynnskiktkromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat som opp-
løsningsmiddel.
3-[(4-klorbutyl)sulfinylmetyl]kinolin kan fremstilles på følgende måte.
Til en oppløsning av 54,8 g (4-klorbutyl)(3-kinolylmetyl) sulfid i 1160 cm 3 metylenklorid setter man dråpevis i løpet av 1 time og 15 minutter og ved en temperatur nær 20°C en oppløsning av 44,4 g 82,5%-ig m-klorperbenzosyre i 4 50 cm 3 metylenklorid. Etter omrøring i 18 timer ved samme temperatur tilsetter man langsomt 560 cm 3 av en vannoppløsning av natriumbikarbonat i en mengde av 8 g pr. 100 ml. Den organiske oppløsning dekanteres, vaskes med 200 cm 3 av en 8%-ig vannoppløsning av natriumbikarbonat og deretter to ganger med tilsammen 300 cm 3 destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 45°C. Herved oppnås 58,1 g 3-[(4-klorbutyl)sulfinyl-metyl ] kinolin med smeltepunkt 103°C.
(4-klorbutyl)(3-kinolylmetyl)sulfid kan fremstilles på følgende måte.
Til en oppløsning av 87 g dihydroklorid av 2-(3-kinolylmetyl)-isotiokarbamid i 200 cm 3destillert vann som holdes ved en temperatur nær 0°C, setter man 9 3 crn^ av 10N vannoppløsning av natriumhydroksyd i løpet av 12 minutter. Etter oppvarming i 20 minutter ved en temperatur nær 70°C med etterfølgende avkjøling til 12°C setter man 3 g trietylbenzylammonium-klorid og 125 cm 3 metylenklorid. Deretter tilsettes 51,5 g l-brom-4-klorbutan dråpevis ved en temperatur nær 4°C,og omrøringen fortsettes i 16 timer ved en temperatur nær 20°C. Den organiske fase separeres ved dekantering og vannfasen ekstraheres to ganger med tilsammen 100 cm 3 metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, vaskes to ganger med tilsammen 100 cm 3 destillert vann, tørkes over vannfri magnesiumsulfat og helles på 230 g nøytral silikagel (0,063- 0,200 mm) i en kolonne med diameter 4,2 cm. Kolonnen elueres med 1380 cm 3 metylenklorid. Man samler først en fraksjon med volum 220 cm 3 som kastes. Man samler deretter en fraksjon med volum 1160 cm 3 inneholdende 54,8 g (4-klorbutyl)(3-kinolylmetyl)sulfid. Vekten bestemmes ved analyse av oppløsningen ved hjelp av perklorisyre. Opp-løsningen anvendes i det følgende syntesetrinn uten at produktet isoleres. Produktet har en Rf-verdi på 0,65
ved tynnskiktkromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat som oppløsningsmiddel.
Dihydrokloridet av 2-(3-kinolylmetyl)isotiokarbamid fremstilles på den måte som er beskrevet i den europeiske søknad som er publisert under nummeret 0046 417.
Eksempel 6
Til en oppløsning av 0,35 g metyl-2-(3-pyridyl)-tetrahydro-tiopyran-2-karboditioat-l-oksyd (den minst polare form med en Rf-verdi på 0,13 ved tynnskiktromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat som oppløsningsmiddel) i 2 cm 3• etanol setter man dråpevis i løpet av 5 minutter og ved en temperatur nær 20°C 2 cm av en oppløsning av metylamin i etanol (33 g pr. 100 ml). Etter omrøring i 2 timer ved samme temperatur konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 30°C. Det oppnådde produkt i en mengde av 0,28 g kromatograferes på 35 g nøytral silikagel (0,040-0,063) i en kolonne med diameter 2 cm under et trykk på 40 kPa. Man 3 3 eluerer med i tur og orden 100 cm metylenklorid, 100 cm etylacetat og 100 cm 3 av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 90:10 og samler 11 fraksjoner med volum 20 cm 3. Fraksjonene 6-11 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa)
ved 40°C. Herved oppnås 0,22 g urent N-metyl-2-(3-pyridyl) tetrahydrotiopyran-2-karbotioamid-l-oksyd (form B; den minst polare form).
Produktet har en Rf-verdi på 0,48 ved tynnskiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 80:20 som oppløsningsmiddel.
Metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrotiopyran-2-karboditioat-l-oksyd kan fremstilles på følgende måte.
Til en oppløsning av 1,6 g metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydro-tiopyran-2-karboditioat i 15 cm 3 metylenklorid setter man dråpevis i løpet av 30 minutter og ved en temperatur nær 20°C en oppløsning av 1,25 g 82,5%-ig m-klorperbenzosyre i 10 cm 3 metylenklorid. Etter omrøring i 20 timer ved samme temperatur helles reaksjonsblandingen på 40 g nøytral silikagel i en kolonne med diameter 2,6 cm. Kolonnen 3 3 elueres med i tur og orden 300 cm metylenklorid, 400 cm av en blanding av metylenklorid og etylacetat i volumforholdet 50:50 og 1 liter etylacetat. Man samler først en fraksjon med volum 300 cm 3, deretter en fraksjon med volum 3 3
400 cm og til slutt 39 fraksjoner med volum 24 cm .
Fraksjonene 8-28 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (15 mm Hg; 2 kPa) ved 40°C. Herved oppnås 0,5 g av den minst polare form av metyl-2-(3-pyridyl) tetrahydrotiopyran-2-karboditioat-l-oksyd. Produktet har en Rf-verdi på 0,13 ved tynnskiktkromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat som oppløsningsmiddel.
Fraksjonene 30-41 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (15 mm Hg; 2 kPa) ved 40°C. Herved oppnås 1 g av den mest polare form av metyl-2-(3-pyridyl) tetrahydrotiopyran-2-karboditioat-l-oksyd. Produktet gir en Rf-verdi på 0,07 ved tynnskiktkromatografi på silikagel under anvendelse av etylacetat som oppløsningsmiddel. Dette produkt er identisk med den ditioester hvis fremstilling er beskrevet i eksempel 1. Metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrotiopyran-2-karboditioat kan fremstilles på følgende måte.
Til 47 cm 3 av en 1,6M oppløsning av n-butyllitium i heksan, som holdes under nitrogenatmosfære og er avkjølt til -61°C, setter man dråpevis i løpet av 7 minutter en oppløsning av 7,6 g diisopropylamin i 30 cm 3 av en blanding av vannfri heksametylfosforamid og vannfri tetrahydrofuran i volumforholdet 47:53. I løpet av 10 minutter tilsetter man der-
etter en oppløsning av 6,45 g (4-klorbutyl) (3-pyridylmetyl) sulfid i 30 cm 3 av en blanding av vannfri heksametylfosforamid og vannfri tetrahydrofuran i volumforholdet 47:53.
Etter omrøring i 1 time ved en temperatur nær -60°C tilsetter man i løpet av 10 minutter en oppløsning av 9,1 g karbondisulfid i 30 cm 3av en blanding av vannfri heksa-metylf osforamid og vannfri tetrahydrofuran i volumforholdet 47:53. Etter omrøring i 10 minutter ved samme temperatur tilsetter man i løpet av 10 minutter en oppløsning av 17 g metyljodid i 30 cm 3 av en blanding av vannfri heksametylfosforamid og vannfri tetrahydrofuran i volumforholdet 47:53. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 30 minutter ved en temperatur nær -60°C, hvoretter temperaturen i løpet av 60 minutter suksessivt får stige til 10°C. Etter tilsetning av 100 cm 3 destillert vann ekstraheres reaksjonsblandingen fem ganger med tilsammen 400 cm 3 etylacetat. De organiske ekstrakter forenes og vaskes tre ganger med tilsammen 300 cm 3 destillert vann. Etter tørking over vannfri natriumsulfat, filtrering og konsentrering til tørr tilstand oppnår man 15,9 g av en brun olje, som kromatograferes på 160 g nøytral silikagel i en kolonne med diameter 3,7 cm. Man
3 3 eluerer med i tur og orden 500 cm cykloheksan, 400 cm av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 98:2, 400 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 95:5, 400 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 92:8, 400 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i volumforholdet 90:10 og 1000 cm 3 av en blanding av cykloheksan og etylacetat i
1
volumforholdet 88:12. Man samler en fraksjon med volum 500 cm 3 , 8 fraksjoner med volum 200 cm 3og 10 fraksjoner med volum 100 cm 3. Fraksjonene 12-19 forenes og konsentreres til tørr tilstand. Herved oppnås 2,1 g metyl-2-(3-pyridyl)-tetrahydrotiopyran-2-karboditioat med smeltepunkt 90°C.
Eksempel 7.
Til en oppløsning av 12,5 g metyl-2-(3-pyridyl)-tetra-hydrotiopyran-2-karboditioat i 120 cm 3 metylenklorid setter man dråpevis i løpet av 4 5 minutter ved en temperatur nær 20°C en oppløsning av 9,8 g 82,5%-ig m-klorperbenzosyre i 130 cm 3 metylenklorid. Etter omrøring i 21 timer ved samme temperatur helles reaksjonsblandingen på 375 g nøytral silikagel (0,063-0,200 mm) i en kolonne med diameter 5 cm. Kolonnen elueres med i tur og orden 3 3 1 liter metylenklorid, 600 cm etylacetat og 800 cm av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 80:20. Man samler en fraksjon med volum 1 liter og syv fraksjoner med volum 200 cm 3. Fraksjonene 5-8 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (15 mm Hg; 2 kPa) ved 40°C. Man oppnår hermed 12,5 g av en blanding av to former av metyl-2-(3-pyridyl)tetra-hydrotiopyran-2-karboditioat-l-oksyd. Til en oppløsning av 6 g av denne blanding i 50 cm 3 etanol setter man dråpevis i løpet av 3 5 minutter og ved en temperatur nær 20°C 35 cm^ av en oppløsning av metylamin i etanol (33 g pr. 100 ml). Etter omrøring i 4 timer ved samme temperatur konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 4 5°C. Herved oppnås 6,2 g av et urent produkt, som ved tynnskiktkromato-graf i på silikagel gir to flekker med Rf-verdier 0,48 og 0,22 (blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 80:20 som elueringsmiddel). De to produkter som tilsvarer disse flekker kan separeres på følgende måte.
Det urene produkt oppløses i 55 cm 3 metylenklorid og den resulterende oppløsning helles på 100 g nøytral silikagel (0,040-0,063)mm) i en kolonne med diameter 2,6 cm.
Kolonnen elueres under et trykk på 40 kPa med 480 cm<3>etylacetat, hvorved man samler seks fraksjoner med volum 80 cm 3. Fraksjonene 4-6 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (15 mm Hg; 2 kPa) ved 40°C. Til det oppnådde produkt i en mengde av 1,1 g setter man 1,7 g av samme produkt fremstilt under de samme betingelser i et tidligere forsøk. Produktblandingen opp-løses i 25 cm 3 metylenklorid. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfarvningskull og dette filtreres. Filtratet vaskes tre ganger med tilsammen 15 cm 3 metylenklorid.
Etter tilsetning av 125 cm 3 cykloheksan holdes blandingen
i 15 timer ved en temperatur nær 5°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes fem ganger med tilsammen 50 cm 3 cykloheksan og tørkes under redusert trykk (0,1 mm Hg; 0,13 kPa) ved 50°C. Herved oppnås 1,90 g av form B av N-metyl-2-(3-pyridyl)-tetrahydrotiopyran-2-karbotioamid-l-oksyd (den minst polare form) med smeltepunkt 154°C. Produktet gir en Rf-verdi på 0,48 ved tynnskiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 80:20 som oppløsningsmiddel.
Ved å fortsette kromatografien kan man oppnå form A (den mest polare form), som har et smeltepunkt på 228°C. Dette produkt gir en Rf-verdi på 0,22 ved tynnskiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 80:20 som oppløsningsmiddel.
Eksempel 8
Til en oppløsning av 2,7 g metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydro-tiofen-2-karboditioat-l-oksyd (blanding av to stereoisomere former) i 25 cm 3 etanol setter man 2,7 g kvikksølv(II)klorid
3
og 5 cm destillert vann. I løpet av 10 minutter ved en temperatur nær 15°C tilsetter man deretter dråpevis 5 cm^ av en oppløsning av metylamin i etanol (33 g pr. 100 ml). Fen resulterende blanding omrøres i 30 minutter ved samme
temperatur, hvoretter man tilsetter ytterligere 3 cm 3 av oppløsningen av metylamin i etanol. Etter omrøring i 30 minutter separeres det dannede uoppløselige stoff ved filtrering, og filtratet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 40°C. Herved oppnås 5 g urent produkt som ved tynnskiktkromatografi på silikagel gir to flekker med Rf-verdi 0,20 og 0,13
(blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 80:20
som elueringsmiddel). De produkter som tilsvarer disse flekker kan separeres på følgende måte. Det urene produktet settes til 10 cm 3 metanol. Den resulterende oppløsning filtreres og helles på 75 g nøytral silikagel (0,040-0,063 mm) i en kolonne med diameter 2,5 cm. Under et trykk på 50 kPa elueres kolonnen med først 2040 cm 3 av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 95:5 og deretter 960 cm 3 av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 90:10. Fraksjoner med volum 60 cm 3 samles. (a) Fraksjonene 19-31 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 40°C. Herved oppnås 0,7 g produkt som renses på følgende måte. Produktet suspenderes i 15 cm 3 kokende acetonitril og suspensjonen filtreres varm. Filtratet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 40°C. Det oppnådde produkt i en mengde av 0,4 g opp-løses i 4 cm 3 med kokende etanol. Etter avkjøling holdes oppløsningen i 30 minutter ved 0°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 1 cm 3 etanol og tørkes under redusert trykk(20 mm Hg;
2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C. Herved oppnås 0,15 g N-metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrotiofen-2-karbotioamid-l-oksyd (fra B) med smeltepunkt 158°C. Dette produkt gir en Rf-verdi på 0,20 ved tynnskiktkromatografi på silikagel
under anvendelse av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 80:20 som oppløsningsmiddel.
(b) Fraksjonene 38-50 forenes og konsentreres til
tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa). Herved oppnås 0,65 g produkt som renses på følgende måte. Produktet suspenderes i 12 cm 3 kokende acetonitril og suspensjonen filtreres varm. Filtratet konsentreres til tørr-tilstand under redusert trykk (20 mm Hg;.2,7 kPa) ved 40°C. Det oppnådde produkt i en mengde av 0,4 g oppløses i 2,5 cm<3>kokende acetonitril. Etter avkjøling holdes oppløsningen ved 0°C i 30 minutter. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 1 cm 3 'acetonitril og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 0°C. Herved oppnås 0,14 g N-metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrotiofen-2-karbotioamid-l-oksyd (fra A) med smeltepunkt 204°C. Dette produkt gir en Rf-verdi på 0,13 ved tynnskiktkromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 80:20 som oppløsningsmiddel.
Metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrotiofen-2-karboditioat-l-oksyd (blanding av to stereoisomere former) kan fremstilles på følgende måte.
Til en oppløsning av 11,2 g metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydro-tiofen-2-karboditioat i 150 cm 3 metylenklorid setter man dråpevis i løpet av 1 time og ved en temperatur nær 20°C en oppløsningav 8,9 g 85%-ig m-klorperbenzosyre i 150 cm 3 metylenklorid. Etter omrøring i 17 timer ved samme temperatur konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 50°C. Resten kromatograferes på 550 g nøytral silikagel (0,040-0,063 mm)
i en kolonne med diameter 6 cm under et nitrogentrykk på
50 kPa. Man eluerer med i tur og orden 1,2 liter etylacetat 1,2 liter av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 95:5 og 3,9 liter av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 90:10 samt samler en fraksjon med volum 2,9 liter og 35 fraksjoner med volum 100 cm 3. Fraksjonene 13-35- forenes og konsentreres til tørrhet under
redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 50°C.
Herved oppnås 10,2 g metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrotiofen-2-karboditioat-l-oksyd i form av en orangefarvet olje som utgjør en blanding av de to stereoisomere former i andelene 50:50. Disse andeler ble bestemt ved hjelp av NMR-spektrum for protonet i 2-stilling i pyridiner: 6 8,85 og 8,77 ppm; J = 2,5 Hz (oppløsningsmiddel CDC13). Ved tynnskiktkromatografi på silikagel under anvendelse
av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 80:20 gir produktblandingen en eneste Rf-verdi lik 0,37.
Eksempel 9
Til en oppløsning av 5,8 g metyl-2-(3-pyridyl)tetra-hydrotiof en-2-karboditioat-l-oksyd (en eneste stereoisomer
3
form) i 35 cm etanol, som holdes ved en temperatur nær 25 C, settes dråpevis i løpet av 16 minutter 15 cm av en oppløsning av metylamin i etanol (33 g pr. 100 ml). Etter 1 times omrøring ved samme temperatur tilsetter man dråpevis i løpet av 10 minutter 15 cm 3 av en oppløsning av metylamin i etanol (33 g pr. 100 ml). Etter omrøring i 50 minutter konsentreres reaksjonsblandingen til tørr tilstand under forminsket trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 40°C. Det oppnådde produkt i en mengde av 7,4 g kromatograferes på 190 g nøytral silikagel (0,040-0,063jmm) i en kolonne med diameter 30 cm. Under et trykk på 50 kPa elueres kolonnen med i tur og orden 500 cm 3 etylacetat,
3
1360 cm av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 97:3, 760 cm 3 av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 95:5 og 1240 cm 3 av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 90:10. Man samler fem fraksjoner med volum 100 cm 3 og 84 fraksjoner med volum 40 cm 3. Fraksjonene 53-89 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 40°C. Det oppnådde produkt i en mengde av 1,2 g oppløses i 3,5 cm 3 kokende etanol. Den resulterende opp-løsning avkjøles og holdes ved 0°C i 30 minutter. De herved
dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to
3
ganger med tilsammen 1 cm etanol og tørkes under redusert trykk (1 mm Hg; 0,13 kPa) ved 60°C.Herved oppnås 0,28 g N-metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrotiofen-2-karbotioamid-l-oksyd (form B; den minst polare form) med smeltepunkt 156°C. Produktet gir en Rf-verdi på 0,20 ved tynnskiktkromatografi
på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 80:20 som oppløsningsmiddel.
Metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrotiofen-2-karboditioat-l-oksyd kan fremstilles på følgende måte.
Til en oppløsning av 14,8 g kalium-tert-butylat i 150 cm<3>vannfri tetrahydrofuran setter man dråpevis i løpet av 20 minutter og ved en temperatur nær 20°C en oppløsning av 18,1 g 2-(3-pyridyl)tetrahydrotiofen-l-oksyd i 150 cm<3>
vannfri tetrahydrofuran. Etter omrøring i 40 minutter tilsetter man dråpevis i løpet av 15 minutter og ved en temperatur av -20°C en oppløsning av 14 cm karbondisulfid i 100 cm 3 vannfri tetrahydrofuran. Etter omrøring i 25 minutter tilsetter man dråpevis i løpet av 10 minutter og ved samme temperatur en oppløsning av 1,4 5 cm 3 metyl-
jodid i 100 cm 3 vannfri tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 2 timer og 40 minutter, hvorved temperaturen suksessivt får stige til 15°C. Det dannede uoppløselige stoff separeres ved filtrering og vaskes to ganger med tilsammen 120 cm 3 vannfri tetrahydrofuran. Filtratet og vaskeoppløsningene forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 40°C. Det oppnådde produkt i en mengde av 25,8 g kromatograferes på 500 g nøytral silikagel (0,040-0,063 mm) i en kolonne med diameter 6 cm. Under et trykk på 50 kPa elueres kolonnen med 6,6 liter av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 93:7, hvorved man samler 14 fraksjoner med volum 250 cm 3 og 31 fraksjoner med volum 100 cm 3. Fraksjonene 18-36 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 40°C
Herved oppnås 50 g metyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrotiofen-2-karboditioat-l-oksyd. Produktet gir en Rf-verdi på 0,30
ved tynnskiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat og metanol i volumforholdet 80:20 som oppløsningsmiddel.
2-(3-pyridyl)tetrahydrotiofen-l-oksyd kan fremstilles på følgende måte.
Til en oppløsning av 62 g 2-(3-pyridyl)tetrahydrotiofen i 650 am 3 metylenklorid setter man dråpevis i løpet av 2 timer og 10 minutter ved en temperatur nær 20°C en oppløsning av 76,3 g 85%-ig m-klorperbenzosyre i 800 cm 3metylenklorid. Etter omrøring i 16 timer ved samme temperatur konsentreres reaksjonsblandingen til ca. en fjerdedel av det opprinnelige volum under redusert trykk og konsen-tratet helles på 800 g nøytral silikagel (0,063 - 0,200 mm)
i en kolonne med diameter 8 cm. Man eluerer først med 9 liter metylenklorid og deretter med 7 liter av en blanding av metylenklorid og metanol i volumforholdet 95:5 og samler 16 fraksjoner med volum 1 liter. Fraksjonene 15 og 16 forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 40°C. Det oppnådde produkt i en mengde av 54,3 g oppløses i 100 cm 3 metylenklorid og den resulterende oppløsning vaskes to ganger med tilsammen 100 cm 3 av en 10%-ig vannoppløsning av natriumbikarbonat. Etter dekantering ekstraheres vaskeoppløsningen tre ganger med tilsammen 300 cm 3 metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, tørkes ovr vannfri natriumsulfat og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk
(20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 40°C. Herved oppnås 32,8 g 2-(3-pyridyl)tetrahydrotiofen-l-oksyd som en blanding av to stereoisomere former. Produktblandingen gir Rf-verdiene 0,36 og 0,40 ved tynnskiktkromatografi på silikagel under anvendelse av en blanding av etylacetat, metanol, vann og eddiksyre i volumforholdet 70:20:5:5 som oppløsningsmiddel.
2-(3-pyridyl)tetrahydrotiofen kan fremstilles ifølge den metode som er beskrevet i den europeiske søknad som er publisert under nummeret 0046 417.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et nytt derivat av tioformamid med den generelle formel
der R betyr et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, Het betyr en heterocyklisk gruppe med aromatisk karakter inneholdende ett eller to nitrogenatomer valgt blant 3-pyridyl (eventuelt substituert med en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller med et halogenatom) 3-kinolyl,
4- pyridazinyl, 5-pyrimidinyl, 5-tiazolyl, tieno[2,3-b]-
5- pyridyl eller tieno[3,2-b]-6-pyridyl og Y betyr en valensbinding eller en metylengruppe, karakterisert ved at et amin med den generelle formel
der R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en ditioester med den generelle formel
der symbolene Y og Het har de ovenfor angitte betydninger og R' betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en benzylgruppe eller karboksymetylgruppe, hvoretter det oppnådde produkt isoleres og de stereoisomere former i forekommende tilfelle separeres.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at aminet med den generelle formel omsettes med en ditioester med den generelle formel som på forhånd er separert i sine diastereoisomere former.
NO832184A 1982-06-17 1983-06-16 Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av tioformamid NO832184L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8210614A FR2528849B1 (fr) 1982-06-17 1982-06-17 Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO832184L true NO832184L (no) 1983-12-19

Family

ID=9275117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832184A NO832184L (no) 1982-06-17 1983-06-16 Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av tioformamid

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4568682A (no)
EP (1) EP0097584B1 (no)
JP (1) JPS597188A (no)
KR (1) KR840005137A (no)
AT (1) ATE19080T1 (no)
AU (1) AU562629B2 (no)
CA (1) CA1209138A (no)
CS (1) CS236886B2 (no)
DD (1) DD210043A5 (no)
DE (1) DE3362906D1 (no)
DK (1) DK156477C (no)
ES (1) ES523387A0 (no)
FI (1) FI831648L (no)
FR (1) FR2528849B1 (no)
GR (1) GR79209B (no)
IE (1) IE55431B1 (no)
IL (1) IL69006A0 (no)
MA (1) MA19817A1 (no)
NO (1) NO832184L (no)
NZ (1) NZ204614A (no)
OA (2) OA07449A (no)
PH (1) PH19061A (no)
PL (1) PL242538A1 (no)
PT (1) PT76868B (no)
ZA (1) ZA834439B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2528849B1 (fr) * 1982-06-17 1985-06-21 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
JPS60181866U (ja) * 1984-05-14 1985-12-03 ミサワホ−ム株式会社 同軸ケ−ブル接続端子
FR2573428B1 (fr) * 1984-11-20 1987-01-30 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2653770B1 (fr) * 1989-10-31 1992-01-03 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r), les (pyridyl-3)-2 tetrhydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r) ainsi obtenus et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2653662B1 (fr) * 1989-10-31 1994-05-13 Rhone Poulenc Sante Application du n-methyl (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyranne-carbothioamide-2-oxyde-1 a la preparation de medicaments destines au traitement de l'insuffisance coronarienne.
JPH04211048A (ja) * 1990-03-05 1992-08-03 Mitsubishi Kasei Corp チオカルバモイルアセトニトリル誘導体
JPH0473463U (no) * 1990-11-01 1992-06-26
GB9314133D0 (en) * 1993-07-08 1993-08-18 Rhone Poulenc Rorer Ltd New process

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4277484A (en) * 1978-09-20 1981-07-07 Ciba-Geigy Corporation 1-Benzothiepin-4-carboxamides
FR2452488A1 (fr) * 1979-03-30 1980-10-24 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
IE49570B1 (en) * 1979-03-30 1985-10-30 Rhone Poulenc Ind 2-(pyrid-2-yl)tetrahydrothiophene derivatives
FR2488609A1 (fr) * 1980-08-18 1982-02-19 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
EP0048304B1 (en) * 1980-09-24 1984-12-19 Black & Decker Inc. Depth of cut adjustment mechanism for a power planer
FR2511371A1 (fr) * 1981-08-11 1983-02-18 Rhone Poulenc Sante Nouveaux nitriles heterocycliques, leur preparation et leur utilisation pour la preparation de medicaments
FR2528849B1 (fr) * 1982-06-17 1985-06-21 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
PL242538A1 (en) 1984-08-13
FR2528849B1 (fr) 1985-06-21
ZA834439B (en) 1984-03-28
PT76868A (fr) 1983-07-01
OA07449A (fr) 1984-12-31
MA19817A1 (fr) 1983-12-31
OA07450A (fr) 1984-12-31
ES8403912A1 (es) 1984-04-01
IL69006A0 (en) 1983-10-31
IE55431B1 (en) 1990-09-12
CS236886B2 (en) 1985-05-15
FI831648L (fi) 1983-12-18
US4751234A (en) 1988-06-14
PT76868B (fr) 1986-02-18
JPH0545592B2 (no) 1993-07-09
AU1582683A (en) 1983-12-22
NZ204614A (en) 1986-01-24
DE3362906D1 (en) 1986-05-15
DK277683D0 (da) 1983-06-16
AU562629B2 (en) 1987-06-18
PH19061A (en) 1985-12-16
KR840005137A (ko) 1984-11-03
DD210043A5 (de) 1984-05-30
DK156477B (da) 1989-08-28
ES523387A0 (es) 1984-04-01
US4568682A (en) 1986-02-04
DK156477C (da) 1990-01-29
DK277683A (da) 1983-12-18
CA1209138A (fr) 1986-08-05
EP0097584B1 (fr) 1986-04-09
FR2528849A1 (fr) 1983-12-23
IE831424L (en) 1983-12-17
FI831648A0 (fi) 1983-05-11
EP0097584A1 (fr) 1984-01-04
JPS597188A (ja) 1984-01-14
GR79209B (no) 1984-10-22
ATE19080T1 (de) 1986-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU782114B2 (en) Quinuclidine compounds and drugs containing the same as the active ingredient
CA2135160A1 (en) Indole derivative
CN102702044A (zh) 作为γ分泌酶抑制剂的碳环和杂环芳基砜化合物
NO170583B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av1h,3h-pyrrolo-(1,2-c)-tiazol
US5157129A (en) Enantiospecific synthesis of s-(+)-5,6-dihydro-4-(r-amino)-4h-thieno(2,3-b)thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxide
NO832184L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av tioformamid
NO170419B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-pyrrolo-(1,2-c)-tiazolderivater
FI66862B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(pyridyl-2)-tetrahydrotiofenderivat
CA3049192A1 (en) Tetrahydroquinoline derivatives as p2x7 receptor antagonists
Miyamoto et al. Synthesis and reactions of 7‐substituted 1‐cyclopropyl‐6‐fluoro‐1, 4‐dihydro‐4‐oxo‐1, 8‐naphthyridine‐3‐carboxylic acids as an antibacterial agent
MXPA03002908A (es) Procedimientos para la preparacion de pantoprazol e intermedios del mismo.
NO810962L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av tioformamid
CA1335672C (en) Thioformamide derivatives
DK169517B1 (da) [Aryl](3-pyridinyl)methanon,oximderivater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
US4888338A (en) 5-Methoxy alkyl ammonium tetrahydrofurans and tetrahydrothiophenes as anti-PAF agents
NO781712L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av 4-hydroksytiazolidin-2-tion
EP0073704A1 (fr) Nouveaux nitriles hétérocycliques, leur préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments
NO783770L (no) Nye derivater av isokinolin.
EP2460803A1 (en) Method for producing thiabenzoazulene propionic acid derivative
Merijanian et al. Steric effects of ortho substituents on acid-catalyzed cyclization of thiocyanatoacetophenones
Blank et al. Synthesis and hypoglycemic activity of 4-substituted 3-mercaptopicolinic acids
NO301012B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av benzo£b|naftyridiner
KR840000075B1 (ko) 2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜 유도체의 제조방법
CA3198571A1 (en) A pyrrole derivative, its preparation method and use
CN113735821A (zh) 3-取代异硫香豆素衍生物的合成方法