DD210043A5 - Verfahren zur herstellung von thioformamid-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thioformamid-Derivaten fuer die Anwendug.als Arzneimittel. Ziel der Erfindg. ist die Bereitstellug. von neuen Thioformamid-Derivaten mit starker anti-hypertensiver Wirkg..Erfindungsgemaess werden Verbindg. der allgemeinen Formel I,worin beispielsweise bedeuten:R Wasserstoff oder ein gerades oderverzweigtes C1-C4-Alkylradikal;Het heterocyclisches Radikal armomatischen Charakters;Y Valenzbindg. oder Methylenradikal,in der Weise hergestellt,dass ein Amin R-NH2 mit einemDithioester (siehe FormelIII) umgesetzt und das erhaltene Produkt isoliert wird und ggf. die stereoisomeren Formen getrennt werden.
Description
Berlin, den 27»10#1983
AP C 07 D/252 092/4 62 505/11
Verfahren zur Herstellung von Thioformamid-Oerivaten Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thioformamid-Oerivaten mit wertvollen pharmakoiogischsn Eigenschaften, insbesondere mit anti-hypertensiven Eigenschaften,
Die erfindungsgemäS hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel·
Aus der EP-OS sind die den Produkten der vorliegenden Erfindung entsprechenden Sulfide bekannt-, die anti-hypertensive Wirkungen besitzen·
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit verbesserter anti-hypertensiver Wirkung.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde., neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden·
Erfindungsgemäß werden neue Thioformamid-Derivate der allgemeinen Formel I
27.10.1983 AP C 07 D/252 092/4 -la - 62 505/11
Cx
CSNHR Hat
hergestellt.
In der allgemeinen Formel I- bedeuten: -1
R ein Wasserstoffatom oder ein gerades oder verzweigtes V Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise 1 oder 2),
Het ein hsterecyclisches Radikal aromatischen Charakters mit 1 oder 2 Stickstoffatomen, ausgewählt unter 3— Pyridyl (gegebenenfalls substituiert durch ein gerades- oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoff<atoinen oder durch ein Halogenatora), 3-Chinolyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyriraidinylv 5-Thiazolyly 5-Pyridyl- £2*3-bJthieno und 6<-Pyridyl-£3:;2-bJthieno/ und
Y eine Valenzbindung oder ein Methylenradikal.
Die Anwesenheit eines Sauerstoff-Atoms am Schwefel begründet in dem Molekül eine Unsymmetrie, die im Zusammenhang mit dem benachbarten asymmetrischen Kohlenstoffatom zu vier Stereoisomeren führt, die gegebenenfalls in zwei raceraische Paare
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getrennt werden könneα, im folgenden bezeichnet mit "Form A" oder "am meisten polares Produkt" und "Form B" oder "am ' "; " wenigsten polares Produkt" (die Polarität wird bestimmt durch Dünnschicht Chromatographie (C8CM.) „ Diese Formen können- selbst aufgespalten werden. Ss ist verständlich,, daß die"vorli^ende Erfindung alle stereoisomeren Formen betrifft sowie deren Mischungen.
Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I durch Eeaktion eines Amins der allgemeinen Formel II
E - NH2 - (II)
in der E wie vorstehend definiert ist·, mit einem Dithioester der allgemeinen F.ormel III
(III)
hergestellt werden, in der die Symbole Het und X wie vorstehend definiert sind und Ef ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit 1· bis 4- Kohlenstoffatomen, ein Benzyl- oder ein Carboxymethyl-Eadikal darstellt, wonach man gegebenenfalls eine Trennung der erhaltenen Formen A und 3 vornimmt.
Im allgemeinen arbeitet man in eiiiem Überschuß an Amin der allgemeinen Formel II, ohne Lösungsmittel oder in einem organischen Lösungsmittel wie einer aromatischen Kohlenstoffverbindung, einem Ether oder einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht oder auch in einer Mischung dieser Lösungsmittel, ' bei einer Temperatur zwischen 20 und I30 C, eventuell unter Druck.
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.Es ist insbesönde^e---vor-t-eilhaf-t,-.-das--im Ye rl auf der Ee a let ro η-
gebildete Thiol in Form eines Schwermetallsalzes zu fixieren, - ^ unter Verwendung, eines Thiöl-Akzeptors-wie^ QueGtesilöerchlorid. -::"'
Die Trennung der -Formen A -und B kann .durch Kristallisation-oder ··
mittels Chromatographie'der- erhaltenen: Mischung erf alg:en." · - . - ,·-'-.
Die Dithioesteri-Sulf oxide der -allgemeinen Formel"III können- . :- : nach folgenden Methoden erhalten werden:
3. Durch Umsetzung einer' starken Base mit-: einem-Produkt der allgemeinen Formel IY
,CH - Het (IY ),
ο .
in der Het und Y wie vorstehend definiert: sind, gefolgt .von der anschließenden Umsetzung von Sch-wef.elkohlens.toff. mit eisern . Produkt der allgemeinen Formel Y
in der E1 wie vorstehend definiert ist und'Z ein Halogenatom bedeutet, vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jod-Atom oder ein reaktiver Ester-Eest, vorzugsweise ein Mesyloxy- oder Tosyloxy-Eest. , '·
Die'Reaktion wird im allgemeinen in einem Ether wie Tetrahydrofuran dem Hexamethylphosphoramid zugegeben wurde, bei einer Temperatur zwischen -20 0C und +50 0C durchgeführt.
Als starke Base ist es insbesondere vorteilhaft. Kalium—tert,-Butylat zu verwenden«,
Die auf diese Weise erhaltenen Produkte der allgemeinen Formel III
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liegen in Form einer Mischung -der -verschiedenen'-"st^reööheaiscneii Sulfoxide vor, deren relativer Pr ο ζ ent s at ζ :j e : nach der Beschaff * fenheit von Y schwjikt:.
Werui Y eine Yalenzbindung darstellt, existiert das SuIfoxid'rder Formel III hauptsächlich in der Form, die" nach Behandlung-..-mit ..: dem 1min der allgemeinen Formel II zu dem-1ThI oamid ' der':allg"e-^V. .meinen Formel I, Form B führt (am wenigsten polar)? wenn,Y^: .-. ein Methylenradikal darstellt, existiert dasTSuIfoxid der - ^-^ Formel III hauptsächlich in der Form,- die nach Behandlung aiit.: dem Amin der allgemeinen Formel II zu dem Thioamid der allgemeinen Formel I, Form A führt (am meisten polar).
Die Produkte der allgemeinen Formel IY können nach folgenden Methoden hergestellt werden:
a) Durch Cyclisierung eines Produkts der allgemeinen Formel YI Het - GH2 - S - (CH2)mX (YI)
r. in der Het wie vorstehend definiert ist, m bedeutet eine ganze Zahl gleich 3 oder 4 und X stellt ein Halogenatom- . . dar, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder einen reaktiven Bster-Eest, vorzugsweise einen Mesyloxy- oder Tοsy1oxy-Rest.
Man arbeitet im allgemeinen in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Hexamethylphosphoramid, oder in der Mischung dieser Lösungsmittel bei einer 'Temperatur zwischen -20 0C und +50 0C und in Anwesenheit einer organischen Base «ie Kalium-tert„-Butylat..
In der Praxis ist es möglich, den Dithioester der allgemeinen Formel III ausgehend von einem Produkt der allgemeinen Formel YI herzustellen, ohne das Produkt der allgemeinen Formel IY zu isolieren. In diesem Fall cyclisiert man das
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Produkt der allgemeinen Formel VI unter den vorstehend angegebenen Bedingungen und unter Verwendung von mindestens zwei Äquivalenten Kaliunu-tert.-Butylat, wonach man der Rsaktionsmischung den Schwefelkohlenstoff und das Produkt der allgemeinen Formel V zufügt und wie vorstehend angegeben verfährt.
Die Produkte der allgemeinen Formel VI können durch Oxidation eines Sulfids der allgemeinen Formel VII
Het - CH2S - (GH2)mX (YII).
erhalten werden, in der Het wie vorstehend definiert ist, m bedeutet eine ganze.Bahl gleich 3 oder 4- und X stellt ein Halo— genatom dar, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder einen reaktiven Ester-Rest, vorzugsweise einen Mesyloxy- oder Tosyloxy-Rest»
lan führt die Oxidation unter Verwendung eines Äquivalents eines Flußmittels durch, das angewendet wird, um ein Sulfid in ein SuIfoxid zu überführen, wobei man in einem geeigneten Lösungsmittel arbeitet. Beispielsweise kann man Wasserstoffperoxid in Aceton--oder Essigsäure verwenden, ein Alkaliperjodat in einem hydroorganischen Lösungsmittel wie Wasser-Ethanol oder Wasser-Acetonitril, eine Peroxycarboxysäure (Peressigsäure, Perbenzoesäuie, m-Chlorperbenzoesäure, p—Nitroperbenzoesäure oder Perphthalsäure) in einem chlorierten Lösungsmittel (Dichlormethan, Dichlorethan), in Essigsäure oder einer Mischung dieser Lösungsmittel,
Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -10 0C und +30 0C durchgeführt.
In der Praxis ist es insbesondere vorteilhaft, m-Chlorperbenzoesäure zu verwenden, wobei man in Methylenchlorid bei einer 'Temperatur nahe 20 C arbeitet.
Die Sulfide der allgemeinen Formel VIl können nach der in der unter der Hr. 00-4-64-17 veröffentlichten europäischen Patentan-
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meldung beschriebenen Methode erhalten werdenο b) Durch Oxidation eines Produkts der allgemeinen Formel TOI
/CR - Ket (YIII) S
.—«, _ in der Y und Het wie vorstehend definiert sind.
Die Oxidation wird unter den gleichen Bedingungen durchgeführt, wie sie vorstehend für die Herstellung von Produkten der allgemeinen Formel YI dargelegt wurden.
Die Produkte der allgemeinen Formel YIII können nach der in der unter der Hr. 0046417 veröffentlichten europäischen Patentanmeldung beschriebenen Methode hergestellt werden»
2. Durch Oxidation eines Dithioesters der allgemeinen Formel
GSSR ·
(IZ),
Het in der die Symbole Het, Y und R* wie vorstehend definiert sind.
Die Oxidation der Produkte der allgemeinen Formel IZ kann untei den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie für die Herstellung von Produkten der allgemeinen Formel YI dargelegt wurden.
Die gemäß dem Verfahren 2 erhaltenen Produkte der allgemeinen Formel III liegen in Form einer Sulfoxid-Mischung der Diastereoisomeren vor, deren relativer Prozentsatz je nach Beschaffenheit der Symbole Y, R' und Het zwischen 50 - 50 und 75-25 schwankt«
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Die gemäß den oben beschriebenen Verfahren 1 oder 2 erhaltenen. Produkte der allgemeinen Formel III können entweder direkt in Form der Diastereoisomeren-Mischung oder nach Trennung der Diastereoisomerenformen angewendet werden, um die Produkte der allgemeinen Formel I herzustellen. Die Trennung der Diastereoisomerenformen dieser Produkte kann mittels fraiiionierter Kristallisation oder vorzugsweise mittels Chromatographie erfolgen.
Die Dithioester der allgemeinen Formel ΙΣ können nach der in der unter der Ur. 0046417 veröffentlichten europäischen.Patentanmeldung beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Produkte können nach üblichen physikalischen Methoden gereinigt werden, insbesondere durch Kristallisation und Chromatographie.
Man kennt schon aus der unter der Ur, 0046417 veröffentlichten europäischen Patentanmeldung die- den Produkten der vorliegenden Erfindung entsprechenden Sulfide» die anti-hypertensive Wirkungen besitzen.
Die neuen Produkte der vorliegenden Erfindung weisen verbesserte anti-hypertensive Eigenschaften auf,, die sich nicht aus dem früheren Stand der Technik vorhersehen ließen.
Dosierungen zwischen 0,02 und 50 mg/kg p.o. senken den arteriellen Druck bei der spontan hypertensiven Ratte (Ratte SHR) vom Stamm OKAMOTO-AOKI. Die Anwendung der spontan hypertensiven Ratte für die untersuchung der anti-hypertensiven Produkte wurde beschrieben durch J.L. ROBA, Lab. Anim. Sei., _26, (1976).
Ihre letale Dosis (^1>cq) bei der Maus liegt im allgemeinen höher als 300 mg/kg p.o.
27.10.1983 AP C 07 D/252 092/4 - 8 - 62 505/11
Wie schon zuvor gesagt wurde, begründet die Anwesenheit eines Sauerstoffatoms am Schwefel in dem Molekül eine Unsymmetrie, die im Zusammenhang mit dem benachbarten asymmetrischen Kohlenstoffatom zu vier Stereoisomeren führt, die zwei racemische Paare bilden, bezeichnet durch "Form A" oder "am meisten polares Produkt" und "Form B" oder "am wenigsten polares Produkt".
""-" Im allgemeinen sind insbesondere die Produkte der allgemeinen
Formel I interessant, die in der "am meisten polaren Form" vorliegen.
Unter den Produkten der allgemeinen Formel Γ, die in "der am meisten polaren Form" vorliegen, sind insbesondere diejenigen interessant/ bei denen das Symbol R ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, Het ein 3~Pyridyl- oder 3-Chinolyl-Radikal bedeutet und Y ein Methylenradikal ist,
Davon sind besonders diejenigen Verbindungen noch interessanter, in denen das Symbol R ein Methyl- oder Ethyl-Radikal ; darstellt, Het ein 3-Pyridyl- oder 3-Chinolyl-Radikal bedeutet
und Y ein Methylenradikal ist.
Von besonderem Interesse sind die folgenden Produkte:
- N-Methyl^-fS-pyridylJ^-tetrahydrothiopyrancarbothioamid-1-oxid, Form A (am meisten polares Produkt),
- N-Ethyl-2-(3-pyridyl)-2-tetrahydrothiopyrancarbothioaraid-1-oxid, Form A (am meisten polares Produkt),
- N-Methyl-2-(3-chinolyl)»-2-tetrahydrothiopyrancarbothioair±i-1-oxidy Form A (am meisten polares Produkt,
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- N-Methyl-2«-(3-pyridyl)-2-tetrahydrothiophencarbothioamid— 1-oxidy Form A (am meisten polares Produkt).
Die im folgenden gegebenen, nicht einschränkenden Beispiele zeigen, wie die Erfindung in die Praxis umgesetzt werden
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Zu einer Lösung von 10,2 g 2-(3-Pyridyl)-2-tetrahydrothiopyrancarbodimethylthioat-1-oxid (nur eine stereoisomere Porm) in 150 cnP Ethanol, die zwischen 25 0C und 30 0G gehalten wird, fügt man tropfenweise und innerhalb von 5 Minuten 10,2 cm einer 33%igen Lösung (Gew.-/YoI) von Methylamin in Ethanol. Die Lösung wird dann 1 Std· 35 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 22 0G gerührt, wonach man von neuem 1,5 cm der 33%igen Lösung (Gew«-/Yol.) von Methylamin in Ethanol hinzufügt. Nach 1 Std. Rühren bei der gleichen Temperatur wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck bei 40 0G bis zur Trockne eingedampft (25 mm Hg; 3,4 kPa). Das erhaltene Produkt (9,8 g) wird in 15 cnr Acetonitril bei einer Temperatur von nahe 20 0C gelöst und für 1 Std. bei einer Temperatur von nahe 5 0G belassen. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 cnr Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck bei 20 0C getrocknet (25 mmHg; 3,4 kPa).
Das erhaltene Produkt (3>4 g), zu dem man 0,8 g unter den gleichen Bedingungen hergestelltes fügte, wird in 80 cmr siegendem Acetonitril gelöst und der Lösung 0,1 g Entfärbungs-Kohle hinzugegeben, wonach die Lösung in der Wärme filtriert und anschließend 2 Std. lang auf eine Temperatur von nahe 5 0G abgekühl wird. Die erschienenen Kristalle werden mittels filtration abge-
3 trennt, zweimal mit insgesamt 10 cnr Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60 0C getrocknet (1 mmHg; 0,13 kPa)0 Man erhält auf diese Weise 3,3 g N-Methyl-2-(3~pyridyl)-2-tetrahydrothiopyrancarbothioamid-i-oxid, Form A, Schmelzpunkt 228 0C.
(Rf= 0,22, DünnschichtChromatographie auf Silicagel; Lösungsmittel: Sthylacetat/Methanol (80/20 YoIo)*
Das 2-(3-Pyridyl)-2-tetrahydrothiopyrancarbodimethylthioat-1-oxid (nur eine stereoisomere Form) kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
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Eine Lösung von 16,7 g (4-Chlorbutyl)-sulfinyl-3-methylpyridin in 90 cnr wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise innerhalb von 20 Minuten und bei einer unterhalb von 12 0C gehaltenen Temperatur zu einer Lösung von i6,2 g Kalium-tert.-Butylat in einer Mischung von 90 cm Tetrahydrofuran und 19 cm wasserfreiem Hexamethylphosphoramid gegebeno Nach 30 Min. Rühren bei einer Temperatur von nahe 10 0C fügt
man tropfenweise innerhalb von 5 Minuten bei der gleichen j Temperatur 16,5 g Schwefelkohlenstoff in Lösung von 15 cm wasserfreiem Tetrahydrofurarjhinzu. Man rührt 10 Minuten lang-und fügt anschließend 30,8 g Methyljodid in Lösung von 15 cur wasserfreiem. Tetrahydrofuran hinzu· Die Reaktionsmischung wird anschließend 30 Minuten lang gerührt, wobei man die Temperatur progressiv auf ungefähr 20 0G ansteigen läßt. Nach Zugabe von 500 cmJ destilliertem Wasser extrahiert man viermal mit insgesamt 450 cm-5 Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden vereinigt, viermal mit insgesamt 600 cm dest^illiertem Wasser gewaschen» über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 0C bis zur Trockne eingedampft (25 mmHg; 3>4 kPa)» Das erhaltene Produkt (12,6 g) wird über 130 g neutralem Silicagel chromatographiert, enthalten in einer Kolonne von 3,7 cm Durchmesser. Man eluiert mit Mischungen von Cyclohexan und Ethylacetat, die einen zunehmenden Gehalt an Sthylacetat aufweisen, um die Verunreinigungen zu entfernen, die weniger polar als das erwartete Produkt sind /""Rf = 0,39; DünnschientChromatographie auf Silicagel; Lösungsmittel: Sthylacetat/Methanol (80/20, Vol.).· Man eluiert dann mit reinem Sthylacetat und sammelt 14 Fraktionen von 300 cm , die vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 0G eingedampft werden (25 mmHg; 3,4 kPa).
Man erhält auf diese Weise 4,4 g 2-(3-?yridyl)-2-tetrahydrothiopyrancarbodimethylthioat-1-oxid (nur eine stereoisomere Form) vom Schmelzpunkt 150 0C.
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Das (4-Chlorbutyl)-3-Sulfinyliaet3iylpyridin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 103 g 4-Chlorbutylsulfid und 3-?yridylmethylsulfid in 900 cnr Methylenchlorid fügt man tropfenweise innerhalb von 1 Std. 30 Minuten, und bei einer Temperatur nahe 20 0G eine Lösung von 107 g Meta-Chlorperbenzoesäure (85/&Lg) in 900 cnr Methylenchlorid* Nach 17 Stunden Rühren bei der gleichen Temperatur fügt man langsm 3 Liter einer wäßrigen, iO-Gew.-%igen liatriumbikärbonatlösung hinzu. Die organische Lösung wird dekantiert und anschließend mit X Liter iO%iger Natriumbikarbonatlösung gewaschen. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt und mit 500 crn^ Methylenchlorid extrahiert. Dann werden die organischen Extrakte vereinigt und zv/eimal mit insgesamt 2 Liter destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 35 0C bis zur Trockne eingedampft (25 mmHg; 3,4 kPa). Das erhaltene Produkt (87 g) wird über 400 g neutralem Silicagel chromatographiert, enthalten in einer Kolonne von 4,7 cm Durchmesser. Man eluiert mit 10 Liter Methylenchlorid, indem man schrittweise 3 Fraktionen von 1 Liter, 10 Fraktionen von 100 ozar und 12 Fraktionen von 500 cm-5 sammelt. Die Fraktionen 11 bis 25 werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 35 0C bis zur Trockne eingedampft (25 mmHg; 3,4 kPa). Man erhält auf diese Weise 25,4 g (4-Chlorbutyl)-3-sulfinylmethyl-pyridin in Form eines orangenen Öles.
/"Rf= 0,22; DünnschichtChromatographie auf Silicagel; Lösungsmittel: Ethylacetat/Methanol (30/20, Vol.)7«
Zu einer Lösung von 10,7 g 2-(3-Pyridyl)-2-tetrahydrothiopyrancarbodimethylthioat-1-oxid in 120 ml Ethanol, die zwischen 20 0G und 25 0O gehalten wird, fügt man tropfenweise innerhalb von 5 Minuten 34 g Ethyiamin. Die Lösung wird dann
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1 Std. 30 Minuten lang-bei der gleichen Temperatur gerührt und anschließend unter νermindertem Druck bei 50 0C bis zur Trockne eingedampft (20 mmHg; 2,7 kPa). Das erhaltene Produkt (12 g) . wird Über 145 g neutralem Silicagel (0,040 bis 0,063 mm), enthalten in einer Kolonne von 4 cm Durchmesser, unter einem Druck von 40 kPa chromatographiert. Man eluiert die Kolonne mit einer Ethylacetat-Methanol-Mischung (90/10, Vol·), indem
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man eine Fraktion von 300 cnr und 32 Fraktionen von 120 cnr sammelt« Die Fraktionen 16 bis 33 werden vereinigt, und unter vermindertem Druck bei 40 0C bis zur Trockne eingedampft (20 mmHg; 2,7 kPa). Das erhaltene Produkt (4 g) wird in einer siedenden Mischung von 9 cnr Methyl - ethylketon und 2 cnr Isopropylosid gelöst und nach Abkühlung 2 Stunden lang bei einer Temperatur nahe 0 0G gehalten. Die erschiedenen Kristalle v/erden mittels
Mthlthlkt d 05 r
Filtration getrennt, mit 3 cm Methylethylketon und 0,5 Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet (20 mmHg; 2,7 kPa).. Das erhaltene Produkt (2,6 g), dem 1,2 g unter den gleichen Bedingungen hergestelltes aus einer früheren Operation hinzugefügt wurden, wird in 25 cm-^ siedendem Methylethylketon gelöst und der Lösung 0,2 g Sntfärbungs-Kohle zugesetzt, wonach die Lösung in der Wärme filtriert, abgekühlt und 1 Stunde 30 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 0 0G gehalten wird Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration getramx, mit 6 cm Methylethylketon gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60 0G getrocknet (1 mmHg; 0,13 kPa). Man erhält" auf diese Weise 3 g li-Sthyl-2-(3-pyridyl)-2-tetrahydrothiopyrancarbothioamid-1-oacLd, Form A, das zuerst bei ungefähr 169 ° G, und dann nach Wiederverfestigung, bei 183 0G schmilzt. /"Rf= 0,30; DünnschichtChromatographie auf Silicagel; Lösungsmittel: Ethylacetat/Methanol (80/20, YoI.)7»
Man verfährt wie in Beispiel 2, jedoch ausgehend von Propylamin,
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und. erhält li-Propyl-2-(3-pyridyl)-2-tetrahydrotliiopyrancarbo-· thioamid-1-oxid, das bei 184 0C schmilzt.
= 0,34; DünnschichtChromatographie auf Silicagel; Lösungsmittel: Ethylacetat/Methanol (80/20, Vol.)7·
Man verfährt wie in Seispiel 2, jedoch ausgehend von Isopropyl-—- amin, und erhält N-Isopropyl-2-(3-pyridyl)-2-tetrahydrothiopyrancarbothioamid-1-oxid, das bei 209 °C schmilzt· /"Rf= 0,36, Dünnschichtchromatographie auf Silicagel; Lösungsmittel: Ethylacetat/Methanol (80/20, Vol.)7.
Zu einer Lösung von 7,1 g 2-(3-Chinolyl)-2-tetrahydrothiopyrancar· bodimethyithioat-1-oxid in 160 cmJ Ethanol, die. auf einer Temperatur von nahe 20 0C gehalten wird, fügt man tropfenweise innerhalb von 25 Minuten 55 cm-^ einer Lösung von Methylamin in Ethanol (33%ig> Gew.-/Vol·). Die Lösung wird dann 15 Stunden (" lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die erschienenen Kristalle werden mittels filtration getrennt, mit 10 caJ Ethanol und anschließend dreimal mit insgesamt 45 cm-^ Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50 0C getrocknet (0,2 mmHg 0,027 k?a). Das erhaltene Produkt (3,8 g), dem 0,95 g unter den gleichen Bedingungen hergestelltes aus einer anderen, früheren Operation hinzugefügt wurden, wird in 600 cm siedendem Methanol gelöst und der Lösung 4 g Sntfärbungs-Kohle zugesetzt, wonach die Lösung in der Wärme filtriert, abgekühlt und danach 15 Stunden lang bei einerTemperatur von nahe 5 0C gehalten wird. Der erschienene Peststoff wird mittels filtration getrennt, viermal mit insgesamt 80 cnr Methanol gewaschenund. unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nahe 60 0G
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getrocknet (0,2 mm Hg; 0,027 kPa). Man erhält auf diese Weise 4,3 g N-Methyl-2-(3-chinolyl)-2-tetrahydrothiopyrancarbothioamid-1-oxid, das bei 280 0C schmilzt« /"Rf= 0,38; Dünnschichtchroniatographie auf Silicagel; Lösungsmittel: Ethylacetat/Methanol (80/20, Vol.)7.
Das 2-(3-Chinolyl-2-tetrahydrothiopyrancarbodiinethylthioat-1-oxid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt v/erden:
Sine Suspension von 34»5 g 2-(3-Chinolyl)-tetrahydrothiopyran- -1-oxid in 280 cnr wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise bei einer Temperatur von nahe 20 0G innerhalb von 45 Minuten su einer Lösung von 34,9 g Kalium-tert.Butylat in 800 cnr wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird danach 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt, dann fügt man tropfenweise iniHrhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur von -4 0C eine Lösung von 27 g Schwefelkohlenstoff in 60 cup wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Nach30 Minuten Rühren fügt man dann "tropfenweise innerhalb von 15 Minuten bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 51 g Methyljodid in 60 cnr viasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu. Die Mischung wird dann 30 Minuten lang gerührt, wobei man die Temperatur allmählich auf 12 0G ansteigen läßt. Der erschienene Peststoff wird mittels Filtration abgetrennt, mit 200 cur1 Methylenchlorid gewaschen und entfernt. Das FiItrat und die ?/aschlösungen werden vereinigt, und unter vermindertem Druck bei 45 0C bis zur Trockne eingedampft (25mmHg; 3»4 kPa). Las erhaltene Produkt (51 g) wird
3 ο
in 250 cm Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 150 cnr destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und über 770 g neutrales Silicagel (0,063-0,200 mm) gegeben, enthalten in einer Kolonne von 7 cm Durchmesser. Die Kolonne wird mit 13 Litern einer Mischung von Methylenchlorid und Sthylacetat (50/50 Vol.) eluiert, indem man Fraktionen von 1000 cm sammelt. Die Fraktionen 9 bis 13 werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 0G
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bis zur Trockne eingedampft (20 mmHg;' 2,7 kPa).
Man erhält auf diese Weise 7,85 g 2-(3-Ghinolyl)-2-tetrahydrothiopyrancarbodimethylthioat-1-osid, das bei 2100G schmilzt.
/""Rf= 0,39; Dünnschicht Chromatographie auf Silicagel; Lösungsmittel: Ethylacetat?.
Das 2-(3~Chinolyl)- tetrahydrothiopyran-1-oxid kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:
Eine Lösung von 58,4- g (4-Ghlorbutyl)-3-sulfinylmethylchinolin in 450 cnr wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise innerhalb von 1 Stunde und 15 Hinuten bei einer Temperatur von nahe 0 0G zu einer Lösung von 44,8 g Kalium-tert.~ Butylat in 200 cnr wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird danach 16 Stunden lang gerührt, wobei man die Temperatur auf 18 0C ansteigen läßt, dann fügt man tropfenweise innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen 2 ° und 10 0G 15 cnr Essigsäure hinzu. Der erschienene Peststoff wird mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 360 cnr Methylenchlorid gewaschen und entfernt· Das Filtrat und die 7/aschlösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 45 0G bis zur Trockne eingedampft (20 mmHg; 2,7 kPa). Das erhaltene Produkt (51 g) wird über 185 g neutralem Silicagel (0,063 mm - 0,200 mm) chromatographiert, enthalten in einer Kolonne von 6,8 cm Durchmesser. Die Kolonne wird mit 200 cnr Methylenchlorid eluiert, anschließend mit 2200 cm Ethylacetat und schließlich mit 1600 cnr einer Mischung aus Ethylacetat und Methanol (90/10. YoI.), indem man 40 Fraktionen von iQOcnr sammelt. Die Fraktionen 25 bis 40 v/erden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 45 °C bis zur Trockne eingedampft (20 mmHg; 2,7 kPa). Man erhält auf diese Weise 35,8 g der Mischung der zwei Formen von 2-(3-Chinolyl)-tetrahydrothiopyran-1-oxid, die bei 152 ° bis 154 0G schmilzt·
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/Hf = 0,09 und 0,17; Dünnschiehtchromatographie auf' Silicagel; Lösungsmittel : Ethylacetat7.
Das (4-Ghlorbutyl)-3-sulfJaylinethyl-ciiinolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 54,8 g 4-Chlorbutyl-sulfid und 3-Ghinolylmethyl-sulfid in 1160 cm Methylenchlοrid fügt man tropfenweise innerhalb von 1. Stunde und 15 Minuten bei einer Temperatur von nahe 20 0G eine Lösung von 44,4 g Meta-Chlorperbenzoesäure (82,5%ig) in 450 cm^ Methylenchlorid. Nach 1Ö Stunden Rühren bei der gleichen Temperatur gibt man langsam 560 cmJ einer wäßrigen Lösung von ilatriumbikarbonat (8%ig, G-ev/Vol.) au. Die organische Lösung wird dekantiert, mit 200 csr3 wäßriger Itfatriumbikarbonat-Lösung (8%ig) und anschließend zweimal mit insgesamt 300 cm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 45 0G bis zur Trockne eingedampft (20 inmHg; 2,7 kPa). Man erhält auf'diese Weise 58,1 g (4-Ghlor-butyl)-3-sulfinylmethyl-chinolin, das bei 103 0C schmilzt.
Das 4-Ghlor-butyl_sulfid und das 3-Ghinolylmethyl-sulfid können auf die folgende Art und Weise hergstellt werden:
Zu einer Lösung von 87 g 2-(3-Ghinolyl-methyl)-isothioharnstoff-Dihydrochlorid in 200 ml destilliertem Wasser, die auf einer Temperatur von nahe 0 0C gehalten wird, gibt man innerhalb von 12 Minuten 93 cnr einer wäßrigen 10 N-Sodalösung. !lach .20 Minuten langem Erhitzen auf eine Temperatur von nahe 70 0G kühlt man auf 12 0C ab und fügt 3 g Triethylbenzylammoniumchlorid, 125 cm Methylenchlorid sowie anschließend tropfenweise bei einer Temperatur von. nahe 4 0C 51,5 g 1-Brom-4-chlor-butan hinzu, wonach man das Rühren 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0G fortsetzt. Die organische Phase wird mittels Dekantieren getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit insgesamt 100 : cm Methylenchlorid extrahiert. Die organischen
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Extrakte werden vereinigt, zweimal mit insgesamt 100 cm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und über 230 g neutrales Silicagel (0,063 0,200 mm) gegeben, enthalten in einer Kolonne von 4,2 cm Durchmesser. Die Kolonne wird mit 1380 cm^ Methylenchlorid eluiert, indem man eine "Fraktion von 220 cnr sammelt, die entfernt wird, und eine von 1160 cm , die 54,8 g 4-Chlorbutylsulfid und 3-Chinolylmethyl-sulfid enthält (Gewichte ermittelt durch Perchlorbeatimmung der Lösung), die ohne Isolierung des Produkts für die weitere Synthese verwendet wird· /"Rf = 0,65; Dünnschichtchromatographie auf Silicagel; Lösungsmittel: Ethylacetat7*
Das 2-(3-Chinolyl-methyl)-isothioharnstoff-Dihydrochiorid kann wie in der unter der Nr. 0046417 veröffentlichten europäischen Patentanmeldung beschrieben, hergestellt werden.
Zu einer Lösung von 0,35 g 2-(3-Pyridyl)-2-tetrahydrothiopyrancarbodimethylthioat-1-oxid /"am wenigsten polare SOrm; RF = 0,13; DünnschichtChromatographie auf Silicagel; Lösungsmittel: Ethylacetat7 in 2 cm Ethanol fügt man tropfenweise innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur von nahe 20 0G, 2 cm einer 33%igen (Gew./YoI.) Lösung von Methylamin in Ethanol. Nach 2 Stunden Rühren bei der gleichen Temperatur wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck bei 30 0C bis zur Trockne eingedampft (20 inmHg; 2,7 kPa).Das erhaltene Produkt (0,28'g) wird über 35 g neutralem Silicagel· (0,040 - 0,063 mm), enthalten in einer Kolonne von 2 cm Durchmesser, unter einem Druck von 40 kPa chromatographiert. Man eluiert schrittweise mit 100 cm-^ Methylenchlorid, 100 cm-^ Ethylacetat und i00cm^ einer Ethylacetat-Methanol-Mischung (90/10, YoI), indem man 11 !Fraktionen aus 20 cm sammelt. Die Fraktionen 6 bis 11 werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 0C bis
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zur Trockne eingedampft (20 mmHg; 2,7 kPa). Man erhält auf diese Weise 0,22 g rohes ii-Methyl-2-(3-pyridyl)-2-tetraJiydrothiopyrancarbothioainid-1-oxid, Form 3, am wenigsten polar· /"Rf =0,48 ; Dünnschichtchromatographie auf Silicagel; Lösungsmittel: Ethylacetat/Methanol (80/20. Vol.)7·
Das 2-(3-Pyridyl)-2-tetrahydrothiopyrancarbodimethylthioat-1-oxid kann auf die folgende Art und Weise -hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 1,6 g 2-(3-Pyridyl)-2-tetrahydrothiopyrancarbodimethylthioat in 15 cnP Methylenehlorid fügt man tropfenweise innerhalb von 30 Minuten bei einer Temperatur von nahe 20 0C eine Lösung von 1,25 g meta-Chlorperbenzoesäure (82,5%ig) in 10 cor Methylenehlorid. Each 20 Stunden Rühren bei der gleichen Temperatur wird die" Reaktionsmischung über 4-0 g neutrales Silicagel gegeben, enthalten in einer Kolonne von 2,6 cm Durchmesser. Die Kolonne wird dann schrittweise mit 300 Methylenehlorid, 400 cmJ einer Mischung von Methylenehlorid/ Sthylacetat (50/50. VoI) und 1 Liter Bthylacetat eluiert, indem man nach und nach eine Fraktion von 300 cm , eine Fraktion von 400 cm^ und 39 Fraktionen von 25 cm·^ sammelt. Die Fraktionen 8 bis 28 werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 0C bis zur Trockne eingedampft (15 mmHg; 2 kPa). Man/erhält auf diese Weise 0,5 g_der am wenigsten polaren Form von 2-(3-Pyridyl)-2-tetrahydrothiopyrancarbodimethylthioat-1-oxid /""Rf - 0,13; DünnschichtChromatographie auf Silicagel; Lösungsmittel: Sthylacetat7. -
Die Fraktionen 30 bis 41 werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 0C bis zur Trockne eingedampft (15 mmHg; 2 kPa). Man erhält auf diese Weise 1 g der am meisten polaren Form von 2-(3-Pyridyl)-2-tetrahydrothiopyrancarbodimethylthioat-iosid /"Rf = 0,07; DünnschichtChromatographie auf Silicagel; Lösungsmittel: Ethylacetat7, identisch mit dem Dithioester, dessen Herstellung in Beispiel 1 angegeben wurde.
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Das 2-(3-Pyridyl)-2-tetrahyd.rotliiop3rrancarbodimet3aylthioat kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu 47 cnr einer 1,6-M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan, die unter Stickstoffatmosphäre auf -61 0G gehalten wird, fügt man tropfenweise innerhalb von 7 Minuten eine von 1,6 g Diisopropylamin in 30 cm einer Mischung von Hexajnethylphosphoramid cad wasserfreiem Tetrahydrofuran (47/53, Vol.). Dann gibt man innerhalb von 10 Hinuten eine Lösung von 6,45 g 4-Chlorbutylsulfid und 3-Pyridyl-methylsulfid in 30 cm einer Mischung von Hexamethylphosphoramid und wasserfreiem Tetrahydrofuran (47/53» Vol.) hinzu. Nach 1 Stunde Rühren bei einer Temperatur von nahe -60 0G fügt man innerhalb von 10 Minuten 9,1 g Schwefelkohlenstoff in Lösung von 30 cnr einer Mischung von Hexamethylphosphoramid und wasserfreiem Tetrahydrofuran (47/53, Vol.) hinzu. Hach 10 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur gibt man innerhalb von 10 Minuten 17 g Methyljodid in 30 cm einer Mischung von Hexamethylphosphoramid und wasserfreiem Tetrahydrofuran (47/53, Vol.) zu. Die Reaktionsmischung wird dann 30 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe -60 0C gerührt und anschließend noch 60 Minuten, wobei man die Temperatur allmählich bis 10 0C ansteigen läßt, üach Zugabe von 100 cm destilliertem Wasser wird die Reaktionsmischung dann fünfmal mit insgesamt 400 cmr Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und dreimal mit insgesamt 300 oar destilliertem Wasser gewaschen, liach Trocknung über wasserfreiem iiatriumsulfat, Eiltration und Eindampfen bis zur Trockne erhält man 15,9 g eines braunen Öls, das man über 16O g neutralem Silicagel chromatographiert, enthalten in einer Kolonne von 3>7 cm Durchmesser. Man eluiert mit 500 cm^ Cyclohexan, 400 car einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (98/2, Vol.), 400 cm^ einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (95/5, Vol.), 400 cm-' einer'Mischung'von Cyclohexan und Ethylacetat (92/8, Vol.), 400 crs? einer Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (90/10, Vol.) und 1000 cnr einer
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Mischung von Cyclohexan und Ethylacetat (88/12, Vol.), indem
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man eine fraktion von 500 cm , acht Fraktionen von 2OQ cm und zehn Fraktionen von 100 cnr sammelt. Die Fraktionen 12 bis 19 werden vereinigt und bis zur Trockne eingedampft. Manjerhält auf diese Weise 2,1 g 2-(3-Pyridyl)-2-tetrahydrothiopyrancarbodiinethylthioat, das bei 90 0G schmilzt.
Zu einer Lösung von 12,5 g 2-(3-Pyridyl)-2-tetrahydrothiopyrancarbodimethylthibat in 120 cnr Methyienchlorid gibt man tropfenweise innerhalb von 45 Minuten bei einer 'Temperatur von nahe 20 0C eine Lösung von 9,8 g meta-Chlorperbenzoesäure (82,5%ig) in 130 cbP Methylenchlorid. !Jach 21 Stunden Rühren bei der gleichen Temperatur gibt man die Reaktionsmischung über 375 g neutrales Silicagel (0,063-0,200 mm), enthalten in einer Kolonne von 5 cm Durchmesser. Die Kolonne wird dann schrittweise mit 1 Liter Methylenchlorid, 600 cur Sthylenacetat und 800 cmJ einer Mischung von Sthylacetat und Methanol (80/20, Vol.) eluiert, indem man. eine Fraktion von 1 Liter und sieben Fraktionen von 200 cnr sammelt. Die Fraktionen 5 bis 8 werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 4-0 0G bis zur Trockne eingedampft (15 mmHg; 2 kPa). Man erhält auf diese Weise 12,5 g einer Mischung der 2 Formen von 2-(3-Pyridyl)-2-tetrahydrothiopyrancarbodimethylthioat-1-oxid.
Zu einer Lösung von 6 g dieser Mischung in 50 cur Ethanol gibt man tropfenweise innerhalb von 35 Minuten bei einer Temperatur von nahe 20 0C 35 cm einer 33%igen (Gew.-/YoI.) Lösung von Methylamin in Ethanol). Hach 4 Stunden Rühren bei der gleichen Temperatur wird die Reaktionsinischung unter vermindertem Druck bei 45 Cbis zur Trockne eingedampft (20 mmHg; 2,7 kPa). Man erhält auf diese Weise 6,2 g rohes Produkt, das in Dünnschichtchromatographie auf Silicagel zwei Flecke ergibt, die.den Rf-Werten von 0,48 und 0,22
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entsprechen /"Lösungsmittel der Elution: Ethylacetat/ Methanol (80/20, Vol.)7.'
Die Trennung der zwei entsprechenden Produkte wird auf die folgende Art und Weise durchgeführt:
Das erhaltene rohe Produkt wird in 55 cnr Methylenchlorid gelöst und die Lösung über 100 g neutrales Silicagel (0,040 0,063 mm) gegeben, enthalten in einer Kolonne von 2,6 cm Durchmesser· Die Kolonne wird unter einem Druck von 40 kPa mit 480 cm-^ Ethylacetat eluiert, indem man sechs Fraktionen, von 80. cm sammelt. Die Fraktionen 4 bis 6 v/erden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 0C bis zur Trockne eingedampft (15 mmHg; 2 kPa). Das erhaltene Produkt (1,1 g) , zu dem man 1,7 g des gleichen Produkts, hergestellt unter den gleichen Bedingungen einer früheren Operation, gegeben hat, wird in 25 cnr Methylenchlorid gelöst und der Lösung 0,5 g. Entfärbungs-Kohle zugegeben. Die Lösung wird filtriert und dreimal mit insgesamt 15 cnr Methylenchlorid gewaschen, wonach ihr 125 cm^ Cyclohexan zugesetzt werden und sie 15 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 5 C gehalten wird. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration getrennt, fünfmal mit insgesamt 50 cm Cyclohexan gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50 0G getrocknet (0,1 mmHg;-0,013 kPa). -Man erhält auf diese Weise 1,9 g der Form B von U-Methyl- -2-(3-pyridyl)-2-t trahydrothiopyrancarbothioamid-1-osid, am wenigsten polare Form /""Rf = 0,48: Dünnschichtchromatographie auf Silicagel; Lösungsmittel: Ethylacetat/Methanol (80/20, Vol.; die bei 154 0C schmilzt.
Unter Durchführung der Chromatographie kann man die A-Form erhalten, die am meisten polare Form ^*"Rf = 0,22, Dünnschichtchromatographie auf Silicagel; Lösungsmittel: Ethylacetat/ Methanol (80/20, Vol.)7, die bei 228 0C schmilzt.
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Zu einer Lösung von 2,7 g 2-(3~Pyridyl)-2-tetra-hydrothiophencarbodimethylthioat-i-oxid (Mischung der zwei stereoisomeren Pormen) in 25 cm Ethanol gibt man 2,7 g Quecksilberchlorid, 5 cirr destilliertes Wasser und anschließend tropifeiweise innerehalb von 10 Minuten und bei einer Temperatur von nahe 15 0G 5 cm einer 33%igen (Gew./YoI.) Lösung von Methylamin in Ethanol. Die Mischung v/ird 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt, wonach von neuem 3 cm der Lösung von Methylamin in Ethanol zugesetzt werden. ITach 30 Minuten Rühren wird der erschienene unlösliche Anteil mittels filtration entfernt nnd das Piltrat unter vermindertem Druck bei 40 0G bis zur Trockne eingedampft (20 mmHg; 2,7 kPa). Man erhält auf diese Weise 5 g rohes Produkt, das in der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel zwei Piecke ergibt, die den Rf-Werten von 0,20 und 0,13 entsprechen /"Elutions-Lösungsmittel: Sthylacetat/ Methanol (80/20, Vol.)7.
Die Trennung der entsprechenden Produkte wird auf die folgende Art und Weise durchgeführt:
Das erhaltene Produkt wird zu 10 cm? Methanol gegeben, die Lösung filtriert und anschließend über 75 g neutrales Silicagel (0,040 bis 0,063 mm) gegeben, enthalten in einer Kolonne von 2,5 cm Durchmesser, wobei unter einem Druck von 50 kPa eluiert wird. Man eluiert ^schrittweise mit 2040 cnr einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (95/5, Vol»), dann mit 960 cm einer Mischung von Bthylacetat und Methanol (90/10, Vol.), indem S'raktionen von 60 cm^ gesammelt werden.
a) Die Fraktionen 19 bis 31 werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 0C bis zur Trockne eingedampft (20 mmHg; 2,7 kPa). Man erhält auf diese Weise 0,7 g Produkt , das man wie folgt reinigt:
Das Produkt wird in 15 cnr siedendem Acetonitril in
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sion gebracht und die Lösung in der Wärme filtriert, wonach das Filtrat unter vermindertem Druck bei 40 0G zur Trockne eingedampft wird (20 mm Hg: 2,7 kPa)· Bas erhaltene Produkt (0,4 g) Trird dann in 4 oior siedendem Ethanol gelöst. Itfach Abkühlung und 30 Minuten langem Aufbewahren bei 0 0G werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 1 cm^ Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet (20 mmHg; 2,7 kPa). Man erhält auf diese Weise 0,15 g H-Methyl-2-(3-pyridyl)-2-tetrahydrothiophencarbothioamid- · 1-oxid, Form B, das bei 158 0C schmilzt» /"Rf = 0,20; DünnschichtChromatographie auf Silicagel; Lösungsmittel: Ethylacetat/Methanol (80/20, 7ο1·)7·
b) Die Fraktionen 38 bis 50 werden vereinigt und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft (20 mmHg; 2,7 kPaJ« Man erhält auf diese Weise 0,65 g Produkt, das man wie folgt reinigt:
Das Produkt wird in 12 cnr siedendem Acetonitril in Suspension gebracht und die Lösung in der Wärme filtriert, wonach das Piltrat unter vermindertem Druck bei 40 0C bis zur Trockne eingedampft wird (20 mmEEg; 2,7 kPa). Das erhaltene Produkt (0,4 g) wird dann in 2,5 cnr siedendem Acetonitril gelöst. Bach Abkühlung und 30 Minuten langem Aufbewahren bei 0 0C v/erden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 1 cnr Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nahe 0 0C getrocknet (20 mmHg; 2,7 kPa)· Man erhält auf diese Weise 0,14 g lT-Methyl-2-(3-pyridyl)-2-tetrahydrothiophencarbothioamid-1-osid, Form A, das bei 204 0C schmilzt. /~Rf =0,13; DünnschichtChromatographie auf Silicagel; Lösungsmittel; Ethylacetat/Methanol (80/20, VoI0)7«
Das 2-(3-Pyridyl)-2-tetrahydrothiophencarbodimethylthioat-1-03d.d (Mischung der zwei stereoisomeren Formen) kann auf die folgende
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Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 11,2 g 2^(3-Pyridyl)-2-tetrahydrothiophencarbodimethylthioat in 150 cnr Methylenchlorid gibt man tropfenweise innerhalb von 1- Stunde bei einer Temperatur von nahe 20 0C eine Lösung von 8,9 g meta-Chlorperbenzoesäure (85%ig) in 150 cmJ BIethylenchlorid« !fach 17 Stunden Rühren bei der gleichen Temperatur wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck bei 50 0G bis zur Trockne eingedampft (20 mmHg; 2,7 kPa) und anschließend über 550 g neutralem Silicagel (0,040 - 0,063 mm), enthalten in einer Kolonne von 6 cm Durchmesser, unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa chromato-. graphiert. Man eluiert schrittweise mit 1,2 Liter Sthylacetat, 1,2 Liter einer Mischung von Bthylacetat und Methanol (95/5, VoI) und 3j9 Liter einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (90/10, Vol.), indem man eine fraktion von 2,9 Liter und 35 !Fraktionen von 100 cnF sammelte Die Fraktionen 13 bis 35 werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 50 0C bis zur Trockne eingedampft (20 mmHg; 2,7 kPa).
Man erhält auf diese Weise 10,2 g 2-(3-Pyridyl)-2-tetrahydrothiophencarbodimethylthioat-1-osid in Form eines orangenen Öls, das einer Mischung der zwei stereoisomeren Formen im Verhältnis von 50 % entspricht /"Verhältnis bestimmt durch EMR am aufgespaltenen Proton. H2 des Pyridins = cT = 8,85 und 8»77 ppm; J = 2,5 Hz (Lösungsmittel GDGl-,)7, die einen einheitlichen Rf-Wert von 0,37 aufweisen /"DünnschichtChromatographie auf Silicagel; Lösungsmittel: Ethylacetat/ Methanol (80/20, Vol.)?
3eispiel 9
Zu einer Lösung von 5,8 g 2-(3-]Pyridyl)-2-tetrahydrothiophencarbodimethylthioat-1-oxid (nur eine stereoisomere Form) in 35 cirr Ethanol, die auf einer Temperatur von nahe 25 0G gehalten wird, gibt man tropfenweise innerhalb von 16 Minuten 15 ^ einer 33%igen (Gew./Vol.) Lösung von Methylamin in Ethanol.
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ITach 1 Stunde Rühren bei der gleichen Temperatur fügt man. tropfenweise innerhalb von 10 Minuten von renem 15 cnr der 33%igen (Gew./Vol.) Lösung von Methylamin in Ethanol hinzu. Nach 50 Minuten Rühren wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck bei 40 0G bis zur Trockne eingedampft,(20 mmHg; 2,7 k?a).
Das erhaltene Produkt (7,4 g) wird über 190 g neutralem Silicagel (0,040 - 0,063 mm) chromatographiert, enthalten in einer Kolonne von 30 cm Durchmesser. Man eluiert scMrirtweise unter einem Druck von 50 kPa mit 500 cnr Ethylacetat, 1360 cnr einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (97/3» VoI), 760 cnr einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (95/5, Vol.) und 1240 cnr einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (90/10, Vol.), indem man 5 Fraktionen von 100 cnr und 84 !Fraktionen von 40 cnr sammelt. Die Fraktionen 53 bis 89 v/erden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 0C zur Trockne eingedampft (20 mmHg; 2,7 kPa)· Das erhaltene Produkt (1,2g) wird in 3,5 cnr siedendem Ethanol gelöst und anschr-ließend abgekühlt und 30 Minuten lang bei 0 0G gehalten, wonach die erschiedenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 1 cnr Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60 0G getrocknet werden (1 mmHg; 0,13 kPa)· Man erhält auf diese Weise 0,28 g N-Methyl-2-(3-pyridyl)-2-tetrahydrothiophencarbothioamid-1-osid (Form 3, am wenigsten polar), das bei 156 0C schmilzt.
/~Rf a 0,20; DünnschichtChromatographie auf Silicagel; Lösungsmittel: Ethylacetat/Methanol (80/20, Vol.)?·
Das 2-(3-Pyridyl)-2-tetrahydrothiQphencarbodimethylthioat-ioxid kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 14,8 g Kalium-tert.-Butylat in 150 cnr wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise innerhalb von 20 Minuten bei einer Temperatur von nahe 20 0G eine Lö-
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sung von 18,1 g 2-(3-Py^idyl)-tetrahydrothiophen-1-o:xid in 150 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nach 40 Minuten Rühren setzt man tropfenweise innerhalb von 15 Minuten bei -20 0G
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eine Lösung von 14 ein Schwefelkohlenstoff in 100 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran zu· Nach-weiteren 25 Minuten Rührenjgibt man tropfenweise innerhalb von 10 Minuten bei der gleichen Tem~ peratur eine Lösung von 14,5 cnr Methyljodid in 100 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzu· Die Reaktionsmischung wird dann J 2 Stunden und 40 Minuten lang gerührt, wobei man die Temperatur allmählich auf 15 0C ansteigen läßt. Der unlösliche Anteil wird mittels Filtration abgetrennt und zweimal mit insgesamt 120 cm wasserfreiem Tetrahydrofuran gewaschen. Das FiItrat und die Waschlösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 0C bis zur Trockne eingedampft (20 mmHg; 2,7 kPa)· Das erhaltene Produkt (25,8 g) wird.über 500 g neutralem SiIicagel (0,040 - 0,063 mm) chromatographiert, enthalten in einer Kolonne von 6 cm Durchmesser. Man eluiert unter einem Druck von 50 kPa mit 6,6 Litern einer Mischung von Bthylacetat und Methanol (93/7, Vol.), in dem man 14 Fraktionen"von 250 cnr und 31 Fraktionen von 100 cm sammelt. Die Fraktionen 18 bis 36 werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 0G bis zur Trockne eingedampft (20 mmHg; 2,7 kPa). Man erhält auf „diese Weise 5 g 2-(3-Pyridyl)-2-Tetrahydrothiophencarbodimethylthioat-1-oxid /~Rf = 0,30; Dünnschichtchromatographie auf . Silicagel; Lösungsmittel: Ethylacetat/Methanol (80/20, Vol.)7»
Das 2-(3-Pyridyl)-tetrahydrothiophen-1-o2:id kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 62 g 2-(3-Pyridyl)-tetrahydrothiophen in 650 cm Methylenchlorid gibt man tropfenweise innerhalb von 2 Stunden und 10 Minuten bei einer Temperatur von nahe 20 0C eine Lösung von 76,3 g meta-Chlorperbenzoesäure (85/oig) in 800 cnr3 Methylenchlorid* Nach 16 Stunden Rühren bei der gleichen Temperatur wird die Reaktionsmischung
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unter vermindertem Druck auf ungefähr 1/4 ihres Ausgangsvolumens eingedampft und das Konzentrat über 800 g neutrales Silicage (0,063 - 0,200 mm) gegeben, enthalten in einer Kolonne von 8 cm Durchmesser, Man eluiert schrittweise mit 9 Litern Methylenchlorid und 7 Litern einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol (95/5, Vol.), indem man 16 Fraktionen von 1 Liter sammelt. Die Fraktionen 15 und 16 werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 0C bis zur Trockne eingedampft V.J . (20 mmHg; 2,7 kPa). Das erhaltene Produkt (54,3 g) wird in 100 cm Methylenchlorid gelöst und die Lösung zweimal mit insgesamt 100 cm^ einer wäßrigen 10xigen Uatriumbikarbonatlösung gewaschen. Bach Dekantieren werden die wäßrigen Wasch-
lösungen dreimal mit insgesamt 300 cm Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 0G bis zur Trockne eingedampft (2OnHnHg; 2,7 kPa),a Man erhält auf diese Weise 32,8 g 2-(3-Pyridyl)-tetrahydrothiophen-1-oxid, Mischung der zwei stereoisomeren Formen /Rp = 0,36 und 0,40; DünnschichtChromatographie auf Silicagel; Lösungsmittel: Ethylacetat/Methanol/Wasser/Essigsäure (70/20/5/5, 7ol.)
Das 2-(3-Pyridyl)-tetrahydrothiophen kann nach der in der unter der Hr. 0046417 veröffentlichten europäischen Patentanmeldung beschriebenen Methode hergestellt werden.
Claims (2)
- Erfindungsanspruch · -in derTD
J. Lein Wasserstoffatom oder ein gerades oder verzweigtes Alky!radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,Het ein heterocyclische Radikal aromatischen Charakters mit 1 oder 2 Stickstoffatomen bedeutet, ausgewählt unter 3-Pyridyl (gegebenenfalls substituiert durch ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein Halogenatom), 3-Chinolyl, ^-Pyridazinyl, 5-Pyrimidinyl, 5-Thiazolyl, 5-Pyridyl-/^,3-b7-thieno und 6-Pyridyl-/3,2-b7thieno, undY eine Valenzbindung oder ein Methylenradikal ist,gekennzeichnet.dadurch, daß man ein Amin der allgemeinen Formel IlR.- 33H 2 (II)in der R wie vorstehend definiert ist,62 505 11mit einem Dithioester der allgemeinen Formel IIIY CSSR'ο Heu4,umsetzt', in der die Symbole Y und Het wie vorstehend definiert sind und Rf ein gerades oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Benzyl- oder ein Carboxymethyl-Radikal darstellt, wonach man das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls die stereoisomeren Formen trennt· - 2· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man das Amin der allgemeinen Formel II(IDmit einem Dithio ester der allgemeinen Formel IIICSSR'.X(III)S Hetl0 ,umsetzt, bei dem man vorher die diastereoisomeren Formen getrennt hat.
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