JPS597188A - チオホルムアミド誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明の新規なチオポルムアミド誘導体は、一般式 （式中、Ｒは水素原子または１〜４個の炭Ｊに原子を有
する餅鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を我わし、ノｉｇ
ｔは１イｌＩ′ｉｌまたは２１１−の輩水原子を官有し
、ピリジン−３−イル（１〜４個の炭系Ｊ、Ｉｊξ子を
崩するＣぼ鎖もしくは分枝鎖のアルキル基によりあるい
Ｖまハロゲン原子によりＩｉ換されていてもよい）、、
キノリン−３−イル、ビリダソンー４−イル、、ビ、リ
ミジンー５イル２チアゾルー５−イル、チェノ（２，３
−ｂ’ｙリソン−５−イルあ・よびチェノ〔３゜２−ｂ
〕ビリソン−６−イルから選ばれた。 芳香族の特性の複素環式ノ衣を表わし、セしてＹは乃を
子・１曲ボＩ４１合またｔまメチレン入りを表わす、の
化合物である。 環のイオウ原子上の咳累原子の存在は、こｑ）分子にお
いて非対称を生じ、これは隣接する不斉炭素原子と関連
して、埋Ｎ＃　１１９には４，１宙類のｂ」能な立体異
性体に４き、これらの立体異性体に、必要に応じて、２
イ頂類のラセミ体のヌＪに分割することができ、これら
の対を「Ａ型」すなわち「極性に梗れる生成物」または
「Ｂ型」すなわち「極性に劣る生成１勿」　「極性は薄
層クロマトグラフィーにより決だする」でペポする。こ
れらの８！！は、それ自体分割することができる。本発
明ｔ」すべての立体族性体の型およびそれらの混合物Ｉ
ｖＣ関することケ。 理ｊ昇すべきである。 本発明によれば、−１Ｉｌｖ式（１）のチオホルムアミ
ド鵠導体に、アンモニア゛または一般式％式％（１） （式中、Ｒおよびｌｉ　＃　ｔは上に定義したとおりで
ある） のアミンを、一般式 （式中、記号およびｌｉ　ｓ　ｔは上に定義したとおり
で４５す、セしてＩＩ’は１〜４個の炭素原子を゛　　
有する直鎖もしくは分枝Ｉも責のアルキル基またにオペ
ンジル寿二せ７ヒはカルレボキシメチル基ヲ表わす） のソチオエステルと反応させ１次いで得られたチオホル
ムアミドを単を止し、そして必要に応じて。 立体異性体の型を分割する、ことによって製造さえしる
。 一般に、この反応Ｑま、過剰のアンモニア−または一般
式（ＩＩ）のアミンを用いて、俗媒の不存在下に、ある
いは有僚浴媒たとえは芳香辰炭化水７≦５低分子捕のエ
ーテル祉たはアルコール％捷たはこれらの浴媒の混せを
内申で、２０〜１３０°Ｃの１品度において２必安に応
じて過圧下に、実施する。 チオール受答体たとえば順化第二水銀を月４いて。 反応中に生成するチオールを１１．’　％　ＶＩｉＡ塩
の形で固定することは、とくに４１利である。 Ａ型またシまＢ型は、得られたｉＪ６合・物の結晶化に
よｐあるいはクロマトグラフィーにより、分割すること
かできる。 １１１Ｍ式（１１１）のソチオエステルスルホキシドは
、仄の方法によって得ることができるｇ （１）ジＱｊ　、ｌ；λＫ　；Ｉｔｉ：を一般式（式中
、Ｉｉ　ｇ　ｔおよびＹは上に定義したとおりである） の複素」窮式化合物と反応させ、仄いで得られた生ｌ戎
物を二１１１１ε化炭素と反応させ、次いで一般式％式
％（） （式中、ｌ？′は上に’ｕＬ　’ｋｋしたとおりであり
、そしてＺＣまハロゲン原子、好ましくｌｄ：！晶索、
臭素または臭素の原子％あるいは反応性エステル基、好
ましくはメチルオキシ゛またはトシルオキシ基を表わす
） の化合物と反応させる。 反応は、一般に、ヘキサメチルホスホルアミドを一般に
加えであるテトラヒドロフランのようなエーテル中で一
２０℃〜＋５０°Ｃの温度において実施例 ’Ｊ：ｊＡ！基としてｔｔｉｒｔ−ブトキシドを用いる
ことが、とくに有利である。 このようにして得られた一般式（Ｉ［Ｉ）の生成物は異
なる立体化学の型のスルホキシド類の混合物の形であシ
、それらの相体的ピ分率は、Ｙの性質に従って便化しＩ
Ｙが原子価ボロ甘を表わすと、き。 一般式（ＩＩＩ）のスルホキシドは、アンモニアまたは
一般式（ＩＩ）のアミンで処理するとき、一般式（１’
）のチオアミドのＢ型（・１も性に劣る型）に導ひく、
戯で本質的に存在し；Ｙがメチレン基金表ワスとき、一
般式（Ｉｌｌ）のスルホキシドは、アンモニアまたは一
般式（ｎ）のアミンで処理するとき、一般式（１）のチ
オアミドのＡ型（極性に優れる型）に導ひく型で本’ｆ
ｆｌ的に存在する。 一般式（■）の複素環式化合物は、次の方法の１つによ
って製造できるツ Ｃｔｔ）　　一般式 ％式％（） （式中、　ｌｉ　ｓ　ｔは上に定義したとおシであ、す
。 ？７Ｌｔよ３寸たけ４を表わし、そしてＸはハロダン原
子、好ましくは塩ｇまたは臭素原子あるいは反応性エス
テル＆、好ましくはメシルオキシまたｔ、↓トシルオキ
シ基を表わす）の化合物を環化する。 反応は、一般に、無水有イ・双溶媒、たとえば、テトラ
ヒドロフラン゛またはヘキサメチルホスホルアミド、゛
またはこれらの浴！１１１Ｉ−の

【昆＠′９勿中に、−
２０℃〜＋５０℃のｔＡ度において１Ｍ機増基、たとえ
ばカリウムｔ６τｔ−ブトキシドの存在下に実施する。 実施において、一般式ＣＭ）の生成物から一般式ＣＩＩ
りのソチオエステルを、一般式ＣＭ）の生成物を単離せ
ずに、製造することができる。この場付において、一般
式（Ｗ）の生成物を上に示した条件下に項化し、ここで
少なくとも２尚鼠のカリウムｔａｒｔ−ブトキシドを・
１史用し、Ｖζいで二（ｌＩＩｉ：化炭素と一般式（Ｖ
）の化合物を上に示した手装置に加える。 一般式ＣＭ）の化合物に、一般式 １１　ｇ　ｔ　−Ｃ１ｉ、　Ｓ　（Ｃ１ｌり□Ｘ　　　
　　　（■）（式中、　Ｈｎ　ｔは上に定義したとおり
であり。 ｍは３または４を表わし、そしてＸはハロダン原子、好
ましくはＪ産業または臭素原子、あるいは反応性エステ
ル基、好ましくはメシルオキシまたはトシルオキシ基を
表わす）のサルファイドラ削化することによって得るこ
とができる。 １ｆｆ（ｔＪｔザルファイドをスルホキシドに転化する
ために一好通に・１リコ用される化什物の１轟緘を用い
て実施し、この反応は過当な溶媒中で実施する。たとえ
ば、過酸化水素をアセトンまたは酢酸中で、アルカリ金
鵬過ヨウ素服塩を水性有機溶媒たとえば水／エタノール
または水／アセトニトリル中で。 あるいはペルオキシカルボン酸（例、：過酢取、過安、
は香咳、ｍ−クロロ過安息香葭、ｐ−ニトロ過賀息香厳
または過フタル酸）を塩素化酊媒（例。 塩化メチレンまたはジクロロエタン）中、酢酸中またけ
こｒｌ、らの醪媒の晶七・Ｉ内申で、使用できる。 反応は一般に一１０℃〜＋３０℃の温度において実施例 英’Ｊｊｉ［ｉにおいて、ｔｎ−クロロ過女息４′Ｆ威
を曲用することがとくに有利であり、このｆ”ｌ　Ｌ’
ｓはｊ４化メチレン中で約２０℃の温度において実施す
る。 式（■）のザルファイドは、欧州特許公開第００４６、
４１７　（特開昭５７−４２６８７号）に記載される方
法によってイ４）ることかできる。 （ｂ）　　一般式 （式中、ＹおよびＨｇ　ｔｄ上に定義したとおシである
０ の化合物を酸化する。 この酸化は、一般式（■）の生成物の製這について前述
した条件下に実施する。 一般式（■）の化合Ｑ＃７は、欧州特許公開第００４６
、４１７号・（特開昭５７−４２６８７号）に記載され
ている方法によシ製倉することができる。 （２）一般式 （式中、記号ｉ１ｇｔ、ＹおよびＲ′は上に定義したと
おりである） のジチオエステルの酸化による。 一般゛式（ＩＸ）のジチオエステルの鹸化は、一般式（
ｌの化合物の製造について前述した条件下実施例 方法（２）によりこのようにして得られた一般式（Ｉｌ
ｌ）のジチオエステル生成物は、ジアステレオイソマー
のスルホキシドの混せＬ］勿の形であり、それらの相対
的百分率は記号Ｙ、Ｉｔ’および１１　ｇ　ｔの性質に
従い５０−５０および７５−２５の間で変化する。 前述の方法（１）および（２）によシ得られた一般式（
ＩＩＩ）のジチオエステル生成物は、ノアステレオイソ
マーの型の混合ｌ吻の形でＩＸ接、あるいはこれらの型
の分割後、醍用して、一般式（１）のチオホルムアミド
生成物＋ｎ造することができる。これらの生成物のノア
ステレオイソマーの型の分割は、分別結晶により、ある
いは、好ましくは、クロマトグラフィーにより、実施で
きる。 一般式ＣＤ［）のジチオエステルは、欧州特許公開）８
００４６．４１７号（１階開明５７−４２６８７号）に
記載される方法によシ製造できる。 本発明による新規なチオホルムアミド生成ｔ１勿は、通
常のｉｌ　１ｆｆｌ的方法、とくに結晶化およびクロマ
トグラフィーによシ精製できる。 欧州特許公開第００４６．４１７号（／１′、Ｉ−開昭
５７−４２６８７号）は１本発明の生成物に和尚するサ
ルファイドをすでに開示している。従来知られているサ
ルファイドは、抗筒血圧剤として活性である。 本発明による新規なチオホルムアミド誘導体は、先行技
術の知識から予測できない改良された抗高血圧性を有す
る。 ０．０２〜５ｏｔａｙ／ゆ１助ｑ勿体重のス酩幀・にお
いて。 細目的に投与すると、チオホルムアミド訪導体はＵＫノ
ｌｌｌ０ＴＯ−ＡＯＩＣＩ系統の自発的に高血圧性のラ
ット（ＳｌｉＲ）において動脈圧力を低下させる。 抗鍋皿圧性生成物の研究のための自発的に高血圧性のラ
ットの使用は、Ｊ、Ｌ、ＲＯＢＡ、Ｌαｂ。 Ａｎｉｍ、　Ｓｃｉ、　、　２亙、３０５（１９７６）
に記載されている。 マウスにおける致死投与鼠（ＬＤｅ。）は、緘口的投与
で、一般にａ　ｏ　ｏ　ｎｑ／ｋｇ励物体貞よフ多い。 前述のように、イオウ原子上の酸素原子の存在はこの分
子において非対称をつくす、隣接する不斉炭素原子と関
連して、２種のラセミ体の対を形成する４槁の立体異性
体に導びき、これらの対は「Ａ型」すなわち「極性に医
れる生成物」および「Ｂ型」すなわち「極性に劣る生Ｊ
戎物」で衣示される。 一般に％１１１１！、性に優れる型であるー１１没式（
１）の勾三成′１グ１ｖまとくに１曲１直がある。 ４１県性に侵ｆＬる型の一般式（１）のこれらの生成り
勿のうちで、とくにイｉｔｊ　ｌ欧あるものは、Ｓ己号
Ｒが１〜３　（１１’４１の炭素７Ｊｉう、子を梅する
アルキル基を衣ゎし、ＩＩ　ｇ　ｔがビリノン−３−イ
ルまたけキノリン−３−イル基を表わし、そしてＹがメ
チレン基ヲ表わすものである。 よυとくに１曲イ：良があるものＱま、６１２号１１が
メチルまたはエチル基を衣ゎし、Ｈｇ　ｔがピリジン７
−３−イルまたはキノリン−３−イル基を次わし、そし
てＹがメチレン基を次ゎすものである。 次の生成物は、著しく興味かめるものであるＩＮ−メチ
ル−２−（ビリノン−３−イル）テトラヒドロチオビラ
ン−２−カルづζチオアミド１−オキシド、Ａ型（１（
Φに付、に優れる生成物）。 ノＶ−エチル−２−（ビ゛リジンー３−イル）テトラヒ
ドロチオビラン−２−カルボチオアミドｌ−オキシド、
Ａ型（極性に優れる生成ｔ１クツ）。 Ｎ−メチル−２−（キノリンｍ：１−イル）テトラヒド
ロチオビラン−２−カルボチオアミド１−オキシド、Ａ
型（４哄住に匣））、る生成物）、あ・よひＮ−メチル
−２−（ピリノン−３−イル）テトラヒドロチオフェン
−２−カルボチオアミドｌ−オキシド、Ａ型（Ｑ＜性に
１！１セれる生成物）。 仄の実加１・列により１本うへ明を説明する。 実施例 エタノール（１０，２ｃｃ）中のメチルアミンの３３係
（恵ｋＩ：／番走）の浴液を、５分間にわたり、２５〜
３０″ＧＫ保持したエタノール（１５０ｃｃ）中のメチ
ル２−（ピリジン−３−イル）テトラヒドロチオビラン
−２−カー日？ジチオエート１−オキシド（・却、−の
立体真性体の型ｉ１０．２１りの溶成に加える。次いで
このｗｌｌ＋１．を約２２°Ｃの温度；において１時間
３５分間かき丑ぜ１次いでエタノール（１，５ｃｃ）中
のメチルアミンの３３％（ｍ：　Ｊｉ／谷址）の屑欣の
追加祉を加える。同じ温度で１時間さらにかき貫ぜた後
、反応混会′吻を４０℃において威圧（２５ｔｔｔｍＨ
ｆＪ　Ｉ　、３．４　ｋＰＱ　）ｉＭイ、！？７Ｊｆｆ
ｇ固する。イ！ｔられた生成物（９，８／Ｉ）ｆ約２０
℃の温度においてアセトニトリル（１５ｃｃ）中に漕力
・し。 この溶液を約５°Ｃの温度に１時間保持する。生ずる結
晶を漣過し、アセトニトリル（合計１１１　ＣＣ）で２
回洗浄し、２０°Ｃで減圧（２５ｍｍ１ｉ　、９　ｉ、
３．４ｋ　ｌ）α）乾燥する。イ１られた生成物（３，
４Ｇ’）を、これに同じ条件下に製造した０、　８．９
　’！ｉ　、）Ｊｌｌえた後、沸とうするアセトニトリ
ル（８０Ｃ１中に俗解する；このＩＶＧ　Ｍ全脱色炭（
０，１，９）で処理し、熱時濾過し、仄いて炉液を約５
℃の温度に２時間帝却する。イ＋）しれた結晶を濾過し
、アセトニトリル（＠ｆＮｏｃｃ）で２回洗浄し、６０
”Ｃで減圧１．（１ｍｍｆ１ｇＩＯ１１３ｋＰａ）乾燥
する。コｈ、により。 Ｎ−メチル−２−（ビリノン−３−イル）テトラヒドロ
チオビラン−２−カルボチオアミド１−オキシドのＡ　
ｎ＋シ、１釧点２２８℃、が得らｔＬる（　Ｒｆ＝０．
２２（シリカブ９ルの薄層クロマトグラフィー；溶媒’
　ｆ＃’ｌＥＦ、ｉｉ２エチル／メタノール（８０／２
．０容社）〕。 メチル２−（ピリジン−３−イル）テトラヒドロビラン
−２−カルボチオエート１−オキシド（η′１．−の立
体異性体の彷１シ）は、次の方法で四゛Ｊ遣でさる： 無水テトラヒドロフラン（９０００）中の３−（４−ク
ロログチル）スルフイニルメチルピリノン（１６，７，
９）の１ｔ−ｆＷｆｆｉｅ、　２０分間にわたυ、無水
テトラヒドロ７ラン（９０ｃｃ）と無水ヘキサメチルホ
スホルアミド（１９ＣＣ）との７１１５台”を勿中のカ
リウムｔｇｒｔ−ブトキシド（１６，２＆）のｙ’Ｇ７
［へ証：１々力Ｌ１え、温度′！ｒ−１２℃以下に保つ
。約１００Ｇの温度で３０分間かき甘せた鋏、無水テト
ラ←≠嘔ヒドロフラン（１５ｃｃ）中の二（Ｉ＋ｆ化炭
紫（１６，５ｙ）のｍｌ俟を、同じ湿度においで５分間
揃々加える。この混廿物をｌＯ分間〃・きまぜ、次いで
無水テトラヒドロフラン（１５ｃｃ）中のヨウ化メチル
（３０，８，＠）を加える。次いでこの反応混む物を３
０分間かき捷ぜｓ　１Ｍ反を飢１２（１℃に保々に上昇
させる。款いＴイ水（５００ＣＣ）′ｆＫ：刀■えた１
女、；詐【すンエチル（−ｆ−１計４５０ｃｃ）で４回
抽出する。有十勇抽出ｇ！、を合わせ、魚貿水（合計６
０００Ｇ）で４回ｚ’ｃ浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、４０℃で減圧（２５ｍｍ１ｉＪＪ　＋　３．４）
ｃＰ　ａ　）　覗ＭＷ乾燥１−る。得らノ′した生成！
吻（１２，Ｃ１）をｉ筐径３．７儂のカラム中に含有さ
れる中性シリカゲル（１３０，９）のクロマトグラフィ
ーに付す。ｆｕ離は増大する北本で酢７ｚ　ｘ−ｒ−ル
伊含ゼするシクロヘキサンおよヒ酢師：ｓ−チルとの混
合物を用いて実／ｉｉ！ｉ　Ｌで、Ｊ（２１持する生成
物より極性に劣る不純物を除去する［Ａ’ｆ＝０．３９
１シリカケ°ルの薄１豪クロマトグラフィー＋溶ｔｔ、
”＋１：＋酢酸エチル／メタノール（８０／２０省、５
ｊ、：　）　〕。次いでＡ−１１枠な酢酸エチルで溶Ｉ
！ｉＩａを実力ｍし、１４の分画３００　ＱＣを年める
；これらを合わせ、４０℃で減圧（２５ｍａｌｉｇ　＋
　３．４１ｃＰα）？Ｊ　＋１１ｃｉ乾固する。 こノア、により、メチル２−（ビリソン７３−イル）融
点１５０℃、がイ４ｔらｒＬる。 ３−（４−クロログチル）スルフィニルメチルピリジン
は、次の方法で？！造することができる高塩化メチレン
（９０（ｌＣ）中の８５係の純度の７ｎ−クロロ安息養
成（１０７，＠）を、塩化メチレン（９００ＣＣ）中の
４−クロログチルビ′リソンー３−イル−メチルザルフ
ァイド（１０３，？）の溶液に、約２０６Ｃの温度にお
いて１時間３０分間かけて、ン向々加える。同じ温度で
１７時間かきまぜた飲１重炭［′技す）　ＩＪウムの１
０　ｆ１１’Ｊ、！：％の水浴液（３１）をゆっくり加
える。有（・浚浴液をデカントし、次いで車炭阪ナトリ
ウムの１０％溶液（１１を加える。水相を合わせ、塩化
メチレン（５００ｃｃ　）で抽出する。梅俵相蓑−叶わ
せ、盆貿水（合計２１りで２回洗浄し、無水（ｌｌｆｔ
、ｌ１ｕｉナトリウムで乾燥し、３５６Ｃにおいてａ１
１４圧（２５ｍｍ、１１　Ｅ　；３．４　ｋＰａ）濃縮
転向する。得られた生成４＋ｚ＋　ｃ　ｓ　７　ｇ　）
を、直径４．７儂のカラム中に含有される中性シリカゲ
ル（４００！りのクロマトグラフィーに付す。俗ν＋［
Ｃを塩化メチレン（ｔｏｅ）で実が（１し、３つの１１
の分画、１０のｔｏｏｃｃの分画および１２の５００Ｃ
Ｃの分画および１２の５ｏｏｃｃの分＋ｍを順次に集め
る。分画１１〜２５（］−合わせ、３５℃で威圧（２５
ｍｍ１ｉ　ｐ　＋　３．４１ｃ　Ｐ　ａ　）４ｉ１ｐ＋
Ｍ＋１乾固すると、３−（４−クロログチル）スルフィ
ニルメチルビリソ７（２５，４，！９）がオレンソ色油
の形で得られる〔Ｒｆ＝０．２２１シリカゲルの薄ｊ藝
クロマトグラフィー＋１８媒；酢酸エチル／メタノール
（８０／２０谷知、）〕。 実施例２ エチルアミン（３４，？’Ｂｒ’、２０〜２５℃に保持
した、エタノール（１２０ＣＣ）中のメチル２−（己″
リノンー３−イル）テトラヒドロチオピラン−２−カル
ボッチオエート１−オキシド（１０，７ｇ）の溶液に、
５分間かけて簡々加える。次いでこの溶液を同じ温度で
１時間３０分間か＠まぜ。 ■ ン尺いで５０’ｐで減圧（２０ｍｍＨｊｉ　Ｉ　２．７
　ｋＰ　（Ｌ　）譲ｋＫＩ特と固する。得られた生成物
（１２，９）を、直径４　ｃａＯカラム中に含°有され
る中性シリカｒル（０，０４０〜０．０６３ｍｇ１１４
５１／　）のクロマトグラフィーに一４０ｋＰαの圧力
下に付す。分画１６〜３３’ｉ合わせ％　４０℃で減圧
（２０ｈ＋ｍＨＩｔ２、７　ｋ　Ｐα）磯Ｊｌｔ’Ｊ乾
向する。イｉ４られた生成物（４ｙ）にメチルエチルケ
トン（９ＣＣ）とジイソプロピルエーテル（２ＣＣ）と
の那とつする混合（物中に溶解する；この浴故を約０℃
に２時間区持する。 生ずる結晶をυ４過し、メチルエチルケトン（３ｃｃ）
お上びジイソプロピルエーテル（０，５ｃｃ）で洸浄し
、約２０℃の温度に４？いて減圧（２０ｍｘｌｌｌｌ　
ｌｚ、ｔｋＰα）乾燥する。得ら１１．１ヒ生成【吻（
２，６，１に、前の実施例で１ｈ」じ条トｌ：下に製造
した１、２Ｉを力１１え、沸とうするメチルエチルケト
ン（２５，ｃｃ）中に浴かし、この溶液を脱色炭（０，
２，９）で処理し、熱時Ｆ遇し、Ｐ液を冷却し、約θ℃
に１時間３０分間保持する。生ずる結晶ｆ！ｒＶｉ点し
、メチルエチルケトン（６ＣＣ）で洗沖し、６０℃で減
圧（１闘１１　Ｅ　＋　ｏ、　ｉ　ａ　ｌｃ　Ｐα）乾
燥する。これにより、Ｎ−エチル−２−（ピリジン−３
−イル）テトラヒドロチオピラン−２−カル？ソアミド
１−オキシドのＡ型（３，９）、融点、初め約１６９°
Ｃ１次いで再同化後１８３℃、が得られる〔１ｌｆ＝０
、３０１シリカｒルの薄層クロマトグラフィー１浴媒１
酢阪エチル／メタノール（８０７２０谷量）〕が得られ
る。 実施例３ 実施例２の手順に従うが、プロピルアミンを出発ｒ１夕
ｔｘｈとして使用すると、Ｎ−プロピル−２−（ピリジ
ン−３−イル）テトラヒドロチオピラン−２−カルボチ
オアミド１−オキシド、融点１８４０Ｃ１が得Ｌ）レル
（Ｉｔ　ｆ＝０．３４　；シリｔｙｒｈの薄層クロマト
グラフィー１溶媒ｌ１（ＦＷエチル／メタノール（８０
／２０容胤）〕。 実施例４ 実施例２の手ｊ１０に従うが、イソプロピルアミン全出
発１吻質として・１史用すると、Ｎ−イソプロピル−２
−（ピリジン−３−イル）テトラヒドロチオピラン−２
−カルボチオアミド１−オキシド、融点２０９℃、が得
られる［ｌ＜ｆ＝０．３６＄シリカｒルの薄層クロマト
グラフィー；浴媒口′ｒＩ４　ｔｉミニチル／メタノー
ル８０／２０谷１は：）］。 実施例５ エタノール（５５ｃｃ）中のメチルアミンの３３漫（車
坦／容址）浴液を、約２０℃の温度に保持された。エタ
ノール（１６０ＣＣ）中のメチル２−（キノリン−３−
イル）テトラヒドロチオピラン−２−カルポジチオエー
ト１−オキシド（７，７，９）の溶液に、２５分間かｆ
ｊて滴々加える。次いで俗液金同じ温度で１５時間かき
まぜる。生ずる結晶を濾過し、エタノール（１０ＣＣ）
で洗浄し、次いでジイソプロピルエーテル（＠’　＃ｉ
　４５　ｅｅ　）　テ３　回洗浄し、５０℃で減圧（０
，２朋）Ｊ＆ｔｏ、０２７ｋＰα）乾燥する。得られた
生成物（３，８ｇ）に。 他の前の実施にコ゛）・いて同じ条件下に」１ソ造した
０、９５１／ｆ加えた後、沸とうメタノール（６ｏｏｃ
ｃ）中に爵解し、この溶液を脱色炭（４＆）’ｆ−加え
、熱時ｆ）５過し、炉液を冷却し１次いで約５℃の温度
に１５時間保持する。生ずる固体を濾過し、メタノール
（合計３　Ｑ　ｃｃ　）で４回洗浄し、約６０℃の温度
で減圧（０，２ｍｓ＋）ｉｉＩＯ，０２ＴｋＰａ）乾燥
する。これによ、す％Ｎ−メチルー２−（キノリン−３
−イル）テトラヒドロチオピラン−２−カルボチオアミ
ドニーオキシド（４，３，９）、融点２８０℃、が得ら
れる［　Ｒｆ　＝　０．３８１シリカゲルの薄層クロマ
トグラフィー＋／ＵＫ＠酢散エチル／メタノール（８０
／２０谷ｔＩｔ）ｊ０ メチル２−（キノリン−３−イル）テトラヒドロチオピ
ラン−２−カルがジチオエート１−オキシトは、次の方
法で・由られる： 無水テトラヒドロフラン（２８０ｅＣ）中の２−（キノ
リン−３−イル）テトラヒドロチオビラン１−　オ＊＞
、１？（３４，５＆　）のｊ）φ濁液を、無水テトラヒ
ドロフラン（８００ｃｃ）中のカリウムｔａｒｔ　−ブ
トキシド（３４，９，’７）の浴液に、約２０’Ｃの温
度において４５分間がけて、洒々カ１１える。次いでこ
の混合！＋？Ａを同じ温度において１時間かき１ぜ。 次いで無水テトラヒドロフラン（６９ｃｃ）中の二４１
４ｆ化炭素（２７，９）の浴液を、−４℃の温度におい
て１５分間かけて１滴々〃口える。３０分間がきまぜ１
ヒｊ麦、無水テトラヒドロ７ラン（６０ｃｃ）中のヨウ
化メチル（ｓｘ、！ｉ’）のｌｄ敢を、同じ温間におい
て１５分間かけて、簡々加える。次いでこの混せ吻を３
０分間がきまぜ、温度金徐々に１２°Ｃに上げる。生ず
る固体を濾過し、塩化メチレン（２００ｃｃ）で洗浄し
、廃棄する。Ｐ液および洗液を合わせ、４５℃で減圧（
２５朋１１　ｉ　＋　ａ、４ｋＰα）礒縮乾固する。得
られた生成物を塩化メチレン（２５０ｃｃ）中に＃解す
る；このｆｄ液を胎貿水（１５０ｃｃ）で抗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、［鼠径７ｃＷＬのカラム中
に含有すれた中性シリカケ１ル（ｕ、０６３〜０．２　
（ｌ　Ｏ朋１７７０ｇ）上へ注ぐ。このカラム１ｒ：Ｊ
ｌｉ、Ａ化メチレンと酢酸エチルとの混付吻（５０／　
５０容セロ１３１）で溶離し、１００（１！の分画を集
める。分画９〜１３を合わぜ、４０℃で減圧（２０ｍ１
ｉ　、！ｉ’　＋　２．７　ｋＰ　ａ　）：ａ　ａｄ　
ｒｉｔｅ固する。これにより、メチル−２−（キノリン
−３−イル）テトラヒドロチオビラン−２−カルゴヅチ
オエートｌ−オキシド（７，８５＆）。 融点２１０℃、が得られる［ｌ？ｆ＝０．３９１７リカ
ｒルのクロマトグラフィー１溶媒ｚ酢険エチル〕。 ２−（キノリン−３−イル）テトラヒドロチオビラン１
−オキシドは１次の方法で得ることができる： 無水テトラヒドロフラン（４５６ｃｃ）中の３−（４−
クロログチル）スルフィニルメチルキノリン（５８，４
＆）の占故ヲ、無水テトラヒドロ７ラン（２００ｃｃ）
中のカリウムｔａｒｔ−ブトキシド（４４，８，９）の
浴液に、約θ℃の温度で１時間１５分間にわたって、崗
々卵える。次いでこの混付物を１６時間かきまぜ、温度
を１８℃に上げ、次いで酢［［（１ｓ　ｅｃ　）−ｑ、
２〜１０℃の温度において１５分間にわたり、揃々加え
る。生ずる固体を濾過し、塩化メチレン（合計ａ　６０
　ＣＣ）で２回洗浄し、廃案する。ｐ液と洗液を合わせ
、４５℃で減圧（２０朋Ｈ１１１２，’１ｌｃＰα）ｉ
編する−得られた生成物（５１，９）を、直径６．８　
ｔ、ｖのカラム中に含有される中性シリカ（０，０６３
〜０．２００ｉ＋ｚ１１８５．Ｆ）のり四マドグラフィ
ーに付す。このカラム’！ｅ−ｍ化メチレン（２００Ｃ
Ｃ）で１次いで酢酸エチル（２２００ｃＣ）で、最後に
ｔｌ＋’＋：酸エチレンとメタノールとの混合物（９０
／１０ＷＪ１＝＋１６００ＣＣ）で溶離し、４０のｉ　
ｏ　ｏ　ｃｃの分画が果められる。分画２５〜４０を合
わぜ、４５℃で減圧（２０ｍｕｆｆ　ｊ／　ｌ　２．７
　ｋ　Ｐ　ａ　）　ｍｋ４Ｈ丸固する。 これによＬ２−（キノリン−３−イル）テトラヒドロチ
オビラン１−オキシドの２種の型の混合物（３５，８，
９）、融点１５２℃〜１５４’Ｃ１が得られル［ｔｔ　
ｆ　＝　０．０９　オよヒ０．１７　ｒ　シリ−ｈ？に
の薄ｊ會りロマトグラフィーＮ？Ｌ１ｍｉ酢瞭エチル〕
。 ３−（４−クロロブチル）スルフィニルメチルキノリン
は５次の方法で製造することができる：塩化メチレン（
４５０ｃｃ）中の８２．５％純度のｎＬ−クロロ過安息
香酸（４４，４，９）のｒｔｉ　ｇＬ＋、塩化メチレン
（１１６０ｃｃ）中の４−クロログチルキノリン−３−
イルメチルサルファイド（ｆｉ４．８１）の浴液に、約
２０℃の温度で１時間１５分間かｆｒ、ｌて、両々加え
る。同じ温度で１８時間かき″まぜた１茨、市灰敵ナト
リウムの８チ（’ｒ’Ｘ対／容１）の水溶液（５６００
ｃｃ）をゆっくり加える。有機ＩＲ’１Ｑｊ−ｋデカン
トし、重炭酸ナトリウムの８％の水浴液で洗沖し、次い
で蒸留水（侶・１１３００　Ｃ（！　）で２回洗浄し、
無水・ｆＩＩｆ酸マグネシウムで乾燥し、４５℃で減圧
（２０ｍｍ、Ｊｉ＆　＋　２．７１ｃＰ　ａ　’）（Ｉ
Ｊｉ縮乾燥する。これにより、３−（４−クロログチル
）スルフィニルメチルキノリン（５８，１１）ｂ　Ｉｔ
ａ点１０３°Ｇ、　がイｈらｉする。 ４−クロログチルキノリン−３−イルメチルサルファイ
ドは、次の方法で製造できる；水ｒ賃化ナトリウム１Ｏ
Ｎ水％／ｉを、約０　’Ｃの温度に保持した。蒸留水（
２００ｃｃ）中の２−（キノリン−３−イルメチル）イ
ソチオ尿素二塩酸塩（８７１）の溶液に、１２分間かけ
て、加える。 約７０℃の温度に２０分間カ目熱し、次いで１２℃に冷
却し、塩化トリエチルベンヅルアンモニウム（３／Ｊ）
および上成化メヂ・タン（１２５ｃｃ）を力ＩＪえ、次
いで１−プロモー４−クロログタン（５１，５Ｊ７）を
約４℃の温度で１１勾々加え、か＠１ぜを約２０８Ｃの
γ酷度で１６１１青１川紅Ｌｔ：Ｊる。肩牛徳相をデカ
ンテーションにより分Ｍｉｌｉ　Ｌ、水相をＪ７．に化
メチレン（合計１００　ｃｃ　）で２回抽出する。肩壁
抽出ｌｌｉを合わせ。 蒸留水（合計１００ＣＣ）で２回洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、直径４．２儂のカラム中に含有され
る中性シリカケ９ル（０，０６３〜０．２００Ｉｌｌｌ
ｌｌ＋２３０Ｉ）上へ注ぐ。このカラムでＪ茹化メチレ
ン（１３８０ｃｃ）で者１１１１１ｉ　Ｌ、１つの２２
０ＣＣの分画が集められ、これをＬ５Ｆ３果し、そして
１つの１１６０ＣＣの分画が果められ、こｉｔば４−ク
ロロブチルキノリン−３−イルメチルザルファイド（５
４，８，９１過塩素敵を含む溶液の定量により決定され
たＭボ、）を含有しかつ生成物を単Ｓｉ＆せずに合成の
残部においてこれｆ：使用する［７＜ｆ＝０．６５１シ
リカゲルのｊｉ９’、Ｊ％％ｉクロマトダラフイー＋　
溶ｔａ　ｒ　ｂｙ酸エチル〕。 ２−（キノリン−３−イルメチル）イソチオ尿素二塩酸
塩は、欧州’Ｉ’Ｊ’ｉｌ・公ｇ：Ｉ４　ｚ＋各００４
６，４１７号（特開昭５７−４２６８７Ｊｆ！ｆ）に記
載されているように製造できる。 実施例６ エタノール（２ＣＣ）中のメチルアミンの３３％（Ｍ、
’Ｃ鮭／容度）を、エタノール（２ＣＣ１中のメチル２
−（ピリジン−３−イル）テトラヒドロチオピラン−２
−カルボッチオエート１−オキシド〔物性に劣る型；Ｒ
ｆ＝ｏ、１３＋シリカケ９ル、の薄層クロマトグラフィ
ー＋　ｌａＭ　Ｉｒｎｑ状エチル〕（０，３５＆　）の
浴液に、約２０℃の温度において５分間〃・けて、ン凶
々加える。同じ温度において２時間かきまぜたイ交、反
応混曾吻を３０°Ｃ−Ｃ減圧（２ｏｍｍｌｉｌ　ｌ　２
．７　ｋＰ　ａ　）ｒａｆｍｒ：Ｃ固スル。’＜Ｗられ
た生成！吻（（１，２８ｙ）　／ｆ−ｕＨ４２ｃｎｔの
カラム中に含有ａれた中性シリカゲル（０，（Ｊ４０〜
０．０６３＋ｒＩｈｚ　Ｉ　３５　！？）のクロマトグ
ラフィーに、　　４０　ｋＰａの圧力下に利す。浴１砒
をＩｈ［４次に１化メチレン（１００ｅＣ）、酢酸エチ
ル（１００ＣＯ）および酢酸エチルとメタノールとの７
１：Ｉ＋　＠　’ｆ勿（９ｏ／　１０谷風寥１００００
）で実施し、１２の２０ｃｃの分画を果める。分ｌＩ！
１１６〜１１（ｒ″会わせ、４０　’Ｃで減圧（２０藏
１１　ｇ　＋　２．　’７　ｋ　Ｐ　ａ　）　ＯＪｔ庵
）Ｕ固する。これにより、Ｎ−メチル−２−（ピリジン
−３−イル）テトラヒドロチオビラン−２−カルボチオ
アミド１−オキシド（０，２２，！／）の粗製Ｂ型、す
なわち。 物性に劣る型〔Ｉｌｊ’＝０．４８１シリカゲルの薄層
クロマトグラフィー＋　７６１　Ｆｉ’１ｉｆｌ＆エチ
ル／メタノール（８０／２０容址〕〕が倚られる。 メチル−２−（ビリノン−３−イル）テトラヒドロチオ
ビラン−２−カルボッチオエート１−オキシドは、仄の
方法で製造できる： ’ｔＭ化メチジメチレンｃｃ）中の８２．５％の純度の
ｍ−クロロ過安息香酸のＭ液を、土、・詐化メチレン（
１５ｃｃ）中のメチル２−（ピリノン−３−イル）テト
ラヒドロチオビラン−２−カルボッチオエート（１，６
，９）の諮故に、約２０℃の温度において３０分間かけ
てｂ　？１Ｍ］々加える。同じ温度で２０時間かき１ぜ
、この反応混合物を［ｄ径２．６ｏπのカラム中に含有
される中性シリカケ９ル（４０＆　）上に注ぐ。次いで
このカラムを順次に１、ＩＡ化メチレン（３００ｃｃ）
、塩化メチレンとｂｌ：酸エチルとの混＠物（５０１５
０容凰１４．００ｃｃ）および酢声エチルで浴離し、１
つのａｏｏｃｃの分画％　１つの４００　ＱＣの分画お
よび３９の２５ｃｃの分画が順次に集められる。 分画８〜２８を会わせ、４０℃で減圧（１５ｇ＋に１１
１ｒ２ｋＰα）で鏝ホＩ？ｉ　ＡＩ乙固する。こ）１に
より、メチル２−（ビリノン−３−イル）テトラヒドロ
チオビラン−２−カルボンチオエート１−オキシドの極
性に劣る型（０，５，？　）　〔１ｔｆ＝Ｏ，Ｉ　３１
シリカゲルの博ｊ慎りロマトグラフィー；溶媒！昨敵エ
チル〕が得られる。 分画３０〜４１を合わぜ、４０℃で減圧（１５ｍｙｒＨ
ｇ　＋　２１ｃＰ　ａ　）濃縮乾固する。これにより、
メチル２−（ピリノン−３−イル）テトラヒドロチオピ
ラン−２−カルボジチオエート１−オキシド（７）４ｔ
ｒｒ＜性［１ｆｉｔ’Ｌル［（１＆　）　（：Ｒｊ’＝
０．０７１　シリカケ９ルの角ｊ−クロマトグラフィー
Ｎ’４ｉＬ裟８市にエチル〕がイ↓トられ、こｉｔは実
施例１に記載するように製造されたジチオエステルと同
一である。 メチル２−（ビリシン−３−イル）テトラヒドロチオビ
ラン−２−カルボジチオエートは１、次の方法で製造で
きる１ ｐｔ＋ａ水μに化へキサメチルホスホルアミドと無水テ
トラヒドロフランとの混合ｔ＋Ｚ（４７１５３］ｋｎ：
　＋３０ｃｃ）中のソイングロビルアミン（７，６ｇ）
の溶液を、璧素雰囲気下に・昧持しかつ一６１°Ｃに冷
却された。ヘキサン（４７ＣＣ）中のループチルリチウ
ムの１．６モル溶液へ、７分間かけて嫡々加える。次い
で無水へキサメチルホスホルアミドと無水テトラヒドロ
フランとの混合を吻（４７／ｓａ谷’ｉＡ’、　ｌ　３
　Ｑ　ｃｃ　）中の４−クロログチルビリノン−３−イ
ルメチルサルファイド（６，４５，９）の溶成を。 １０分間かけて加える。約−６０’Ｃの温度で１時間か
きまぜた汝、無水へキザメチルホスホルアミドト：賊水
テトラヒドロフランとの？昆合１勿（４，７１５３答知
、＋３ｏｃｃ）中の二硫化炭素（９，１，９）の溶液金
１０分間〃・けて加える。同じ温度で１ｏ分間かき止ぜ
た俊、無水ヘキサメチルホスホルアミドと無水テトラヒ
ドロフランとのン昆仕Ｑ勿（４７１５３谷量＋３０ｃｃ
）中のヨウ化メチルの溶液を１０分間力・けて加える。 次いで反応混合物を約−６０℃の温度で３０分間、仄い
て６０分間かきまぜ、温度を徐々に１０℃に上昇さぜる
。蒸留水（１００ＣＯ）を冷加した陵、反応混合物を酢
酸エチル（合計４００　ｃｃ　）で５回抽出する。有機
抽出液を合わせ、蒸留水（分割３００００）で３回代浄
する。無水１ｍ１ｔ１設すトリウムで乾燥し、濾過し、
磯６ｉ乾（配したイ淡、かっ電油（１５，９ｇ）が得ら
れ、これを３．７　ｃｍＯｍツカラム中有された中性シ
リカゲル（１６（１）のクロマトグラフィーに付ス。 シクロヘキサン（５００ｃｃ）％シクロヘキサンと１１
’β葭エチルとの混合物（９８／２容１ｍ：　ｌ　４０
０ＣＯ）。 シクロヘキサンとｌｈ’ｐ　１！！エチルとの？１９合
’ｌ！１ｌＪ（９５／ｓ谷計＋　４００ｃｃ　）、シク
ロヘキサンと目ｌ′：酸エチルとの混合吻（９２／８答
址１４００　ｃｃ　）％シクロヘキサンと酢酸エチルと
の混合！吻（９０／１０容ｔｓ４ｏｏｃｃ）およびシク
ロヘキサンとＩ！！ｌｌ’ｒｉ２エチルとの混合物（８
Ｂ／１２容址１１０００ｃｃ）を用いて溶離を実施し、
１つの５００　ＣＣの分画。 ８つの２００ｃｃの分画および１０の１００ｃｃの分画
を集める。分画１２〜１９を会わせ、信ψ縮乾固する。 これにより、メチル２−（ピリジン−３−イル）テトラ
ヒドロチオピラン−２−カルポヅチオエート（２，１，
９）、融点９０℃、が得られる。 実施例７ 塩化メチレン（１３０ｃｃ）中の８２．５％純度のｍ−
クロロ過安恩合ば（９，８＆）の溶液を、環化メチレン
（１２００Ｃ）中のメチル２−（ピリジン−３−イル）
テトラヒドロチオピラン−２−、／Ｊルボゾチオエート
（１２，５，？）の浴液に、約２０℃の温度において４
５分間かけて１滴々加える。同じ温度で２１時間かきま
ぜ１反応混曾物を５歯の直径のカラム中に含有される中
性シリカグル（０，０６３〜０．２００闘１　：（７５
、Ｖ　）上へ注ぎ；欠いでこのカラムをＩｌｊ、’１次
に１ｄ化メチレン（１１Ｌｌ＋１エチル（６００Ｃｃ）
および１１゛［酸エチルとメタノールとの混合６勿（８
０／２０壇ｆｈ１、＋８００ｃｃ）で１ｇＦｉ＋ｌ：Ｌ
、１つの１１の分画および７つの２００ＣＣの分画を果
める。分画５〜８ｆ会わせ、４０℃で減圧（１５朋）ｌ
ｉ１２ｋＰα）設λ、イ６する。これニ」、す、メチル
２−（ピリジン−３−イル）テト糸 ラヒドロチオピフー２−カルボッチオエート１−オキシ
ド（１２，５，９）の２樵の型の混合物が得られる。エ
タノール（３５ｃｃ）中のメチルアミンの３３係（息駕
／谷厭）溶液を、エタノール（５０ｃｃ　）中の後者の
混＠　（６Ｊ！　）の溶液に、約２０℃の温度に２いて
３５分間かけて、簡々訓える。同じ温度において４時間
かきまぜた鏝１反応混合を動を４５℃で（６υＩＩｉ乾
固する。これにより粗生成′吻（６，２ｇ）が倚られ、
これはシリカグルの薄層クロマトグラフィーにおいて、
ＲｆｌｌｌＪ、＝　０．４８および０．２２に和尚する
２つのス＋ｌｋット〔浴ｔＩｌｌｌ＋’用溶媒冨酢服エ
テル／メタノール（８０／２０谷石）〕を与える。２様
の対応する生成物を、仄の方法で分割する富 得られた生成物を塩化メチレン（５５ｃｃ）中に溶かし
、この溶液を直径２．、６　ＧＩＬのカラム中に含有さ
れる中性シリカグル（０，０４０〜０．０６３朋多１０
０、！９）上へ注ぐ。このカラムを酢ばエチル（４８０
０Ｇ）で４０ｋＰαの圧力下に浴１佃し、６つのＢｇｃ
ｃの分画が果められる。分画４〜１合わせ、４０℃で減
圧（１５ｒｘｍＨｇ　＋　２　／ｃＰａ　）ｍｆ煽乾固
する。得られｆＣ生生成（１，１，９）を、ふれに前の
実）Ｊ’＋Ｉｉにおいて同じ条件下に製造した１、７１
を加えた後、塩化メチレン（２５ｃｃ）中に浴かし、ご
の溶′６Ｎ、ｆ、脱色炭（０，５，９）で処理し、濾過
し。 Ｐ液を塩化メチレン（汗計１５ＣＧ）で３１■１で洗浄
し、シクロヘキサン（１２５ｃｃ）１加え、この混合物
を約も′Ｃの温ｌｉｔに１５時間医持する。生ずる結晶
を濾過し、シクロヘキサンで（合Ｈｉ５０ｃｃ）洗浄し
、５０℃で減圧（０，１闘Ｈ，ｐｉＯ，０１３１ｃ　Ｐ
α）乾燥する。これにより、Ｎ−メチル−２−（ピリジ
ン−３−イル）テトラヒドロチオピラン−２−カル？チ
オアミド１−オキシドのＢ型。 すなわち、極性に劣る型（１，９，９）、融点１５４’
（：、〔Ｒｆ＝０．４８　＋シリカグルのｒ４ｔτ〜ク
ロマトグラフィー多浴媒寞酢威エチル／メタノール（８
０／　２０　′ｇ、彼）〕が得られる。 クロマトグラフィーを続けることにより、Ａ型。 すなわち％極性に優れる型〔Ｒｆ＝０．２２ｊシリカｒ
ルの１４１ｍクロマトグラフィーＮｆＪ媒慮酢ばエチル
／メタノール（８０／　２０容量〕〕融点２２８℃、を
イ（トることが可能である。 実施例８ 塩化第二水銀（２，７，９）および謔貿水（５ｃｃ）を
、エタノール（２５ＣＣ）中のメチル２−（ピリノン−
３−イル）テトラヒドロチオフェン−２−カルボンチオ
エート１−オキシド（２種の立体異１生体のｌ、）（２
，７，９）の浴故に加え、次いでエタノール（５ｅｅ）
中′のメチルアミンの３３　ｆｂ　（ｐＲＨＷｄｌ−一
一一へ ／容置）ｍ液を、約１５°Ｃの温度にふ・いて１０分間
、崗々加える。この混会１１グを同じ１１１Ａ度で３０
分間かきまぜ、エタノール（３ｃｃ）中のメチルアミン
の水浴液の追加Ｍ、を加える。３０分間かきまぜた陵、
現われた不溶性物質を濾過し、戸数を４０℃で減圧（２
０關１１＆　＋　２−７ｋＰα）ｍｌ屓６乾固する。こ
れによシ、粗生成物（５ｙ）が・ｉＯらｔＬ、これは、
シリカグルの薄層クロマトグブフイーにおいて、Ｒｆ１
直＝　０．２０および０．１３に和尚する２つのスポッ
ト〔浴自ＩＦ溶媒：１４ト猷エチル／メタノール（８０
／２０＃Ｗ４：　）　）を与える。対応する生成物は、
次の方法で分割される２ メタノール（１０ｃｃ）をイ））しれた粗生成物に加え
る。この溶成をｉ／＝Ｉ遇し、次いでろ液を直径ｚ５ａ
のカラム中に含有される中性シリカク′ル（０，０４０
〜０．０６３龍＋７５＆）上へ注き、５ｏｋＰαの圧力
下に浴１雁する。ｓ　１７１１６を１１０次に！ｉ’ｆ
Ｅ区乏エチルとメタノールとの混＠′峻１（９５１５谷
鵜：＋２０４０ｃｃ）で、７にいでＬ’＋　ＣｔＭエチ
ルとメタノールとのンｕ合１勿（９０／１０容ｊｉ１１
：１９６０ｃｃ）でノロ／ｌｉｌ　Ｌ、　６０　ＣＯの
分画を集める。 （α）分画１９〜３１を合わせ％４０℃で減圧（２０ｗ
Ｈ１／　ｉ　２．７１ｃＰａ　）ｉａｆ＝ｆｉｉ’Ｕ固
する。これにより、生成物（０，７ｇ）が得られ、これ
を次のように）ｄ具する宕 生成物を沸とうするアセトニトリル（１５ｃｃ）中に睦
濁し、この懸濁液を熱時沖過する。ｍ液を４０℃で減圧
（２０ｍ１ｉｉ　ｔ　２．７　ｋＰ　ａ　））ｍａｄ乾
固する。得られた生成物（０，４，＠）を、沸とうする
エタノール（４ＣＣ）中に浴かす。昂°却し、０℃に３
０分間静匝した紋、生ずる栢晶′ｆｔｐ過し、エタノー
ル（合計１　ｃｃ　）で２回イ元浄し、約２０℃のＹｌ
ｉｒＡ　ｌｆｆ１でｔｊ＆圧（２０ｍｍ１ｉｌ／　＋　
２．７　ｋｌ’ａ　）乾燥する。 これにより、Ｎ−メチル−２−（ビリノン−３−イル）
テトラヒドロチオ７エンー２−カルボチオアミド１−オ
キシドのＢ型、　＋ｎ、点１５８℃（Ｒ／＝　０．２０
＋シリカゲルのｆＬＯ：　ＩＱ？クロマトグラフィー寥
浴媚Ｉ酢敗エチル／メタノール（８１３／２０谷を庄）
〕が得られる。 （ｂ）　　分画３８〜５０を合わせ、炊圧（２０Ｍｄツ
カＺ、ＴＩｃ’Ｐα）ｍＡ、ｍ乾固する。これにより、
生、酸物（０，６５１１）が得られ、こ才Ｌｆ次のよう
にして祠製する８ 生成物ｅ　？９１ｉとうするアセトニトリル（１２Ｃ８
）中に騰勢し、熱時涙過する。ｐ故を４０°Ｃで減圧（
２０ｍＷＬＨｊｊ　＋　１７１ｃＰα）濃縮乾固する。 得られた生成物（０，４，？）’を沸とうするアセトニ
トリル（２，５ｃｃ）中１ｃ溶かす。冷却し、０℃で３
０分間靜装した後、生ずる結晶をＦ：ｉＭＬ、アセトニ
トリル（合計１　ｃｃ　）で２回洗浄し、約０°Ｃの温
度で減圧（２０順１１ｇ＋２−ＴｌｃＰα）乾燥する。 これにより、Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）
テトラヒドロチオフェン−２−カルボチオアミド１−オ
キシド（０，１４＆）、融点２０４°Ｃ［Ｒｆ＝０．１
３１シリカゲルの薄ｈ’ｔｉクロマトグラフィー；溶媒
：ｒ情：；１安エチル／メタノール（８０／２０容ん、
）〕がイ好られる。 メチル２−（ピリノン−３−イル）テトラヒドロチオフ
ェン−２−カルボジチオエート１−オキシド（２称の立
体異性体の型の混合物）は２次の方法で分割できるｔ 塩化メチレン（１５ｏｃｃ）中の８５ｑｂ純度のｍ−ク
ロロ過安息合酸（８，９，！９）の浴を夜を、塩化メチ
レン（１５０ｃｃ）中のメチル２−（ピリジン−３−イ
ル）テトラヒドロチオフェン−２−カルボジチオエート
（１１，２，？）の浴故に、４９２０℃の温度において
１時間かけて晒々加える。同じ温度で１７時曲か８捷ぜ
た俊１反応混合物を５０℃で減圧（２０間１１１１：２
．ＴｋＰα）濃昂し、次いで残留！ｌｙ／Ｊを圃径６ｒ
ｘｎのカラム中に４゛し８−さＩＬる中性シリカケ“ル
（０，０４０〜０．０６３期＋５ｓ０．９）のクロマド
グシフイーに窒素圧（５０ｋＰａ）のもとに付す。溶Ｐ
ｉ１１．を１ｌｌｔｆ次【酢敗エチル（１，２Ａ）、酊
：Ｌ夜エチルとメタノールの７昆侶′ｉｌ勿（９５１５
容坩；１、２７　）およびｆＭｆＥ　ｉｊ；ｅエチルと
メタノールとの混せ（）勿（９０／１０谷１１１幕３．
９Ｊ）で央力出し、１つの２．９１の分画および３５の
ｔｏｏｃｃの分画全集める。分画１３〜３５を果め、５
０℃で減圧（２０ｍ＋ｕ　ＨＥｌ　ｌ　２．７　／ｃ　
Ｐ　ａ　）　Ｉｌｕｍ乾固する。これにより、２棟の立
体異性体の型の５０１５０混合物〔ピリジンの分割プロ
トンｌ）、についてのＮ　ＭＩｔにより決定した比率葛
δ−８，８５および８．７７　ｐｐｒｎ’＋　Ｊ＝　Ｚ
、　５１１　ｚ　（ｉ宕媒ＩＣＤＣ；１Ｂ　’）　］に
相尚しかつ単一のＲ、／’　ｊ直＝　０．　ａ　？　Ｃ
シリカダルの’ｒｌ＃　ｌ１Ｙｉクロマトグラフイー＋
ｌ・手陳エチル／メタノール（８０／２０Ｗｉｔ）’ｌ
を有するオレンソ電油の形態で、メチル２−（ピリジン
−３−イル）テトラヒドロチオフェン−２−カルポジチ
オエート１−オキシド（１（１，２，＆　）が得らえし
る。 実施例９ エタノール（１５ｃｃ）中のメチルアミンの３３係（爪
駄／容量）重液ケ、約２５℃の温度゛に保持した、エタ
ノール（３５ｃｃ）中のメチル２−（ビリノン−３−イ
ル）テトラヒドロチオフェン−２−カルボジチオエート
１−オキシド（単一の立体異性体の型’）（５，８，１
／）のθ二を液に、１６分間かけて満々加える。１［５
」じ温度で１時間〃・きまぜた佐。 エタノール（１５ｃｃ）中のメチルアミンの３３ｑ６（
Ｈ［反／容厩）浴液の追加用を、１０分間にわたり〆薗
々加える。５０分間かき才ぜた陵１反応混合ｔ１勿を　
４　０　℃　でのも圧　（２０朋ノゴ　〃　　蕃　　２
．　７　　ｋ　　Ｐ　　α　）　費侍眞「ｉ乾固する。 伯られた生成物（７，４，ｌを、直径３０ｃＴＬのカラ
ム中に含肩される中性シリカグル（０，０４０〜０．０
６３＋１Ｉｉｉ　１９０．！ｉ’　）のクロマトグラフ
ィーに伺す。７谷＾１［金順天に師畝エチル（５００（
ＩＣ）、１１ｔ１−酸エチルとメタノールとのγ１ム合
９勿（９７／３谷散募１３６０　ｅｅ　）、Ｏ１著Ｗｌ
こエチルとメタノールとの混合１吻（９５１５谷務１７
６Ｑｃｃ）およびＤｌ−目りエチルとメタノールとのン
昆侶・’Ｉｙｔ　（，９０／　１　ｏｈ鮭１１２４　Ｑ
ｃｃ　）で過圧（５０ｋＰａ）下に実施し、５つの１０
０　ｃｃの分画および８４の４０ｃｃの分画を集める。 分画５３〜８９を会わせ、４０°Ｃで減圧（２０羽Ｈ＆
　＋　２．７１ｃ　Ｐα）娘絹乾固する。伊られた生成
物（１，２ｇ）を沸とうするエタノール（３，５ＣＣ）
中にｆｔ＋　７Ｊ・し、０）却し、０°Ｃに３０分間靜
隠した俊、生ずる結晶を枦；ｌ：４ｊ　Ｌ／、エタノー
ル（せ耐１　ｃｃ　）で２回洗浄し、６０℃で減圧（１
１ｍｌｉｊｌ　；　０．１３　ｋＰα）中乞焔きする。 これにより、Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）
テトラヒドロチオフェン−２−カルボチオアミド１−オ
キシド（Ｂ型、すなわち、極性に劣る型）（０，２８，
９）、１ｄｌｌｉ点１５６°Ｑ〔Ｒｆ＝０．２０１シリ
カケ゛ルの博）匈りロマトグラフィーＩ浴媒Ｉ訃酸エチ
ル／メタノール（８ｏ／　２　（＋谷ｉｔ　’）　）が
イ４すられる。 メチル２−（ピリジン−３−イル）テトラヒドロチオフ
ェン−２−カルｙｌ？ヅチオエート１−オキシドは１次
の方法で製造できる： 無水デトラヒドロ７ラン（１！５０ｃｃ）中の２−（ピ
リジン−３−イル）テトラヒドロチオフエン−１−オキ
シド（１８，１＆　）の積数を、無水テトラヒドロフラ
ン（１５０ｃｃ）中のカリウムｔｇｒｔ−ン゛トキシド
（１４、”　、ｇＩ）　ノ１７−’ｊ　７ＬＹ　Ｉｃ、
約２０℃（７）？都度において２０分間にわたり、Ｃ商
々加える。 ４０分間かき１ぜた佐、無水テトラヒドロフラン（１０
０ｃｃ）中の二（ｉｌｉｉ：化炭素（１４ＣＣ）のｔ８
７（４７，を、−２０℃において１５分間にわたり満々
加える。 ２５分間か＠丑ぜた・（支）、無水テトラヒドロフラン
（１０Ｑｃｃ）中のヨウ化メチル（１４，５ｃｃ）の浴
液を、同じ温度において１０分間にゎたυ簡々加える。 次いで反応混合物を２時間４０分がきまぜ。 温度を１５°Ｃに徐々に上昇爆ぜる。現われ１ヒ不溶性
物質をＦ遇し、無水テトラヒドロフラン（合計１２０　
ＣＧ　）　テ２１１ｊｌｂ１２浄する。ＩＪ：ＩＶｈｋ
と１１７［、ｙ＋ｆを合わせ、４０℃で減圧（２０ｍｍ
ｌｉｇＩ　２．７　ｋＰ　ａ　）ＵｉＭ縮乾固する。・
ｍられた生成物（２５，８，Ｐ）を、直径６儂のカラム
中に首肩される中性シリカグル（０，０４０〜０．０６
３朋ｉ　５００ｇ）のクロマトグラフィーにイｑす。ｆ
６ｉ　１づｕｌを１゛車自エチルとメタノールとのン昆
合物（９３／７容和；６，６リツトル）で過圧（５０ｋ
Ｐａ）下に実施し、１４の２５Ｑｃｃの分画と３１の１
ｏｏｃｃの分画を果める。分画１８〜１６を合わぜ、４
０℃で減圧（２０ｍｚｌｉ　、！ｉ’　ｉ　２．７１ｃ
Ｐａ）濃縮乾固する。これにより、メチル２−（ピリジ
ン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−２−カルボッ
チオエートｌ−オキシド（５ｇ）　〔Ｒｊ−０，３０＋
シリカケ１ルの了１１１ｃｍクロマトダラフィー１イ′
谷媒Ｉ印：ｅ畝エチル／メタノール（８０／２　ｏ谷ｉ
ｔ）］がイ尋られる。 ２−（ｆｌＪジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン
１−オキシドは％仄の方法でＦＡ造できる寥ノ、１ｇ化
メチレン（８００ｃｃ）中の８５％純度のｍ−クロロ過
安息査ば（７６，３＆）の／汀を反を、塩化メチレン（
６５０ｃｃ’）中の２−（ビリジン−３−イル）テトラ
ヒドロチオフェン（６２，９）の溶液に５約２０’Ｃの
温度において２時間１０分にわたシｌロｊ々加える。同
じ温度で１６時間かき捷ぜた後。 反応混合物をその初期の体積の杓４分の１に減圧浪ｋ］
θし、譲膚？ｉ４勿を直径８０のカラム中に貧ン角され
た中性シリカク°ル（０，０６３〜０．２００龍＋８０
０ｙ）上へ注ぐ。溶ｉ＃Ｉｌｉ　Ｉｔ：　ＪＩＭ　ｒに
ノー１ｉｆｔ化メチ＋ｚｙ（９ｊりとＪ、ｑ化メチタン
とメタノールとの混合（ｍｃ９ｓ１５谷川″；７１）で
実力ｉ１ｉシ、　　１６の１１の分画を果める。分画１
５および１６を甘わぜ、４０℃で減圧（２０ｍｍＪｉ、
９；　２．７　ｋＰα）　１１　ｋＡ６　乾固する。得
られた生成物（５４，，３，９）を塩化メチレン（１０
０ｃｃ　）中に清かし、この溶液ケア〔Ｉｆ＜ばナトリ
ウ、ムの１０％水Ｍ液（＠削″１００ＣＣ）で２回洗帥
する。 デカントした内、’Ｏｃ浄水を塩化メチレン（会計３０
０　（Ｃ）で３回仙出する。有４表抽出液を会わせ。 無水懺版ナトリウムで乾燥し、４０℃で減圧（２０間ｊ
ｉｇ；２．Ｔｋｌ’α）ｄ１趙縮１：１λ固する。これ
によシ。 ２−（ピリジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン１
−オキシド（３２，８ｇ）の２　Ｊ、ＩＩｉの立体異件
体の型の混合’１ｅｔ（ａｚｓ、９）がイ１トら１する
。〔ｌンｆ＝　０．３６および０．４０１シリカケ゛ル
の薄層クロマトグラフィーｉγ賢媒Ｘ酢酸エチル／メタ
ノール／水／ｒ井酸（７ｏ　／　２　ｏ　／　５　／　
５谷＋７１　）　）。 ２−（ビリジン−３−イル）テトラヒドロチオフェンは
、欧州特許公開第０　（１４６，４１７号（特開昭５７
−４２６８７号）に記載烙ノ１．ている方法により製造
できる。 本発明は、活性成分として、一般式（Ｉ）の化合物の少
なくともｌ糊と、不活性であるかあるいは生、１１℃字
的に活性であることのできる、他の製条学的に通合する
生成物と、からＵるＭｑ柴学的組成物を、その純量に包
含する。本発明によるｉ、泪成９夕ｌνよ、祇口的に、
非Ｉ帥口的にあるいは細直腸的に投与することができる
。 錠ハ１１、ビル、粉末（とくにゼラチンのカプセルまた
はカシェ−）または九桑を、１・、」目的投与のための
固体組成物として１１１ＩＬ用できる。これらの組成物
において、本発明による活１生生成９勿は１独またはそ
れ以上の不活性希釈剤、でん粉、セルロース、サッカロ
ース、ラクトース着たＯまシリカと混合する。これらの
、ｌ１ｌＬ成物は＊　’ＩＷ釈剤以外の物ノＩ≦１．た
とえば、１種以上の截ｊ　ｌ’ｌｔ剤、たとえば、ステ
アリン威マグネシウムまたはメルク、宥色剤、被膜（被
覆された錠剤）−またけフェスを含むこともできる。 駐日的投与のための液状組成ぢ勿は、製条学的に許容さ
れうる溶液、ハ途濁液、乳濁液、シロップおよびエリキ
シルを包含し、こＪ′Ｌらは水、エタノール、グリセリ
ン、植物油または・ぞラフイン油のような不活性希釈剤
を含有する。これらの組成物は。 希釈以外の物質、たとえば、過潤剤、甘味剤、増粘剤、
香味剤捷たは安定剤を含むことができる。 非妊「」的投与のための糺１成物は、無−の水性または
非水性の溶液、懸濁液または乳濁液を包含する。水、グ
ロビタングリコール、ポリエチレングリコール、植物油
、とくにオリーブ油、注射可能な有機エステル、たとえ
ば、オレイン醒エチル、または他の】ＩＡ１当な准七’
＃ｍ媒を溶媒または賦形剤として使用できる。これらの
に（Ｉ酸物は、補助築、とくに湿潤剤１等張化剤、乳化
剤および安定剤を含有することもできる。滅菌ｔｉ−い
くつかの方法により、たとえば、無菌条件下の一過によ
り、滅ｍ剤ｆ組成物中に混入することにより、照射によ
り、’ｔたけ加熱により、実施できる。また１組成物は
。 使用直前に注射可能な無菌１（ｊ＾質中へａ解すること
のできる無菌組成物の形態で製造することもできる。 経直腸的投与のための組成物は、生薬または経直腸的カ
プセルハリであり、これらは活性生成物に加えて、賦形
剤、プヒとえばカカオバター、半合成グリセリドまたは
、Ｉ？リエチレングリコールを含有する。 人間の油剤において１本＋ｂ明の化合物は１荀血圧の処
直においてとくに有用である。投与は所望の効果および
処置の期間に依存する。大人について。 投与１）ｌｔは一般に５〜１ｏｏｏ〃＋ｙ／日であり、
細口的に１またはそれ以上の投与ＬＩＬ位で投与する。 一般に、医者は、処１准すべき患者に固有の年令。 体重および他の因子ケ考慮して最も適当であると考えら
れる投与ｉｔを決定するであろう。 次の実施例により１本発明による製糸学的弾酸物を例示
する。 実施例１０ ２５ｍ９の投与量の活性成分を含有しかつ次の組成を有
する錠剤を、通常の技術により調製する：Ｎ−メチルー
２−（ピリジン−３− 型（極性に優れる生成物）　　　　　　　２５１グでん
粉　　　　　　　　　　　　　　　　６０ノグコロイド
シリカ　　　　　　　　　　　　５０１９ステアリン瞭
マグネジｔ／　ム２　ｍＶ実施例１１ ２５　ｕｒｌの投与量の活性生成物を宮有し〃・つ次の
＝ｔ　ｂＸ、物を有する畑！剤を１通常の技術により調
製する： Ｎ−メチル−２−（キノリン−３− イル）テトラヒドロチオピラン−２ −カルボチオアミド １−オキシド　　　　　　　　　　　　２５＋９でん粉
　　　　　　　　　　　　　　　６０２ダコロイドシリ
カ　　　　　　　　　　　　５０１〜リン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　　　　２　ｎｑ３３３１００　）　
　　　　　　　　　　　８２１４−４Ｃ３３５１００）
　　　　　　　　　　　　８２１４−４Ｃ■発　明　者
　ジャン・ブショードン フランス国９１３９０モルサンシュ ールオルジ・アベニューデソウ ル２３ ＠発明者タニエル・ファルジュ フランス国９４３２０チェ・リュデ パンシルベストル３０ ０発　明　者　クロード・ジェームス フランス国７５０２０パリ・アベニ ューガンベック３１ビス（番地な し） ７９５−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 式中、Ｒは水素原子または１〜４個の炭素原子を有する
   直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を表わし、Ｈｇｔはピ
   リノン−３−イル（１〜４個の炭素原子を壱する直鎖も
   しくは盆枝鎖のアルキル基によりあるいはハロク′ン原
   子により直換されて込てもよい）、キノリン−３−イル
   、ピリダジン−４−イル、ビリミジン−５−イル、チア
   ゾルー５−イル、チェノ［：２　、３−ｂ］ピリシン−
   ５−イルおよびチェノ（３，２−ｂ）ビリジン−６−イ
   ルから選ばれる１個またをよ２個の窒菓原子を含有する
   、芳−Ｉｔ−原物性のｖＩ素環式基を表わし、セしてＹ
   は原子価結合゛またはメチレン基を表わす。 のチオホルムアミド誘導体。 ２、　　Ｒは１〜３　（ＩｐＨの炭′ｇ原子を有するア
   ルキル、２１衣わし、Ｉｉｇｔｆまピリノン−３−イル
   またはキノリン−３−イル基を表わし、そしてＹはメチ
   レン基全表わす、％許請求の範囲第１項記載のチオホル
   ムアミド誘導体。 ３、　　Ｉｔはメチル＆またはエチル基を表わす、特詐
   ｄ＃求の範囲第１項又はｇル２項記載のチオホルムアミ
   ド誘導体。 ４、　　Ａ型（極性に潰れる型）である、特許請求の範
   囲第１．２または３項記載のチオホルムアミド誘導体。 ５、後述する実施１７！ｌ　１〜３のいずれか１つにお
   いて生成Ｃ１勿としてイ好られた、！（ツ、午ハ青木の
   朋Ｈ用第１ユｒｊＶ己載の一般式のチオホルムアミド諺
   導体。 ａ、　　Ｎ−メチル−２−（ビリジン−３−イル）テト
   ラヒドロチオピラン−２−カルボチオアミド１−オキシ
   ド、Ａ型（伺〆注に優れる生成ｑ勿）。 ７、　　Ｎ−エチル−２−（ピリジン−３−イル）テト
   ラヒドロチオピラン−２−カルボチオアミド１−オキシ
   ド、Ａ型（極性に優れる生成物）。 ８、　　Ｎ−メチル−２−（キノリン−３−イル）テト
   ラヒドロチオピラン−２−カルグチオアミド１−オキシ
   ド、Ａ型（極性に曖ｉ１．る生成物）。 ９、　　Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）テト
   ラヒドロチオフェン−２−カルボチオアミド１−オキシ
   ド、Ａ型（極性にμｓれる生成１１グ）。 １０、　−数式 （式中、１＜は％許請求の範囲第１項において足載し／
   ヒとおりである） のアンモニア又Ｃよアミンを、一般式 （式中、記号Ｙおよび１１　ｓ　ｔは％許ｄ１１求の昶
   囲４１−４１項において定義したとおりであり、そして
   ｌ＜’ｉ：１〜４　ｌｂ’ｔｌの炭素原子；と有するｉ
   凱鎖もしくは分枝鎖のアルキル基またばペンツル基また
   はカルボキシメチル基ｆ妓わす） のソチオエスラールと反応させ１次いで得られたチオホ
   ルムアミド生成物を単離し、そして必要に応じて、立体
   異性体の型に分割する、こと１１＋ケ徴とスル、　４’
   ｎ’ｌ”＃ｉ求のｉｌ＋ｌ）四組１項記載のチオポルム
   アミド誘導体を製造する方法。 １１、　　ソチオエステル反応成分はソアステレオイソ
   マーの型にすでに分−；すされている、Ｉｌ’ａ’許ｓ
   Ｍ求の工（・１１１囲第１０記載の方法。 １′２．実７７ＩｉＩ例１〜９のいずれか１に対する特
   別の記述によって、実質的に後述したとおりの、Ｒ１１
   ｉｓｔおよびＹがｔけ旧゛情求のＱｉｌＪ、囲第１項に
   おいて定義したとおりである特許請求の範囲第１項記載
   の一１ｌｌ’ｉ式のチオホルムアミド誘導Ｉ＊を製造す
   る方法。 １３−　４’＝Ｓ”Ａ′「藷Ａ＜）ｇ＋Ｑ囲第１０．１
   １’ｌｌた６１２項記載の方法によって４（′Ｉ遺され
   た、ＩＩ、ｌｉ　ｓ　ｔおよびＹがＩＰ４Ｉ許８ａ求の
   ｇ旧聞第１項においてボ嶺したとおりである時ｒＦ鎮求
   のｊｉｉ［ｊ囲杓４１項記載の一般式のチオホルムアミ
   ド誘導体ｋＭＱ造する方法。 １４、　　活性成分として、１１、ｌｉ　ａ　ｔおよび
   Ｙがｉ給許請〉１（のｊｌλ囲第１項において足載した
   とおりである狩Ｊ１；請氷の刑り四組１項記載の一般式
   のチオポルムアミド誘導体の少なくとも１植と、適合性
   の製薬学的に許容もれつる」１体または抽助楽とからな
   ることを’ｔＶ畝とする。製楽字的、ｉｉｌ：ｌ成物。 １５、実施例１０捷たは１１に対する特別の記述によっ
   て、実質的に後述するとおりの、％　ｒＦ　請求の庇囲
   ４１４’　１４３頁記載の組成９勿。 １６、治療、ことに篩血圧の処１蝮に匣用するための、
   ノビ、１ｉｓｔおよびＹがｌ除ＦＦＦ請求の７ｊｆｌｌ
   囲第１ＪＪｌｌにおいて定義したとおりである特許請求
   の１μｍλ囲第１四組載の一１１ｊ＊式のチオホルムア
   ミド誘得体。