CS236886B2 - Processing of new thiophormamide derivatives - Google Patents
Processing of new thiophormamide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS236886B2 CS236886B2 CS834303A CS430383A CS236886B2 CS 236886 B2 CS236886 B2 CS 236886B2 CS 834303 A CS834303 A CS 834303A CS 430383 A CS430383 A CS 430383A CS 236886 B2 CS236886 B2 CS 236886B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- pyridyl
- mixture
- solution
- product
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Primary Cells (AREA)
- Secondary Cells (AREA)
Description
R znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4, s výhodou o 1 nebo 2 atomech uhlíku,
Het znamená aromatický heterocyklický zbytek s obsahem jednoho nebo dvou atomů dusíku zvolený ze skupiny zahrnující 3-pyridyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atomem halogenu, 3-chinolyl, 4-pyridazinyl, 52
-pyrímidinyl, 5-thiazolyl, thienof 2,3-b ]-5-pyriclyl a thieno[3,2-b]-6-pyridyl a
Y znamená chemickou vazbu nebo methylenový zbytek.
Přítomnost atomu kyslíku na atomu síry způsobuje asymetrii molekuly, která je ve spojení s asymetrickým atomem uhlíku příčinou vzniku 4-stereóisomerů, které je popřípadě možno rozdělit na dvě dvojice racemátů, které budou dále nazývány ,,forma A“ nebo „polárnější produkt“, nebo „forma B“ nebo „méně polární produkt“. Polarita se stanoví ehromatografií na tenké vrstvě. Tyto formy rovněž spadají do vynálezu, stejně jako jakékoli jejich směsi.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin svrchu uvedeného vzorce I, vyznačující se tím, že se působí aminem obecného vzorce II
R-NH2 (II) kde
R má svrchu uvedený význam na dithioester obecného vzorce III
CSSR o
kde
Het a Y mají svrchu uvedený význam a
R‘ znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo karboxymethyl, načež se popřípadě získaný produkt rozdělí na svrchu uvedené formy A a B.
Postup se obvykle provádí v přebytku aminu obecného vzorce II bez rozpouštědla nebo v organickém rozpouštědle, například aromatickém uhlovodíku, etheru nebo alkoholu s nízkou molekulovou hmotností nebo ve směsi těchto rozpouštědel při teplotě 20 až 130 eC, popřípadě za zvýšeného tlaku.
Je zvláště výhodné vázat vzniklý thiol v průběhu reakce jako sůl s těžkým kovem při využití sloučeniny, schopné vázat thiol, jako je například chlorid rtuínatý.
Rozdělení na formy Л а В je možno dosáhnout krystalizaci nebo chromatografii získané směsi.
Dithioestery sulfoxidů obecného vzorce III je možno získat následujícím způsobem:
lj Působením silné zásady na sloučeninu obecného vzorce IV
kde
Het a Y mají svrchu uvedený význam, s následným působením sirouhlíku a sloučeniny obecného vzorce V
R‘—Z (V) kde
R‘ má svrchu uvedený význam a
Z znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu nebo zbytek reaktivního esteru, s výhodou mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu.
Reakce se obvykle provádí v etheru, například v tetrahydrofuranu, obvykle za přítomnosti hexamethylfosforamídu při teplotě —20 až +50 °C.
Silnou zásadou je s výhodou terc.butyllát draslíku.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce III mají obvykle formu směsi snlfoxidů různých stereochemických forem, přičemž relativní procentuální zastoupení se mění podle povahy Y. V případě, že Y znamená chemickou vazbu, existuje sulfoxid vzorce III v podstatě ve formě, která po působení aminu obecného vzorce II vede к získání thioamidu obecného vzorce I ve formě B, to jest v méně polární formě. V případě, že Y znamená methylenový zbytek, existuje sulfoxid obecného vzorce III obvykle ve formě, která po působení aminu vede к získání sloučeniny obecného vzorce I, formy A, to jest polárnější formy.
Sloučeninu obecného vzorce IV je možno získat některým z následujících způsobů:
a) Cyklizací sloučenin obecného vzorce VI
Het—CH2S(CH2]I):X
I o
(VI) kde
Het má svrchu uvedený význam, m znamená celé číslo 3 nebo 4 a
X znamená atom halogenu, s výhodou chloru nebo bromu nebo zbytek reaktivního esteru, s výhodou mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu.
Postup se obvykle provádí v bezvodém organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebo amidu kyseliny hexamethylfosforečné nebo ve směsi těchto rozpouštědel při teplotě —20 až +50 °C a za přítomnosti organické zásady, například terc.butylátu draselného.
Obvykle jo možno získat dithioestery obecného vzorce III ze sloučenin obecného vzorce VI bez izolace .produktů obecného vzorce IV. V tomto případě se cyklizuje sloučenina obecného vzorce VI za svrchu uvedených podmínek tak, že se užijí alespoň dva ekvivalenty terc.butylátu draselného a pak se přidá к reakční směsi sirouhlík a sloučenina obecného vzorce V svrchu uvedeným způsobem.
Sloučeninu obecného vzorce VI je možno získat oxidací sulfidu obecného vzorce VII
Het-CH2S(CH2)mX (VII) kde
Het má svrchu uvedený význam, m znamená celé číslo 3 nebo 4 a
X znamená atom halogenu, s výhodou chloru nebo bromu nebo zbytek reaktivního esteru, s výhodou mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu.
Oxidace se provádí za použití ekvivalentního množství činidla, běžně užívaného ke změně sulfidu na sulfoxid ve vhodném roz-
po uši ědle. Je možno ožít například peroxid vodíku v acetonu nebo v kyselina octové, jodistan alkalického kovu ve směsi vody a organického rozpouštědla, například ve směsi vody a ethanolu nebo ve směsi, vmuy a acetonitrilu, karboxylovou peroxykyselinu, například kyselinu peroctovou, perbenzoovou, m-chlorperbenzoovou, p-nitroperbenzoovou nebo perftalovou v chlorovaném ro?;pouštědle jako dichlormethanu a dichlorethanu, v kyselině octové nebo ve směsi těchto rozpouštědel. Reakce se obvykle převádí při teplotě —1(J až 7 30cC.
Obvykle je zvláště výhodné užít kyselinu m-chlorperbenzoovou. a současně methylenchlorid při teplotě přibližně 20 7'.
Sulfidy obecného vzorce Vlil je možno získat způsobem, popsaným v evropském patentu č. 46 417.
b) Tyto látky je možno získat také oxidací sloučenin obecného vzorce VII!
kde
Y a Hel mají svrchu uvedený význam.
Oxidace se provádí za podmínek, které byly uvedeny svrchu pro výrobu sloučenin obecného vzorce VI.
Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno získat způsobem, popsaným v evropském patentu č. 46 417.
2] Sloučeniny vzorce III je možno získat také oxidací ď.tíf.oesteru obecného vzorce IX
(/X ) kde
Het, Y a R‘ mají svrchu uvedený význam.
Oxidace sloučenin obecného vzorce IX se provádí za podmínek, popsaných svrchu pro výrobu sloučenin obecného vzorce VI.
Sloučeniny obecného vzorce III, získané tímto způsobem se obvykle vyskytují ve formě směsi diastereoisomerních sulfoxidů, přičemž procentuální složení se mění v rozmezí 50 : 50 až 75 : 25 podle povahy substituentň Y, R‘ a Het.
Získané sloučeniny obecného vzorce III je možno užít buď přímo, nebo ve formě směsi diastereoisomerů, popřípadě po oddělení jednotlivých forem pro výrobu sloučenin obecného vzorce I. Oddělení diastereoisomerních forem těchto produktů je možno dosáhnout frakční krystalizam uoba s v ý hodnu c h r r m a t ogr z f i í.
Dithioestery obecného vzorce IX je možno 'í- kíi· způsobem, popsaným v evropském p-:b:ntu č. 46 417.
Nové sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je možno čistit božnýnu fyzikálními způsoby, zvláště krystalizací a chromatografií.
Ž evropského patentu č. 46 417 je známo, že sulfidy, svojí strukturou podobné sloučeninám, které je možno získat způsobem podle vynálezu jsou účinné jako antihypertenzívní látky.
Nové sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu mají daleko lepší antihyporienzívní vlastnosti, které nebylo možno předvídat na základě známého stavu techniky.
V dávkách 0,02 až 50 mg'kg perorálně snižují tyto látky tepenný krevní tlak u spontánně hypertenzívní krysy (krysa SHR j kmene Okamoto-Aoki. Popis tohoto způsobu hodnocení antihypertenzívních látek byl nepsán v publikaci J. L. Roba, Tah. Anen. ScL, 26, 305 (1976).
Letální dávka DLso u myší, je obvykle vyšší než 300 mg'kg při peroráluím podání.
[ak již bylo uvedeno, způsobuje přítomnost atomu kyslíku na atomu síry asymetrii molekuly, která ve spojení s asymetrický·.!! atomem uhlíku vede ke vzniku 4 slercoisomerů. to jest 2 párů ’.\acemátů, které ie možno označil iako formu A. to jest polárnější formu a formu B, to jest méně polární formu.
Zvláště významné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, které se nacházejí v polárnější formě.
Z těch látek obecného vzorce 1, které mají polárnější formu jsou zvláště významné ty sloučeniny, v nichž R znamená alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku, Het znamená 3-pyridyl nebo 3-chinolyl a Y znamená methylenový zbytek.
Zvláště významné jsou ty látky, v nichž R znamená methylový nebo ethylový zbytek a Het znamená 3-pyridyl nebo 3-chinolyl, Y znamená methylenový zbytek.
Zvláště důležité jsou tyto sloučeniny obecného vzorce I:
N-methyl-2- (3-pyridyl )-2-tetrahydrothiopyrankarbothioamid-1-oxid, forma A, polárnější produkt
N-ethyl-2-(3-pyridyl )-2-tetrahydrothiopyrankarbothioamid-1-oxid, forma A, polárnější produkt
N-methyl-2- (3-chinolyl) -2-tetrahydrothiopyrankarbothloamid-1-oxid, forma A, polárnější produkt
N-methyl-2-(3-pyridyl)-2-tetrahydrothiofenkarbothioamid-1-oxid, forma A, polárnější produkt.
Vynález bude osvětlen uá.sledujícími příklady:
Příklad 1
К roztoku 10,2 g 2-(3-pyridyl)-2-tetrahydrothiopyrankarbodithioát-l-methyloxidu v jediné stereoisomerní formě ve 150 ml ethanolu se při teplotě 25 až 30°C po kapkách přidá v průběhu 5 minut 10,2 ml 33% (hmotnost/objem) roztoku methylaminu v ethanolu. Roztok se míchá 1 hodinu a 35 minut při teplotě 22 °C, načež se znovu přidá 1,5 ml téhož roztoku methylaminu v ethanolu. Po hodině míchání při téže teplotě se reakční směs odpaří do sucha za tlaku 3,4 kPa při teplotě 40 C'C. 9,3 g takto získaného produktu se rozpustí v 15 ml acetonitrilu při teplotě 20 °C a roztok se udržuje hodinu na teplotě 5 CC. Vyloučené krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml acetonitrilu a pak se suší za sníženého tlaku 3,4 kPa při teplotě 20 °C. Získá se 3,4 g produktu, к tomuto množství se přidá 0,8 g produktu, který byl získán za stejných podmínek, produkt se rozpustí v 80 ml vroucího acetonitrilu a roztok se smísí s 0,1 g aktivního uhlí, zfiltruje se za tepla a pak se chladí 2 hodiny na teplotu přibližně 5 “C. Vyloučené krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 rnl acetonitrilu a pak se usuší za sníženého tlaku 0,13 kPa při teplotě 60'C. Tímto způsobem se získá 3,3 g N-methyl-2-(3-pyridyl)-2-tetrahydrothiopyrankarbothioamid-l-oxidu ve formě A o teplotě tání 228 °C. R, -0,22 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 80 : 20.
2- (3-Pyridyl) -2-tetrahydrothiopyrankarbodithioát-l-inethyloxid v jediné stereoisomerní formě je možno získat tímto způsobem:
Roztok 16,7 g (4-chlorbutyl)-3-sulfinylmethylpyridinu v 90 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách přidá v průběhu 20 minut při teplotě nižší než 12 °C к roztoku 16,2 g terc.butylátu draselného ve směsi 90 ml tetrahydrofuranu a 19 ml bezvodého hexamethylfosforamldu.
Směs se 30 minut míchá při teplotě 10 2C, načež se v průběhu 5 minut po kapkách přidá při téže teplotě 16,5 g sirouhlíku v roztoku v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se 10 minut míchá a pak se přidá 30,8 g methyljodidu v roztoku v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá ještě 30 minut, v průběhu této doby se nechá teplota postupně stoupnout na 20 °C. Přidá se 500 ml destilované vody a směs se extrahuje čtyřikrát celkem 450 mililitry ethylacetátu. Organické extrakty se slijí, čtyřikrát se promyjí celkovým množstvím 600 ml destilované vody, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří dosucha za sníženého tlaku 3,4 kPa při teplo tě 40 C. Získá se 12,6 g produktu, který se chromatografuje na 130 g neutrálního .silikagelu ve sloupci o průměru 3,7 cm. Sloupec se vymývá směsí cyklohoxanu a ethylacetátu se zvyšujícím se množstvím ethylacetátu к odstranění méně polárních nečistot. Produkt má R, 0,39 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu a při použití směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 80 : 20. Sloupec se vymývá postupně až čistým ethylacetátem, odebere se 14 frakcí po 300 ml, tyto frakce se slijí a odpaří dosucha za sníženého tlaku 3,4 kPa při teplotě 40 °C.
Tímto způsobem se získá 4,4 g 2-(3-pyridyl)-2-tetrahydrothiopyrankarbodithioát-1-methyloxidu o teploto tání 150 C v jediné stereoisomerní formě.
(4-ChIorbutyl) -3-sulfinylmethylpyridin je možno získat tímto způsobem:
К roztoku 103 g 4-chlorbutylsulfidu a 3-pyridylmethylsulfidu v 900 ml methylenchloridu se po kapkách přidá v průběhu 1 hodiny a 30 minut při. teplotu přibližně 20э Celsia roztok 107 g 85% kyseliny m-chlorperbenzoové v 900 ml methylenchloridu. Po 17 hodinách míchání při téže teplotě se pomalu přidají 3 litry 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok se slije a promyje 1 litrem 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodné fáze se slijí a extrahují 500 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí a dvakrát se promyjí celkovým množstvím 2 litry destilované vody, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří dosucha za sníženého tlaku 3,4 kPa při teplotě 35 :C. 87 g takto získaného produktu se chromatografuje na 400 g neutrálního silikagelu ve sloupci o průměru 4,7 cm. Sloupec se vymývá 10 litry methylenchloridu a postupně se odeberou tři Frakce o objemu 1 litr, 10 frakcí o objemu 100 ml a 12 frakcí o objemu 500 ml. Frakce 11 až 25 se slijí a odpaří dosucha za sníženého tlaku 3.4 kPa při teplotě 35 °C. Tímto způsobem se získá 25,4 g (4-chlorbutyl )-3-sulfinylmethyl pyri dinu ve formě oranžového oleje.
Rf 0,22 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 80 : 20.
P ř í к 1 a d 2
К roztoku 10,7 g 2-(3-pyridyl)-2-tetrahydrothiopyrankarbodithloát-1-methylox.idu ve 120 ml ethanolu se při teplotě 20 až 25 °C po kapkách přidá v průběhu 5 minut 34 g ethylaminu. Roztok se hodinu a 30 minut míchá při téže teplotě a pak se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 50 °C. 12 g takto získaného produktu se chromatografuje na 145 g neutrálního silikagelu o průměru částic 0,040 až 0,063 milimetru ve sloupci o průměru 4 cm pod
3 6 8 Β 6 !lakem 4.0 kPa. Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu v objemovém poměru 90 : 10 a odebere se jedna frakce o objemu 300 ml a 32 frakcí o objemu 120 ml. Frakce 16 až 33 se slijí a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 'C. 4 g takto získaného produktu se rozpustí ve .vroucí směsi 9 ml methylethylketonu a 2 ml isopropyloxidu. Po zchlazení sc roztok udržuje 2 hodiny na teplotě přibližně 0 Ό. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, promyjí sa 2 ml methylethylketonu . a 0,5 ml isopropyloxidu a pak se odpaří za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C. 2,6 g získaného produktu a 1.2 g téhož produktu připraveného obdobným způsobem se rozpustí ve 25 ml vroucího methylethylketonu. K roztoku se přidá 0,2 g aktivního uhlí, roztek se za tepla zfiltruje, zchladí a udržuje 1 hodinu a 30 minut na teplotě přibližně 0 °C. Vytvořené krystalky se oddělí filtrací, promyjí se 6 ml methylethylketonu a pak se suší za sníženého tlaku 0,13 kPa při teplotě 60 ~C. Tímto způsobem se1 získají 3 g N-ethyl-2-(3-pyridyl)-2---etrahydiO· tliiopvratika:b^c^i^l‘ihainiidl-1-oxjdu, forma A o teploie láni nejprve 169 ‘C, po opětném //tuhnutí 183'0.
Ri - 0,30 při chromaloglafii na tenké vrstvě silikagelu, užije se směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 80 ku 20.
Příklad 3
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 2, avšak užije se propylaminu, čímž se získá N-propyl-2-(3-pyridyl-2-t:etrahydlothiopyrankarbotЫoamid-l-oxid o teplotě tání 184 'C. R, 0,34 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 80 : 20.
Příkladů
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 2, avšak užije se isopropylaminu, čímž se získá Nl-isopropyl-2- 3-pyridyl)-2-tetrahydropyrankarboíhioamid-l-oxid o teplotě tání 209 °C. Ri —- 0,36 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 80 : 20.
Příklad 5
K roztoku 7,7 g 2-(3-chinolyl)-2-tetrahydrothiopyrankarbodithioát-l-methyloxidu ve 160 ml ethanolu při teplotě 20 °C se přidá po kapkách v průběhu 20 minut 55 ml roztoku methylaminu v ethanolu o koncentraci 33 % (hmotnost,-'objem). Roztok se míchá 15 hodin při téže teplotě. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, promyjí se 10 ml ethanolu a pak třikrát celkovým množstvím 45 ml isopropyloxidu, načež se suší za sníženého tlaku 0,027 kPa při teplotě 50 ' C. K 3.3 g takto získaného produktu se přidá ještě 0,95 g produktu, získaného za týchž podmínek v dalším postupu, produkt se rozpustí v 600 ml vroucího methanolu. K roztoku se přidají 4 g aktivního uhlí, směs se zfiltruje za tepla, zchladí a udržuje 15 hodin na teplotě 5 °C. Vzniklá pevná látka se oddělí filtrací, čtyřikráL se promyje celkovým množstvím 80 ml methanolu a pak se suší za sníženého tlaku 0.027 kPa při teplotě přibližně 60 °C. Tímto způsobem se získá 4,3 g N-methyl-2-(3-chinolyl)-2-tetrahydrothiopyrankarbothioamid-l-oxidu o teplotě tání 280 °C.
R, — 0,38 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 80 ku 20.
2-(3-Chmolyl)-2--etrahydrotll·iopyranι karbodithioát-l-methyloxid je možno získat tímto způsobem:
Suspenze 34,5 g 2-(3-chinnlyl)-2-tetrahydi'ulhiopyraii.-1-oxiciu ve 280 ml bezvodého tetlahydlofuranu se po ka.pkách přidá v průběhu 45 minut při teplotě přibližně 20' C k roztoku 34,9 g terc.lmtylátu draslíku v 800 ml ' bezvodého tetrahydrofurmm.i. Směs se hodin li míchá při téže teplotě, načež se po kapkách v průběhu 15 minut při teplotě -~FC přidá roztok 27 g sirouhlíku v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranut. Po 30 minutách míchání se po kapkách přidá v průběhu 15 minut při téže teplotě roztok 51 g methyljodidu v 60 ml bezvodého tetlahydrofuranu. Směs se míchá ještě 30 minut, přičemž se teplota nechá postupně stoupnout na 12°C. Vyloučená pevná látka se oddělí filtrací, promyje se 200 ml methylenchloridu a odloží. Filtrát a promývací kapalina se slijí a odpaří dosucha za sníženého tlaku
3,4 kPa při teplotě 45 1?. 51 g takto získaného produktu sc rozpustí ve 250 ml methylenchloridu. roztok se promyje 150 ml destUované vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a nanese na 770 g ' neutrálního silikagelu o průměru částic 0,033 až 0,200 mm ve sloupci o ' průměru 7 cm. Sloupec se promývá 13 litry směsi methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru '50 : 50 a. odebírají se frakce po 1000 ml. Frakce 9 až 13 se slijí a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 T. Tímto způsobem se získá 7,85 g 2-(3-chinolyl)-2-tetrahydropyrankarbodithioát-l-methyloxidu o teplotě tání 210 cq.
Rf = 0,39 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití ethylacetátu jako rozpouštědla.
2- (3-Chinolyl) -fetrahydrothiopyran-1-oxid je možno získat tímto způsobem:
Roztok 58,4 g (4-chlorbutyl)-3-sulfinylmethylchinolinu v 450 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách přidá v .průběhu 1 hodiny a 15 minut při teplotě přibližně 0 °C k roztoku 44,8 g terc.butylátu dra-
s»· 125 ml cyklohexanu a roztok se uloží na ,5 hodin při teplotě 5 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, pětkrát se promyjí celkem 50 ml cyklohexanu a pak se suší za sníženého tlaku 0,013 kPa při teplotě 50 'C. Tímto způsobem se získá 1,9 g méně polárnější formy B N-methyl-2- (3-pyridyl)-2-tetrahydrothiopyrankarbothioamid-l-oxidu.
R,' ~ 0,48 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 80 ku 20, teplota tání je 154 °C.
Při další chromatografii je možno získat polárnější formu A.
Rí · 0,22 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi ethylacetátu a methanolu v obejmovém poměru 80 : 20, teplota tání 228 °C.
P i· í k 1 a d 8
K roztoku 2,7 g 2-(3-pyridyl )-2-letrahydrothiofenkarbodithioát-l^-^m^e^l^t^y^l^oxidu ve formě směsi obou stereoisomerních forem ve 25 ml ethanolu se přidá 2,7 g chloridu rluťnatélio, 5 ml destilované vody a pak ještě po kapkách v průběhů 10 minut při teploto přibližně 1.5’·'C celkem 5 ml roztoku nieihylaminu v ethanolu. o koncentraci 33 procenta (hinotnost/objein). Směs se míchá 30 minut při téže teplotě, načež se znovu přidají 3 ml svrchu uvedeného roztoku metbylaniinu v ethanolu. Směs se ještě 30 minut míchá, načež se vyloučený nerozpustný podíl oddělí filtrací a filtrát se odpaří dosedla za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 'C. Tímto způsobem se získá 5 g surového produktu, při jeho chromatografii na tenké vrstvě silikagelu je možno pozorovat dvě skvrny, které odpovídají R, 0,20 a 0,13. Jako rozpouštědlo byla použita směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 80 : 20. Oba uvedené produkty je od sebe možno oddělit tímto způsobem: získaný surový produkt se smísí s 10 ' . ml methanolu, vzniklý roztok se zfiltruje' a pak se vlije na 75 g neutrálního silikagelu o průměru částic 0,040 až ' 0,063 mm ve sloupci o průměru 2,5 cm, sloupec se vymývá při tlaku 50 kPa postupně se k promývání užije 2040 ml směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95 : 5 a pak 960 ml směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90 ' : 10, odebírají se frakce o objemu 60 ml.
a) Frakce 19 až 31 se slijí a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 0,7 g produktu, který se dále čistí takto:
Produkt se uvede v suspenzi v 15 ml vroucího acetonitrilu a roztok se za horka zfiltruje. Filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Získá se 0,4 g produktu, který se rozpustí ve 4 ml vroucího ethanolu. Roztok se nechá zchladnout a pak se uloží na 30 minut při teplotě 0 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filt rací, dvakrát se promyjí celkovým, množstvím 1 ml ethanolu a suší se za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 :C. Tímto způsobem se získá 0,15 g N-iiiethyl-2- (3-pyridyl)-2-tetrahydrothiofenkarbothioamid-l-oxidu, forma B, o teplotě tání 158 °C.
Rř ·· 0,20 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi ethylacetátu a methanolu v obejmovém poměru 80 ku 20 jako rozpouštědla.
b) Frakce 38 až 50 se slijí a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa, tímto způsobem se získá 0,65 g surového produktu, který se dále čistí následujícím způsobem.
Produkt se uvede v suspenzi ve 12 ml vroucího acetonitrilu. a roztok se za horka zfiltruje. Získaný filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při. teplotě 40 °C. Získá se 0,4 g produktu, který se rozpustí ve 2,5 ml vroucího acetonitrilu. Roztok se zchladí a pak se uloží na 30 minut při teplotě 0°C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 1 ml acetonitrilu a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 0 · C. Tímto způsobenu se získá 0,14 g N-methyl-2- (3-pyridyl )-2-tetrahyd rot hiofenkarbothioamid-l-oxidu, formy A, o teplotě tání 204·C.
Rt· ·— 0,13 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 80 ku 20 jako rozpouštědla.
2-(3-Pyridyl )-2-tetrahydrothiofenkarbodithioát-l-methyloxid ve formě směsi obou stereoisomerů je možno získat tímto způsobem:
K roztoku 11,2 g 2-(3-pyr:dyl J-2-tetrahydrothiofenkarboethyldithioátii ve 150 ml methylenchloridu se po kapkách přidá v průběhu 1 hodiny při teplotě přibližně 20 °C roztok 8,9 85% kyseliny m-chlorperbenzoové ve 150 ml methylenchloridu. Směs se míchá ' 17 hodin při téže teplotě, pak se reakční směs odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 50 CC a pak se chromatografuje na 550 g neutrálního silikagelu o průměru částic 0,040 až 0,063 . mm ve sloupci o průměru 6 cm pod tlakem 50 kPa. Sloupec se postupně promývá 1,2 litry ethylacetátu, 1,2 litry směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95 : 5 a 3,9 litry směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90 : 10, přičemž se odebírá jedna frakce o objemu 2,9 litrů a 35 frakcí o objemu 100 ml. Frakce 13 až 35 se slijí a odpaří se dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 50 CC.
Tímto způsobem se získá 10,2 g 2-(3-pyridyl ) -2-tetrahy drothiof enkarbodithioát-1-methyloxidu ve formě oranžové kapaliny, která se směsí obou stereoisomerních forem, z nichž každá tvoří 50 % produktu.
Poměr produktu byl stanoven NMR spek2 3 Б 8 8 6 třem, v němž byl sledován zdvojený proton IÍ2 pyridinu: Ó - 8,85 a 8,77 ppm, J 2,5 Hz (jako rozpouštědlo CDCls).
Rf — 0,37 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi ethylacetátu a methanolu v obejmovém poměru 80 ku 20 jako rozpouštědla.
Příklad 9
К roztoku 5,8 g 2-(3-pyridyl)-2-tetrahydrothiofenkarbodithioát-l-methyloxidu v jediné stereoisomerní formě ve 35 ml ethanolu se při teplotě přibližně 25 GC po kapkách přidá v průběhu 16 minut 15 ml roztoku methylaiuinu v ethanolu o koncentraci 33 procenta (hmotnosťobjem). Směs se hodinu míchá při této teplotě, načež se po kapkách v průběhu 10 minut přidá ještě 15 ml 339b roztoku methylaminu v ethanolu. Po 50 minutách míchání se reakční směs odpaří dosucha za sníženého tlaku 2.5 kPa při teplotě 40 :,C. Získá se 7,4 g produktu, který se chromatografuje na 190 g neutrálního silikagelu o průměru zrn 0,040 až 0,063 milimetru ve sloupci o průměru 30 cm. Sloupec se vymývá pod tlakem 50 kPa postupně 500 ml ethylacetátu, 1360 ml směsi ethуtacetátu a methanolu v objemovém poměru 97 : 3. 760 ml směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 95 : 5 a 1240 ml směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 90 : 10, odebere se 5 frakcí o 100 ml a 84 frakcí po 40 ml. Frakce 53 až 89 se slijí a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 C. Získá se 1,2 g produktu, který se rozpustí v 3,5 mililitru vroucího ethanolu, roztok se zchladí a. uloží na 30 minut při teplete 0cC. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, dvakrél· se promyjí celkovým množstvím 1 ml ethanolu a pak se suší za sníženého tlaku 0,13 kPa při teplotě 60 C. Tímto způsobem se získá 0,28 g N-methyl-2-(3-pyridyl )-2-tetrabydrothiofenkarbothioamidu-l-oxidu v méně polární formě В o teplotě tání 156 CC.
Rť -- 0,20 při chromatografii na tenká vrstvě silikagelu při použití směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 80 ku 20 jako rozpouštědla.
2- (3-Pyridyl) -2-tetrahydrothiof enkarbodithioát-l-methyloxid je možno získat tímto způsobem:
К roztoku 14,8 g terc.butylátu draselného ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách v průběhu 20 minut při teplotě přibližně 20 °C přidá roztok 18,1 g 2-(3-pyridyl)tetrahydrothiofen-l-oxidu ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se 40 minut míchá, načež se po kapkách v průběhu 15 minut při teplotě — 20 CC přidá roztok 14 ml sirouhlíku ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po 25 minutách míchání se po kapkách přidá v průběhu 10 minut při téže teplotě roztok 14,5 ml methyl jodidu ve 100 ml bezvodého tetrahydro furunu. Reakční směs se 2 hodiny a 40 minul míchá, přičemž se teplota nechá postupně stoupnout na 15 °C. Vzniklý nerozpustný podíl se oddělí filtrací a dvakrát promyje celkem 120 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Filtrát a promývací kapalina se spojí a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 cC. Získá se 25,8 g produktu, který se chromatografuje na 500 gramu neutrálního silikagelu o průměru částic 0,GW až 0,063 mm ve sloupci o průměru 6 cm. Sloupec sa vymývá pod tlakem 50 kPa nejprve 6:6 litry směsi ethylacetátu a methanolu, v obejmovém poměru 93 ku 7, přičemž se odebírá 14 frakcí po 250 mililitrech a pak 31 frakcí po 100 ml. Frakce 18 až 36 se slijí a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 5 g 2-(3-pyridyl)-2- te t raby drot liiof enka rood 1 thioá t-l-methyloxidu.
R, 0,30 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 80 ku 29 jako rozpouštědlu
2- [ 3-Pyridyl) tetrahydrothiofen-l-oxid je možno získat tímto způsobeni:
К roztoku 62 g 2-(3-pyridvl)tetrahydroIhiofenu v 650 ml inolhylenchloridu se po kapkách přidá v průběhu 2 hodin a 19 minut při teplotě přibližně 20 :C roztek 76,3 gramu 85% kyseliny m-chlorperbcnzoové v 890 ml methylenchloridu. Směs se 1.6 hodin míchá při téže teplotě, pak se reakční směs odpaří přibližně na 14 počátečního objemu za sníženého tlaku a komamtrál se vlije na 800 g neutrálního silikagelu o průměru částic 0,063 až 0.200 mm ve sloupci o průměru. 8 cm. Sloupec se pos!upne promývá 9 litry methylenchloridu a pak 7 litry směsi nmthy.leňchloridti a methanolu v objemovém poměru 95 : 5. přičemž se odebere 16 frakcí o objemu 1 litr. Frakce 15 a 16 se slijí a odpaří se dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 54,3 g produktu, který se rozpustí ve 109 ml methylenchloridu, roztok se dvakrát promyje celkovým množstvím 100 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po slití se promývací kapalina třikrát extrahuje celkovým množstvím 300 ml methylenchloridu. Získané organické extrakty se slijí, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 32,8 g 2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiofen-l-oxidu ve formě směsi 2 stereoisomerních forem.
Rf — 0,36 a 0,40 při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi ethylacetátu, methanolu, vody a kyseliny octové v objemovém poměru 70 : 20 : 5 : 5.
2-(3-PyridylJtetrahydrothiofen je možno získat způsobem podle evropského patentu
Claims (2)
1. Způsob výroby nových thioformamidových derivátů obecného vzorce I kde
R znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku,
Het znamená aromatický heterocyklický zbytek s obsahem jednoho nebo 2 atomů dusíku zvolený ze skupiny zahrnující 3-pyridyl, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo atomem halogenu, 3-chinolyl, 4-pyridazinyl, 5-pyrimidinyl, 5-thiazolyl, thieno(2,3-bj-5-pyridyl nebo thienof 3,2-b J-6-pyridyl a
Y znamená chemickou vazbu nebo methylenový zbytek, jakož i jeho stereoisomerních forem, vyznačující se tím, že se působí aminem obecného vzorce II
R—NHz (II)
VYNÁLEZU kde
Y a Het mají svrchu uvedený význam a
R‘ znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl nebo karboxymethyl, načež se takto získaný produkt oddělí a popřípadě izoluje ve stereoisomerní formě.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se působí aminem obecného vzorce II
R-NH2 (II) kde
R má význam uvedený v bodu 1, na dithioester obecného vzorce III kde
R‘, Y a Het mají význam uvedený v bodu
1, předem rozdělený na diastereoisomery.
kde
R má svrchu uvedený význam, na dithioester obecného vzorce III
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8210614A FR2528849B1 (fr) | 1982-06-17 | 1982-06-17 | Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS236886B2 true CS236886B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=9275117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS834303A CS236886B2 (en) | 1982-06-17 | 1983-06-14 | Processing of new thiophormamide derivatives |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4568682A (cs) |
| EP (1) | EP0097584B1 (cs) |
| JP (1) | JPS597188A (cs) |
| KR (1) | KR840005137A (cs) |
| AT (1) | ATE19080T1 (cs) |
| AU (1) | AU562629B2 (cs) |
| CA (1) | CA1209138A (cs) |
| CS (1) | CS236886B2 (cs) |
| DD (1) | DD210043A5 (cs) |
| DE (1) | DE3362906D1 (cs) |
| DK (1) | DK156477C (cs) |
| ES (1) | ES8403912A1 (cs) |
| FI (1) | FI831648A7 (cs) |
| FR (1) | FR2528849B1 (cs) |
| GR (1) | GR79209B (cs) |
| IE (1) | IE55431B1 (cs) |
| IL (1) | IL69006A0 (cs) |
| MA (1) | MA19817A1 (cs) |
| NO (1) | NO832184L (cs) |
| NZ (1) | NZ204614A (cs) |
| OA (2) | OA07450A (cs) |
| PH (1) | PH19061A (cs) |
| PL (1) | PL242538A1 (cs) |
| PT (1) | PT76868B (cs) |
| ZA (1) | ZA834439B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2528849B1 (fr) * | 1982-06-17 | 1985-06-21 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| JPS60181866U (ja) * | 1984-05-14 | 1985-12-03 | ミサワホ−ム株式会社 | 同軸ケ−ブル接続端子 |
| FR2573428B1 (fr) * | 1984-11-20 | 1987-01-30 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2653662B1 (fr) * | 1989-10-31 | 1994-05-13 | Rhone Poulenc Sante | Application du n-methyl (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyranne-carbothioamide-2-oxyde-1 a la preparation de medicaments destines au traitement de l'insuffisance coronarienne. |
| FR2653770B1 (fr) * | 1989-10-31 | 1992-01-03 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r), les (pyridyl-3)-2 tetrhydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r) ainsi obtenus et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| JPH04211048A (ja) * | 1990-03-05 | 1992-08-03 | Mitsubishi Kasei Corp | チオカルバモイルアセトニトリル誘導体 |
| JPH0473463U (cs) * | 1990-11-01 | 1992-06-26 | ||
| GB9314133D0 (en) * | 1993-07-08 | 1993-08-18 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New process |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4277484A (en) * | 1978-09-20 | 1981-07-07 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Benzothiepin-4-carboxamides |
| FR2452488A1 (fr) * | 1979-03-30 | 1980-10-24 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| IE49570B1 (en) * | 1979-03-30 | 1985-10-30 | Rhone Poulenc Ind | 2-(pyrid-2-yl)tetrahydrothiophene derivatives |
| FR2488609A1 (fr) * | 1980-08-18 | 1982-02-19 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| EP0048304B1 (en) * | 1980-09-24 | 1984-12-19 | Black & Decker Inc. | Depth of cut adjustment mechanism for a power planer |
| FR2511371A1 (fr) * | 1981-08-11 | 1983-02-18 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux nitriles heterocycliques, leur preparation et leur utilisation pour la preparation de medicaments |
| FR2528849B1 (fr) * | 1982-06-17 | 1985-06-21 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
-
1982
- 1982-06-17 FR FR8210614A patent/FR2528849B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-05-11 FI FI831648A patent/FI831648A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-06-01 OA OA58016TERA patent/OA07450A/xx unknown
- 1983-06-01 OA OA58016BISD patent/OA07449A/xx unknown
- 1983-06-14 CS CS834303A patent/CS236886B2/cs unknown
- 1983-06-14 PT PT76868A patent/PT76868B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-15 IL IL69006A patent/IL69006A0/xx unknown
- 1983-06-15 PL PL24253883A patent/PL242538A1/xx unknown
- 1983-06-16 GR GR71699A patent/GR79209B/el unknown
- 1983-06-16 DE DE8383401241T patent/DE3362906D1/de not_active Expired
- 1983-06-16 US US06/504,789 patent/US4568682A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-06-16 NO NO832184A patent/NO832184L/no unknown
- 1983-06-16 MA MA20039A patent/MA19817A1/fr unknown
- 1983-06-16 PH PH29063A patent/PH19061A/en unknown
- 1983-06-16 EP EP83401241A patent/EP0097584B1/fr not_active Expired
- 1983-06-16 JP JP58106818A patent/JPS597188A/ja active Granted
- 1983-06-16 CA CA000430581A patent/CA1209138A/fr not_active Expired
- 1983-06-16 AT AT83401241T patent/ATE19080T1/de active
- 1983-06-16 DK DK277683A patent/DK156477C/da active
- 1983-06-16 ZA ZA834439A patent/ZA834439B/xx unknown
- 1983-06-16 AU AU15826/83A patent/AU562629B2/en not_active Ceased
- 1983-06-16 KR KR1019830002691A patent/KR840005137A/ko not_active Withdrawn
- 1983-06-16 IE IE1424/83A patent/IE55431B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 DD DD83252092A patent/DD210043A5/de unknown
- 1983-06-17 ES ES523387A patent/ES8403912A1/es not_active Expired
- 1983-06-26 NZ NZ204614A patent/NZ204614A/en unknown
-
1985
- 1985-08-16 US US06/766,199 patent/US4751234A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1294967C (fr) | Derives du 1h, 3h-pyrrolo [1,2-c] thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CS236886B2 (en) | Processing of new thiophormamide derivatives | |
| Oae et al. | Ligand coupling within σ-sulphurane intermediates formed in the reaction of benzyl 2-pyridyl and related sulphoxides with Grignard reagents | |
| EP0000353A2 (de) | Bicyclische Thiadiazaverbindungen, Verfahren und Zwischenprodukte bei deren Herstellung, und Arzneimittel welche diese Verbindungen oder Zwischenprodukte enthalten | |
| JPH0576479B2 (cs) | ||
| SE439168B (sv) | Sett att framstella 3-jod- och 3-bromrifamycin s | |
| CA1134361A (fr) | Derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| EP0077083B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la thioformamide, leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
| US4959385A (en) | Thioformamide derivatives | |
| EP0073704B1 (fr) | Nouveaux nitriles hétérocycliques, leur préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments | |
| NZ207592A (en) | Method for the production of 1,8-dihydroxy-10-acyl-9-anthrone,and pharmaceutical compositions | |
| WO2006040644A2 (en) | Processes for the preparation of substituted thiochroman derivatives | |
| WO1996016959A1 (en) | A process for the preparation of benzimidazole derivatives | |
| CA1085412A (fr) | Acides thienothienylcarbonylphenylalcanoiques, leurs derives, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| FR2511369A1 (fr) | Nouveaux derives du dithiole-1,2 ylidene-3 ammonium, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| KR840000075B1 (ko) | 2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜 유도체의 제조방법 | |
| JPH0512349B2 (cs) | ||
| JPS62187469A (ja) | 置換イミダゾ−ル誘導体 | |
| FR2474499A2 (fr) | Nouveaux derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| JPH03502686A (ja) | アントラキノン系の新規化合物 | |
| JPH035391B2 (cs) | ||
| EP0184957A1 (fr) | -N-méthyl(méthyl-6 pyridyl-2)-2 dithianne-1,3 carbothioamide-2, sa préparation et les médicaments qui la contiennent | |
| CS228505B2 (en) | Method for the production of new 2-/2-pyridyl/tetrahydrothiophene derivates | |
| JPS5849388A (ja) | ２−ブロム−α−エルゴクリプチン又はそのメシレ−トの製法 | |
| FR2474500A1 (fr) | Nouveaux derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |