DE3128452A1 - 4-chlorthienyl-2-thienyl-5-thiazolessigsaeurethioester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

4-chlorthienyl-2-thienyl-5-thiazolessigsaeurethioester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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Description

  • Titel: 4-Chlorthienyl-2-thienyl-5-thiazolessigsäure-
  • thioester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2Thienyl-4-chlorthienyl-thiazol-5-essigsäure-thioester der allgemeinen Formel I worin R entweder der Rest - worin X Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl und n eine ganze Zahl von 1 - 3 bedeuten, oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, die gegebenenfalls durch. eine oder 2 Arylgruppen oder durch eine Dialkylaminogruppe mit 2-12 C-Atomen oder mit einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2-6 C-Atomen substituiert ist, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2-6 C-Atomen oder eine mit gerader oder verzweigter Alkylkette substituierte Phenylgruppe, eine Niederalkoxyphenylgruppe oder Halogenphenylgruppe ist.
  • Für den Rest R kommen insbesondere in Betracht: 2-Pyridylmethylen, 3-Pyridylmethylen, 4-Pyridylmethylen, Methyl, Ethyl, Allyl, Butyl, Dimethylaminoethyl, Diphenylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, 4-tert.-Butylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl , 4-Methoxyphenyl.
  • Verbindungen gemäß der Erfindung sind beispielsweise: 4-(5-Chlor-2-thienyl )-2-(2-thienyl )-5-thi azol essigsäure-2-pyridylmethyl-thioester 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessissäure-3-pyridylmethyl-thioester 4-(5-Chlor-2-thienyl )-2-(2-thienyl )-5-thiazolessiqs.aureethyl-thioester 4-.(5-Chl or-2-thienyl )-2-(2-thienyl )-5-thiazolessi gsäurediphenylmethyl-thioester 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5"thiazolessigsäureallyl-thioester 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5 thiazolessigsäurediethylaminoethyl-thioester 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäureethoxycarbonylmethyl -thi oester 4-(5-Clor-2-thienyl )-2-(2-thienyl )-5-thiazolessi gsäure-4-tert.-butylphenyl-thioester 4-(5-Chlor-2-thienyl )-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure-4-chlorphenyl-thioester 4-(5-Chlor-2-thienyt)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessissäure-4-methoxyphenyl-thioester Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen antithrombotisch, antiarteriosklerotische, analgetisch und starke antiphlogistische Wirksamkeit Sie eignen sich deshalb besonders zur Behandlung von rheumatlschen sowie throinboembolischen Erkrankungen Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, , indem man a) 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäurechlorid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Kohlenwasserstoffe oder halogenierte tohlenwasserstoffe5 insbesondere Benzol , Toluol , Methylenchlorid oder Chloroform NaSR bzw.
  • KSR umsetzt, wobei R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat9 b) 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure in Gegenwart eines Carbodiimids oder in Gegenwart von N,N-Dimethylphosphoramiddichlorid und einer schwachen Base, wie z.B. Pyridin. Triethylamin oder Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, Benzol, Hexan oder Methylenchlorid mit einem Mercaptan RSH umsetzt, wobei R die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 hatD c) 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure C1-4-alkylester in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, Benzol, Dimethylformamid oder Methylenchlorid in Gegenwart von Trimethylaluminium mit einem Mercaptan RSH umsetzt, wobei R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, d) 4-(5-Chlor-2-thieyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure mit dem Isothioharnstoffether eines Mercaptoalkylpryridins in einem Lösungsmittel, wie z.B. Kohlenwasserstoffen oder gleichen Etheren, insbesondere Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran oder Dioxan umsetzt Die Produktgewinnung und Reinigung erfolgt in üblicher Weise durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel präparativer Schichtchromatographie oder durch Saulenchromatographie.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen. oder rektalen sowie parenteralen Verabreichung, die die pharmakologischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten.
  • Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzel dosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sindwie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Granu7ateo Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Dosierung der Verbindung liegt üblicherweise zwischen 1-500 mg, vorzugsweise 5-150 mg/Dosis, und kann ein oder mehrmals verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird anhand nachstehender Beispiele näher beschrieben.
  • Darstellung der Ausgangsverbindung Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure wird in bekannter Weise nach der Methode von Hantzsch hergestellt, Hierbei setzt man Thiophen-2-carbonsäure-thioamid mit 3-(5-Chlor-2-thenoyl)-3-brom-propionsäure in einem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umD bevorzugt wird der Bereich von 50-900C.
  • Geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol in Gegenwart einer Base bei Reaktionszeiten von 2Q-30 Stunden. Wesentlich bessere Ausbeuten (ca. 80 X d. Th.) bei Reaktionszeiten von 2-5 Stunden erhält man bei Verwendung von Lösungsmitteln wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Das als Ausgangsmaterial verwendete Thioamid wird aus dem entsprechenden Amid mit di-Phosphorpentasulfid oder nach der Methode von J.A. King, JOAm. Soc.
  • 77, 4062-4066 (1955) über das Nitril durch Anlagerung von Schwefelwasserstoff unter basischen Bedingungen erhalten.
  • Die Thenoylalkancarbonsäure wird nach N.P. Buu-Hoi, Rec. Trav.
  • Chim. 69, 1083-1108 (1950) aus dem entsprechenden Thiophen mit dem Anhydrid oder dem Esterchlorid nach Friedel-Crafts dargestellt. Die Bromierung der Ketocarbonsäure wird nach der Variante von E.B.Knott, JOChemO Soc. 1945, 455-60, in Chloroform vorgenommen.
  • Beispiel 1 Darstellung von 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure-2-pyridylmethyl-thioester.
  • Zu 5g (0,015 Mol) 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure und 2g (0,016 Mol) 2-Pyridylmethyl-mercaptan in 50 ml Methylenchlorid gibt man tropfenweise bei Raumtemperatur 3,3g (0,016 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid gelöst i 30 ml Methylenchlorid. Man rührt 12 Stunden und filtriert den ausgeschiedenen Harnstoff ab. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus OhloroformlPetrolether umkristallisiert. Kristallisation aus n-Hexan liefert 2,39 chromatograpisch reinen 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure-2-pyridylmethyl-thioester vom F. 99-101°C.
  • IR (KBr): 1685 cm 1 (Thioester-C0-Bande).
  • Darstellung der Ausgangsverbindung 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessiesäure Ein Gemisch-aus 14,4g (0,05 Mol) 3-(5-Chlor-2-thenoyl)-3-brompropionsäure, 7,2g (0,05 Mol) Thiophen-2-carbonsäurethioamid und 1,49 (0,025 Mol) Natriumcarbonat wird ca. 30 Stunden in 120 ml Isopropanol unter Stickstoff bei 60-70°C gerührt. Die Mischung wird zur Trockne eingeengt und mit verdünnter Salzsäure aufgenommen. Die wäRrige Phase wird zweimal ausgeethert, die Etherphase gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 9,2s eines dunkelbraunen Riickstandes. Umkristallisation aus Toluol liefert 6,5g chromatograpisch reine 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure vom F. 138-139 0C a) Thiophen-2-carbonsäure-thioamid In eine Lösung von 53g (0,48 Mol) 2-Thiophen-carbonsäurenitril und 450 ml absolutem Ethanol, gekiihlt auf -100C, wird Ammoniak bis zur Sättigung eingeleitet. Danach sättigt man die Lösung mit Schwefelwasserstoff und läßt über Nacht rühren. Durch Einleiten von Stickstoff vertreibt man überschüssigen Schwefelwasserstoff und kristallisiert nach dem Einengen das Rohprodukt aus lasse um.
  • Ausbeute: 64g, F. 107-90C b) 3-(5-Chlor-2-thenoyl)-3-brom-propionsäure Zu 91g (0,91 Mol) Bernsteinsäureanhydrid, gelöst in 1.850 ml Methylenchlorid, werden bei Raumtemperatur portionsweise 2429 (1,82 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid innerhalb von 15 Minuten unter Rühren zugegeben. Ober 45 Minuten werden 99,5 (0,83 Mol) 2-Chlorthiopizen zugetropft und weitere 40 Minuten gerührt. Nach 12 Stunden wird auf 1.350 ml konzentrierter Salzsäure und 1.350g Eis gegossen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und ergibt 1649 gelbe Kristalle von 3-(5-Chlor-2-thenoyl)-propionsäure vom F. 118-1200C, die ohne weitere Reinigung verabeitet werden.
  • Eine Lösung von 142g (0,65 Mol) 3-(5-Chlor-2-thenoyl)-propionsäure in 600 ml Chloroform wird auf Siedetemperatur gebracht. Ohne weiteres Erhitzen werden während einer Stunde 104g = 34 ml (0,65 Mol) Brom zugetropft. Man läßt 12 Stunden stehen und zieht das Lösungsmittel ab. Der Riickstand wird in Ether aufgenommen, waschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält ein zähes Ul von 3-(5-Chlor-2-thenoyl)-3-brom-propionsäure, das langsam kristallisiert.
  • Ausbeute: 182g, F. 104-108 0C Beispiel 2 Darstellung von 4-(5-Chlor-2-thienyl )-2-(2-thienyl)-thiazol-5-essisäure-3-pyridylmethyl-thioester, Ein Gemisch aus 5g (0,015 Mol) 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2 thienyl)-5-thiazolessigsäure und 5,3g (0,016 Mol) N,N'-Dicyclohexyl-3-pyridylmethyl-isothionharnstoffether in 100 ml Tetrahydrofuran wird 10 Stunden auf 500 C erwärmt. Der Harnstoff wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand über eine Kieselgelsäure gereinigt. Durch Elution mit Petrolether/Essigester 1:1 erhält man 2,09 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure-3-pyri dylmethyl -thi oester als bräunliches Ul.
  • IR (KBr): 1680 cm 1 (Thioester-CO-Bande).
  • Beispiel 3 Darstellung von 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessi gsäure-ethyl -thi oester.
  • 5,4g (0,015 Mol)4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazol essigsäure-chlorid werden in 50 ml absolutem Methylenchlorid unter Feuchtigkeitsausschluß mit 1,34g (0,016 Mol) Natriumethyl-mercaptid versetzt und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält nach Filtration des gebildeten Natriumchlorids und Entfernen des Lösungsmittels 5,5g öligen RUckstand.. Die Reinigung erfolgt mittels präparativer Schichtchromatographie (PSC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254+366, Fa. Merck) durch Mehrfachentwicklung.
  • 600 mg Rohprodukt, auf 3 Platten aufgetragen , werden im Laufmittel Toluol/Cyclohexan 1:1 dreimal entwickelt. Durch Elution der Kieselgelzonen mit Chloroform erhält-man 425mg reinen 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure-ethyl-thioester als helibraunes öl.
  • IR (KBr): 1680 cm 1 (Thioester°CO°Bande) Beispiel 4 Darstellung von 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure-diphenylmethyl-thioester.
  • Zu 5g (0,015 Mol) 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure und 3,6g (05018 Mol) Benzhydrylmercaptan in 50 ml absolutem Methylenchlorid gibt man tropfenweise bei Raumtemperatur 3,6g (0018 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid gelöst in 30 ml Methylenchlorid Nach 10stündigem Rühren wird der Harnstoff abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft.
  • Man erhält 7,5g dunkelgrünen Rückstand, der an Kieselgel gereinigt wird. Die Hauptfraktion, mit Toluol/Essigester 1:1 eluiert, ergibt aus Cyclohexan umkristallisiert 292g 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure-diphenylmethyl-thioester vom F. 94-96 0C.
  • IR (KBr): 1680 cm 1 (Thioester-CD-Bande)-.
  • Beispiel 5 Darstellung von 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessi nsäureethoxycarbonylmethyl zthi oester Eine Lösung von 5a (0,015 Mol) 4-(5-Chlor-2=thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure und 1,92q (0,016 Mol) Mercaptoessigsäure-ethylester in 50 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 3,3q.
  • (0,016 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 10 Stunden wird jeweils 10 % Mercaptan und Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben und weitere 5 Stunden gerührt. Der Harnstoff wird abfiltriert und das eingeengte Filtrat an Kieselgel qereinigt. Mit Toluol werden 2,1g 4-(5-Chlor-2-(2-thienyl)-2-(2-thienyl )-5-thiazol essigsäureethoxycarbonylmethyl -thioester als hellbraunes Öl eluiert das in Substanz kristallisiert, F. 56°-59°C.
  • IR (KBr): 1690 cm 1 (ThioesterC0-Bande) 1735 cm-1 (Ester-CO-Bande) Analog den Beispielen 1-5 werden die folgenden Thioester hergestellt: Beispiel R F IR cm 1 6 2-Pyridyl-ethyl 78°-80° 1680 7 3-Pyridyl-propyl 850-870 1680 8 6-Methyl-pyridyl- 82°-84° 1680 2-ethyl 9 6-Chlor-pyridyl- 93°-96° 1685 2-methyl 10 Allyl Öl 1685 11 Diethylaminoethyl 70°-73° 1695 12 4-tert.-butylphenyl 930-940 1690 13 4-Chlorphenyl 90°-91° 1695 14 4-Fluorphenyl 82°-85° 1695 15 4-Methoxyphenyl 101°"103° 1690

Claims (1)

  1. Titel: 4-Chlorthienyl-2-thienyl-5-thiazolessigsäurethioester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate P a t e n t a n s p r ü c h e 1. 4-Chlorthienyl-2-thienyl-5-thiazolessigsäure-thioester der allgemeinen Formel I worin R entweder der Rest worin X Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl und n eine ganze Zahl von 1 - 3 bedeuten . oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, die gegebenenfalls durch eine oder 2 Ary1-gruppen oder durch eine Dialkylaminogruppe mit 2-12 C-Atomen oder mit einer Alkoxycarbonylgruppe mit 2-6 Atomen substituiert ist, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2-6 C-Atomen oder eine mit gerader oder verzweigter Alkylkette substituierte Phenylgruppe, eine Niederalkoxyphenylgruppe oder Halogenphenylgruppe ist.
    2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin mit n = 1,2 oder 3 H = H, Cl, CH3, 2-Pyridylmethylen, 3-Pyridylmethylen, 4-Pyridylmethylen, 6-Chlorpyrid-2-yl-methylen, 2-Pyridylethylen, 6-Methylpyrid-2-ylethylen, 3-Pyridylpropylen 3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R = Methyl Ethyl, Allyl, Butyl, Diethylaminoethyl, Diphenylmehtyl oder Ethoxycarbonylmethyl 4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R = 4-tert.-Butylphenyl, 4-Chlorphenyl, 4"Fluorphenyl oder 4-Methoxyphenyl 5. 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2st2-thienyl)-5-thiazolessigsäure-2-pyridylmethyl-thioester 6. 4-(5-Chlor-2-thieny1)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure-3-pyridylmethyl-thioester.
    7. 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäureethyl-thioester 8. 4.(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure butyl-thioester.
    9. 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäureallkl-thioester.
    10. 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäurediethylaminoethyl-thioester.
    11. 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäureethoxycarbonylmethyl-thioester.
    12. 4-(6-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäurediphenylmethyl-thioester.
    13. 4-45-Chlor-2-thienyl)°2"(2 thienyl)-5-thiazolessigsäure-4-tert.-butylphenyl-thioester.
    14. 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure-4-qhl orphenyl-thioester.
    15. 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazollesigsäure-4-fluorphenyl-thioester.
    16. 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure-4-methoxyphenyl-thioester.
    17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Ansprüchen 1-16, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäurechtorid in an sich bekannter Weise in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkalisalz der Mercaptane RSH umsetzt, wobei R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat.
    18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Ansprüchen 1-16, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-tS-Chlor-2"thienyl)-2-(2dthienyl)°5-thiazolessigsäure in an( sich bekannter Weise in Gegenwart eines Carbodiimides oder in Gegenwart von N,N-Dimethylphosphoramiddichlorid und einer schwachen Base in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Mercaptan RSH umsetzt, wobei R die gleiche Bedeutung wi in Formel 1 hat.
    19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Ansprüchen 1-16, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure-C1-4-alkylester in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von Trimethylaluminium mit einem Mercaptan RSH umsetzt, wobei R die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 hat 20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet9 daß man 4-(5-Chlor-2-thienyl)-2-(2-thienyl)-5-thiazolessigsäure in an sich bekannter Weise mit einem Isothioharnstoffether worin n = 1,2 oder 3 X = H, Cl, CH3 in einem geeigneten organischen Lösungsmittel umsetzt.
    21. Arzneimittelzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß den Anspruchen 1-16 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägermaterial enthalten.
DE19813128452 1981-07-18 1981-07-18 4-chlorthienyl-2-thienyl-5-thiazolessigsaeurethioester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate Withdrawn DE3128452A1 (de)

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