KR840000075B1 - 2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜 유도체의 제조방법 - Google Patents

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아루프 쟈안-크로오드
부우쇼오돈 쟈안
화아제 다니엘
제임스 크로오드
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로오느-푸우랜크 인더스트리이즈
엠 허어슨
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Description

2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜 유도체의 제조방법
본 발명은 치료학적으로 유용한 새로운 2-(피리드-2-일)테트라하이드 로티오펜 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 신규한 2-(피리드-2-일)테트라하이드 로티오펜 유도체의 다음 구조식(Ⅰ)화합물 및 그의 산부가염이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R은 수소 또는 C1-C4의 알킬기이고, R1은 C1=C15의 알킬기, 또는 디알킬아미노(아킬기가 1-4개의 탄소수를 가짐) 혹은 페닐기로 치환된 그와 같은 알킬기이다. 또한 상기한 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄를 가질 수 있다.
R1의 알킬기의 예로는 메틸, 에틸 부틸, 헵틸 및 도데실이 있고, R1의 디알킬아미노 치환 알킬기로는 2-디메틸아미노에틸, 페닐치환 알킬기로 벤질을 예거할 수 있다.
본 발명에 따라 R, R1이 상술한 바와 같은 구조식(Ⅰ)화합물은 유기 리튬 유도체를 일반구조식(Ⅱ)의 2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜과 반응시키고 생성된 혼합물을 구조식(Ⅲ)의 이소티오시아네이트와 반응시켜 제조된다.
Figure kpo00002
R1-N=C=S (Ⅲ)
상기식에서 R, R1은 상술한 바와 같다.
이 반응은 보통 테트라하이드로푸란같은 에테르를 가한 헥사메틸포스포로트리아미드 같은 무수용기 용매내에서 -80°∼-40℃온도하에 진행된다.
특히 적당한 유기리튬 유도체는 부틸리튬이나 이소프로필리튬 같은 알킬리튬, 페닐리튬, 또는 리튬디에틸아미드나 리듐디이소프로필아미드 같은 리듐디알킬아미드류가 있다.
일반구조식(Ⅱ)의 2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜은 다음과 같은 방법들중에 한 방법으로 제조할 수 있다.
(1) 일반식(Ⅳ)의 피리딘 유도체를 알칼리금속알콕사이드 같은 유기염기로 환화시킨다.
Figure kpo00003
상기식에서 R는 상술한 바와같고 X는 할로겐이나 다른 반응성에스테르잔기인데 특히 염소, 브롬, 메실옥시 또는 토실옥시기가 좋다. 이 반응은 테트라하이드로푸란, 헥사메틸포스포로트리 아마이드나 그의 혼합물 같은 무수유기용매내에서 약25℃로 수행한다. 유기염기로서는 포타슘-4급 부톡사이드가 특히 유용하다.
일반식(Ⅳ)인 피리딘유도체는 일반식(Ⅴ)인 이소티오우레아의 산부가염을 50℃내지 반응혼합물의 비등점사이에서 수산화나트륨 같은 알카리금속 하이드록사이드의 수용액으로 염기성 가수분해시키고 생성된 혼합물을 일반식(Ⅵ)화합물과 약20℃에서 수산화나트륨 같은 알카리 금속하이드록사이드 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
X-(CH1)3-X (Ⅵ)
상기식에서 R는 상술한 바와 같고, X는 서로 같거나 다른데 각각 할로겐이나 다른 반응성에스테르잔기로서 좋기로는 염소, 브롬, 메실옥시 또는 토실옥시기이다, 중간체로서 다음 일반식(Ⅶ)인 피리딘 유도체를 분리시킬 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서 R는 상술한 바와 같다. 이 유도체는 구조식(Ⅴ)인 이소티오우레오를 알카리 가수분해시킬때 생성되어 수산화나트륨 같은 알카리금속하이드록사이드 존재하에 일반식(Ⅵ)화합물과 반응된다. 2염산염과 같은 산부가염형태인 일반식(Ⅴ)인 이소티오우레아를 화합물은 티오우레아를 임의로 하이드로할라이드 같은 산부가염 형태의 일반식(Ⅷ)인피리딘 유도체와 반응시켜 얻을 수 있다.
Figure kpo00006
상기식에서 R는 상술한 바와 같고, X1은 할로겐원자, 좋기로는 염소나 브롬원자를 나타낸다. 이 반응은 반응혼합물의 환류온도에서 알콜(예, 에탄올)같은 유기용매내에서 수행된다.
일반식(Ⅷ)인 피리딘 유도체는 W.Mathes 및 H.Schuly, Angew. Chem. International Editi,2, 144(1963)의 방법에 따라 제조될 수 있다.
(2) 일반식(Ⅵ)화합물을 일반식(Ⅶ)인 피리딘 유도체와 반응시킨다. 이 반응은 보통 알킬리튬이나 리튬디알킬아미드 같은 유나리튬 유도체의 충분량 존재하에 -80°∼-40℃에서 테트라하이드로푸란 같은 무수유기 용매내에서 진행된다.
이렇게 얻어진 일반구조식(Ⅰ)의 생성물은 결정화, 크로마토그라피 또는 산매질내에서 연속추출시키고 나서 염기성 매질내에서 추출시키는 방법 같은 공지의 방법으로 정제할 수 있다.
R1이 디알킬아미노기로 치환된 알킬기인 일반구조식(Ⅰ)화합물은 공지의 방법으로 그의 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이들은 알콜, 케톤, 에테르나 염소화된 탄화수소 같은 유기용매내에서 산과 반응시켜 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 형성된 염은 필요하다면 용액을 농축시킨후 침전시켜 여과하거나 경사시켜 분리시킨다.
일반식(Ⅰ)의 신규물질 또는 그의 염은 독성은 낮고 아주 가치있는 약물학적 성질을 가지고 있다. 이 화합물은 현저한 항궤양 및 항분비 작용을 나타내는데 이는 Rossi et al., Soc. Biol., 150, 2124(1956)과 Shay et al., Gastroenterology, 5, 43(1945)의 방법을 이용하여 쥐에 체중 kg당 1-100mg을 경구투여 함으로써 증명되었다. 생쥐에 있어서의 치사량(LD50)은 경구투여했을때 보통 체중 kg당 300mg이상이다. 치료목적에 사용되는 일반식(Ⅰ)화합물은 그대로 사용되거나 사용량에서 비독성인 염과 같은 약제학상 허용되는 염형테로 사용할 수 있다.
약제학상 허용되는 산부가염(예를들면 염산염, 황산염, 질산염, 인산염) 또는 유기산염(예를들면 초산염, 프로피오네이트, 호박산염, 안식향산염, 푸마레이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 이세티오네이트, 테오필린아세테이트, 살리실레이트, 페놀프탈리네이트나 메틸렌-비스-β-옥시나프토에이트)이 있다.
일반구조식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은 R은 상술한 바와 같고, R1은 탄소수 1-4개인 비치환알킬기인데, 예를들면-2-(6-메틸메틸피리드-2-일)테트라하이드로티오펜-2-카보티오아미드, N-에틸-2-(피리드-2-일)테트라이이드로티오펜-2-카보티오아미드, N-n-부틸-2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜-2-카보티오아미드, N-메틸-2-(4-메틸피리드-2-일)테트라하이드로티오펜-2-카보티오아마이드, N-메틸-2-(5-메틸피리드-2-일)테트라하이드로티오펜-2-카보티오아마이드, 및 2-(4-n-부틸피리드-2-일)-2-메틸아미노카보티오일-테트라하이드로티오펜이 있다.
R가 상술한 바와 같고, R1이 메틸인 일반식(Ⅰ)화합물, 특히 N-메틸-2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜-2-카보티오아마이드가 뛰어나게 우수하다.
아래의 제한이 없는 실시예들은 본 발명의 2-피리드-2-일-테트라하이드로티오펜 유도체의 제조방법을 설명한 것이다.
실시예중의 크로마토그라피는 입자크기가 0.063-0.20mm인 실리카 또는 입자크기가 0.125-0.15mm인 알루미나로 수행하였다.
[실시예 1]
무수헥사메틸 포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로 푸란의 혼합물(47 : 53의 부피비율) 182cc에 디이소프로필아민 22.5g을 넣은 용액을 헥산 142cc에 n-부틸리튬을 넣어 -55℃로 냉각시킨 1.6M용액에 14분간 가하고 약 -60℃에서 5분간 교반한다음 무수헥사메틸 포스프로트리아마이드와 무수테트라하이드로푸란 혼합물(47 : 53의 부피 비율 182cc에 2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜 30g을 넣은 용액을 13분간 가하였다. -65℃에서 7분간 교반한후 무수헥사메틸 포스포로트리아마이드와 무수 테트라하이드로푸란 혼합물(47 : 53의 부피비율) 90cc에 메틸이소티오아네이트 16.8g을 넣은 용액 -60℃에서 13분간 가하고 이 반응혼합물을 같은 온도에서 1시간 교반하고 차츰 +5℃로 상승시키면서 1시간 교반하였다. 증류수 900cc를 가하여 에틸아세테이트로 2회(총 900cc)추출하고 합한 유기추출액을 증류수로 3회(총 2700cc)씻고 무수황산나트륨상에서 건조시킨다음 농축건조시켰다. 잔사 43g을 끓는 에탄올 180cc에 용해시켜 뜨거울 때 여과하고 용액을 4℃에서 약 24시간 방치시켰다. 생성된 결점을 여과하여 에탄올 10cc로 씻고 디이소프로필 에테르 2회(총 30cc)씻은 다음 수산화칼륨 조각 존재하에 약 20℃에서 감압(20mmHg)하에건조시켰다. 이렇게 얻어진 생성물 12.5g에 같은 조건으로 제조한 생성물 1.9g을 가하여 전체를 끓는 에탄올 95cc에 용해시키고 이 용액에 탈색용 목탄 1g을 가하여 뜨거울 때 여과하고 식힌후에 약 5C에서 1시간 동안 방치시켰다. 나타난 결정을 여과하여 에탄올 10cc로 씻고 디이소프로필에테르로 2회(총 30cc)씻은 다음 55℃에서 감압(1mmHg)하에 건조시켜 융점 131℃인 N-메틸-2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜-2카보티오아마이드 12.5g을 얻었다.
[실시예 2]
리튬 1.75g을 무수톨루엔 62.5cc와 무수 헥사메틸포스 포로아마이드 50cc의 혼합물에 가하고 질소가스하에서 방치시키고 생성된 혼합물에 22℃에서 무수헥사메틸포스포로트리아마이드 12.5cc에 디에틸아민 18.2g을 넣은 용액을 적가하였다.
이 혼합물을 20℃에서 16시간동안 교반하여 농적색용액 146cc를 얻고 이용액 14.6cc를 -55℃로 냉각시켰다. 무수헥사메틸포스포르트리아마이드와 무수테트라하이드로푸란 혼합물(47 : 53의 부피비율) 20cc에 2-(피리드-2-일)테트라하이드로피오펜 3.3g을 넣은 용액을 여기에 10분간 적가하고 이 반응혼합물을 10분간 교반한후에 같은 헥사메틸포스포로트리아마이드와 테트라하이드로푸란 혼합용액 10cc에 메틸 이소티오아네이트 3.3g을 넣은 용액을 -60℃에서 10분간 적가하였다. -60℃에서 1시간 교반하고 온도를 차츰 +5℃로 올리면서 1시간 교반한후에 이 혼합물에 증류수 100cc를 조심스럽게 가하고 에틸 아세테이트 2회(총 100cc)추출하였다. 유기추출액을 합하여 증류수로 3회(총 300cc)씻고 무수황산나트륨에서 건조시킨후 농축건조시켰다. 잔사 6g을 끓는 에탄올에 용해시키고 생성된 용액을 약 5℃에서 16시간 동안 방치시에 생성된 결정을 여과하고 에탄올 2.5cc로 씻고 디이소프로필에테르로 2회(총 10cc)씻었다. 수산화칼륨 조각존재하에 약 20℃에서 감압(20mmHg)하에 건조시켜 융점 131℃인 N-메틸-2-피리드-2-일)테트라하이드로티오펜-2-카보티오아마이드 2.1g을 얻었다.
[실시예 3]
무수헥사메틸 포스포로트리아마이드와 무수테트라하이드로푸란 혼합물(47 : 53의 부피비율) 135cc에 디이소프로필아민 23.5g을 넣은 용액을 헥산 145cc에 n-부틸리튬을 넣어 -60℃로 냉각시킨 1.6M용액에 15분간 적가하고 이 혼합물을 -60℃에서 5분간 교반하였다. 다시 무수헥사메틸포스포르트리아마이드와 무수테트라하이드로푸란 혼합물(47 : 53의 부피비율)135cc에 2-(6-메틸피리드-2-일)테트라하이드로티오펜 33.3g을 넣은 용액을 15분간 가하고 약 -65℃에서 15분간 교반한후에 같은 온도에서 무수헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수테트라하이드로푸란 혼합물(47 : 53)의 부피비율 135cc에 메틸이소티오시아네이트 20.2g을 넣은 용액을 30분간 가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 45분간 교반하고 차츰 0℃로 상승시키면서 1시간 교반하였다. 이 반응혼합물을 증류수 650cc에 붓고 에틸 아세테이트로 2회(총 650cc)추출하여 추출액을 합하고 증류수로 3회(총 600cc)씻고 무수황산 나트륨상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 생성된 잔사 42.5g을 직경5cm인 컬럼에 채운 중성실리카겔 425g으로 크로마토그라피하고 싸이클로헥산 1000cc싸이클로헥산과 에틸아세테이트 혼합물(98 : 2의 부피비율 1000cc싸이클로헥산과 에틸 아세테이트 혼합물(96 : 4의 부피비율) 1000cc싸이클로헥산과 에틸아세테이트 혼합물(94 : 6의 부피비율 4000cc 및 싸이클로헥산과 에틸아세테이트 혼합물(90 : 10의 부피비율) 6000cc로 차례로 용출시켜 1000cc용출유분들을 모았다. 유분 10-12를 합하여 농축건조시키고 조생성물 17.6g을 얻었고, 유분 9와 13을 합하여 증발시키고 생성된 잔사를 디에틸에테르로 2회(총 20cc)씻고 약 20℃에서 감압(20mmHg)하에 건조시켜 생성물 2.3g을 회수하여 전에 얻은 17.6g에 넣고 이 혼합물을 염화메틸렌 70cc에 용해시켰다. 디에틸에테르 350cc를 가하고 이 혼합물을 약 5℃에서 1시간 방치시킨 다음, 생성된 결정을 여과하여 디에틸에테르 10cc로 씻고 약 20℃에서 감압(20mmHg)하에 건조시켜 정제된 생성물 11.2g을 얻었다. 여액을 40℃에서 감압(20mmHg : 2.7Kpa)하에 농축건조시키고 잔사를 40℃에서 염화메틸렌 20cc에 용해시킨 다음 이 용액에 디에틸에테르 120cc를 가하고 약 5℃에서 16시간동안 냉각시킨후에 생성된 결정을 여과하고 디에틸에테르 10cc로 씻고 약 20℃에서 감압(20mmHg)하에 건조시켜 생성물 3.7g을 얻고 이것을 전에 분리시킨 11.2g에 가하여 전체 혼합물을 1,2-디클로로 에탄과 디에틸에테르의 끓는 혼합물(12 : 88의 부피비율) 70cc에 용해시킨 다음 여과한 용액을 5℃에서 1시간 방치하였다. 생성된 결정을 여과하여 1,2-디클로로에탄과 디에틸에테르의 혼합물(12 : 88의 부피비율) 15cc로 씻고 디이소프로필에테르로 2회(총 30cc)씻은 다음 60℃에서 감압(1mmHg)하에 건조시켜 융점 121℃인 N-메틸-2-(6-메틸피리드-2-일)테트라하이드로티오펜-2-카보티오아마이드 12g을 얻었다.
[실시예 4]
무수헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수테트라하이드로푸란 혼합물(47 : 53의 부피비율)270cc에 디이소프로필아민 33.7g을 넣은 용액을 헥산 213cc에 n-부틸리튬을 넣고 알곤가스하에서 -50℃로 냉각시킨 1.6M용액에 15분간 가하고 무수헥사메틸 포스포로트리아마이드와 무수테트라하이드로푸란 혼합물(47 : 53의 부피비율) 270cc에 2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜 45g을 넣은 용액을 -50∼55℃에서 24분간 가하였다. 같은 온도에서 15분간 교반한 후 무수헥사메틸포스포르아마이드와 무수테트라하이드로푸란의 혼합물(47 : 53의 부피비율) 270cc에 에틸이소 티오시아네이트 59.1g을 넣은 용액을 -50℃에서 25분간 가하고 반응혼합물을 -55℃에서 1시간 교반하고 차츰 20℃로 상승시키면서 1시간동안 교반하였다. 이 반응혼합물을 증류수 1350cc에 붓고 에틸아세테이트로 2회(총 1250cc)추출하였다. 유기추출액을 합하여 증류수로 3회(총 3000cc)씻고 무수황산나트륨상에서 건조시키고 70℃에서 감압(1mmHg 0.13Kpa)하에 농축건조시켰다. 잔사 99g을 끓는 에탄올 250cc에 용해시키고 여기에 탈색용 목탄 0.5g을 가하여 뜨거울 때 여과하고 식힌후에 약 5℃에서 2시간 방치하고 생성된 결정을 여과하여 에탄올로 2회(총 30cc)씻었다.
약 20℃에서 감압(20mmHg : 2.7Kpa)하에 건조시켜 생성물 22.1g을 얻고 이것을 끓는 에탄올 120cc에 용해시켜 여기에 탈색 목탄 0.5g을 가하고 뜨거울 때 여과하여 식힌후에 약 5℃에서 2시간 30분간 방치하였다. 생성된 결정을 여과하여 에탄올로 2회(총 12cc)씻고 20℃에서 감압(20mmHg : 2.7Kpa)하에 건조시켜 생성물 17.7g을 얻고 이것을 끓는 에탄올 83cc에 용해시켰다. 이 용액에 탈색용 목탄 0.5g을 가하고 뜨거울때 여과하여 식힌다음 약 5℃에서 2시간 30분간 방치시키고 생성된 결정을 여과하여 에탄올로 2회(총 10cc)씻은 다음 60℃에서 감압(1mmHg : 0.13Kpa)하에 건조시켜 융점 96℃인 N-에틸-2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜-2-카보티오아마이드 13.9g을 얻었다.
[실시예 5]
실시예 4의 방법에 따라 출발물질로서 2-(피리드-2-일)테트라하이드로 티오펜 45g과 n-부틸 이소티오시아네이트 78g 사용하여 조생성물 120g을 얻었다. 이 화합물을 2N-염산 700cc에 용해시키고 에틸아세테이트로 2회(총 400cc)추출하였다. 수용액을 중조로 중화시키고 에틸 아세테이트로 2회(총 400cc)추출하였다. 유기추출액을 합하여 증류수로 3회(총 480cc)씻고 무수황산나트륨상에서 건조시키고 70℃에서 감압(20mmHg : 2.7Kpa)하에 농축건조시켜 잔사 56g을 직경 5.2cm인 컬럼에 채운 중성 실리카겔 560g으로 크로마토그라피하고 싸이클로헥산 1000cc, 싸이클로헥산과 에틸아세테이트 혼합물(98 : 2의 부피비율) 500cc, 싸이클로헥산과 에틸아세테이트 혼합물(96 : 4의 부피비율) 500cc, 싸이클로헥산과 에틸아세테이트혼합물(90 : 10의 부피비율 1000cc, 싸이클로헥산과 에틸아세테이트 혼합물(85 : 15의 부피비율)4000cc로 용출시켜 3개의 1000cc유분과 2개의 500cc유분 및 3개의 1000cc유분을 모았다. 유분 4-6을 합하여 40℃에서 감압(20mmHg : 2.7Kpa)하에 농축 건조시키고 잔사 43.4g을 감압(0.8-1.1mmHg : 0.11-0.14Kpa)하에 증류시키고 융점이 180-191℃인 유분을 분리시켜 오일 37.7g을 얻었다. 이것을 직경 5.7cm인 컬럼에 채운 중성 실리카겔 770g으로 크로마토그라피하고 싸이클로헥산 16리터 싸이클로헥산과 에틸아세테이트 혼합물(95 : 5의 부피비율)7리터로 차례로 용출시켜 23개의 100cc유분들을 모았다. 유분 21-23을 합하여 70℃에서 감압(20mmHg : 2.7Kpa)하에 농축건조시키고 잔사 11g을 감압(0.6mmHg : 0.08Kpa)하에서 증류시켜 융점 178-183℃인 N-n-부틸-2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜-2-카보티오아마이드 7.7g을 얻었다.
[실시예 6]
무수 헥사메틸포스포로트리아마이드와 무수테트라하이드로 푸란 혼합물(47 : 53의 부피비율( 45cc를 헥산 170cc에 n-부틸리튬을 넣은 1.6M용액에 15분간 가하고 질소기류하에서 -60℃로 냉각방치시켰다.
무수헥사메틸 포스포로트리아마이드와 무수테트라하이드로푸란 혼합물(47 : 53의 부피비율) 145cc에 2-(4-메틸피리드-2-일)테트라하이드로티오펜 45.5g을 넣은 용액을 15분간 가하고 -60℃에서 15분간 교반 한 후 무수 헥사메틸 포스포로트리아마이드가 무수 테트라하이드로푸란 혼합물(47 : 53의 부피비율 145cc에 메틸이소티오시아네이트 20g을 넣은 용액을 -60℃에서 20분간 가하였다. 이 반응혼합물을 -65℃에서 1시간 교반하고 온도를 차츰 +5℃로 올리면서 45분간 교반하였다. 이것을 증류수 730cc에 붓고 에틸아세테이트로 3회(총 1430cc)추출하였다. 유기추출액을 합하여 증류수로 3회(총 2250cc)씻고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 70℃에서 감압(20mmHg : 2.7Kpa)하에 농축 건조시켰다. 잔사 40.8g을 끓는 에탄올 400cc에 용해시키고 여기에 탈색용 목탄 0.5g을 가한후 뜨거울때 여과하여 식힌후에 약 0℃에서 1시간 30분간 방치시켰다. 생성된 결정을 여과하여 에탄올 15cc로 씻고 디이소프로필 에테르로 2회(총 60cc)씻었다. 약 20℃에서 감압(1mmHg : 0.13Kpa)하에 건조시킨후 생성물 14g을 얻고 이것을 끓는 에탄올과 아세토니트릴 혼합물(94 : 6의 부피비율) 480cc에 다시 용해시킨다음 여기에 탈색용 목탄 0.5g을 가지고 뜨거울 때 여과한 다음 식힌 후에 약 5℃로 2시간 방치시켰다. 생성된 결정을 여과하여 에탄올 15cc로 씻고 디이소프로필에테르 2회(총 30cc)씻은 다음 60℃에서 감압 (1mmHg : 0.13Kpa)하에 건조시켜 융점 181℃인 N-메틸-2-(4-메틸피리드-2-일)테트라하이드로티오펜-2카보티오아마이드 12.3g을 얻었다.
무수 테트라하이드로푸란 400cc에(4-메틸피리드-2-일)메틸 3-클로로프로필설파이드 293g을 넣은 용액을 무수 헥사메틸 포스포로트라아마이드 428cc와 무수테트라하이드로푸란 2300cc의 혼합물에 포타슘 3급-부틸레이트 234g을 넣은 용액에 25℃에서 20분간 적가하였다. 1시간동안 교반한 후, 반응혼합물을 증류수 4200cc와 디에틸에테르 2500cc의 혼합물에 가하였다. 경사한후 수층을 다시 디에틸에테르 1700cc로 추출하고 에테르 추출액을 합하여 증류수로 3회(총 12600cc)세척하고, 무수황산나트륨상에서 건조시키고 농축건조시켜 2-(4-메틸피리드-2-일)테트라하이드로티오펜177g을 갈색 오일형태[Rf=0.66 ; 실리카겔박층에서 크로마토그라피 ; 용매 : 에틸아세테이트와 사이클로헥산의 50 : 50부피비율 혼합물]로 얻었다.
(4-메틸피리드-2-일)메틸 3-클로로프로 필설파이드는 다음 방법으로 제조할 수 있다.
증류수 342cc에 수산화나트륨 조각 151g을 넣은 용액을 증류수 840cc에 2-(4-메틸피리드-2-일 메틸)-이소티오우레아 디하이드로 클로라이드 411g을 넣은 용액에 10℃미만의 온도에서 처음에는 5℃로 하여 5분간 가하였다. 20분간 약 70℃로 반응혼합물을 가열한 다음, 다시 3℃로 냉각시키고 증류수 210cc에 수산화나트륨 조각 92.5g을 넣은 용액에 3분간 적가하였다. 이 반응혼합물을 10℃에서 5분간 교반한 후 1-보로모-3-클로로프로판 271g을 가하고 약 20℃에서 20시간동안 계속 교반하고 염화에틸렌으로 4회(총 1100cc)추출하였다. 유기 추출액을 합하여 증류수로 3회(총 600cc)세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다.
여과한후, 생성된 용액을 직경 6cm의 컬럼에 넣은 중성 실리카겔 380g에 붓고 컬럼을 염화메틸렌 2700cc로 세척하였다. 첫번째 용출액 600cc를 경사시키고 두번째 유분을 3200cc를 모아 20℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건조시켜 (4-메틸피리드-2-일)메틸 3-클로로프로필 설파이드 293g을 황색 오일 형태로 얻었다[Rf=0.60 ; 실리카겔 박층으로 크로마토그라피 ; 용매 ; 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 50 : 50부피비율 혼합물]
2-(4-메틸피리드-2-일 메틸)이소티오우레아 디하이드로클로 라이드는 다음 방법으로 제조할 수 있다.
60℃에서 에탄올 100cc에 2-클로로메틸-4-메틸피리딘 하이드로클로라이드 376g을 넣은 용액을 비등에탄올 100cc에 티오우레아 185g을 넣은 현탁액에 15분간 적가하였다. 90분간 비등시키고 냉각시킨후 생성된 결점을 여과하여 에탄올로 2회(총 100cc)세척하고 약 20℃에서 수산화나트륨 조각 존재하에 감압(20mmHg)건조시켜 융점 220℃인 2-(4-메틸피리드-2-일 메틸)이소티오 우레아 디하이드로 클로라이드 411g을 얻었다.
2-클로로메틸-4-메틸피리딘 하이드로클로라이드는 W.Mathes와 H.Schiily, Angew, Chem, International, 2 144(1963)의 방법에 따라 제조할 수 있다.
[실시예 7]
실시예 6과 같은 방법으로 출발물질로서 2-(5-메틸피리드-2-일)테트라하이드로티오펜 26g과 메틸이소티오시아네이트 11.4g을 사용하여 일부 결정 상태인 조생성물 33g을 얻었다. 이것을 디이소프로필에테르로 2회(총 300cc)씻고 약 20℃에서 통상의 압력으로 건조시켜 생성물 19g을 얻고 이것을 끓는 에탄올 120cc에 용해시키고 뜨거울때 여과하여 이 용액을 20℃에서 15시간, 0℃에서 1시간 방치하였다. 생성된 결정을 여과하여 에탄올 15cc로 씻고 디이소프로필 에테르로 2회(총 60 cc)씻은 다음 약 20℃에서 감압(20mmHg : 2.7Kpa)하에 건조시켰다. 생성된 물질 8.4g을 직경 3cm인 컬럼에 넣은 실리카 80g에서 크로마토그라피하고 싸이클로헥산-에틸아세테이트 혼합물(95 : 5의 부피비율 300cc, 싸이클로헥산-에틸아세테이트 혼합물(90 : 10의 부피비율) 300cc, 싸이클로헥산-에틸아세테이트 혼합물(85 : 15의 부피비율 300cc, 싸이클로헥산-에틸아세테이트 혼합물(80 : 20의 부피비율) 300cc, 싸이클로헥산-에틸아세테이트 혼합물(72 : 25의 부피비율)1500cc로 차례로 용출시켜 300cc의 유분들을 모았다. 유분 5-9를 합하여 40℃에서 감압(20mmHg : 2.7Kpa)하에 농축건조시키고 생성된 잔사 7.8g을 끓는 에탄올 32cc에 용해시키고 여기에 탈색용 목탄 0.1g을 가하여 뜨거울때 여과하고 식힌후에 약 5℃로 1시간동안 유지시켰다. 생성된 결정을 여과하여 에탄올로 2회(총 4cc)씻고 55℃에서 감압(1mmHg : 0.13Kpa)하에 건조시켜 융점 134℃인 N-메틸-2-(5-메틸피리드-2-일)테트라하이드로티오펜-2-카보티오아마이드 6.2g을 얻었다. 2-(5-메틸피리드-2-일)테트라하이드로티오펜은 실시예 6의 2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜 제조방법에 따라 제조할 수 있다. 출발물질로서(5-메틸 피리드-2-일)메틸 3-클로로프로필 설파이드 110.3g과 포타슘-3급-부틸레이트 89g을 사용하여 2-(5-메틸피리드-2-일)테트라하이드로티오펜 74.7g을 갈색오일형태[용매로서 에틸아세테이트와 싸이클로헥산(50 : 50부피비율)을 사용하고 실리카겔 박층에서 크라마토그라피 했을때 Rf=0.65]로 얻었다. (5-메틸피리드-2-일)메틸-3-클로로프로필 설파이드는 실시예 6의 피리드-2-일-메틸-3-클로로프로필 설파이드 제법에 따라 제조할 수 있다.
출발물질로서 2-(5-메틸피리드-2-일메틸)이소티오우레아 디하이드로클로라이드 160g과 1-보로모-3-클로로프로판 106g을 사용하여(5-메틸피리드-2-일)메틸 3-클로로프로필 설파이드 110.3g을 황색오일형태[용매로서 에틸아세테이트와 싸이클로헥산(50 : 50의 부피비율)을 사용하여 Rf=0.60]로 얻었다. 2-(5-메틸피리드-2-일메틸)이소티오우레아 디하이드로클로라이드는 실시예 6의 2-피리드-2-일메틸이소티오우레아 디하이드로클로라이드 제법에 따라 제조할 수 있다. 출발물질로서 2-클로로메틸-5-메틸피리딘염산염 170g과 티오우레아 86g을 사용하여 2-(5-메틸피리드-2-일메틸)이소티오우레아 디하이드로클로라이드 160g을 얻었다.
2-클로로메틸-5-메틸피리딘 염산염은 R.Nicoletti M.L.Forcellese, Gazz.Chim.Ital., 97, 148(1967)에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
[실시예 8]
실시예 6과 같은 방법으로 출발물질로서 2-(4-n-부틸피리드-2-일)테트라하이드로티오펜 14.4g과 헥산 65cc에 n-부틸리튬을 넣은 1.6M용액을 사용하여 조생성물 24g을 얻고, 이것을 직경 4cm인 컬럼에 넣은 중성 실리카겔 250g에서 클로마토그라피한 다음 싸이클로헥산 600cc, 싸이클로헥산과 에틸아세테이트혼합물(97 : 3의 부피비율 1500cc, 싸이클로헥산과 에틸아세테이트 혼합물(95 : 5부피비율) 1000cc, 싸이클로헥산과 에틸아세테이트 혼합물(92·8의 부피비율( 500cc, 및 싸이클로헥산과 에틸아세테이트 혼합물(90 : 10의 부피비율) 8000cc로 연속적으로 용출시켜 하나의 600cc유분과 22개의 500cc유분을 모았다. 유분 16-23을 합하여 70℃에서 감압(20mmHg : 2.7Kpa하에 농축건조시키고 생성된 잔사 9.7g을 끓는 에탄올 45cc에 용해시키고 여기에 탈색용목탄 0.1g을 가하여 뜨거울 때 여과하고 식힌후에 약 0℃에서 1시간 정치시켰다. 생성된 결정을 여과하여 에탄올 5cc로 씻고 20℃에서 감압(20mmHg : 2.7Kpa)하에 건조시켜 생성물 6.3g을 끓는 에탄올 25cc에 용해시키고 여기에 탈색용 목탄 0.1g을 가하여 뜨거울 때 여과하고 식힌후에 약 0℃에서 1시간 정치시켰다. 생성된 결정을 여과하여 에탄올 3cc로 씻고 약 20℃에서 감압(20mmHg : 2.7Kpa)하에 건조시켜 생성물 5.4g을 끓는 디이소프로필에테르 85cc에 용해시키고 여기에 탈색용 목탄 0.1g을 가하여 뜨거울때 여과하고 식힌후에 약 5℃에서 35분간 방치시켰다. 생성된 결정을 여과하여 디이소프로필 에테르로 2회(총 24cc)씻고 45℃에서 감압(1mmHg : 0.13Kpa)하에 건조시켜 융점 102℃인 2-(4-n-부틸피리드-2-일)2-메틸아미노 카보티오일-테트라하이드로티오펜 4.2g을 얻었다.
2-(4-n-부틸피리드-2-일)테트라하이드로티오펜은 실시예 6의 2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
출발물질로서 (4-n-부틸피리드-2-일)메틸 3-클로로프로필설파이드 22.9g을 사용하여 2-(4-n-부틸피리드-2-일)테트라하이드로티오펜 14.4g을 갈색 오일상태[용매로서 에틸아세테이트와 싸이클로헥산(50 : 50의 부피비율)을 사용하고 박층실리카겔에서 크로마토그라피했을때 Rf=0.64]로 얻었다.
(4-n-부틸피리드-2-일)메틸 3-클로로프로필 설파이드는 실시예 6의 피리드-2-일메틸 3-클로로프로필 설파이드 제조방법에 따라 제조할 수 있다. 출발물질로서 2-(4-n-부틸피리드-2-일메틸)이소티오우레아 디하이드로클로라이드 28.3g과 1-브로모-3-클로로프로판 16.1g을 사용하여(4-n-부틸피리드-2-일)메틸 3-클로로프로필 설파이드 22.9g을 황산액체상태(용매로서 에틸아세테이트와 싸이클로헥산(50 : 50의 부피비율)을 사용하여 박층실리카겔에서 크로마토그라피했을때 Rf=0.60]로 얻었다.
2-(4-n-부틸피리드-2-일메틸)이소티오우레아 디하이드로클로라이드는 실시예 6의 2-(피리드-2-일메틸)이소티오우레아 디하이드로클로라이드 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
출발물질로서(4-n-부틸 2-클로로메틸피리딘 염산염 26.9g과 티오우레아 11.3g을 사용아여 융점 209℃인 2-(4-n-부틸피리드-2-일메틸)이소티오우레아 디하이드로클로라이드 26.4g을 얻었다.
4-n-부틸-2-클로로메틸피리딘 염산염은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다 ; 4-n-부틸-2-하이드록시메틸피리딘 28.9g을 온도를 차츰 65℃로 올리면서 염화티오닐 64g에 12분간 가하고 반응혼합물을 환류하에 4시간 교반하고 75℃에서 감압(20mmHg : 2.7Kpa)하에 농축 건조시켰다. 생성된 잔사 45g을 증류수 350cc에 조심스럽게 취하여 디에틸에테르로 2회(총 250cc)추출하였다. 수용액은 2N-수산화나트륨 용액 135cc로 알칼리성으로 하고 디에틸에테르 200cc로 추출하였다. 에테르용액을 무수황산나트륨상에서 건조시키고 여과하여 에탄올 100cc에 염화수소를 넣은 2N용액을 가하고 이 혼합물을 70℃에서 감압(20mmHg : 2.7Kpa)하에 농축 건조시켜 융점 95℃인 4-n-부틸-2-클로로메틸피리딘 염산염 26.9g을 얻었다.
4-n-부틸-2-하이드록시메틸피리딘들 F.Arena et al., Il Farmaco Ed., 33(5), 324(1978)에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
상시 실시예에 서술한 유사한 방법과 일반 구조식(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 적당한 출발물질을 사용함으로서, 일반구조식(Ⅰ)에 적합한 다음 생성물을 얻을 수 있다.
N-n-헵틸-2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜-2-카보티오아마이드의 맑은 황색 액체[Rf=0.40 ; 실리카겔 박층에서 크로마토그라피 ; 용매 ; 사이클로헥산과 에틸아세테이트의 80 : 20부피비율의 혼합물] ; N-n-도데실-2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜-2-카보티오아마이드, 융점 60℃ ; N-벤질-2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜-2-카보티오아마이드, 융점 71℃ ; N-벤질-2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜-2-카보티오아마이드, 융점 71℃ ; N-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜-2-카보티오아마이드, 그의 메탄설포네이트 융점 138℃.

Claims (1)

  1. 유기리튬 유도체를 다음 일반식(Ⅱ)인 2-(피리드-2-일)-테트라하이드로티오펜 유도체와 반응시키고 생성된 리튬화 테트라하이드로티오펜 유도체를 다음 일반식(Ⅲ)인 이소티오시아네이트와 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)의 2-(피리드 2-일)테트라하이드로티오펜 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00007
    R1-N=C=S (Ⅲ)
    상기식에서 R은 수소원자 또는 C1-C4의 알킬기, R1은 C1-C15은 알킬기 또는 디알킬아미노기(여기서 알킬은 탄소수 1-4개를 가짐) 혹은 페닐기로 치환된 그와 같은 알킬기임.
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