SU1037840A3 - Способ получени производных 2-/2-пиридил/-тетрагидротиофена - Google Patents

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новЕлх соединений, конкрет но к способу получени  производных 2-(2-пиридил)-тетрагидротиофена общей формулы и Н 11) где атом водорода или С -а R2- атом водорода , С алкил бензил или 2-диметиламиноэтил . Соединени  общей формулы (l ) про л ют противо звенную и противосекре торную активность. Известен способ получени  2-(пир дил)-тетрагидропиранов или 2- пири дил -тетрагидротиопиранов формулы X Из . где X - атом кислорода или серы; RJ- атом водорода, алкил, алкок сил, остаток N -гетероцикла, присоединенный к кольцу атомом азота или диалкиламиногруппа, которлй заключаетс  в том, что литие вое или галоидмагниевое производное 2-, 3- или 4-пиридина в органическом .растворителе обрабатывают 2-галоидтетрагидропираном или 2-галоидтетрагидротиопираном при температуре ниже , например при -40 cClJ. 2-(11иридил)-тетрагидропираны или 2«ч(пиридил)-тетрагИДротиопираны служат промежуточными продуктами дл  си теза фармакологически активных соединений . . Цель изобретени  - получение новы соединений, расшир ющих арсенал, средств воздействи  на живой организм . Цель достигаетс  тем, что согласно способу, основанному на известной реакции взаимодействи  изотиоцианатов с соединени ми, содержащими подвижньй атом водорода 2 ,получают соединени  общей формулы С 3,заключа щемус  в том, что производное 2«i(2пиридил )-тетрагидротиофена общей фор мулы

N

(IJ

где R имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с литийорганическим соединением и изотиоцианатом формулы

м - С S , (§-)

где Xj, может иметь одинаковые или различные значени , обозначают каждый атом галогена или реаиционнеспособный остаток сложного эфира, например атом хлора, брома или мезилокси-ипи тозилоксирадикал,

при температуре около в присутствии гидрата окиси щелочного металла например гидрата окиси натри . где имеет указанные значени , при температуре, минус 80 - минус 40 С. Взаимодействие осуществл ют в безводном органическом растворителе, например, гексаметилфосфортриамиде, при добавлении простого эфира, например , тетрагидрофурана. Литийорганические соединени  представл ют собой литийалкилы, например , бутиллитий или изопропиллитий , фениллитий или диалкиламиды лити , например диэтиламид лити  и диизопропиламид лити . 2-(2-Пиридил ) -тетрагидротиофен общей формулы(Т1} получают циклизацией в присутствии органического основани , например алкогол та щелочного металла, производного пиридина общей формулы -.-ijr CHg-S-XCHgb-X, где R имеет указанные значени , Х - атом галогена или реакционноспособный остаток сложного эфира, предпочтительно, атом хлора или брома , или мезилокси-или тозилоксигрупп, Реак|цию провод т в присутствии безводного органического растворител , например, тетрагидрофурана или гексаметилфосфортриамида, или смеси указанных растворителей, при температуре около 25°С. В качестве органичесл ого основани  используют, трйтиобутилат кали . Производное пиридина общей формулы СГУ) получают в результате щелочного гидролиза, предпочтительно в присутствии водного раствора гидрата окиси щелочного металла, например гидроокиси натри , соли изотиомочевины общей формулы СН,s-c где й имеет указанные значени  при температуре в пределах от 50°С до температуры кипени  реакционной смеси, с последующей реакцией с продуктом общей формулы Хг-(сн2)з-Хг,

вани  реакционной смеси в течение 1ч ее добавл ют к смеси 4200 мл дис- тиллированной воды и 2500 14Л эфира. После декантировани  -водную фазу вновь экстрагируют 1700 мл эфира, объедин ют экстракты в эфире, промывают их трижды дистиллированной водой общим количеством 12600 мл, над безводным сульфатом натри  и концентрируют досуха. Таким образом получают 189 г 2-(2-пиридйл )-тетрагидротиофена в виде коричневого масла(R 0,56, тонкослойна  хроматографи  на силикагеле , растворитель, этила етат-циклогексан (50:50, по объему).

б) Раствор 4.52 г диизопропиламина в 500 мл безводного тетрагидрофурана добавл ют по капл м в течение 15 мин к 940. мл раствора Н-бутиллити  (1,6 Mj в гексане при охлаждеНИИ до -50 С. По истечении 10 мин перемешивани  реакционную смесь охлаждают до -70°С и добавл ют к ней по капл м в течение 25 мин смесь 62,5 г 2-пиридилметантиола и 84 г 1-бром-3-хлорпропана в виде раствора в 1000 мл безводного тетрагидрофурана . Реакционную смесь перемешивают после этого в течение 1,5ч при , после чего поднимают температуру в течение 30 мин от минус 70°С до плюс 5с. После добавлени  к реакционной смеси 2500 мл дисти лированной воды ее дважды экстрагируют эфиром (общее количество 2500 tui ). Экстракты в эфире объедин ют, промы-вают трижды дистиллированной водой общим количеством 7500 мл, сушат над безводным сульфатом натри  и отгон ют растворитель. Таким способом, получают 75,5 г коричневого масла, 68 г которого хроматографируют на колонке диаметром 4,6 см,- содержащей 350 г нейтрального силикагел , элюиру  вещество последовательно 10000 мл хлористого метилена, 2000 мл смеси хлористого метилена и этилацетата (95:5,по объему) и 1000 мл смеси хлористого метилена и этилацетата (90:10, по объему), собира  при этом последовательно следующие фракции: 1000 мл (1, 330 м

2 ,(б70 мл ) 3 и 11 фракций по 100 мл с 4 по 14 . Фракции с 3 по 14 объедин ют и концентрируют досуха получа  38 г 2 (2-пиридил)-тетра(РИдротиоФена .

2,-Пиридилметантиол может быть по лучей согласно методу, описанному, в американском патенте 2 951 848,

Сульфид 2-пиридилметила и 3-хлорпропила получают согласно одному из следующих методов.

а) К раствору 2 Г едкого кали  в виде пастилок (05%) в 10 см- дистиллированной воды при 20°С, добавл ют в течение 2 мин 3,1 г 2-пиридш1метан

тиола. После 10 мин перемешивани  ввод т за 10 мин 3,95 г 1-бром-Зхлориропанола . Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при той же температуре, затем ввод т 50 см-3 метиленхлорида. Органическую фазу отдел ют декантацией, затем промывают 2 раза дистиллированной водой общим объемом 100 см3,сушат над безводным сульфатом натри  и концент рируют досуха. Получают 4,3 г краснО коричневой жийкости, которую хроматографируют на 11 г нейтрального силикагел , наход щегос  в колонке диаметром 1,4 см. Последовательно элюируют(300 см /циклогексана, 100 с смеси циклогексана и этилацетата (99;ljno объему и 100 см смеси циклогексана и этилацетата (98{2 по объему и собирают фракции по 100 С№ Фракции от 3 до 5 соедин ют и концентрируют досуха под сниженным давлением (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 40°С.: Таким образом, получают 2,7 г желтой жидкости, содержащей нерастворимые вещества. После добавлени  25 см простого эфира, нерастворимые вещества отдел ют фильтрацией. Фильтрат концентрируют под сниженныгл давлением .(20 мм рт.ст.) при , Получают 2,3 г сульфида 2-пиридилметила и 3-хлорпропила в виде прозрачной желтой жидкости , 0,51, хроматографи  в тонком слое силикагел , растворитель; эТилацетат - циклогексан (5Q-.50,. по объему)J.

б К охлажденному  о 5 С раствору 453 г дигидрохлорида 2-(2-пиридилметил )-изотивмочевины в 840 с - дистиллированной воды добавл ют в тече .ние 5 мин при температуре, не превышающей , раствор 151 г пастилок едкого натри  в 342 см дистиллированной воды. После нагревани  реакционной смеси в течение 20 мин. при и охлаждени  до 3 С, добавл ют по капл м за 3 мин раствор 92,5 г едкого натра в форме пастилок в 210 Ъм дистиллированной воды. После перемешивани  реакционной смеси в течение 5 минпри добавл ют 303 г 1-бро3-хлорпропана . Затем перемешивают в течение 20 ч при . Реакционную смесь экстрагируют 4 раза метиленхлоридом общим количеством 1100 см . Собранные органические экстракты npoiS вают 3 раза дистиллированной водой общим количеством 600 см , сушат надбезводным сульфатом натри , После фильтрации полученный раствор выпивают на 380 г нейтрального силикагел , наход щегос  в колонке диаметром 6 c затем колонку промывают 2799 см тиленхлорида . Первую фракцию 600 см элюента Здал ют, вторую фракцию S 3200 см собирают, концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20Ci Получают 330 г сульфида 2-пиридил метила и 3-хлорпропила в форме желто жидкости. Дигидрохлорид 2(2-пиридилметил)-и тиомочевину получают следующим образом . К i7,6 г тиомочевины в суспензии с 106 см кип щего .этанола добавл ют по капл м в течение 15 мин 30 г гищрохлорида хлор-2-метилпиридина в рас воре в 100 см этанола, при 60°С. Кип ние поддерживают 90 мин, затем после охлаждени  образовавшиес  кристаллы отдел ют фильтрацией, промывают 2 раза этанолом обцим количеством ЮОс и сушат при пониженном давлении 20 мм рт.ст/ ) при 20°С .в присутствии едкого кали  в пастилок. Получают 41,7 г дигидрохлорида 2 (2-пиридШ1метил )-изотиомочевины, плав щегос  при . Гидрохлорид 2-хлорметилпирнцина может быть получен MejonpM, описанным в патенте ФРГ 9 . Пример 2. К смеси 62,5 мл безводного толуола и 50 мл безводного гёксаметилфосфортриамида добавл ют в атмосфере азота -1,75 г лити , после чего по капл м, поддержива  при этом температуру , ввод т раствор 18,2 г диэтиламида в 12,5 мл безводного гёксаметилфосфортриамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 20с, получа  таким способом 146 мл раствора красного цвета. 14,6 мл этого раствора охлаждают до и добавл ют к нему по капл м в течение 10 мин .раствор 3,3 г 2-(2-пиридил)-тетрагидротиофена в 20 мл смеси безводного гексамет илфосфортриамида и без водного тетрагидрофурана (47:53, по объег у). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и добавл ют к ней при -60 С по капл м раствор 3,3 г метилизотиоцианата в 10 мл той же смеси гёксаметилфосфортриамида и тетрагидрофурана . Реакционную смесь перемешивают при -60°С в течение 1 ч, посл чего постепенно в течение 1 ч температуру повышают до +5°С, затем к рас вору добавл ют, соблюда  предосторож ность, 100 мл дистиллированной воды, после чего дважды экстрагируют этилацетатом (общее количество 100 мл). Органические экстракты объедин ют, промывают дистилл1фовапной водой (3 порции, общее количество 300 мл), сушат Hai безводным сульфатом натри  и концентрируют досуха, 6 г остатка раствор ют в 25 мл кип щего этанола и вьщерживают полученный раствор в течение 16 ч при 5°С. Образутадиес  при этом.кристаллы отдел ют фильтрованием , промывают сначала 2,5 мл эта :нола, затем дважды окисью изопропила ( общее количество 10 мл). После сушK L при пониженном давлении , ( 20 мм рт.ст. и температу1эе около в присутствии гидрата окиси кали  (в гранулах) получают таким способом 2,1 г (43%) М-мeтил-2-(2-пиpид ил )-тетрагидротиофен-2-карботиолмида, имеющего т.пл, 131° С. Пример. 3. Раствор 23,5 г диизопропиламина в 135 мл смеси безводного гексамет илфосфортриамида и безводного тетрагидрофурана (47:53, по объему) добавл ют по капл м в течение 15 мин к 145 мл(1,6 М раствора N-бутиллити  в гексане, .охлажденного до -60°G. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин при температуре около , после чего к ней добавл ют в течение 15 мин 33,3 г 2-(6-метил-2-пиридил)-тетрагидротиофена в виде раствора в 135 мл смеси безводного гексаметилфоффор- триамида и безводного тетрагидрофурана (47:53, по объему). Реакционную смесь перемешивают при в течение 15 мин, после чего притой же температуре к ней добавл ют в течение 30 мин 20,2 г метилизотиоцианата в виде раствора в 135 мл смеси безводного гёксаметилфосфортриамида и безводного тетрагидрофурана (47:53, по объему ). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин при -78с, после чего постепенно повышают температуру в течение 1 ч до . Реакционную смесь выливают в 650 мл дистиллированной йоды, экстрагируют ее двум  порци ми этилацетата (общее количество 650 мл ), объедин ют органические экстракты, промывают трем  порци ми дистиллированной воды (общее количество 600 мл), сушат над безводным сульфатом натри  и концентрируют досуха 42,5 г остатка хроматографируют на колонке диаметром 5 см, содержащей 425 г нейтрального силикагел . Вещество элюируют последовательно 1000 мл циклогексана, 1000 мл смеси циклогексана с этилацетатом (98:2, по объему ), 1000 млсмеси циклогексана с этилацетатом (9б:4,по объему), 4000 мл смеси циклогексана с этилацетатом (94:6, по объему) и 6000 мл смеси циклогексана с э илацетатом (90:10, по объему), собира  при этом фракции по 1000 мл. Фракции с 10 по 12 ббъедин ют и концентрируют досуха, получа  при этом 17,6 г неочищенного продукта. Фракции с 9 по 13 также собирают, отгон ют растворитель, промывают дважды полученный остаток эфиром ( 20 мл всего ), сушат при пониженном . давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около , собира  таким способом 2,3 г продукта, который добавл ют к 17,6 г продукта, полученного ранее. Эту смесь раствор ют в 70 мл хлористого метилена и добавл ют к ней 350 мл эфира, после чего выдерживают реакционнуго смесь втечение 1 ч при . Образующиес  при этом кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 10 мл эфира и сушат при пониженном давлени (, 20 М1-Л рт,ст. )и температуре 20°С, получа  при этом 11,2 г очищенного про дукта.

Фильтрат концентрируют Досуха при пониженном давлении (20 мм рт,ст.| 2,7 кПа ) и температуре и раствор ют остаток в 20 мл хлористого метилена при 40°С. После добавлени  к раствору 120 мл эфира и последующего охла5кдени  в течение 16 ч при ,образующиес  при этом кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 10 мл эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около . Таким способом, получают 3,7 г продукта, который добавл ют к 11,2 г, полученным ранее. Смесь раствор ют в 70 мл кип щей смеси 1,2-дихлорэтана и эфира (12:88, объему) и после фильтровани  выдерживают раствор при в течение 1ч Образующиес  при этом кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают . 15 мл смеси 1,2-дихлорэтана с эфиром (12:88, по объему) и дважды окисью изопропила (всего 30 мл). После сушки при пониженном давлении (1 мм рт.ст,) и при получают 12 г ( 24%J N -метш1-2-(б-метил-2-пиридил )-тетрагидротиофен-2-карботиоамида , имеющего т.пл. 121°С.

Пример 4. К 213 мл раствора Н-бутиллити  в гексане (1,6 м) вьщер живаемого в атмосфере азота и охлажденного до--SQ Cf добавл ют по капл м в течение 15 мин раствор 33,7 г диизопропиламина -в 270 мл смеси безводного гексаметилфосфортриамида и безводного тетрагидрофурана (47:53, по объему), После этого к pfacTBOpy добавл ют в течение 24 мин при (-50) -55)°С 45 г 2-(2-пирвдил )-тетрагидротиофена в виде раствора в 270 Мл смеси безводного гексаметилфосфортриамида и безводного тетрагидрофурана (47:53, по объему). После перемешивани  реакционной смеси при этой температуре в течение 15 мин, к ней добавл ют в течение 25 мин, подержива  температуру .-50°С, 59,1 г этилизотйоцианата в виде раствора в 270 мл смеси безводного гексаметилфосфортриамида и безводного тетрагидрофурана (47:53, по объему). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при -55 С, затем постепенно поднимаю температуру в течение 1 ч до 20°С, после чего смесь выливают в 1350 мл дистиллированной воды и экстрагируют двум  порци ми этилацетата (общее количество 1250 мл). Органические экстракты объедин ют, трижды промывают дистиллированной водой (3000 мл всего), сушат над

безводным сульфатом натри  и концентч рируют досуха при пониженном давлении (1 мм рт.ст, 0,13 кПа) и температуре . Остаток в количестве 99 г раствор ют в 250 мл кип щего этанола. Полученный раствор, к которому добавл Ю(Т 0,5 г растительной сажи, фильтруют при нагревании, охлаждают и выдерживают в течение 2 ч при 5°С. Образующиес  кристаллы отдел ют фильтрованием и промывают двум  порци ми этанола (всего 30 мл). После сушки при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20°С, получают 22,1 продукта, который раствор ют в 120 мл кип щего этанола. Раствор, к которому добавл ют 0,5 г растительной сажи, фильтруют при нагревании, охлаждают и вьщерживают в течение 2 ч 30 мин при 5С. Образующиес  при этом кристаллы отдел ют фильтрованием и дважды промывают этанолом (всего12 мл). После сушки при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20°С получают г продукта, коТоЕМй раствор ют в 83 мл кип щего этанола. Раствор, к которому добавл ют 0,5 г растительной сажи фильтруют при нагревании, охлаждают и вьвдерживают в течение 2 ч 30 мин при . Образуквдиес  кристаллы отдел ют фильтрованием и дважды промыВсют этанолом (всего 10 мл). После сушки при пониженном давлении (1 мм рт.ст., 0,13 кПа) и температуре 60 С получают 13,9 г (20%) М-этил-2-(2-пиридил )-тетрагидротиофен-2-карботиоамида , имеющего т.пл. 96°С.

Пример 5. Аналогично примеру 4 исход  из 45 г 2-(2-пиридил)-тетрагидротиофена и 78 г Н-тбутилозотиоциа ната, получают в результате 120 г неочищенного продукта. Его раствор ют в 700 мл 2н. сол ной кислоты и.дважды экстрагируют 400 мл этилацетата. Водный раствор нейтрализуют добавлением бикарбоната натри  и экстрагируют двум  порци ми этилацетата (общим количеством 400 мл). Объедин ют органические экстракты, промывают трем  порци ми дистиллированной воды (всего 480 мл), сушат над безводным аульфатом натри  и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм. рт.ст., 2,7 кПа) и температуре . Остаток в количестве 67 г хроматографируют на колонке диаметром 5,2 с содержащей 560 г нейтрального силикагел . Вещество элюируют последовательно 1000 мм циклогексана, 500 мл смеси циклогексана с этилацетатом (98:2, по объему), 500 мл смеси циклогексана с этилацетатом (96:4, по объему), 1000 мл смеси циклогексана с этилацетатом (90:10, по объему) и 4000 мл циклогексана с этилацетатом (85:15, по объему), собира  при этом 3 фракции по 1000 мл, 2 фракции по 500 мл и 3 фракции по 1000 мл. Фракции с 4 по б объедин ют и концентрируют.дос ха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 4ос Остаток в количестве 43,4 г разгон  при пониженном давлении (0,8-1,1 им pXiCT., 0,11-0,14 кПа), отдел   пр этом фракцию, имеющую температуру кипени  180-191°С. Таким способом, получают 37,7 г маслаj которое хроматографируют на колонке диаметром 5,7 см содержащей 770 г нейтрально го силикагел . Вещество последовательно элюируют 16 л циклогексана и 7 л смеси циклогексана с этилацетатом (95:5, по объему), собира  при этом 23 фракции по 1000 мл. Фра ции с 21 по 23 собирают и концентри руют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и TeMnepaT 7Qc, Остаток в количестве 11 г раз гон ют при пониженном давлении (0,6 мм рт.ст., 0,08 кПа). Таким сп собом, получают 7,7 г (10%) N-и -бy тил-2-(2-пиридил )-тетрагвд1хэт и6фен2-карботиоамида , имеющего т.кип. U78-183 C. Пример 6. К 170 мл 1,6 М раствора Ж -бутиллити  в гексане, наход щегос  в атмосфере азота и ох лажденного до , добавл ют по к л м в течение 15 мин 145 мл смеси безводного гексаметилфосфортриамида и безводного тетрагидрофурана (47: :53, по объему). Затем к реакционной смеси добавл ют по капл м в течение 15 мин раствор 45,5 г 2-(4-метил-2пиридил )-тетра кдротиофена в 145 мл смеси безводного гексаметилфосфор- триамида и безводного тетрагидрофурана (47;53, по объему). После перемешивани  реакционной смеси в течение 15 мин при -60°С добавл ют в течение 20 мин при -60°С 20 г метнли зртиоцианата в виде раствора в 145 мл смеси безводного гексаметилфосфортриамида и безводного тетрагчд рофурана (47:53, по объетиу). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при -65°С, после чего ее температуру постепенно повышают в течение 45 мин до . Реакционную смесь выливают в 730 мл дистиллированной воды и экстрагируют трем  порци ми &тилацетата.(всего 1430 мл Органические .экстракты объедин ют, промывают трем  порци ми дистиллированной воды (всего 2250 мл сушат над безводным сульфатом натри и концентрируют досуха при пониженном давлении .20 мм РТ.СТ., 2,7 кПа ) и температуре 70 С. Остаток в количестве 40,8 г раствор ют в 400 мл кип щего этанола. Раствор, к кото-, рому добавл ют 0,5 г растительной сажи, фильтруют при нагревании, охлаждают и В1адел ют в течение 1ч 30 мин при . Образующиес  при этом кристаллы отдел ют фильтрованием , промывают сначала 15 мл этанола, затем дважды окисью изопропила (всего 60 мл ). После сушки при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре получают 14. г продукта, который вновь раствор ют в 480 мл кип щей смеси этанола с ацетонитрилом (94:6, по объему). Раствор,к которому добавл ют 0,5 г растительНой сажи, фильтруют принагревании, охлаждают и вьщёрживают в течение 2ч при . Образуквдиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 15 мл этанола и двум  порци ми окиси изопропила ( всего 30 мл ). После сушки при пониженном давлении (1 мм рт.ст.0,13 кПа) и температуре получают 12,3 г 19% Ы -метил-2 (4-метип -2-ггиридил )-тетрагидротиофена-2-карботиоамид i, имеющего т.пл. 181°С. 2-(4-Метил-2-пиридил)-тетрагидротиофен может быть получен аналогично примеру 1 в случае получени  2-(2-пиридил )-тетрагииротиофена. Исход  из 293 г сульфида (4-метил-2пиридил )-метила, 3-хлорпропшга и 234 г jpej -тиобутилата кали , получают приэтом 177 г 2-(4-метил-2:циридил )- тетрагидротиофена в виде ;коричневого масла(,60, тонко;слойна  хроматографи  на силикагеле,растворитель этилацетат циклогексан  (50:50, по объему). Сульфид (4-метил-2-пиридил )-метила и 3-хлорпропила может быть получен аналогично примеру 1 в случае получени  сульфида 2-пиридилметила и 3хлорпропила . Исход  из 411 г дигидро-хлорида 2-(4-метил-2-пиридилметил)изотиомочевины и 271 г 1-бром-З-хлорпропана получают 293т сульфида (4-метил-2-пиридил )-метила и 3-хлорпропила в .виде желтого масла (,60, хроматографи  в тонком слое силикагел , растворитель этилацетат циклогексан (50-50 по объему). Дигидрохлорид 2-(4-метил-2-11иридилметил )-изотиомочевины может быть получен аналогично примеру 1 в случае получени  дигидрохлоркца 2-(2-пиридилметил )-изотиомочввины. При этом из 376 г гидрохлорида 2-хлорметйл 4-метил-пиридина и.185 г тиомочевины получают 411 г дигидрохлорида 2-(4-метил2-пиридилметил )-изотиомочевины, имеющего т.пл. 220 С. Гидрохлорид 2-хлорметил-4-метш1ПИрндина может быть получен согласно споспособу , предложенному Матесом В. и Пйоли Г., An)rew, ptiem. Гп-tern.EcJ. 1963, 2.144. Пример 7. Аналогично примеру 6, исход  из 26 г 2-(5-метил-2-пиридил )-тетрагидротиофена и 11,4 г метилизотиоцпаната , получают в результате 33 г неочищенного продукта в частичн кристаллическом состо нии, который промывают двум  порци ми окиси изопр пила (всего 300 мл). После сушки при атмосферном давлении и температуре 20°С получают 19 г продукта, который раствор ют в 120 мл иип щего этанола После фильтровани  раствора при нагр вании его вьщерживают в течение 15 ч при 20°С, а затем - в течение 1ч при 0°С. Образующиес  при этом кристаллы отдел ют фильтрованием, промы вают сначала 15 мл этанола, затем дважды окисью изопропила (.всего 60 14Л ) и сушат при пониженном дэвЛенин (20 рт.ст., 2,7 кПа j и температуре 2 Ос. Полученный продукт в количестве 8/4 г хроматографируют на колонке диаметром 3 см, наполненной 88 г силикагел . Вещество элюиру ют последовательно 300 мл смеси циклогексана с этилацетатом (95:5, по объему ),300 мл смеси циклогексана с этилацетатом (90:10, по объемуJ/ 300 мл циклогексана с этилацетатом (85:15, по объему), 300 мл смеси циклогексана с этилацетатом (80:20, по объему) и 1500 мл смеси циклргекс на с этилацетатом (75:25, по объему собира  при этом фракции по 300 мл. Фракции с 5 по 9 объедин ют и концен рируют досуха при пониженном давлени ( 20 tм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 40С. Полученный при этом остаток в количестве 7,8 г,раствор ют в 32 м кип щего этанола, раствор/ к которому добавл ют 0,1 г растительной сажи, фильтруют при 5°С. Образующиес  кристаллы отдел ют фильтрованием и промьшают двум  порци ми этанола общим количеством 4 мл. После сушки при пониженном давлении (1 мм Iрт.ст. 0,13 кПа / и температ ре получают 6,2 г (l7% N -метил-2 (5-метил-2-пиридил )-тетрагидротиофен 2-карботиоамида, имеющего т.пл. 134 2.-(5-метил-2-пиридил -тетрагидротиофен может быть получен анапогц о примеру 1 в случае получени  2-(2пиридил )-тетрагидротиофена. При этбм исход  из 110,3 г сульфида (5-метил2-пиридил -метила /,; 3-хлорпропила и 89 г трет-тиобутилата кали , получают в результате 74,7 г 2-(5-иетил-2-пиридил )-тетрагидротиофена в виде коричневого масла;б 0,65, тонкослойна  хроматографи  на силикагеле , растворитель, этилацетат- . циклогексан (50:50, по объему). Сульфид (5-метил-2-пиридил)-метила и 3-хлорпропила может быть получен аналогично примеру 1 в случае получени  сульфида 2-пиридилметила и З хлорпропила. Приэтом исход  из 160 г дихлоргидрата 2-(5-метил2-пиридилметил )-изотиомочевины и 106 г 1-бром 3-хлорпропана получают в результате 110,3 г сульфида (5-метил-2-пирилил)-метила и 3-хлорпропила в виде желтого масла. Rf 0,60, растворитель этилацетата-даклогексан (50:50, по объему). Дихлоргидрат 2-(5-метил-2-пиридилметил )-изотиомочевины может быть получен аналогично, примеру 1 в случае получени  диклоргидрата 2(2-пиридилметил -изотиомочевины , при этом исход т, из 170 г хлоргидрата 2-хлорметил-5-метилпиридина и 86 г тиомочевины и получают в результате 160 г дигидро лорида 2-(5-метил-2-пиридилметил )-изотиомочевины. Гидрохлорид 2-хлр метилг5-метилпйридина можно получить согласно способу, описанному Николетти Р.   Форчеллезе М.Л.Сагг Cliim ttaC /1967, 97,148. Пример 8. Аналогично примеру 6, исход  иэ 14,4 г 2-(4-Н-бутил2-пиридшт ) -тетрагидротиофена и 65 мл 1,6 М раствора /-И-бутиллити  в гекване получают в результате 24 г неочищенного продукта, который хроматографируют на колонке диаг/етром 4 см, наполненной 250 г нейтрального силикагел . Вещество последовательно элюируют 600 мл циклогексана, 1500 мл смеси циклогексана с этилацетатом (97:3, по объему), 1000 мп циклогексана с этилацетатсм (95:5, по объему), 500 мл смеси циклогексана с этилацетатом (92:6, по объему) и 8000 мл смеси циклогексана с этилацетатс (90:10, по объему), собира  при этом 1 фракцию в 600 мл и 22 фракции по 500 мл. Фракции с 16 по 23 объедин ют, концентрируют при пониженном давлении досуха (20 мм рт.ст., 2,7 кПа, температура 70t|, получают при этом 9,7 г остатка, который раствор ют в 45 мл кип щего ; этанола. Полученный раствор, к-которому добавл ют 0,1 г растительной сажи , фильтруют при нагревании, охлаждают и выдерживают при OS,B течение 1 ч. Образующиес  при этом кристаллы , отдел ют фильтрованием, промывают 5 мл этанола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кНа) и температуре Полученный продукт в количестве 6,3 г раствор ют в 25 мл кип щего этанола Раствор, к которому добавл ют 0,1 г растительной сажи, фильтруют при нагревании, охлаждают и выдерживают в течение 1 ч при Ос. Образующиес  при этом кристаллы отдел ют фильтрованием , промывают 3 мл этанола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа )и температуре Полученный продукт 5,4 г раствор ют в 85 мл окиси таопропила при кипении . Полученный раствор, к которому добавл ют 0,1 г растительной сажи, фильтруют при нагревании, охлаждают

Claims (1)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(2-ПИРИДИЛ)-ТЕТРАГИДРОТИОФЕНА где атом водорода или Cf- С₄ -алкил;

   fej- атом водорода, Сц- С^₂-алкил, бензил, или 2-диметиламино этил, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что производное 2-(2-пиридил ) -тетрагидротиофена общей формулы где Rf имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с литийорганическим соединением и изотиоцианатом общей формулы r₂-h=c=s где R2 имеет указанные значения, при температуре минус 80%4инус4 0°с. Приоритеты по признакам: 30.03.79 при 7R - атом водорода или Cf- С,- алкил, К_а-С_л- С^- алкил;

   24.01.80 при Rf- атом водорода или Cf- С^ -алкил, Rj- атом водорода, Су- С^2~алкил, бензил или 2-диме· тиламиноэтил.