CS228508B2

CS228508B2 - Způsob výroby nových derivátů 2-(2-pyridyl)tetrahydrothiofenu

Info

Publication number: CS228508B2
Application number: CS802244A
Authority: CS
Inventors: Jean Claude Aloup; Jean Bouchaudon; Daniel Farge; Claude James
Original assignee: Rhone Poulenc Ind
Priority date: 1979-03-30
Filing date: 1980-03-31
Publication date: 1984-05-14

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 2- (2-pyridyl) tetrahydr othiof enu obecného vzorce I

kde

R představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku,

Ri znamená alkylový zbytek o 1 až 15 atomech uhlíku, který je popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou, jejichž alkylové části obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, karboxyskupinu nebo alkyloxykarbonyl, jehož alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,

Rz znamená atom vodíku, jakož i soli těchto sloučenin, vyznačujícího se tím, že se působí organolithným derivátem na 2-(2-pyridyl Jtetrahydrothiofen obecného vzorce II

ve kterém

R má význam uvedený výše, a pak isothiokyanátem obecného vzorce III

Rl—N=C=S (III) ve kterém

Rl má odpovídající význam.

Alkylové zbytky mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.

Reakce se obvykle provádí v bezvodém organickém rozpouštědle jako je hexamethylfosfortriamid s přídavkem etheru, jako je například tetrahydrofuran při teplotě v rozmezí od —80 do —40 °C.

V případě, že Ri představuje alkylový zbytek obsahující od 1 do 15 atomů uhlíku, substituovaný alkylaminoskupinou nebo hydroxyskupinou musí být aminoskupina alkylaminoskupiny a skupina alkoholová chráněna a po provedení reakce na tetrahydrothiofenu obecného vzorce II uvolněna. Zavedení ochranné skupiny i její odštěpení mohou být prováděny kteroukoliv známou metodou, která nemá vliv na zbytek molekuly.

Jako příklad pro aminoskupinu je možno uvést ochrannou skupinu benzylovou nebo benzyloxykarbonylovou s následným uvolněním ochranné skupiny hydrogenolýzou v přítomnosti paládia na uhlí nebo ochranu zbytkem terc.butoxykárbonylovým nebo tritylovým s následným uvolněním ochranné skupiny acidolýzou v bezvodém prostředí.

Jako příklad pro alkoholovou skupinu je možno uvést ochranu zbytkem tetrahydropyranylovým nebo terc.butylovým s následným uvolněním ochranné skupiny acidolýzou v bezvodém prostředí.

Organolithné deriváty, které jsou obzvláště výhodné, Jsou s výhodou alkyllithiové deriváty jako je například butyllithium nebo isopropyllithium, fenylllthium nebo dialkylamidy lithia jako je diethylamid lithia nebo diisopropylamid lithia.

2- (^-pyr idyl) tetrahydr othiof en obecného vzorce II může být získán některou z následujících metod:

1. cyklizací pomocí organické báze, jako je alkalický alkoholát, kterou se cyklizuje derivát pyridinu obecného vzorce III (IIIJ ve kterém

R má význam uvedený výše a

X představuje atom halogenu nebo zbytek aktivního esteru, s výhodou atom chloru nebo bromu nebo mesyloxyskupinu nebo tosylskupinu.

Reakce se provádí v organickém bezvodém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo hexamethylfosfortriamid nebo směsi těchto rozpouštědel, při teplotě 25 °C. Jako organická báze se s výhodou používá terc.butyiát draselný.

Deriváty pyridinu obecného vzorce IV mohou být získány alkalickou hydrolýzou, s výhodou pomocí vodného roztoku alkalického hydroxidu, jako je například hydroxid sodný, soli isothiomočoviny obecného vzorce V ve kterém

R má význam uvedený výše, při teplotě mezi 50 °C a teplotou varu reakční směsi, následným působením sloučeniny obecného vzorce VI

X—(CH₂)3—Z (VI) ve kterém symboly

X, stejné nebo různé, představují každý atom vodíku nebo zbytek aktivního esteru, s výhodou atom chloru nebo bromu nebo mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu, . p.ři teplotě 20 °C v přítomnosti alkalického hydroxidu, jako je například hydroxid sodný.

je možné získat jako meziprodukt derivát pyridinu obecného vzorce VII

( VIIJ ve kterém

R má význam uvedený výše, který pochází z alkalické hydrolýzy isothiomočoviny obecného vzorce V, poté nechat reagovat látku obecného vzorce VI v přítomnosti alkalického hydroxidu, jako je hydroxid sodný.

Isothiomočovina obecného vzorce V ve formě soli, jako je například dihydrochlorid, může být získána působením thiomočoviny na derivát pyridinu obecného vzorce VIII r-Λ—^CW₂-X/ (Vlil) ve kterém

R má význam uvedený výše a

Xi představuje atom vodíku, s výhodou atom chloru nebo bromu, popřípadě ve formě soli, jako je například halogenhydrát, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle jako je alkohol (ethanolj při teplotě zpětného toku reakční směsi.

Deriváty pyridinu obecného vzorce X mohou být získány podle metody, kterou popsali W. Mathes a H. Schuly, Angew. Chem. Intern. Ed. 2, 144 (1963).

2. Působením sloučeniny obecného vzorce

VIII na derivát pyridinu obecného vzorce IX.

Reakce se provádí obvykle v organickém bezvodém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran v přítomnosti dostatečného množství

NH, (Ví

organolithné sloučeniny jako je alkyllithium a/nebo dialkylamidlithium při teplotě v rozmezí od —80 do —40 ^CC.

Nové sloučeniny obecného vzorce I mohou být v případě potřeby čištěny známými metodami, jako je krystalizace, chromatografie nebo postupná extrakce v kyselém a potom bazickém prostředí.

Nové sloučeniny obecného vzorce I (ve kterém alespoň symbol Ri představuje alkylový zbytek, substituovaný karboxyskupinou nebo zbytkem s obsahem aminoskupiny] mohou být v případě potřeby přeměněny v sůl s kovem nebo v adiční sůl s dusíkatou bází nebo s kyselinou použitím známých metod. Mohou být přeměněny v adiční sůl s kyselinou reakcí s kyselinou v organickém rozpouštědle, jako je například alkohol, keton, ether nebo chlorované rozpouštědlo. Soli s kovy nebo dusíkatými bázemi mohou být získány působením hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, amoniaku nebo dusíkaté báze na sloučeniny obecného vzorce I ve vodném rozpouštědle, jako je alkohol, keton, ether nebo voda. Vzniklá sůl krystalizuje, popřípadně po koncentraci svého roztoku, oddělí se filtrací nebo dekantací.

Nové sloučeniny podle vynálezu stejně tak jako jejich soli mají obzvláště dobré farmaceutické vlastnosti spojené s malou toxicitou. Vykazují pozoruhodné účinky antisekreční a protlvředové. Tyto byly prokázány pokusy s krysami při dávkách mezi 1 a 100 mg/kg cestou perorální, především technikou, kterou popsal Rossi a kol., C. R. Soc. Biol., 150, 2124 (1956), a Shay a kol., Gastroenterology, 5, 43 (1945).

Toxická dávka (DLso) myší je obecně vyšší než 300 mg/kg při podávání perorálně.

Při terapeutickém využívání sloučenin podle vynálezu je možné nové sloučeniny obecného vzorce I používat buď přímo, nebo v případě potřeby ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí, to jest solí, které jsou při podávaných dávkách netoxické.

Jako příklad farmaceuticky přijatelných solí je možno uvést soli s alkalickými kovy (jako například soli draselné, sodné nebo lithné) nebo soli s kovy alkalických zemin, amonné soli, soli s dusíkatými bázemi (ethanolamin, lysin) a adiční soli s anorganickými kyselinami (jako například chloridy, sírany, dusičnany, fosforečnany) nebo organickými (například octany, propionany, jantarany, benzoany, fumarany, maleinany, methansulfonany, isothionany, theofyllinoctany, salicylany, fenolftaleinany, methylen-bis-jS-oxynaftonany) nebo substituční deriváty těchto sloučenin.

Obzvláště dobré vlastnosti mají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, R2 představuje atom vodíku a Ri představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, který obsa8 huje od 1 do 4 atomů uhlíku a není substituován.

Především mají dobré vlastnosti ty z uvedených sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, R2 představuje atom vodíku a Ri představuje methyl nebo atom vodíku, a z nich zejména N-methyl-[2-(2-pyridyl)tetrahydr othiof en ] thiokarboxamid.

Následující příklady, které ilustrují předmět vynálezu, aniž by jej omezovaly, ukazují, jak je možno provádět postup podle vynálezu.

V následujících příkladech byly chromatografie prováděny na S1O2 o rozměru zrn 0,063 až 0,20 mm a na kysličníku hlinitém s granulometrií 0,25 až 0,15 mm.

Příklad 1

Roztok 22,5 g diisopropylaminu v 182 ml směsi hexamethylfosfortriamidu a tetrahydrofuranu v objemovém poměru 47 :53 se po kapkách přidají v průběhu 14 minut do 142 ml roztoku 1,6 M n-butyllithia v hexanu, ochlazeného na teplotu —55 °C. Směs se míchá po dobu 5 minut při teplotě okolo —60 °C a potom se v průběhu 13 minut přidá 30 g 2-(2-pyridyl)tetrahydrothiofenu v roztoku v 182 ml směsi hexamethylfosfortriamidu a bezvodého tetrahydrofuranu (objemový poměr 47 : 53). Po 7 minutách míchání při teplotě —65 °C se v průběhu 13 minut přidá při teplotě okolo —60 °C 16,8 g methylisothiokyanatanu v roztoku v 90 ml směsi hexamethylfosfortriamidu a bezvodého tetrahydrofuranu (objemový poměr 47:53). Reakční směs se potom míchá po dobu 1 hodiny při téže teplotě a potom se teplota nechá vystoupit po dobu jedné hodiny postupně na +5 °C. Po přidání 900 ml destilované vody se reakční směs extrahuje dvakrát celkem 900 ml octanu ethylnatého. Organické extrakty se spojí a promývají třikrát celkem 2700 ml destilované vody. Potom se suší síranem sodným a odpaří. Odparek (43 gj se rozpustí v 180 ml vroucího ethanolu. Po filtraci za tepla se roztok udržuje po 24 hodin při teplotě okolo 4 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, promývají 10 ml ethanolu a potom dvakrát celkem 30 ml diisopropyloxidu a suší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20 °C v přítomnosti pelet hydroxidu draselného.

Takto získaná látka (12,5 g), ke které se přidají 1,9 g látky, připravené za stejných podmínek, se rozpustí v 95 ml vroucího ethanolu a roztok, do něhož se přidá 1 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla a potom po ochlazení uchovává po jednu hodinu při teplotě okolo 5 ^CC.

Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, promývají 10 ml ethanolu a potom dvakrát celkem ml diisopropyloxidu.

Po sušení za sníženého tlaku (0,13 kPaj při teplotě 55 °C se získá 12,5 g N-methyl- [ 2- (2-pyridylj -2-tetrahydr othienyl ] thiokarboxamidu, tajícího při teplotě 131 °C.

2- (2-pyridyl Jtetrahydrothiofen je možno získat některým z následujících způsobů:

a) 330 g 2-pyridylmethyl-3-chlorpropylsulfidu v roztoku v 400 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá po kapkách v průběhu 20 minut a při teplotě okolo 25 °C do roztoku 283 g terc.butylamu draselného ve směsi 428 ml hexamethylfosfortriamidu a 2300 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po míchání po dobu jedné hodiny se reakční směs přidá do směsi 4200 ml destilované vody a 2500 mililitrů etheru. Po dekantaci se vodná fáze znovu extrahuje 1700 ml etheru. Etherové extrakty se spojí a promývají třikrát celkově 12 600 ml destilované vody, suší se hezvodým síranem sodným a odpaří.

Takto se získá 189 g 2-(2-pyridyljtetrahydrothiofenu ve formě hnědého oleje (R_£rovná se 0,56, chroraatografie na tenké vrstvě silikagelu, rozpouštědlo: ethylacetát— cyklohexan (objemový poměr 50:50).

b) Roztok 152 g diisopropylaminu v 500 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách přidá v průběhu 15 minut do 940 ml roztoku 1,6 M n-butyllithia v hexanu, který je ochlazený na —50 °C. Po 10 minutách míchání a následujícím ochlazení na — 70 °C se v průběhu 25 minut přidá po kapkách směs

62,5 g 2-pyridylmethanthiolu a 84 g 1-brom-3-chlorpropanu v roztoku v 1000 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom míchá po jednu a půl hodiny při teplotě —70 °C a potom se po 30 minut nechá teplota stoupat z —70 °C na +5 °C. Po přidání 2500 ml destilované vody se směs extrahuje dvakrát celkem 2500 ml etheru. Etherické extrakty se spojí, promývají třikrát celkem 7500 ml destilované vody, suší síranem sodným (bezvodým) a odpaří.

Takto se získá 75,5 g hnědého oleje, 68 g tohoto oleje se chromatografuje na 350 g silikagelu v koloně o průměru 4,6 cm. Sloupec se promývá postupně 10 000 ml methylenchloridu, 2000 ml směsi methylenchloridu a ethylacetátu (objemový poměr 95 : 5) a 1000 ml směsi methylenchloridu a ethylacetátu (objemový poměr 90:10), přičemž se postupně získají následující frakce: 1000 mililitrů (1), 330 ml (2), 670 ml (3) a 11 frakcí po 1000 ml (4 až 14). Frakce 3 až 14 se spojí a odpaří. Takto se získá 38 g 2-(2-pyridyl j tetrahydr othiof enu ve formě oleje.

2-pyridylmethanthiol je možno získat metodou popsanou v US patentu č. 951 848.

2-pyridylmethyl-3-chlorpropylsulfid je možno získat některým z následujících způsobů:

a) Do roztoku 2 g hydroxidu draselného v peletách (85 °/o) v 10 ml destilované vody udržovaného při teplotě okolo 20 °C se v průběhu 10 minut přidá 3,1 g 2-pyridylmethanthiolu. Po 10 minutách míchání se v průběhu 10 minut přidá 3,95 g l-brom-3-chlorpropanu.

Reakční směs se míchá 16 hodin při stejné teplotě a potom se přidá 50 ml methylenchloridu. Organická fáze se oddělí dakentací a potom promývá dvakrát v 100 ml celkově destilované vody, suší bezvodým síranem sodným a odpaří. Takto se získá 4,3 g červenohnědé tekutiny, která se chromatografuje na 11 g neutrálního kysličníku křemičitého, obsaženého v koloně o průměru

1,4 cm. Postupně se promývá 300 ml cyklohexanu, 100 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 99 : lj a 100 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 98:2), přičemž se získají frakce po 100 ml. Frakce 3 až 5 se spojí a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPaj při teplotě 40° Celsia. Takto se získá 2,7 g žluté tekutiny obsahující nerozpuštěnou část. Po přidání 25 ml etheru se rozpustná složka oddělí filtrací. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPaj při teplotě okolo 20 °C. Takto se získá 2,3 g 2-pyridylmethyl-3-chlorpropylsulfidu ve formě žluté čiré tekutiny (R_f = = 0,51, chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, rozpouštědlo: ethylacetát—cyklohexan v objemovém poměru 50:50).

b) Do roztoku 453 g dihydrochloridu 2- (2-pyridylmethyí jisothiomočoviny v 840 ml destilované vody, který se ochladí na 5 °C, se v průběhu 5 minut při teplotě nepřesahující 10 °C přidá roztok 151 g hydroxidu sodného v 342 ml destilované vody. Po ohřátí reakční směsi v průběhu 20 minut se na teplotu okolo 70 °C a po ochlazení na 3^CC se po kapkách přidá v průběhu 3 minut roztok 92,5 g hydroxidu sodného v 210 ml destilované vody. Po mícháni reakční směsi po dobu 5 minut při 10 °C se přidá 303 g 1-brom-3-chlorpropanu. Míchání se dále udržuje po 20 hodin při teplotě okolo 20 °C. Reakční směs se potom extrahuje čtyřikrát celkem 1100 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, promývají třikrát celkem 600 ml destilované vody a potom suší bezvodým síranem sodným. Po filtraci se získaný roztok vlije na 360 g neutrálního silikagelu, obsaženého v koloně o průměru 6 cm a potom se kolona promývá 2700 ml methylenchloridu. První frakce 600 ml se eliminuje a potom se získá druhá frakce 3200 ml, která se odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPaj při teplotě 20°C. Takto se získá 330 g 2-pyridylmethyl-3-chlorpropylsulfidu ve formě žluté tekutiny.

Dihydrochlorid 2- (2-pyridylmethyl) thiomcčoviny je možno získat následujícím způsobem:

Do 17,6 g thiomočoviny v suspenzi v 100 mililitrech vroucího ethanolu se po kapkách přidá v průběhu 15 minut 30 gramů hydrochlorid chlormethylpyridinu v roztoku v 100 mililitrech ethanolu při teplotě 60 °C. Var je udržován po 90 minut a potom se po ochlazení vzniklé krystaly filtrují, promývají dva228503 krát celkem 100 ml ethanolu a suší za sníženého tlaku (2,7 kPaj při teplotě okolo 20 °C v přítomnosti pelet hydroxidu draselného. Takto se získá 41,7 g dihydrochloridu 2-(2-pyridylmethyl)isothiomočoviny s teplotou tání rovnou 220 °C.

Hydrochlorid 2-chlormethylpyridinu může být získán metodou popsanou v NSR patentu č. 1 204 231.

Příklad 2

Do směsi 62.5 ml toluenu a 50 ml hexamethylfosfortriamidu (bezvodého), která je udržována pod dusíkovou atmosférou, se přidá 1,75 g lithia a potom po kapkách se přidává roztok 18,2 g diethylaminu v 12,5 ml hexamethylfosfortriamidu, přičemž teplota se udržuje na 22 ^CC. Směs se míchá po 16 hodin při teplotě okolo 20 °C. Takto se získá 146 ml tmavě červeného roztoku. 14,6 ml tohoto roztoku se ochladí na —55 °C. Do něho se přidá v průběhu 10 minut po kapkách roztok 3,3 g 2-(2-pyridyl jtetrahydrothiofenu v 20 ml směsi hexamethylfosfortriamidu a bezvodého tetrahydrofuranu (objemový poměr 47 : 53 j. Reakční směs se míchá po 10 minut a potom se po kapkách přidá v průběhu 10 minut při teplotě —60 °C roztok 3,3 g methylisokyanatanu v 10 ml stejné směsi hexamethylfosfortriamidu a tetrahydrofuranu. Po jedné hodině míchání při teplotě —60 ^CC a další hodině, v jejímž průběhu se teplota nechá vystoupit postupně na +5 °C se opatrně přidá do reakční směsi 100 ml destilované vody a potom se extrahuje 2x celkem 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promývají 3x celkem 300 ml destilované vody, suší síranem sodným a odpaří. 6 g odparku se rozpustí v 25 ml vroucího ethanolu a získaný roztok se uchovává po 16 hodin při teplotě okolo 5 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, promývají 2,5 ml ethanolu a potom dvakrát celkem 10 ml diisopropyloxidu. Po sušení za sníženého tlaku (2,7 kPaj při teplotě okolo 20 °C v přítomnosti hydroxidu draselného v peletách se získá 2,1 g N-methyl-[2-(2-pyridyl) -2-tetrahydrothienyl ] thiokarboxamidu, který má teplotu tání 131 °C.

Příklad 3

Roztok 23,5 g diisopropylaminu v 135 ml směsi hexamethylfosfortriamidu a bezvodého tetrahydrofuranu (objemový poměr 47 : 53 j se po kapkách přidá v průběhu 15 minut do 145 ml roztoku 1,6 M n-butyllithia v hexanu, který je ochlazen na —60 °C. Směs se míchá po 5 minut při teplotě okolo —60° Celsia a potom se v průběhu 15 minut přidá 33,3 g 2-(6-methyl-2-pyridyl jtetrahydrothiofenu v roztoku v 135 ml směsi hexamemethylfosfortriamidu a tetrahydrofuranu (bezvodého) (objemový poměr 47:53). Po 15 minutách míchání při teplotě okolo —65° Celsia se přidá 20,2 g methylisothiokyanatanu v roztoku v 135 ml směsi hexamethylfosfortriamidu a bezvodého tetrahydrofuranu (objemový poměr 47 : 53), a to v průběhu 30 minut při téže teplotě. Reakční směs se potom míchá po 45 minut při teplotě —78 °C a potom ještě po jednu hodinu, v průběhu které se nechá teplota postupně stoupnout na 0 °C. Reakční směs se vlije do 650 ml destilované vody, potom se extrahuje dvakrát celkem 650 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promývají třikrát celkem 600 ml destilované vody, suší bezvodým síranem sodným a odpaří. 42,5 g odparku se chromatografuje na 425 g neutrálního silikagelu, obsaženého v koloně o průměru 5 cm. Vymývá se postupně 1000 ml cyklohexanu, 1000 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 98 : 2], 1000 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 96 : 4), 4000 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 94:6) a 6000 ml směsi, cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 90 :10). Získají se frakce po 1000 ml.

Frakce 10 až 12 se spojí a odpaří, čímž se získá 17,6 g surové látky. Frakce 9 a 13 se také spojí a odpaří a získaný odparek, promytý dvakrát celkem 20 ml etheru se suší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20 °C, tím se získá 2,3 g látky, která se přidá k 17,6 g získaných předtím. Směs se rozpustí v 70 ml methylenchloridu. Přidá se 350 ml etheru a směs se udržuje po jednu hodinu při teplotě okolo 5 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací a promývají v 10 ml etheru, suší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20°C. Takto se získá

11,2 g čistší látky.

Filtrát se odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPaj při teplotě 40 °C a odparek se rozpustí v 20 ml methylenchloridu při teplotě 40 °C. Po přidání 120 ml etheru se ochladí na dobu 16 hodin na teplotu okolo 3 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací a promývají 10 ml etheru a suší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20 °C. Takto se získá 3,7 g látky, která se přidá k výše izolovaným

11,2 g. Směs se rozpustí v 70 ml vroucí směsi 1,2-dichlorethanu a etheru (objemový poměr 12 : 88) a filtrovaný roztok se uchovává po jednu hodinu při teplotě okolo 5 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, promývají 15 ml směsi 1,2-dichlorethanu a etheru (objemový poměr 12:88] a dvakrát celkem 30 ml diisopropyloxidu. Po sušení za sníženého tlaku (0,13 kPaj při teplotě 60 °C se získá 12 g N-methyl-[2-(6-methyl-2-pyridyl) -2-tetrahydrothienyl ] thiokarb oxamidu, který má teplotu tání 121 °C.

2- (6-methyl-2-pyridyl jtetrahydrothiofen se může získat následujícím způsobem:

Do 663 ml roztoku 1,6 M n-butyllithia v hexanu, ochlazeného na —60 °C se po kapkách přidá v průběhu 20 minut roztok 113 g diisopropylaminu v 380 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po pěti minutách míchání se přidá po kapkách v průběhu 16 minut při téže teplotě směs 55,4 g (6-methyl-2-pyridyljmethanthiolu á 58 g l-brom-3-chlorpropanu v roztoku v 760 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom míchá po dobu jedné a půl hodiny při teplotě —70° Cělsia a pak po jednu a půl hodiny, zatímco sě teplota nechá vystoupit z — 70 °C na zhruba 20 °C.

Po přidání 1300 ml destilované vody se srriěs extrahuje třikrát 2600 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promývají třikrát celkem 1500 ml destilované vody, suší síranem sodným a odpaří. Odparek (66,3 g) se chromatografuje na 330 g silikagelu obsaženého v koloně o průměru 4,5 cm. Sloupec še promývá 4500 ml cyklohexanu, 2000 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 98 : 2 ) a 200 ml směsi eyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 90:10], přičemž se získají frakce po 500 ml. Frakce 5 až 17 se spojí, odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 33,3 g 2-(6-methyl-2pýridyljtetrahydrothiofenu ve foríně žlutého olejé (R_f = 0,65, chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, rozpouštědlo: ethýlacetát a cyklohexan V objemovém poměru 50 : : 50).

(6-methyl-2-pyridyl)methanthiol je možno získat následujícím způsobem:

Do roztoku 37 g hydroxidu sodného v peletách v 140 ml destilované vody se přidá po kapkách v průběhu 15 minut roztok 114,7 g dihydrotíhlůridu 2- (6-methyl-2-pyridylmethyljisothiotnočoViný v 280 ml destilované vody, ochlazený na 15 °C. Reakční směs se zahřívá ha teplotu varu a potom se míchá pů 35 minut. PO ochlazení na 20 °C se reakční směs extrahuje třikrát celkem 480 ml etheru. Etherové extrakty se spdjí, promývají třikrát celkem 300 ml destilované vody, suší bežvodým Síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 30 °C.

Takto še získá 55,4 g (6-methyl-2-pyridyl)methanthiolu ve formě žlutého oleje.

Ďlhydrochlorld 2- (6-methyl-2-pyridýlmethyljisothiomočovihy je možno získat následujícím způsobem:

g hydrochloridu 2-chlormethyl-6-methylpyfidinu se rozpustí při teplotě 60 °C v 300 ml ethanolu a získaný roztok se po kapkách přidá do 47,5 g thiomočoviny v suspenzi v 300 ml vroucího ethanolu, a to v průběhu 5 minut. Var se udržuje pt> 90 minut a potom po ochlazení na 5 °C še vzniklé krystaly oddělí filtrací, promývají dvakrát celkem 100 ml ethanolu a potom 200 ml dlisopropýloxidu. Po sušení za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20 °C v přítomnosti hydroxidu sodného v peletách se získá lil,7 g dihyd rochlorid u 2- (6-methy 1-2-pyr idýlrhethyl)isothiómočOViny tající při 222 °C.

Hydrochlorid 2-chlormethyl-6-methýlpyridinu je možno získat podle metody popsané v NSR patentu č. 1 204 231.

Příklad 4

Do 213 ml roztoku 1,6 M n-butyllithia v hexanu, který se udržuje pod atmosférou argonu á je ochlazen na —50 °C a po kapkách přidá v průběhu 15 minut roztok 33,7 g diisopr opy laminu v 270 ml směsi hexámethýlfosfortriámidu a bezvodého ťetrahýdrofur&ňu (objemový poměr 47 : 53). Potom se v průběhu 24 minut a při teplotě mezi —50 a —55 °C přidá 45 g [2-(2-pyridyl)tetrahydrothiofenu v roztoku v 270 ml směsi hexamethylfosfortriamidu a bezvodého tetrahydrof uranu (objemový poměr 47:53). Po 15 minutách míchání při této teplotě se v průběhu 25 minut přidá při teplotě —50 °C 59,1 g ethylisothiokyánatanu v roztoku v 270 ml směsi hexamethylfosfortrlamidu a bezvodého tetrahydrofuranu (objemový poměr 47 : 53). Reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při —-55 °C a potom po jednu hodinu, během níž se nechá teplota postupně vystoupit na 20 °G. Reakční směs se potom vlije do 1350 mí destilované vody a potom extrahuje dvakrát celkem 1250 ml ethylacetátu. Extrakty še spojí, promývají třikrát celkem 3000 ml destilované vody, suší síranem sodným a Odpaří za sníženého tlaku (0,13 kPa), při teplotě 70 °C. Odparek (99 g] se rozpustí V 250 ml vroucího ethanolu a roztok, do kterého se přidá 0,5 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla á potům po ochlazení se uchovává po 2 hodiny při teplotě okolo 5 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací a promývají dvakrát celkem 30 ml ethanolu. Po sušení zá sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20 °C se získá 22,1 g látky, která še rozptlstí V 120 ml ethanolu, který má teplotu varu. Roztok, do kterého se přidá 0,5 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla a potom Se po ochlazení uchovává po 2 hodiny 30 minut při teplotě okolo 5 °C. Vzniklé krystaly se separují filtrací á promývají se dvakrát celkově Í2 ml éthanolu. Po sušení Zá sníženého tlaku (2,7 kPa] při teplotě okolo 20 °C se Získá 17,7 g látky, která se rozpustí v 83 ml vroucího ethanolu, Roztok, ke kterému Sé přidá 0,5 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla a potom se po ochlazení uchovává po 2 hodiny 30 minut při teplotě okolo 5 °C. Vzniklé krystaly se separují filtrací a promývají dvakrát celkově 10 ml ethanolu. Po sušení za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 60 °C se získá celkově 13,9 g N-ethyl-[2-(2-pyridyl)-2-tetr&hýdrothienyljthiokarboxamidu, tajícího při 96 °C.

Příklad 5

Postupuje se jako v příkladu 4, ale vychází se z 45 g 2-(2-pyridýl)tetrahydřothiofénu a 78 g h-butýlisothiokyanatánU, čímž se získá 120 g surového produktu. Ten se rozpustí v 700 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2 N a extrahuje dvakrát celkem 400 ml ethylacetátu. Vodný roztok Se neutralizuje přidáním uhličitanu sodného a extrahuje se dvakrát celkem 400 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promývají třikrát celkem 480 ml destilované vody, suší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPáj při teplotě 70 °C. Odparek (56 gj se chromatografuje na 560 g neutrálního silikagélu, obsaženého v koloně o průměru 5,2 cm. Vymývá se postupně 1000 ml cyklohexanu, 500 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 98 : 2), 500 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 96 : 4), 1000 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 90 : 10) a 4000 mililitrů směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 85 : 15), získají se 3 frakce po 1000 ml, 2 frakce po 500 ml a 3 frakce po 1000 ml. Frakce 4 až 6 se spojí a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPaj při teplotě 40° Celsia,

Odparek (43,4 gj se destiluje za sníženého tlaku (od 0,11 do 0,14 kPa) a izoluje se frakce s teplotou varu mezi 180 a 191 °C. Takto se získá 37,7 g oleje, který se chromatografuje na 770 g neutrálního silikagélu, obsaženého v koloně o průměru 5,7 cm. Promývá se postupně 16 litry cyklohexanu a 7 litry směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 95 : 5). Získá se 23 frakcí po 1000 ml. Frakce 21 až 23 se spojí a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 70 °C. 11 g odparku se destiluje za sníženého tlaku (0,08 kPa).

Takto se získá 7,7 g N-n-butyl-[2-(2-pyridyl j -2-tetrahydrothienyl ] thiokarboxamidu, které má teplotu varu mezi 178 a 183 °C.

Příklad 6

Do 170 ml roztoku 1,6 M n-butyllithia v hexanu, který má teplotu —60 °C a je udržován pod dusíkovou atmosférou se přidá po kapkách v průběhu 15 minut 145 ml směsi hexamethylfosfortrianiidu a bezvodého tetrahydrofuranu (objemový poměr 47 : 53). Potom se přidá v průběhu 15 minut roztok 45,5 g 2-(4-methyl-2-pyridyl)tetrahydrothiofenu v 145 mililitrech směsi hexamethylfosfortriamidu a bezvodého tetrahydrofuranu (objemový poměr 47 : 53). Po 15 minutách míchá při teplotě —60 °C se v průběhu 20 minut přidá při teplotě —60 °C 20 g methylisothiokyanatanu v roztoku v 145 ml směsi hexamethylfosfortriamidu a bezvodého tetrahydrofuranu (objemový poměr 47 : 53). Reakční směs se potom míchá po jednu hodinu pří teplotě okolo —65 °C a potom po 45 minut, zatímco se teplota nechá postupně vystoupit na + 5 °C. Potom se směs vlije do 730 ml destilované vody a extrahuje třikrát celkem 1430 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promývají třikrát cělketti 2250 ml destilované vody, suší bézvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 70 °C. Odparek (40,8 g) se rozpustí v 400 ml vroucího ethanolu a roztok, do něhož še přidá 0,5 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla a potom po ochlazení se uchovává po 1 hodinu 30 minut při teplotě okolo 0 °C. Vzniklé krystaly se separují filtrací, promývají 15 ml ethanolu a potom dvakrát celkem 60 ml diisopropyloxidu.

Po sušení za sníženého tlaku (2,7 kPaj při teplotě okolo 20 °C se získá 14 g látky, která se znovu rozpustí v 480 ml vroucí směsi ethanolu a acetoni.tr ilu (objemový poměr 94 : 6). Roztok, do kterého se přidá 0,5 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla a potom uchovává po ochlazení po dvě hodiny při teplotě okolo 5 °C. Vzniklé krystaly se separují filtrací, promývají 15 ml ethanolu a potom dvakrát celkem 30 ml diisopropyloxidu. Po sušení za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 60 °C se získá 12,3 g N-methyl-[2-(4-methyl-2-pyridy 1) -2-tetrahydrothienyl ] thiokarboxamidu, jehož teplota tání je rovna 181 °C.

2- (4-methyl-2-pyridyl ) tetrahydrothiofen může být získán metodou, která byla popsána v příkladu 1, pro výrobu 2-(2-pyridyl)tetrahydrothiofenu. Vychází-li se z 293 g (4-methyl-2-pyridyl)methylsulfidu a 3-chlorpropylsulfidu a z 234 g terc.butylanu draselného, získá se 177 g 2-(4-methyl-2-pyridyl)tetrahydrothiofenu ve formě hnědého oleje (Rf = 0,66, chromatografie na tenké vrstvě silikagélu, rozpouštědlo: ethylacetát a cyklohexan v objemovém poměru 50 : 50).

(4-methyl-2-pyridyl)methylsulfid a 3-chlorpropylsulfid je možno získat postupem podle příkladu 1 pro výrobu 2-pyridylmethylsulfidu a 3-chlorpropylsulfidu. Vychází-li se z 411 g dihydrochloridu 2- (4-methyl-2-pyridylmethyl)isothíomočoviny a 271 g l-brom-3-chlorpropanu, získá se 293 g (4-methyl-2-pyridyl)methylsulfidu a 3-chlorpropylsulfidu ve formě žlutého oleje (Rf = 0,60, chromatografie na tenké vrstvě silikagélu, rozpouštědlo: ethylacetát a cyklohexan v objemovém poměru 50 : 50).

Dihydrochlorid 2- (4-mthyl-2-pyridylmethyljisothiomočoviny je možno získat metodou popsanou v příkladu 1 pro výrobu dihydr ochlori du 2- (2-pyridylmethyl) isothiomočoviny. Vychází-li se z 376 g hydrochloridu 2-chlormethyl-4-methylpyridinu a 185 g thiomočoviny, získá se 411 g dihydrochloridu 2- (4-methyl-2-pyridylmethyl) isothiomočoviny, tající při 220 °C.

Hydrochlorid 2-chlormethyl-4-methylpyridinu je možno získat pomocí metody, kterou popsali W. Mathes a H. Schuly, Angew. Chem. Intern. Ed. 2, 144 (1963).

Příklad 7

Postupuje-li se podle příkladu 6, ale vychází-li se z 26 g 2-(5-methyl-2-pyridyl)tetrahydrothiofenu a 11,4 g methylisothiokyanatanu, získá se 33 g surové látky, částečně krystalizované, která se promývá dvakrát 300 ml diisopropyloxidu. Po sušení za atmosférického tlaku při teplotě okolo 20 °C se získá 19 g látky, která se rozpustí v 120 ml vroucího ethanolu. Po filtraci za tepla se roztok uchovává po 15 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom po jednu hodinu při teplotě okolo 0 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, promývají se 15 ml ethanolu a potom dvakrát celkem 60 ml diisopropyloidu, a suší se za sníženého tlaku (2,7 kPa), při teplotě okolo 20 °C. Získaná látka (8,4 gj se chromatografuje na 88 g kysličníku křemičitého obsaženého v koloně o průměru 3 cm. Vymývá se postupně 300 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 95 : 5), 300 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 90 : 10), 300 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 85 :15], 300 mililitrů směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 80 : 20] a nakonec 1500 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 75 : 25). Získají se frakce po 300 ml. Frakce 5 až 9 se spojí a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný odparek (7,8 gj se rozpustí v 32 ml vroucího ethanollu a roztok, do něhož se přidá 0,1 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla a potom se po ochlazení uchovává po jednu hodinu při teplotě okolo 5 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací a promývají dvakrát celkem 4 ml ethanolu.

Po sušení za sníženého tlaku (0,13 kPa] při teplotě 55 °C se získá 6,2 g N-methyl-[2- (5-methyl-2-pyr idyl j -2-tetrahydr othienyl ] -thiokarboxamidu, který má teplotu tání 134 ° Celsia.

2- (5-methyl-2-pyridyl jtetrahydrothiofen je možno získat metodou popsanou v příkladu 1 pro výrobu 2-(2-pyridyl jtetrahydrothiofenu. Vychází-li se z 110,3 g 5-methyl-2-pyridylmethylsulfidu a 3-chlorpropylsulfidu a z 89 g terc.butylanu draselného, získá se 74,7 g 2- (5-methyl-2-pyridyl) tetrahydrothiofenu ve formě hnědého oleje (R_f = 0,65, chromatografie na tenké vrstvě silikagélu, rozpouštědlo: ethylacetát a cyklohexan v objemovém poměru 50 : 50).

(5-methyl-2-pyr idyl jmethy lsulf id a 3-chlorpropansulfid je možno získat postupem podle příkladu 1, pro výrobu 2-pyridylmethylsulfidu a 3-chlorpropylsulfidu. Vychází-li se z 160 g dihydrochloridu 2-(5-methyl-2-pyridylmethyljisothiomočoviny a 106 g 1-brom-3-chlorpropanu, získá se 110,3 g (5-methyl-2-pyridyl jmethylsulfidu a 3-chlorpropylsulfidu ve formě žlutého oleje (R_f = 0,60, rozpouštědlo: ethylacetát a cyklohexan v objemovém poměru 50 : 50).

Dihy drochlorid 2- (5-methyl-2-pyr Idylmethyl)isothiomočoviny je možno získat metodou popsanou v příkladě 1 pro výrobu dihydrochloridu 2- (2-pyridylmethyl jisothiomočo viny. Vychází-li se z 170 g hydrochloridu 2-chlormethyl-5-methylpyridinu a 86 g thiomočoviny, získá se 160 g dihydrochloridu 2- (5-methyl-2-pyridylmethyl) isothlomočoviny.

Hydrochlorid 2-chlormethyl-5-methylpyridinu je možno získat postupem popsaným R.

Nicolettim a M. L. Forcellesem v Gazz. Chim. Ital. 97, 148 (1967).

Příklad 8

Postupuje se podle příkladu 6, ale vychází se z 14,4 g 2-(4-n-butyl-2-pyridyl jtetrahydrothiofenu a 65 ml roztoku 1,6 M n-butyllithia v hexanu, získá se 24 g látky, která se chromatografuje na 250 g neutrálního silikagélu obsaženého v koloně o průměru 4 cm. Vymývá se postupně 600 ml cyklohexanu, 1500 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 97 : 3), 1000 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 95 : 5), 600 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 92 : 8) a 8000 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 90 : 10). Získají se 1 frakce 600 ml a 22 frakcí po 500 ml. Frakce 16 až 23 se spojí a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa), při teplotě 70 °C. Získaný odparek (9,7 gj se rozpustí v 45 ml vroucího ethanolu a roztok, do kterého se přidá 0,1 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla a potom po ochlazení se uchovává po jednu hodinu při teplotě okolo 0 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, promývají 5 ml ethanolu a suší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20 °C. Získaná látka (6,3 g) se rozpustí v 25 ml vroucího ethanolu a roztok, do kterého se přidá 0,1 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla a potom po ochlazení se uchovává po jednu hodinu při teplotě okolo 0 °C. Vzwklé krystaly se oddělí filtrací, promývají 3 ml ethanolu a suší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20 °C. Získaná látka (5,4 g] se rozpustí v 85 ml vroucího diisopropyloxidu a roztok, do kterého se přidá 0,1 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla a potom se po ochlazení uchovává po 35 minut při teplotě okolo 5 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, promývají dvakrát celkem 24 ml diisopropyloxidu a suší za sníženého tlaku (0,13 kPa] při teplotě 45 °C.

Takto se získá 4,2 g 2-(4-n-butyl-2-pyridylj-2-methylaminotIrokarbonyltetrahydrothiofenu tajícího při 102 °C.

2- (4-n-butyl-2-pyridyl)tetrahydrothiofen je možno získat postupem popsaným v příkladě 1 k výrobě 2-(2-pyridyl) tetrahydrothiof enu: Vychází-li se z 22,9 g (4-n-butyl-2-pyridyl jmethylsulfidu a 3-chlorpropylsulfidu, získá se 14,4 g 2-(4-n-butyl-2-pyridyl)tetrahydrothiofenu ve formě hnědého oleje (R_f = 0,64, chromatografie na tenké vrstvě silikagélu, rozpouštědlo: ethylacetát a cyklohexan v objemovém poměru 50 : 50 j.

(4-n-butyl-l-pyridyl)methylsulfid a 3-chlorpropylsulfid je možno získat postupem podle příkladu 1 pro výrobu 2-pyridylmethylsulfidu a 3-chlorpropylsulfidu. Vychází se z

28,3 g dihydrochloridu 2-(4-n-butyl-2-pyridylmethyljisothiomočoviny a 16,1 g 1-brom-3-chlorpropanu a získá se 22,9 g (4-n-butyl-2-pyridyljmethylsulfidu a 3-chlorpropylsulfidu ve formě žluté tekutiny (R_f = 0,60, chromatografie na tenké vrstvě silikagélu, rozpouštědlo: ethylacetát a cyklohexan v objemovém poměru 50: 50).

Dihydrochlorid 2- (4-n-butyl-2-pyridylmethyljisothiomočoviny je možno získat podle metody popsané v příkladě 1 pro výrobu dihydrochloridu 2- (2-pyridylmethyl) isothiomoěoviny. Vychází se z 26,9 g hydrochloridu 4-n-butyl-2-chlormethylpyridinu a 11,3 g thiomočoviny, získá se 26,4 g dihydrochloridu 2- (4-n-butyl-2-pyridylmethyl) isothiomočoviny, teplota tání 209 °C.

Hydrochlorid 4-n-butyl-2-chlormethylpyridinu je možno získat následujícím způsobem:

28,9 g 4-n-butyl-2-hydroxymethylpyridinu se po kapkách přidá v průběhu 12 minut k 64 g thienylchloridu, zatímco teplota se nechá postupně vzrůstat na 65 °C. Reakční směs se potom míchá po 4 hodiny při teplotě zpětného toku a potom se odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 75 °C. Získaný odparek (45 g) se vyjme opatrně 350 ml destilované vody a extrahuje dvakrát celkem 250 mililitry ethyletheru. Vodný roztok se alkalizuje 135 ml 2 N hydroxidu sodného a extrahuje 200 ml ethyletheru. Roztok se suší síranem sodným, filtruje, přidá se 100 ml ethanolu a 3 N kyseliny chlorovodíkové a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 70 °C.

Tímto způsobem se získá 26,9 g hydrochloridu 4-n-butyl-2-chlormethylpyridinu, jehož teplota tání je rovna 95 °C.

4-n-butyl-2-hydroxymethylpyridin je mož18 no získat metodou, kterou popsal F. Aréna a kol., II Farmaco Ed. Sc. 33 (5) 324 (1978).

Obdobným způsobem lze získat sloučeniny z následujících příkladů:

Příklad 9

N-n-heptyl-2- (2-pyridyl) -2-tetrahydrothiofenkarbothioamid jako kalná žlutá kapalina (R_f ~ 0,40 chromatografie na desce silikagelu, rozpouštědlo: cyklohexan a ethylacetát v objemovém poměru 80 : 20).

Příklad 10

N-n-dodecyl-2- (2-pyridyl) -2-tetrahydrothiofenkarbothioamid o teplotě tání 60 °C.

Příklad 11

N-benzyl-2- (2-pyridyl) -2-tetrahydr othiofenkarbothioamid o teplotě tání 71 °C.

Příklad 12

2-N-hydroxyethyl-2- (2-pyridyl) -2-tetrahydrothiofenkarbothioamid o teplotě tání 132 °C.

Příklad 13

2-N,N-dimethylaminoethyl-2- (2-pyridyl) -2-tetrahydrothiofenkarbothioamid o teplotě tání 138 °C.

Claims

PŘEDMĚT

1. Způsob výroby nových derivátů 2-(2-pyridyljtetrahydrothiofenu obecného vzorce I vynalezu kde

R představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku,

R2 znamená atom vodíku, jakož i solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se působí organolithným derivátem na 2-(2-pyridyl)tetrahydrothiofen obecného vzorce II, (It) ve kterém

R má význam uvedený výše a pak isothiokyanatanem obecného vzorce III

Ri—N = C = S (ΙΠ) ve kterém

Ri má výše uvedený význam, získaný produkt se izoluje a popřípadě přemění na adiční sůl s dusíkatou bází, sůl s kovem nebo adiční sůl s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje atom vodíku a Ri představuje alky228508 lový zbytek substituovaný hydroxyskupinou nebo alkylaminoskupinou, vyznačující se tím, že se isothiokyanatan obecného vzorce

Rl—N = C = S po připojení labilní ochranné skupiny na hydroxyskupinu nebo alkylaminoskupinu nechá reagovat s 2-(2-pyridyl)tetrahydrothiofenem a po ukončení reakce se ochranná skupina eluminuje, získaná látka se izoluje a v případě potřeby přemění na adiční sůl s kyselinou.

3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu derivátů 2-(2-pyridyljtetrahydrothiofenu obecného vzorce I, ve kterém R představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, R2 představuje atom vodíku a Ri představuje alkylový zbytek, obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, vyznačující se tím, že na derivát 2-(2-pyridyl)tetrahydrothíofenu obecného vzorce II, ve kterém R má význam definovaný v bodě 1, se působí organolithným derivátem a potom isothiokyanatanem obecného vzorce

Rl—N - C = S ve kterém

Ri má význam uvedený v bodě 1 a získaná látka se izoluje.