CS228508B2

CS228508B2 - Method for the production of 2-/2-pyridyl/tetrahydrothiophene derivates

Info

Publication number: CS228508B2
Application number: CS802244A
Authority: CS
Inventors: Jean Claude Aloup; Jean Bouchaudon; Daniel Farge; Claude James
Original assignee: Rhone Poulenc Ind
Priority date: 1979-03-30
Filing date: 1980-03-31
Publication date: 1984-05-14

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 2- (2-pyridyl) tetrahydr othiof enu obecného vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of novel 2- (2-pyridyl) tetrahydrothiophene derivatives of the general formula I

kdewhere

R představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku,R represents a hydrogen atom or an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms,

Ri znamená alkylový zbytek o 1 až 15 atomech uhlíku, který je popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou, jejichž alkylové části obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, karboxyskupinu nebo alkyloxykarbonyl, jehož alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku,R 1 represents an alkyl radical having 1 to 15 carbon atoms optionally substituted by hydroxy, alkylamino or dialkylamino having alkyl moieties having 1 to 4 carbon atoms, phenyl, carboxy or alkyloxycarbonyl having an alkyl moiety having 1 to 4 carbon atoms,

Rz znamená atom vodíku, jakož i soli těchto sloučenin, vyznačujícího se tím, že se působí organolithným derivátem na 2-(2-pyridyl Jtetrahydrothiofen obecného vzorce IIR2 represents a hydrogen atom as well as the salts of these compounds, characterized in that 2- (2-pyridyl) -tetrahydrothiophene of formula II is treated with an organolithium derivative

ve kterémin which

R má význam uvedený výše, a pak isothiokyanátem obecného vzorce IIIR is as defined above and then isothiocyanate of formula III

Rl—N=C=S (III) ve kterémR1-N = C = S (III) in which

Rl má odpovídající význam.R1 has the corresponding meaning.

Alkylové zbytky mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.The alkyl radicals may be straight or branched.

Reakce se obvykle provádí v bezvodém organickém rozpouštědle jako je hexamethylfosfortriamid s přídavkem etheru, jako je například tetrahydrofuran při teplotě v rozmezí od —80 do —40 °C.The reaction is usually carried out in an anhydrous organic solvent such as hexamethylphosphoric triamide with addition of an ether such as tetrahydrofuran at a temperature in the range of -80 to -40 ° C.

V případě, že Ri představuje alkylový zbytek obsahující od 1 do 15 atomů uhlíku, substituovaný alkylaminoskupinou nebo hydroxyskupinou musí být aminoskupina alkylaminoskupiny a skupina alkoholová chráněna a po provedení reakce na tetrahydrothiofenu obecného vzorce II uvolněna. Zavedení ochranné skupiny i její odštěpení mohou být prováděny kteroukoliv známou metodou, která nemá vliv na zbytek molekuly.In the case where R 1 is an alkyl radical containing from 1 to 15 carbon atoms substituted by an alkylamino or hydroxy group, the amino group of the alkylamino group and the alcohol group must be protected and released after reaction to the tetrahydrothiophene of formula II. The introduction of the protecting group and its cleavage can be carried out by any known method that does not affect the rest of the molecule.

Jako příklad pro aminoskupinu je možno uvést ochrannou skupinu benzylovou nebo benzyloxykarbonylovou s následným uvolněním ochranné skupiny hydrogenolýzou v přítomnosti paládia na uhlí nebo ochranu zbytkem terc.butoxykárbonylovým nebo tritylovým s následným uvolněním ochranné skupiny acidolýzou v bezvodém prostředí.An example of an amino group is benzyl or benzyloxycarbonyl, followed by deprotection by hydrogenolysis in the presence of palladium on carbon, or protection with a tert-butoxycarbonyl or trityl radical followed by acidolysis in an anhydrous medium.

Jako příklad pro alkoholovou skupinu je možno uvést ochranu zbytkem tetrahydropyranylovým nebo terc.butylovým s následným uvolněním ochranné skupiny acidolýzou v bezvodém prostředí.An example for an alcohol group is protection by tetrahydropyranyl or tert-butyl radicals followed by release of the protecting group by acidolysis in an anhydrous medium.

Organolithné deriváty, které jsou obzvláště výhodné, Jsou s výhodou alkyllithiové deriváty jako je například butyllithium nebo isopropyllithium, fenylllthium nebo dialkylamidy lithia jako je diethylamid lithia nebo diisopropylamid lithia.Organolithium derivatives which are particularly preferred are preferably alkyllithium derivatives such as butyllithium or isopropyllithium, phenyllthium or lithium dialkylamides such as lithium diethylamide or lithium diisopropylamide.

2- (^-pyr idyl) tetrahydr othiof en obecného vzorce II může být získán některou z následujících metod:2- (β-Pyridyl) tetrahydrothiophene of formula II may be obtained by any of the following methods:

1. cyklizací pomocí organické báze, jako je alkalický alkoholát, kterou se cyklizuje derivát pyridinu obecného vzorce III (IIIJ ve kterém1. cyclization with an organic base, such as an alkali alcoholate, to cyclize the pyridine derivative of formula III (IIIJ) wherein:

R má význam uvedený výše aR is as defined above and

X představuje atom halogenu nebo zbytek aktivního esteru, s výhodou atom chloru nebo bromu nebo mesyloxyskupinu nebo tosylskupinu.X is a halogen atom or an active ester residue, preferably a chlorine or bromine atom, or a mesyloxy or tosyl group.

Reakce se provádí v organickém bezvodém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo hexamethylfosfortriamid nebo směsi těchto rozpouštědel, při teplotě 25 °C. Jako organická báze se s výhodou používá terc.butyiát draselný.The reaction is carried out in an organic anhydrous solvent such as tetrahydrofuran or hexamethylphosphoric triamide or a mixture of these solvents at 25 ° C. Potassium tert-butyrate is preferably used as the organic base.

Deriváty pyridinu obecného vzorce IV mohou být získány alkalickou hydrolýzou, s výhodou pomocí vodného roztoku alkalického hydroxidu, jako je například hydroxid sodný, soli isothiomočoviny obecného vzorce V ve kterémThe pyridine derivatives of formula (IV) may be obtained by alkaline hydrolysis, preferably with an aqueous solution of an alkali hydroxide such as sodium hydroxide, an isothiourea salt of formula (V) in which:

R má význam uvedený výše, při teplotě mezi 50 °C a teplotou varu reakční směsi, následným působením sloučeniny obecného vzorce VIR is as defined above, at a temperature between 50 ° C and the boiling point of the reaction mixture, followed by treatment with a compound of formula VI

X—(CH₂)3—Z (VI) ve kterém symbolyX - (CH ₂ ) 3 - Z (VI) wherein the symbols

X, stejné nebo různé, představují každý atom vodíku nebo zbytek aktivního esteru, s výhodou atom chloru nebo bromu nebo mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu, . p.ři teplotě 20 °C v přítomnosti alkalického hydroxidu, jako je například hydroxid sodný.X, the same or different, each represents a hydrogen atom or an active ester residue, preferably a chlorine or bromine atom, or a mesyloxy or tosyloxy group. at 20 ° C in the presence of an alkali hydroxide such as sodium hydroxide.

je možné získat jako meziprodukt derivát pyridinu obecného vzorce VIIit is possible to obtain as an intermediate a pyridine derivative of the general formula VII

( VIIJ ve kterém(VIIJ in which

R má význam uvedený výše, který pochází z alkalické hydrolýzy isothiomočoviny obecného vzorce V, poté nechat reagovat látku obecného vzorce VI v přítomnosti alkalického hydroxidu, jako je hydroxid sodný.R is as defined above, which is derived from the alkaline hydrolysis of the isothiourea of formula V, then reacting the compound of formula VI in the presence of an alkali hydroxide such as sodium hydroxide.

Isothiomočovina obecného vzorce V ve formě soli, jako je například dihydrochlorid, může být získána působením thiomočoviny na derivát pyridinu obecného vzorce VIII r-Λ—^CW₂-X/ (Vlil) ve kterémIsothiourea of formula V in salt form, such as dihydrochloride, can be obtained by reacting thiourea pyridine derivative of the formula VIII ^R-C Λ- W ₂ -X / (VIII) wherein

R má význam uvedený výše aR is as defined above and

Xi představuje atom vodíku, s výhodou atom chloru nebo bromu, popřípadě ve formě soli, jako je například halogenhydrát, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle jako je alkohol (ethanolj při teplotě zpětného toku reakční směsi.X 1 represents a hydrogen atom, preferably a chlorine or bromine atom, optionally in the form of a salt, such as a halohydrate, in an organic solvent such as an alcohol (ethanol) at the reflux temperature of the reaction mixture.

Deriváty pyridinu obecného vzorce X mohou být získány podle metody, kterou popsali W. Mathes a H. Schuly, Angew. Chem. Intern. Ed. 2, 144 (1963).The pyridine derivatives of formula X can be obtained according to the method of W. Mathes and H. Schuly, Angew. Chem. Intern. Ed. 2, 144 (1963).

2. Působením sloučeniny obecného vzorce2. Treatment of a compound of formula

VIII na derivát pyridinu obecného vzorce IX.VIII to the pyridine derivative of the general formula IX.

Reakce se provádí obvykle v organickém bezvodém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran v přítomnosti dostatečného množstvíThe reaction is usually carried out in an organic anhydrous solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a sufficient amount

NH, (VíNH, (See

organolithné sloučeniny jako je alkyllithium a/nebo dialkylamidlithium při teplotě v rozmezí od —80 do —40 ^CC.organolithium compounds such as alkyllithium and / or dialkylamidithium at temperatures ranging from -80 to -40 ^° C.

Nové sloučeniny obecného vzorce I mohou být v případě potřeby čištěny známými metodami, jako je krystalizace, chromatografie nebo postupná extrakce v kyselém a potom bazickém prostředí.If desired, the novel compounds of the formula I can be purified by known methods, such as crystallization, chromatography or sequential extraction in an acidic and then basic medium.

Nové sloučeniny obecného vzorce I (ve kterém alespoň symbol Ri představuje alkylový zbytek, substituovaný karboxyskupinou nebo zbytkem s obsahem aminoskupiny] mohou být v případě potřeby přeměněny v sůl s kovem nebo v adiční sůl s dusíkatou bází nebo s kyselinou použitím známých metod. Mohou být přeměněny v adiční sůl s kyselinou reakcí s kyselinou v organickém rozpouštědle, jako je například alkohol, keton, ether nebo chlorované rozpouštědlo. Soli s kovy nebo dusíkatými bázemi mohou být získány působením hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, amoniaku nebo dusíkaté báze na sloučeniny obecného vzorce I ve vodném rozpouštědle, jako je alkohol, keton, ether nebo voda. Vzniklá sůl krystalizuje, popřípadně po koncentraci svého roztoku, oddělí se filtrací nebo dekantací.The novel compounds of the formula I (in which at least R @ 1 represents an alkyl radical, substituted by carboxy or amino-containing radical) can, if desired, be converted into a metal salt or a nitrogen base or acid addition salt using known methods. an acid addition salt by reaction with an acid in an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a chlorinated solvent The metal or nitrogen base salts may be obtained by treating the compounds of the formula with alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, ammonia or nitrogen base. Even in an aqueous solvent such as an alcohol, ketone, ether or water, the resulting salt crystallizes, optionally after concentration of its solution, by filtration or decantation.

Nové sloučeniny podle vynálezu stejně tak jako jejich soli mají obzvláště dobré farmaceutické vlastnosti spojené s malou toxicitou. Vykazují pozoruhodné účinky antisekreční a protlvředové. Tyto byly prokázány pokusy s krysami při dávkách mezi 1 a 100 mg/kg cestou perorální, především technikou, kterou popsal Rossi a kol., C. R. Soc. Biol., 150, 2124 (1956), a Shay a kol., Gastroenterology, 5, 43 (1945).The novel compounds of the invention as well as their salts have particularly good pharmaceutical properties associated with low toxicity. They show remarkable antisecretory and anti-ulcer effects. These have been demonstrated in experiments with rats at doses between 1 and 100 mg / kg via the oral route, particularly the technique described by Rossi et al., C. R. Soc. Biol., 150, 2124 (1956), and Shay et al., Gastroenterology, 5, 43 (1945).

Toxická dávka (DLso) myší je obecně vyšší než 300 mg/kg při podávání perorálně.The toxic dose (DL 50) of mice is generally greater than 300 mg / kg when administered orally.

Při terapeutickém využívání sloučenin podle vynálezu je možné nové sloučeniny obecného vzorce I používat buď přímo, nebo v případě potřeby ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí, to jest solí, které jsou při podávaných dávkách netoxické.In the therapeutic use of the compounds of the invention, the novel compounds of formula (I) may be used either directly or, if desired, in the form of their pharmaceutically acceptable salts, i.e. salts which are nontoxic at the doses administered.

Jako příklad farmaceuticky přijatelných solí je možno uvést soli s alkalickými kovy (jako například soli draselné, sodné nebo lithné) nebo soli s kovy alkalických zemin, amonné soli, soli s dusíkatými bázemi (ethanolamin, lysin) a adiční soli s anorganickými kyselinami (jako například chloridy, sírany, dusičnany, fosforečnany) nebo organickými (například octany, propionany, jantarany, benzoany, fumarany, maleinany, methansulfonany, isothionany, theofyllinoctany, salicylany, fenolftaleinany, methylen-bis-jS-oxynaftonany) nebo substituční deriváty těchto sloučenin.Examples of pharmaceutically acceptable salts include alkali metal salts (such as potassium, sodium or lithium salts) or alkaline earth metal salts, ammonium salts, salts with nitrogen bases (ethanolamine, lysine), and inorganic acid addition salts (such as chlorides, sulfates, nitrates, phosphates) or organic (for example, acetates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maleicans, methanesulfonates, isothionates, theophylline acetates, salicylanes, phenolphthaleinates, methylene-bis-β-oxynaphthonates) or substitution derivatives thereof.

Obzvláště dobré vlastnosti mají sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, R2 představuje atom vodíku a Ri představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, který obsa8 huje od 1 do 4 atomů uhlíku a není substituován.Particularly good properties have compounds of formula I wherein R is hydrogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms, R2 is hydrogen and R1 is hydrogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms and is not substituted.

Především mají dobré vlastnosti ty z uvedených sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R představuje atom vodíku nebo alkylový zbytek, obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, R2 představuje atom vodíku a Ri představuje methyl nebo atom vodíku, a z nich zejména N-methyl-[2-(2-pyridyl)tetrahydr othiof en ] thiokarboxamid.In particular, those compounds of the formula I in which R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms, R 2 represents a hydrogen atom and R 1 represents a methyl or hydrogen atom, and in particular N-methyl- 2- (2-pyridyl) tetrahydrothiophene] thiocarboxamide.

Následující příklady, které ilustrují předmět vynálezu, aniž by jej omezovaly, ukazují, jak je možno provádět postup podle vynálezu.The following examples, which illustrate the invention without limiting it, show how the process according to the invention can be carried out.

V následujících příkladech byly chromatografie prováděny na S1O2 o rozměru zrn 0,063 až 0,20 mm a na kysličníku hlinitém s granulometrií 0,25 až 0,15 mm.In the following examples, the chromatographies were performed on SiO 2 with a grain size of 0.063-0.20 mm and on alumina with a particle size of 0.25-0.15 mm.

Příklad 1Example 1

Roztok 22,5 g diisopropylaminu v 182 ml směsi hexamethylfosfortriamidu a tetrahydrofuranu v objemovém poměru 47 :53 se po kapkách přidají v průběhu 14 minut do 142 ml roztoku 1,6 M n-butyllithia v hexanu, ochlazeného na teplotu —55 °C. Směs se míchá po dobu 5 minut při teplotě okolo —60 °C a potom se v průběhu 13 minut přidá 30 g 2-(2-pyridyl)tetrahydrothiofenu v roztoku v 182 ml směsi hexamethylfosfortriamidu a bezvodého tetrahydrofuranu (objemový poměr 47 : 53). Po 7 minutách míchání při teplotě —65 °C se v průběhu 13 minut přidá při teplotě okolo —60 °C 16,8 g methylisothiokyanatanu v roztoku v 90 ml směsi hexamethylfosfortriamidu a bezvodého tetrahydrofuranu (objemový poměr 47:53). Reakční směs se potom míchá po dobu 1 hodiny při téže teplotě a potom se teplota nechá vystoupit po dobu jedné hodiny postupně na +5 °C. Po přidání 900 ml destilované vody se reakční směs extrahuje dvakrát celkem 900 ml octanu ethylnatého. Organické extrakty se spojí a promývají třikrát celkem 2700 ml destilované vody. Potom se suší síranem sodným a odpaří. Odparek (43 gj se rozpustí v 180 ml vroucího ethanolu. Po filtraci za tepla se roztok udržuje po 24 hodin při teplotě okolo 4 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, promývají 10 ml ethanolu a potom dvakrát celkem 30 ml diisopropyloxidu a suší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20 °C v přítomnosti pelet hydroxidu draselného.A solution of 22.5 g of diisopropylamine in 182 ml of a 47: 53 mixture of hexamethylphosphoric triamide and tetrahydrofuran was added dropwise to 142 ml of a solution of 1.6 M n-butyllithium in hexane cooled to -55 ° C over 14 minutes. The mixture is stirred for 5 minutes at a temperature of about -60 ° C and then 30 g of 2- (2-pyridyl) tetrahydrothiophene in solution in 182 ml of a mixture of hexamethylphosphoric triamide and anhydrous tetrahydrofuran (47: 53 by volume) is added over 13 minutes. After stirring at -65 ° C for 7 minutes, 16.8 g of methyl isothiocyanate in solution in 90 ml of a mixture of hexamethylphosphoric triamide and anhydrous tetrahydrofuran (47:53 by volume ratio) was added over 13 minutes at a temperature of about -60 ° C. The reaction mixture is then stirred for 1 hour at the same temperature and then the temperature is allowed to rise gradually to + 5 ° C over one hour. After adding 900 ml of distilled water, the reaction mixture is extracted twice with a total of 900 ml of ethyl acetate. The organic extracts were combined and washed three times with a total of 2700 mL of distilled water. It is then dried over sodium sulphate and evaporated. The residue (43 g) is dissolved in 180 ml of boiling ethanol. After hot filtration, the solution is kept at about 4 DEG C. for 24 hours. The crystals formed are collected by filtration, washed with 10 ml of ethanol and then twice with 30 ml of diisopropyloxide. pressure (2.7 kPa) at about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide pellets.

Takto získaná látka (12,5 g), ke které se přidají 1,9 g látky, připravené za stejných podmínek, se rozpustí v 95 ml vroucího ethanolu a roztok, do něhož se přidá 1 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla a potom po ochlazení uchovává po jednu hodinu při teplotě okolo 5 ^CC.The substance thus obtained (12.5 g), to which 1.9 g of a substance prepared under the same conditions was added, was dissolved in 95 ml of boiling ethanol and the solution to which 1 g of activated carbon was added was filtered while hot and then after cooling, store for one hour at a temperature of about 5 ^° C.

Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, promývají 10 ml ethanolu a potom dvakrát celkem ml diisopropyloxidu.The crystals formed are collected by filtration, washed with 10 ml of ethanol and then twice with a total of 1 ml of diisopropyl oxide.

Po sušení za sníženého tlaku (0,13 kPaj při teplotě 55 °C se získá 12,5 g N-methyl- [ 2- (2-pyridylj -2-tetrahydr othienyl ] thiokarboxamidu, tajícího při teplotě 131 °C.After drying under reduced pressure (0.13 kPaj at 55 ° C), 12.5 g of N-methyl- [2- (2-pyridyl) -2-tetrahydrothienyl] thiocarboxamide, melting at 131 ° C, is obtained.

2- (2-pyridyl Jtetrahydrothiofen je možno získat některým z následujících způsobů:2- (2-pyridyl) tetrahydro-thiophene can be obtained by any of the following methods:

a) 330 g 2-pyridylmethyl-3-chlorpropylsulfidu v roztoku v 400 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá po kapkách v průběhu 20 minut a při teplotě okolo 25 °C do roztoku 283 g terc.butylamu draselného ve směsi 428 ml hexamethylfosfortriamidu a 2300 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po míchání po dobu jedné hodiny se reakční směs přidá do směsi 4200 ml destilované vody a 2500 mililitrů etheru. Po dekantaci se vodná fáze znovu extrahuje 1700 ml etheru. Etherové extrakty se spojí a promývají třikrát celkově 12 600 ml destilované vody, suší se hezvodým síranem sodným a odpaří.(a) 330 g of 2-pyridylmethyl-3-chloropropylsulphide in solution in 400 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise over a period of 20 minutes at a temperature of about 25 ° C to a solution of 283 g of potassium tert.-butylamide in a mixture of 428 ml of hexamethylphosphoric triamide; tetrahydrofuran. After stirring for one hour, the reaction mixture was added to a mixture of 4200 mL of distilled water and 2500 mL of ether. After decantation, the aqueous phase is extracted again with 1700 ml of ether. The ether extracts were combined and washed three times with a total of 12,600 ml of distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated.

Takto se získá 189 g 2-(2-pyridyljtetrahydrothiofenu ve formě hnědého oleje (R_£rovná se 0,56, chroraatografie na tenké vrstvě silikagelu, rozpouštědlo: ethylacetát— cyklohexan (objemový poměr 50:50).189 g of 2- (2-pyridyl) tetrahydro-thiophene are thus obtained in the form of a brown oil ( _Rf = 0.56, silica gel thin layer chromatography, solvent: ethyl acetate-cyclohexane (50:50 by volume).

b) Roztok 152 g diisopropylaminu v 500 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách přidá v průběhu 15 minut do 940 ml roztoku 1,6 M n-butyllithia v hexanu, který je ochlazený na —50 °C. Po 10 minutách míchání a následujícím ochlazení na — 70 °C se v průběhu 25 minut přidá po kapkách směsb) A solution of 152 g of diisopropylamine in 500 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise over 15 minutes to 940 ml of a solution of 1.6 M n-butyllithium in hexane cooled to -50 ° C. After stirring for 10 minutes followed by cooling to -70 ° C, the mixture was added dropwise over 25 minutes

62,5 g 2-pyridylmethanthiolu a 84 g 1-brom-3-chlorpropanu v roztoku v 1000 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom míchá po jednu a půl hodiny při teplotě —70 °C a potom se po 30 minut nechá teplota stoupat z —70 °C na +5 °C. Po přidání 2500 ml destilované vody se směs extrahuje dvakrát celkem 2500 ml etheru. Etherické extrakty se spojí, promývají třikrát celkem 7500 ml destilované vody, suší síranem sodným (bezvodým) a odpaří.62.5 g of 2-pyridylmethanethiol and 84 g of 1-bromo-3-chloropropane in solution in 1000 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The reaction mixture was then stirred for one and a half hours at -70 ° C and then allowed to rise from -70 ° C to + 5 ° C for 30 minutes. After addition of 2500 ml of distilled water, the mixture is extracted twice with a total of 2500 ml of ether. The combined organic extracts were washed three times with a total of 7500 ml of distilled water, dried over sodium sulfate (anhydrous) and evaporated.

Takto se získá 75,5 g hnědého oleje, 68 g tohoto oleje se chromatografuje na 350 g silikagelu v koloně o průměru 4,6 cm. Sloupec se promývá postupně 10 000 ml methylenchloridu, 2000 ml směsi methylenchloridu a ethylacetátu (objemový poměr 95 : 5) a 1000 ml směsi methylenchloridu a ethylacetátu (objemový poměr 90:10), přičemž se postupně získají následující frakce: 1000 mililitrů (1), 330 ml (2), 670 ml (3) a 11 frakcí po 1000 ml (4 až 14). Frakce 3 až 14 se spojí a odpaří. Takto se získá 38 g 2-(2-pyridyl j tetrahydr othiof enu ve formě oleje.75.5 g of a brown oil are obtained, 68 g of which are chromatographed on 350 g of silica gel in a 4.6 cm column. The column is washed successively with 10 000 ml methylene chloride, 2000 ml methylene chloride / ethyl acetate (95: 5 by volume) and 1000 ml methylene chloride / ethyl acetate (90:10 by volume) to give the following fractions in succession: 1000 ml (1), 330 ml (2), 670 ml (3) and 11 1000 ml fractions (4 to 14). Fractions 3 to 14 are combined and evaporated. There was thus obtained 2- (2-pyridyl) tetrahydrothiophene (38 g) as an oil.

2-pyridylmethanthiol je možno získat metodou popsanou v US patentu č. 951 848.The 2-pyridylmethanethiol can be obtained by the method described in U.S. Patent No. 951,848.

2-pyridylmethyl-3-chlorpropylsulfid je možno získat některým z následujících způsobů:2-Pyridylmethyl-3-chloropropylsulfide can be obtained by any of the following methods:

a) Do roztoku 2 g hydroxidu draselného v peletách (85 °/o) v 10 ml destilované vody udržovaného při teplotě okolo 20 °C se v průběhu 10 minut přidá 3,1 g 2-pyridylmethanthiolu. Po 10 minutách míchání se v průběhu 10 minut přidá 3,95 g l-brom-3-chlorpropanu.a) To a solution of 2 g of potassium hydroxide in pellets (85%) in 10 ml of distilled water maintained at about 20 ° C, 3.1 g of 2-pyridylmethanethiol are added over 10 minutes. After stirring for 10 minutes, 3.95 g of 1-bromo-3-chloropropane was added over 10 minutes.

Reakční směs se míchá 16 hodin při stejné teplotě a potom se přidá 50 ml methylenchloridu. Organická fáze se oddělí dakentací a potom promývá dvakrát v 100 ml celkově destilované vody, suší bezvodým síranem sodným a odpaří. Takto se získá 4,3 g červenohnědé tekutiny, která se chromatografuje na 11 g neutrálního kysličníku křemičitého, obsaženého v koloně o průměruThe reaction mixture was stirred at the same temperature for 16 hours and then 50 mL of methylene chloride was added. The organic phase is separated by dacentation and then washed twice in 100 ml of totally distilled water, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated. 4.3 g of a reddish-brown liquid are obtained which is chromatographed on 11 g of neutral silica contained in a column of diameter

1,4 cm. Postupně se promývá 300 ml cyklohexanu, 100 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 99 : lj a 100 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 98:2), přičemž se získají frakce po 100 ml. Frakce 3 až 5 se spojí a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPaj při teplotě 40° Celsia. Takto se získá 2,7 g žluté tekutiny obsahující nerozpuštěnou část. Po přidání 25 ml etheru se rozpustná složka oddělí filtrací. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPaj při teplotě okolo 20 °C. Takto se získá 2,3 g 2-pyridylmethyl-3-chlorpropylsulfidu ve formě žluté čiré tekutiny (R_f = = 0,51, chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, rozpouštědlo: ethylacetát—cyklohexan v objemovém poměru 50:50).1.4 cm. Wash successively with 300 ml cyclohexane, 100 ml cyclohexane / ethyl acetate (99: 1 v / v) and 100 ml cyclohexane / ethyl acetate (98: 2 v / v) to give 100 ml fractions. Fractions 3 to 5 are combined and evaporated under reduced pressure (2.7 kPaj at 40 ° C.) to give 2.7 g of a yellow liquid containing an undissolved portion. After addition of 25 ml of ether, the soluble component was separated by filtration. The filtrate was evaporated under reduced pressure (2.7 kPaj at a temperature of about 20 ° C. This afforded 2.3 g of 2-pyridylmethyl-3-chlorpropylsulfidu a yellow clear liquid _(Rf = 0.51, thin layer chromatography on silica gel, solvent: ethyl acetate-cyclohexane in the volume ratio 50: 50).

b) Do roztoku 453 g dihydrochloridu 2- (2-pyridylmethyí jisothiomočoviny v 840 ml destilované vody, který se ochladí na 5 °C, se v průběhu 5 minut při teplotě nepřesahující 10 °C přidá roztok 151 g hydroxidu sodného v 342 ml destilované vody. Po ohřátí reakční směsi v průběhu 20 minut se na teplotu okolo 70 °C a po ochlazení na 3^CC se po kapkách přidá v průběhu 3 minut roztok 92,5 g hydroxidu sodného v 210 ml destilované vody. Po mícháni reakční směsi po dobu 5 minut při 10 °C se přidá 303 g 1-brom-3-chlorpropanu. Míchání se dále udržuje po 20 hodin při teplotě okolo 20 °C. Reakční směs se potom extrahuje čtyřikrát celkem 1100 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, promývají třikrát celkem 600 ml destilované vody a potom suší bezvodým síranem sodným. Po filtraci se získaný roztok vlije na 360 g neutrálního silikagelu, obsaženého v koloně o průměru 6 cm a potom se kolona promývá 2700 ml methylenchloridu. První frakce 600 ml se eliminuje a potom se získá druhá frakce 3200 ml, která se odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPaj při teplotě 20°C. Takto se získá 330 g 2-pyridylmethyl-3-chlorpropylsulfidu ve formě žluté tekutiny.(b) A solution of 151 g of sodium hydroxide in 342 ml of distilled water is added to a solution of 453 g of 2- (2-pyridylmethylisothiourea dihydrochloride in 840 ml of distilled water, cooled to 5 ° C over 5 minutes at a temperature not exceeding 10 ° C). After heating the reaction mixture for 20 minutes to a temperature of about 70 ° C and after cooling to 3 ^° C, a solution of 92.5 g of sodium hydroxide in 210 ml of distilled water is added dropwise over 3 minutes. 303 g of 1-bromo-3-chloropropane are added for 5 minutes at 10 DEG C. Stirring is continued for 20 hours at a temperature of about 20 DEG C. The reaction mixture is then extracted four times with a total of 1100 ml of methylene chloride. a total of 600 ml of distilled water and then dried over anhydrous sodium sulphate After filtration, the solution obtained is poured onto 360 g of neutral silica gel contained in a 6 cm diameter column, and then the column is washed with 2700 ml of methyl The first 600 ml fraction was eliminated and then a second 3200 ml fraction was obtained, which was evaporated under reduced pressure (2.7 kPaj at 20 ° C). 330 g of 2-pyridylmethyl-3-chloropropylsulfide are thus obtained in the form of a yellow liquid.

Dihydrochlorid 2- (2-pyridylmethyl) thiomcčoviny je možno získat následujícím způsobem:2- (2-pyridylmethyl) thiourea dihydrochloride can be obtained as follows:

Do 17,6 g thiomočoviny v suspenzi v 100 mililitrech vroucího ethanolu se po kapkách přidá v průběhu 15 minut 30 gramů hydrochlorid chlormethylpyridinu v roztoku v 100 mililitrech ethanolu při teplotě 60 °C. Var je udržován po 90 minut a potom se po ochlazení vzniklé krystaly filtrují, promývají dva228503 krát celkem 100 ml ethanolu a suší za sníženého tlaku (2,7 kPaj při teplotě okolo 20 °C v přítomnosti pelet hydroxidu draselného. Takto se získá 41,7 g dihydrochloridu 2-(2-pyridylmethyl)isothiomočoviny s teplotou tání rovnou 220 °C.To 17.6 g of thiourea in suspension in 100 ml of boiling ethanol, 30 grams of chloromethylpyridine hydrochloride in solution in 100 ml of ethanol are added dropwise over a period of 15 minutes at 60 ° C. The boiling is maintained for 90 minutes and then, after cooling, the formed crystals are filtered, washed two times with a total of 100 ml of ethanol two times, and dried under reduced pressure (2.7 kPaj at about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide pellets). g of 2- (2-pyridylmethyl) isothiourea dihydrochloride having a melting point of 220 ° C.

Hydrochlorid 2-chlormethylpyridinu může být získán metodou popsanou v NSR patentu č. 1 204 231.2-Chloromethylpyridine hydrochloride can be obtained by the method described in NSR Patent No. 1,204,231.

Příklad 2Example 2

Do směsi 62.5 ml toluenu a 50 ml hexamethylfosfortriamidu (bezvodého), která je udržována pod dusíkovou atmosférou, se přidá 1,75 g lithia a potom po kapkách se přidává roztok 18,2 g diethylaminu v 12,5 ml hexamethylfosfortriamidu, přičemž teplota se udržuje na 22 ^CC. Směs se míchá po 16 hodin při teplotě okolo 20 °C. Takto se získá 146 ml tmavě červeného roztoku. 14,6 ml tohoto roztoku se ochladí na —55 °C. Do něho se přidá v průběhu 10 minut po kapkách roztok 3,3 g 2-(2-pyridyl jtetrahydrothiofenu v 20 ml směsi hexamethylfosfortriamidu a bezvodého tetrahydrofuranu (objemový poměr 47 : 53 j. Reakční směs se míchá po 10 minut a potom se po kapkách přidá v průběhu 10 minut při teplotě —60 °C roztok 3,3 g methylisokyanatanu v 10 ml stejné směsi hexamethylfosfortriamidu a tetrahydrofuranu. Po jedné hodině míchání při teplotě —60 ^CC a další hodině, v jejímž průběhu se teplota nechá vystoupit postupně na +5 °C se opatrně přidá do reakční směsi 100 ml destilované vody a potom se extrahuje 2x celkem 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promývají 3x celkem 300 ml destilované vody, suší síranem sodným a odpaří. 6 g odparku se rozpustí v 25 ml vroucího ethanolu a získaný roztok se uchovává po 16 hodin při teplotě okolo 5 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, promývají 2,5 ml ethanolu a potom dvakrát celkem 10 ml diisopropyloxidu. Po sušení za sníženého tlaku (2,7 kPaj při teplotě okolo 20 °C v přítomnosti hydroxidu draselného v peletách se získá 2,1 g N-methyl-[2-(2-pyridyl) -2-tetrahydrothienyl ] thiokarboxamidu, který má teplotu tání 131 °C.To a mixture of 62.5 ml of toluene and 50 ml of hexamethylphosphoric triamide (anhydrous), which is kept under a nitrogen atmosphere, 1.75 g of lithium is added, and then a solution of 18.2 g of diethylamine in 12.5 ml of hexamethylphosphoric triamide is added dropwise. ^C to 22 C. the mixture was stirred for 16 hours at about 20 ° C. 146 ml of a dark red solution are thus obtained. 14.6 ml of this solution was cooled to -55 ° C. To this was added dropwise over 10 minutes a solution of 3.3 g of 2- (2-pyridyl) tetrahydrothiophene in 20 ml of a mixture of hexamethylphosphoric triamide and anhydrous tetrahydrofuran (volume ratio 47: 53). The reaction mixture was stirred for 10 minutes and then added dropwise. a solution of 3.3 g of methyl isocyanate in 10 ml of the same mixture of hexamethylphosphoric triamide and tetrahydrofuran is added over 10 minutes at -60 DEG C. After stirring for one hour at -60 ^DEG C. and an additional hour, the temperature is allowed to rise gradually to + 5 ° C was carefully added to the reaction mixture with 100 ml of distilled water and then extracted twice with a total of 100 ml of ethyl acetate The combined organic extracts were washed 3 times with a total of 300 ml of distilled water, dried over sodium sulfate and evaporated. of boiling ethanol and the solution obtained is stored for 16 hours at a temperature of about 5 DEG C. The crystals formed are collected by filtration, washed with 2.5 ml of ethanol and then twice with cel. After drying under reduced pressure (2.7 kPaj at a temperature of about 20 ° C in the presence of potassium hydroxide in the pellets), 2.1 g of N-methyl- [2- (2-pyridyl) -2-tetrahydrothienyl] is obtained. thiocarboxamide having a melting point of 131 ° C.

Příklad 3Example 3

Roztok 23,5 g diisopropylaminu v 135 ml směsi hexamethylfosfortriamidu a bezvodého tetrahydrofuranu (objemový poměr 47 : 53 j se po kapkách přidá v průběhu 15 minut do 145 ml roztoku 1,6 M n-butyllithia v hexanu, který je ochlazen na —60 °C. Směs se míchá po 5 minut při teplotě okolo —60° Celsia a potom se v průběhu 15 minut přidá 33,3 g 2-(6-methyl-2-pyridyl jtetrahydrothiofenu v roztoku v 135 ml směsi hexamemethylfosfortriamidu a tetrahydrofuranu (bezvodého) (objemový poměr 47:53). Po 15 minutách míchání při teplotě okolo —65° Celsia se přidá 20,2 g methylisothiokyanatanu v roztoku v 135 ml směsi hexamethylfosfortriamidu a bezvodého tetrahydrofuranu (objemový poměr 47 : 53), a to v průběhu 30 minut při téže teplotě. Reakční směs se potom míchá po 45 minut při teplotě —78 °C a potom ještě po jednu hodinu, v průběhu které se nechá teplota postupně stoupnout na 0 °C. Reakční směs se vlije do 650 ml destilované vody, potom se extrahuje dvakrát celkem 650 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promývají třikrát celkem 600 ml destilované vody, suší bezvodým síranem sodným a odpaří. 42,5 g odparku se chromatografuje na 425 g neutrálního silikagelu, obsaženého v koloně o průměru 5 cm. Vymývá se postupně 1000 ml cyklohexanu, 1000 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 98 : 2], 1000 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 96 : 4), 4000 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 94:6) a 6000 ml směsi, cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 90 :10). Získají se frakce po 1000 ml.A solution of 23.5 g of diisopropylamine in 135 ml of a mixture of hexamethylphosphoric triamide and anhydrous tetrahydrofuran (47: 53 by volume) is added dropwise over 15 minutes to a 145 ml solution of 1.6 M n-butyllithium in hexane which is cooled to -60 °. C. Stir for 5 minutes at a temperature of about -60 ° C, then add 33.3 g of 2- (6-methyl-2-pyridyl) tetrahydrothiophene in solution in 135 ml of a mixture of hexamethylphosphoric triamide and tetrahydrofuran (anhydrous) over 15 minutes. After stirring for 15 minutes at a temperature of about -65 ° C, 20.2 g of methyl isothiocyanate in solution in 135 ml of a mixture of hexamethylphosphoric triamide and anhydrous tetrahydrofuran (47: 53 by volume) are added over 30 minutes. The reaction mixture is then stirred for 45 minutes at -78 ° C and then for one hour, during which the temperature is allowed to gradually rise to 0 ° C. The reaction mixture is poured into 650 ml of distilled water, The organic extracts are combined, washed three times with a total of 600 ml of distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. 42.5 g of the residue are chromatographed on 425 g of neutral silica gel contained in a 5 cm column. Elute successively with 1000 ml of cyclohexane, 1000 ml of cyclohexane / ethyl acetate (98: 2 by volume), 1000 ml of cyclohexane / ethyl acetate (96: 4 by volume), 4000 ml of cyclohexane / ethyl acetate (94: 6 by volume) and 6000 ml of a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (90/10 by volume) to give 1000 ml fractions.

Frakce 10 až 12 se spojí a odpaří, čímž se získá 17,6 g surové látky. Frakce 9 a 13 se také spojí a odpaří a získaný odparek, promytý dvakrát celkem 20 ml etheru se suší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20 °C, tím se získá 2,3 g látky, která se přidá k 17,6 g získaných předtím. Směs se rozpustí v 70 ml methylenchloridu. Přidá se 350 ml etheru a směs se udržuje po jednu hodinu při teplotě okolo 5 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací a promývají v 10 ml etheru, suší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20°C. Takto se získáFractions 10 to 12 were combined and evaporated to give 17.6 g of crude material. Fractions 9 and 13 were also combined and evaporated, and the residue obtained, washed twice with a total of 20 ml of ether, was dried under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 20 ° C to give 2.3 g of a substance which was added to 17.6 g obtained previously. The mixture was dissolved in 70 ml of methylene chloride. 350 ml of ether are added and the mixture is maintained at a temperature of about 5 ° C for one hour. The crystals formed are collected by filtration and washed with 10 ml of ether, dried under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 20 ° C. This is obtained

11,2 g čistší látky.11.2 g of pure substance.

Filtrát se odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPaj při teplotě 40 °C a odparek se rozpustí v 20 ml methylenchloridu při teplotě 40 °C. Po přidání 120 ml etheru se ochladí na dobu 16 hodin na teplotu okolo 3 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací a promývají 10 ml etheru a suší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20 °C. Takto se získá 3,7 g látky, která se přidá k výše izolovanýmThe filtrate was evaporated under reduced pressure (2.7 kPaj at 40 ° C) and the residue was dissolved in 20 ml of methylene chloride at 40 ° C. After addition of 120 ml of ether, it was cooled to about 3 ° C for 16 hours. The organic phase is separated by filtration and washed with 10 ml of ether and dried under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 20 [deg.] C. This gives 3.7 g of a substance which is added to the above-isolated compounds.

11,2 g. Směs se rozpustí v 70 ml vroucí směsi 1,2-dichlorethanu a etheru (objemový poměr 12 : 88) a filtrovaný roztok se uchovává po jednu hodinu při teplotě okolo 5 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, promývají 15 ml směsi 1,2-dichlorethanu a etheru (objemový poměr 12:88] a dvakrát celkem 30 ml diisopropyloxidu. Po sušení za sníženého tlaku (0,13 kPaj při teplotě 60 °C se získá 12 g N-methyl-[2-(6-methyl-2-pyridyl) -2-tetrahydrothienyl ] thiokarb oxamidu, který má teplotu tání 121 °C.11.2 g. Dissolve the mixture in 70 ml of boiling 1,2-dichloroethane / ether (12: 88 by volume) and store the filtered solution at about 5 ° C for one hour. The crystals formed are collected by filtration, washed with 15 ml of a mixture of 1,2-dichloroethane and ether (12:88 by volume ratio) and twice with a total of 30 ml of diisopropyl ether, and dried under reduced pressure (0.13 kPaj at 60 ° C) to give 12 g. N-methyl- [2- (6-methyl-2-pyridyl) -2-tetrahydrothienyl] thiocarb oxamide, m.p. 121 ° C.

2- (6-methyl-2-pyridyl jtetrahydrothiofen se může získat následujícím způsobem:2- (6-Methyl-2-pyridyl) tetrahydrothiophene can be obtained as follows:

Do 663 ml roztoku 1,6 M n-butyllithia v hexanu, ochlazeného na —60 °C se po kapkách přidá v průběhu 20 minut roztok 113 g diisopropylaminu v 380 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po pěti minutách míchání se přidá po kapkách v průběhu 16 minut při téže teplotě směs 55,4 g (6-methyl-2-pyridyljmethanthiolu á 58 g l-brom-3-chlorpropanu v roztoku v 760 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom míchá po dobu jedné a půl hodiny při teplotě —70° Cělsia a pak po jednu a půl hodiny, zatímco sě teplota nechá vystoupit z — 70 °C na zhruba 20 °C.A solution of 113 g of diisopropylamine in 380 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise to 663 ml of a solution of 1.6 M n-butyllithium in hexane cooled to -60 ° C over 20 minutes. After stirring for 5 minutes, a mixture of 55.4 g of (6-methyl-2-pyridyl) methanethiol and 58 g of 1-bromo-3-chloropropane in solution in 760 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise over 16 minutes at the same temperature. Stir for one and a half hours at -70 ° Celsius and then for one and a half hours while allowing the temperature to rise from -70 ° C to about 20 ° C.

Po přidání 1300 ml destilované vody se srriěs extrahuje třikrát 2600 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promývají třikrát celkem 1500 ml destilované vody, suší síranem sodným a odpaří. Odparek (66,3 g) se chromatografuje na 330 g silikagelu obsaženého v koloně o průměru 4,5 cm. Sloupec še promývá 4500 ml cyklohexanu, 2000 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 98 : 2 ) a 200 ml směsi eyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 90:10], přičemž se získají frakce po 500 ml. Frakce 5 až 17 se spojí, odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 33,3 g 2-(6-methyl-2pýridyljtetrahydrothiofenu ve foríně žlutého olejé (R_f = 0,65, chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, rozpouštědlo: ethýlacetát a cyklohexan V objemovém poměru 50 : : 50).After addition of 1300 ml of distilled water, the mixture was extracted three times with 2600 ml of ethyl acetate. The organic extracts are combined, washed three times with a total of 1500 ml of distilled water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue (66.3 g) is chromatographed on 330 g of silica gel contained in a 4.5 cm column. The column was washed with 4500 mL of cyclohexane, 2000 mL of cyclohexane / ethyl acetate (98: 2 by volume) and 200 mL of cyclohexane / ethyl acetate (90:10 by volume) to give 500 mL fractions. evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. This afforded 33.3 g of 2- (6-methyl-2pýridyljtetrahydrothiofenu in Forino yellow oil _(Rf = 0.65, thin layer chromatography on silica gel , solvent: ethyl acetate and cyclohexane (50/50 by volume).

(6-methyl-2-pyridyl)methanthiol je možno získat následujícím způsobem:(6-Methyl-2-pyridyl) methanethiol can be obtained as follows:

Do roztoku 37 g hydroxidu sodného v peletách v 140 ml destilované vody se přidá po kapkách v průběhu 15 minut roztok 114,7 g dihydrotíhlůridu 2- (6-methyl-2-pyridylmethyljisothiotnočoViný v 280 ml destilované vody, ochlazený na 15 °C. Reakční směs se zahřívá ha teplotu varu a potom se míchá pů 35 minut. PO ochlazení na 20 °C se reakční směs extrahuje třikrát celkem 480 ml etheru. Etherové extrakty se spdjí, promývají třikrát celkem 300 ml destilované vody, suší bežvodým Síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 30 °C.To a solution of 37 g of sodium hydroxide in pellets in 140 ml of distilled water was added dropwise over 15 minutes a solution of 114.7 g of 2- (6-methyl-2-pyridylmethyl) -isothiothionic acid dihydrothiuride in 280 ml of distilled water, cooled to 15 ° C. After cooling to 20 ° C, the reaction mixture is extracted three times with a total of 480 ml of ether, the ether extracts are washed, washed three times with a total of 300 ml of distilled water, dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated to a residue. vacuum (2.7 kPa) at 30 ° C.

Takto še získá 55,4 g (6-methyl-2-pyridyl)methanthiolu ve formě žlutého oleje.There was thus obtained (6-methyl-2-pyridyl) methanethiol (55.4 g) as a yellow oil.

Ďlhydrochlorld 2- (6-methyl-2-pyridýlmethyljisothiomočovihy je možno získat následujícím způsobem:2- (6-Methyl-2-pyridylmethyl) -isothiourea hydrochloride can be obtained as follows:

g hydrochloridu 2-chlormethyl-6-methylpyfidinu se rozpustí při teplotě 60 °C v 300 ml ethanolu a získaný roztok se po kapkách přidá do 47,5 g thiomočoviny v suspenzi v 300 ml vroucího ethanolu, a to v průběhu 5 minut. Var se udržuje pt> 90 minut a potom po ochlazení na 5 °C še vzniklé krystaly oddělí filtrací, promývají dvakrát celkem 100 ml ethanolu a potom 200 ml dlisopropýloxidu. Po sušení za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20 °C v přítomnosti hydroxidu sodného v peletách se získá lil,7 g dihyd rochlorid u 2- (6-methy 1-2-pyr idýlrhethyl)isothiómočOViny tající při 222 °C.2 g of 2-chloromethyl-6-methylpyridine hydrochloride is dissolved at 60 DEG C. in 300 ml of ethanol and the solution obtained is added dropwise to 47.5 g of thiourea in suspension in 300 ml of boiling ethanol over 5 minutes. Boiling is maintained for> 90 minutes and then, after cooling to 5 ° C, the crystals formed are collected by filtration, washed twice with a total of 100 ml of ethanol and then with 200 ml of dlisopropoxy oxide. After drying under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 20 ° C in the presence of sodium hydroxide in the pellets, 11.7 g of dihydrochloride of 2- (6-methyl-2-pyridylethyl) isothiourea melting at 222 ° are obtained. C.

Hydrochlorid 2-chlormethyl-6-methýlpyridinu je možno získat podle metody popsané v NSR patentu č. 1 204 231.2-Chloromethyl-6-methylpyridine hydrochloride can be obtained according to the method described in German Patent No. 1,204,231.

Příklad 4Example 4

Do 213 ml roztoku 1,6 M n-butyllithia v hexanu, který se udržuje pod atmosférou argonu á je ochlazen na —50 °C a po kapkách přidá v průběhu 15 minut roztok 33,7 g diisopr opy laminu v 270 ml směsi hexámethýlfosfortriámidu a bezvodého ťetrahýdrofur&ňu (objemový poměr 47 : 53). Potom se v průběhu 24 minut a při teplotě mezi —50 a —55 °C přidá 45 g [2-(2-pyridyl)tetrahydrothiofenu v roztoku v 270 ml směsi hexamethylfosfortriamidu a bezvodého tetrahydrof uranu (objemový poměr 47:53). Po 15 minutách míchání při této teplotě se v průběhu 25 minut přidá při teplotě —50 °C 59,1 g ethylisothiokyánatanu v roztoku v 270 ml směsi hexamethylfosfortrlamidu a bezvodého tetrahydrofuranu (objemový poměr 47 : 53). Reakční směs se potom míchá po dobu jedné hodiny při —-55 °C a potom po jednu hodinu, během níž se nechá teplota postupně vystoupit na 20 °G. Reakční směs se potom vlije do 1350 mí destilované vody a potom extrahuje dvakrát celkem 1250 ml ethylacetátu. Extrakty še spojí, promývají třikrát celkem 3000 ml destilované vody, suší síranem sodným a Odpaří za sníženého tlaku (0,13 kPa), při teplotě 70 °C. Odparek (99 g] se rozpustí V 250 ml vroucího ethanolu a roztok, do kterého se přidá 0,5 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla á potům po ochlazení se uchovává po 2 hodiny při teplotě okolo 5 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací a promývají dvakrát celkem 30 ml ethanolu. Po sušení zá sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20 °C se získá 22,1 g látky, která še rozptlstí V 120 ml ethanolu, který má teplotu varu. Roztok, do kterého se přidá 0,5 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla a potom Se po ochlazení uchovává po 2 hodiny 30 minut při teplotě okolo 5 °C. Vzniklé krystaly se separují filtrací á promývají se dvakrát celkově Í2 ml éthanolu. Po sušení Zá sníženého tlaku (2,7 kPa] při teplotě okolo 20 °C se Získá 17,7 g látky, která se rozpustí v 83 ml vroucího ethanolu, Roztok, ke kterému Sé přidá 0,5 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla a potom se po ochlazení uchovává po 2 hodiny 30 minut při teplotě okolo 5 °C. Vzniklé krystaly se separují filtrací a promývají dvakrát celkově 10 ml ethanolu. Po sušení za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 60 °C se získá celkově 13,9 g N-ethyl-[2-(2-pyridyl)-2-tetr&hýdrothienyljthiokarboxamidu, tajícího při 96 °C.To a 213 mL solution of 1.6 M n-butyllithium in hexane, which was maintained under argon and cooled to -50 ° C, was added dropwise over 15 minutes a solution of 33.7 g of diisopropylamine in 270 mL of hexamethylphosphoric triamide and anhydrous tetrahydrofuran (volume ratio 47: 53). 45 g of [2- (2-pyridyl) tetrahydrothiophene in solution in 270 ml of a mixture of hexamethylphosphoric triamide and anhydrous tetrahydrofuran (47:53 by volume ratio) are then added over 24 minutes at a temperature between -50 to -55 ° C. After stirring at this temperature for 15 minutes, 59.1 g of ethyl isothiocyanate in solution in 270 ml of a mixture of hexamethylphosphoric triamide and anhydrous tetrahydrofuran (volume ratio 47: 53) is added over 25 minutes at -50 ° C. The reaction mixture was then stirred for one hour at -5-55 ° C and then for one hour during which the temperature was gradually raised to 20 ° C. The reaction mixture is then poured into 1350 ml of distilled water and then extracted twice with a total of 1250 ml of ethyl acetate. The extracts are combined, washed three times with a total of 3000 ml of distilled water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure (0.13 kPa) at 70 ° C. The residue (99 g) was dissolved in boiling ethanol (250 ml) and the solution to which 0.5 g of activated carbon was added was filtered hot and stored for 2 hours at about 5 ° C after cooling. filtration and washing twice with a total of 30 ml of ethanol After drying under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 20 DEG C., 22.1 g of a substance are obtained which are dispersed in 120 ml of boiling ethanol. 0.5 g of activated carbon are added, the mixture is filtered hot and then stored for 2 hours 30 minutes at about 5 DEG C. The crystals formed are separated by filtration and washed twice with a total of 12 ml of ethanol. of pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 20 DEG C., 17.7 g of a substance are obtained, which is dissolved in 83 ml of boiling ethanol. The solution to which 0.5 g of activated carbon is added is filtered while hot and then filtered. after cooling, keep for 2 hours 30 minutes at The crystals formed are separated by filtration and washed twice with a total of 10 ml of ethanol. After drying under reduced pressure (0.13 kPa) at 60 ° C, a total of 13.9 g of N-ethyl- [2- (2-pyridyl) -2-tetrothienyl] thiocarboxamide, melting at 96 ° C, is obtained.

Příklad 5Example 5

Postupuje se jako v příkladu 4, ale vychází se z 45 g 2-(2-pyridýl)tetrahydřothiofénu a 78 g h-butýlisothiokyanatánU, čímž se získá 120 g surového produktu. Ten se rozpustí v 700 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2 N a extrahuje dvakrát celkem 400 ml ethylacetátu. Vodný roztok Se neutralizuje přidáním uhličitanu sodného a extrahuje se dvakrát celkem 400 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promývají třikrát celkem 480 ml destilované vody, suší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPáj při teplotě 70 °C. Odparek (56 gj se chromatografuje na 560 g neutrálního silikagélu, obsaženého v koloně o průměru 5,2 cm. Vymývá se postupně 1000 ml cyklohexanu, 500 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 98 : 2), 500 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 96 : 4), 1000 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 90 : 10) a 4000 mililitrů směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 85 : 15), získají se 3 frakce po 1000 ml, 2 frakce po 500 ml a 3 frakce po 1000 ml. Frakce 4 až 6 se spojí a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPaj při teplotě 40° Celsia,The procedure is as in Example 4, but starting from 45 g of 2- (2-pyridyl) tetrahydro-thiophene and 78 g of h-butylisothiocyanate to give 120 g of crude product. This was dissolved in 700 ml of 2 N hydrochloric acid and extracted twice with a total of 400 ml of ethyl acetate. The aqueous solution was neutralized by addition of sodium carbonate and extracted twice with a total of 400 mL of ethyl acetate. The organic extracts are combined, washed three times with a total of 480 ml of distilled water, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated under reduced pressure (2.7 kPa at 70 DEG C.). The residue (56 g) is chromatographed on 560 g of neutral silica gel. 5.2 cm, eluting sequentially with 1000 ml of cyclohexane, 500 ml of cyclohexane / ethyl acetate (98: 2 by volume), 500 ml of cyclohexane / ethyl acetate (96: 4 by volume), 1000 ml of cyclohexane / ethyl acetate (90 by volume) : 10) and 4000 ml of a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (85: 15 by volume) yielding 3 fractions of 1000 ml, 2 fractions of 500 ml and 3 fractions of 1000 ml each. Fractions 4-6 were combined and evaporated under reduced pressure ( 2.7 kPaj at 40 ° C,

Odparek (43,4 gj se destiluje za sníženého tlaku (od 0,11 do 0,14 kPa) a izoluje se frakce s teplotou varu mezi 180 a 191 °C. Takto se získá 37,7 g oleje, který se chromatografuje na 770 g neutrálního silikagélu, obsaženého v koloně o průměru 5,7 cm. Promývá se postupně 16 litry cyklohexanu a 7 litry směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 95 : 5). Získá se 23 frakcí po 1000 ml. Frakce 21 až 23 se spojí a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 70 °C. 11 g odparku se destiluje za sníženého tlaku (0,08 kPa).The residue (43.4 gj) is distilled under reduced pressure (0.11 to 0.14 kPa) and the fraction with a boiling point of between 180 and 191 ° C is collected to give 37.7 g of an oil which is chromatographed on 770. g of neutral silica gel contained in a column of 5.7 cm diameter, washed successively with 16 liters of cyclohexane and 7 liters of a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (95: 5 by volume) to give 23 fractions of 1000 ml each. It is evaporated under reduced pressure (2.7 kPa) at 70 DEG C. 11 g of the residue are distilled under reduced pressure (0.08 kPa).

Takto se získá 7,7 g N-n-butyl-[2-(2-pyridyl j -2-tetrahydrothienyl ] thiokarboxamidu, které má teplotu varu mezi 178 a 183 °C.7.7 g of N-n-butyl- [2- (2-pyridyl) -2-tetrahydrothienyl] thiocarboxamide are thus obtained having a boiling point between 178 and 183 ° C.

Příklad 6Example 6

Do 170 ml roztoku 1,6 M n-butyllithia v hexanu, který má teplotu —60 °C a je udržován pod dusíkovou atmosférou se přidá po kapkách v průběhu 15 minut 145 ml směsi hexamethylfosfortrianiidu a bezvodého tetrahydrofuranu (objemový poměr 47 : 53). Potom se přidá v průběhu 15 minut roztok 45,5 g 2-(4-methyl-2-pyridyl)tetrahydrothiofenu v 145 mililitrech směsi hexamethylfosfortriamidu a bezvodého tetrahydrofuranu (objemový poměr 47 : 53). Po 15 minutách míchá při teplotě —60 °C se v průběhu 20 minut přidá při teplotě —60 °C 20 g methylisothiokyanatanu v roztoku v 145 ml směsi hexamethylfosfortriamidu a bezvodého tetrahydrofuranu (objemový poměr 47 : 53). Reakční směs se potom míchá po jednu hodinu pří teplotě okolo —65 °C a potom po 45 minut, zatímco se teplota nechá postupně vystoupit na + 5 °C. Potom se směs vlije do 730 ml destilované vody a extrahuje třikrát celkem 1430 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promývají třikrát cělketti 2250 ml destilované vody, suší bézvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 70 °C. Odparek (40,8 g) se rozpustí v 400 ml vroucího ethanolu a roztok, do něhož še přidá 0,5 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla a potom po ochlazení se uchovává po 1 hodinu 30 minut při teplotě okolo 0 °C. Vzniklé krystaly se separují filtrací, promývají 15 ml ethanolu a potom dvakrát celkem 60 ml diisopropyloxidu.145 ml of a mixture of hexamethylphosphoric triamide and anhydrous tetrahydrofuran (47: 53 by volume) was added dropwise to 170 ml of a solution of 1.6 M n-butyllithium in hexane at -60 ° C and kept under nitrogen. A solution of 45.5 g of 2- (4-methyl-2-pyridyl) tetrahydrothiophene in 145 ml of a mixture of hexamethylphosphoric triamide and anhydrous tetrahydrofuran (47: 53 by volume) was then added over 15 minutes. After stirring at -60 ° C for 15 minutes, 20 g of methyl isothiocyanate in solution in 145 ml of a mixture of hexamethylphosphoric triamide and anhydrous tetrahydrofuran (47: 53 by volume) was added at -60 ° C over 20 minutes. The reaction mixture was then stirred for one hour at about -65 ° C and then for 45 minutes while allowing the temperature to gradually rise to + 5 ° C. The mixture was then poured into 730 ml of distilled water and extracted three times with a total of 1430 ml of ethyl acetate. The organic extracts are combined, washed three times with 2250 ml of distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure (2.7 kPa) at 70 ° C. The residue (40.8 g) was dissolved in boiling ethanol (400 ml) and the solution to which 0.5 g of activated carbon was added was filtered hot and then kept at about 0 ° C for 1 hour 30 minutes after cooling. The crystals formed are separated by filtration, washed with 15 ml of ethanol and then twice with a total of 60 ml of diisopropyl oxide.

Po sušení za sníženého tlaku (2,7 kPaj při teplotě okolo 20 °C se získá 14 g látky, která se znovu rozpustí v 480 ml vroucí směsi ethanolu a acetoni.tr ilu (objemový poměr 94 : 6). Roztok, do kterého se přidá 0,5 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla a potom uchovává po ochlazení po dvě hodiny při teplotě okolo 5 °C. Vzniklé krystaly se separují filtrací, promývají 15 ml ethanolu a potom dvakrát celkem 30 ml diisopropyloxidu. Po sušení za sníženého tlaku (0,13 kPa) při teplotě 60 °C se získá 12,3 g N-methyl-[2-(4-methyl-2-pyridy 1) -2-tetrahydrothienyl ] thiokarboxamidu, jehož teplota tání je rovna 181 °C.After drying under reduced pressure (2.7 kPaj at a temperature of about 20 ° C), 14 g of material are obtained, which is redissolved in 480 ml of a boiling mixture of ethanol and acetonitrile (94: 6 by volume). 0.5 g of activated carbon is added, filtered hot and then stored for two hours at about 5 DEG C. The crystals formed are separated by filtration, washed with 15 ml of ethanol and then twice with a total of 30 ml of diisopropyl oxide. 12.3 g of N-methyl- [2- (4-methyl-2-pyridyl) -2-tetrahydrothienyl] thiocarboxamide, having a melting point of 181 [deg.] C., are obtained at 60 [deg.] C.

2- (4-methyl-2-pyridyl ) tetrahydrothiofen může být získán metodou, která byla popsána v příkladu 1, pro výrobu 2-(2-pyridyl)tetrahydrothiofenu. Vychází-li se z 293 g (4-methyl-2-pyridyl)methylsulfidu a 3-chlorpropylsulfidu a z 234 g terc.butylanu draselného, získá se 177 g 2-(4-methyl-2-pyridyl)tetrahydrothiofenu ve formě hnědého oleje (Rf = 0,66, chromatografie na tenké vrstvě silikagélu, rozpouštědlo: ethylacetát a cyklohexan v objemovém poměru 50 : 50).2- (4-methyl-2-pyridyl) tetrahydrothiophene can be obtained by the method described in Example 1 for the preparation of 2- (2-pyridyl) tetrahydrothiophene. Starting from 293 g of (4-methyl-2-pyridyl) methylsulfide and 3-chloropropylsulfide and 234 g of potassium tert-butylate, 177 g of 2- (4-methyl-2-pyridyl) tetrahydrothiophene are obtained in the form of a brown oil ( Rf = 0.66, silica gel thin layer chromatography, solvent: ethyl acetate and cyclohexane (50/50 by volume).

(4-methyl-2-pyridyl)methylsulfid a 3-chlorpropylsulfid je možno získat postupem podle příkladu 1 pro výrobu 2-pyridylmethylsulfidu a 3-chlorpropylsulfidu. Vychází-li se z 411 g dihydrochloridu 2- (4-methyl-2-pyridylmethyl)isothíomočoviny a 271 g l-brom-3-chlorpropanu, získá se 293 g (4-methyl-2-pyridyl)methylsulfidu a 3-chlorpropylsulfidu ve formě žlutého oleje (Rf = 0,60, chromatografie na tenké vrstvě silikagélu, rozpouštědlo: ethylacetát a cyklohexan v objemovém poměru 50 : 50).(4-Methyl-2-pyridyl) methylsulfide and 3-chloropropylsulfide can be obtained according to the procedure of Example 1 for the preparation of 2-pyridylmethylsulfide and 3-chloropropylsulfide. Starting from 411 g of 2- (4-methyl-2-pyridylmethyl) isothiourea dihydrochloride and 271 g of 1-bromo-3-chloropropane, 293 g of (4-methyl-2-pyridyl) methylsulfide and 3-chloropropylsulfide are obtained in as a yellow oil (Rf = 0.60, silica gel thin layer chromatography, solvent: ethyl acetate and cyclohexane 50/50 by volume).

Dihydrochlorid 2- (4-mthyl-2-pyridylmethyljisothiomočoviny je možno získat metodou popsanou v příkladu 1 pro výrobu dihydr ochlori du 2- (2-pyridylmethyl) isothiomočoviny. Vychází-li se z 376 g hydrochloridu 2-chlormethyl-4-methylpyridinu a 185 g thiomočoviny, získá se 411 g dihydrochloridu 2- (4-methyl-2-pyridylmethyl) isothiomočoviny, tající při 220 °C.2- (4-Methyl-2-pyridylmethyl) -isothiourea dihydrochloride can be obtained by the method described in Example 1 for the preparation of 2- (2-pyridylmethyl) -isothiourea dihydride starting from 376 g of 2-chloromethyl-4-methylpyridine hydrochloride and 185 g of thiourea, yielding 411 g of 2- (4-methyl-2-pyridylmethyl) isothiourea dihydrochloride, melting at 220 ° C.

Hydrochlorid 2-chlormethyl-4-methylpyridinu je možno získat pomocí metody, kterou popsali W. Mathes a H. Schuly, Angew. Chem. Intern. Ed. 2, 144 (1963).2-Chloromethyl-4-methylpyridine hydrochloride can be obtained by the method of W. Mathes and H. Schuly, Angew. Chem. Intern. Ed. 2, 144 (1963).

Příklad 7Example 7

Postupuje-li se podle příkladu 6, ale vychází-li se z 26 g 2-(5-methyl-2-pyridyl)tetrahydrothiofenu a 11,4 g methylisothiokyanatanu, získá se 33 g surové látky, částečně krystalizované, která se promývá dvakrát 300 ml diisopropyloxidu. Po sušení za atmosférického tlaku při teplotě okolo 20 °C se získá 19 g látky, která se rozpustí v 120 ml vroucího ethanolu. Po filtraci za tepla se roztok uchovává po 15 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom po jednu hodinu při teplotě okolo 0 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, promývají se 15 ml ethanolu a potom dvakrát celkem 60 ml diisopropyloidu, a suší se za sníženého tlaku (2,7 kPa), při teplotě okolo 20 °C. Získaná látka (8,4 gj se chromatografuje na 88 g kysličníku křemičitého obsaženého v koloně o průměru 3 cm. Vymývá se postupně 300 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 95 : 5), 300 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 90 : 10), 300 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 85 :15], 300 mililitrů směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 80 : 20] a nakonec 1500 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 75 : 25). Získají se frakce po 300 ml. Frakce 5 až 9 se spojí a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný odparek (7,8 gj se rozpustí v 32 ml vroucího ethanollu a roztok, do něhož se přidá 0,1 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla a potom se po ochlazení uchovává po jednu hodinu při teplotě okolo 5 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací a promývají dvakrát celkem 4 ml ethanolu.Following the procedure of Example 6, but starting from 26 g of 2- (5-methyl-2-pyridyl) tetrahydrothiophene and 11.4 g of methylisothiocyanate, 33 g of a partially crystallized crude product are obtained, which is washed twice with 300 g. ml of diisopropyloxide. After drying at atmospheric pressure at about 20 ° C, 19 g of substance are obtained, which is dissolved in 120 ml of boiling ethanol. After hot filtration, the solution is stored at about 20 ° C for 15 hours and then at about 0 ° C for one hour. The crystals formed are collected by filtration, washed with 15 ml of ethanol and then twice with a total of 60 ml of diisopropyloid, and dried under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 20 ° C. The substance obtained (8.4 g) is chromatographed on 88 g of silica contained in a 3 cm diameter column, eluting successively with 300 ml of a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (95: 5 by volume), 300 ml of a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (90: 1 by volume). 10), 300 ml of cyclohexane / ethyl acetate (85: 15 by volume), 300 ml of cyclohexane / ethyl acetate (80: 20 by volume), and finally 1500 ml of cyclohexane / ethyl acetate (75: 25 by volume). Fractions 5-9 are combined and evaporated under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 DEG C. The residue obtained (7.8 g) is dissolved in 32 ml of boiling ethanol and a solution to which 0.1 ml is added. g of activated carbon is filtered while hot and then, after cooling, stored at about 5 DEG C. for one hour, the crystals formed are collected by filtration and washed twice with a total of 4 ml of ethanol.

Po sušení za sníženého tlaku (0,13 kPa] při teplotě 55 °C se získá 6,2 g N-methyl-[2- (5-methyl-2-pyr idyl j -2-tetrahydr othienyl ] -thiokarboxamidu, který má teplotu tání 134 ° Celsia.After drying under reduced pressure (0.13 kPa) at 55 ° C, 6.2 g of N-methyl- [2- (5-methyl-2-pyridyl) -2-tetrahydrothienyl] thiocarboxamide having mp 134 ° C.

2- (5-methyl-2-pyridyl jtetrahydrothiofen je možno získat metodou popsanou v příkladu 1 pro výrobu 2-(2-pyridyl jtetrahydrothiofenu. Vychází-li se z 110,3 g 5-methyl-2-pyridylmethylsulfidu a 3-chlorpropylsulfidu a z 89 g terc.butylanu draselného, získá se 74,7 g 2- (5-methyl-2-pyridyl) tetrahydrothiofenu ve formě hnědého oleje (R_f = 0,65, chromatografie na tenké vrstvě silikagélu, rozpouštědlo: ethylacetát a cyklohexan v objemovém poměru 50 : 50).2- (5-methyl-2-pyridyl) tetrahydrothiophene can be obtained by the method described in Example 1 for the preparation of 2- (2-pyridyl) tetrahydrothiophene starting from 110.3 g of 5-methyl-2-pyridylmethylsulfide and 3-chloropropylsulfide and 89 g of potassium terc.butylanu, yielding 74.7 g of 2- (5-methyl-2-pyridyl) tetrahydrothiophene as a brown oil _(Rf = 0.65, thin layer chromatography on silica gel, solvent: ethyl acetate and cyclohexane in a volume ratio 50: 50).

(5-methyl-2-pyr idyl jmethy lsulf id a 3-chlorpropansulfid je možno získat postupem podle příkladu 1, pro výrobu 2-pyridylmethylsulfidu a 3-chlorpropylsulfidu. Vychází-li se z 160 g dihydrochloridu 2-(5-methyl-2-pyridylmethyljisothiomočoviny a 106 g 1-brom-3-chlorpropanu, získá se 110,3 g (5-methyl-2-pyridyl jmethylsulfidu a 3-chlorpropylsulfidu ve formě žlutého oleje (R_f = 0,60, rozpouštědlo: ethylacetát a cyklohexan v objemovém poměru 50 : 50).(5-Methyl-2-pyridylmethylsulfide and 3-chloropropanesulfide may be obtained as described in Example 1 for the preparation of 2-pyridylmethylsulfide and 3-chloropropylsulfide starting from 160 g of 2- (5-methyl-2-dihydrochloride). -pyridylmethyljisothiomočoviny and 106 g of 1-bromo-3-chloropropane, yielding 110.3 g (5-methyl-2-pyridyl and 3-jmethylsulfidu chlorpropylsulfidu as a yellow oil (R _f = 0.60, solvent: ethyl acetate: cyclohexane volume ratio 50:50).

Dihy drochlorid 2- (5-methyl-2-pyr Idylmethyl)isothiomočoviny je možno získat metodou popsanou v příkladě 1 pro výrobu dihydrochloridu 2- (2-pyridylmethyl jisothiomočo viny. Vychází-li se z 170 g hydrochloridu 2-chlormethyl-5-methylpyridinu a 86 g thiomočoviny, získá se 160 g dihydrochloridu 2- (5-methyl-2-pyridylmethyl) isothlomočoviny.2- (5-Methyl-2-pyridylmethyl) isothiourea dihydrochloride can be obtained by the method described in Example 1 for the preparation of 2- (2-pyridylmethyl isothiourea) dihydrochloride starting from 170 g of 2-chloromethyl-5-methylpyridine hydrochloride and 86 g of thiourea to give 160 g of 2- (5-methyl-2-pyridylmethyl) isothiourea dihydrochloride.

Hydrochlorid 2-chlormethyl-5-methylpyridinu je možno získat postupem popsaným R.2-Chloromethyl-5-methylpyridine hydrochloride may be obtained as described in R.

Nicolettim a M. L. Forcellesem v Gazz. Chim. Ital. 97, 148 (1967).Nicoletti and M. L. Forcelles in Gazz. Chim. Italian. 97, 148 (1967).

Příklad 8Example 8

Postupuje se podle příkladu 6, ale vychází se z 14,4 g 2-(4-n-butyl-2-pyridyl jtetrahydrothiofenu a 65 ml roztoku 1,6 M n-butyllithia v hexanu, získá se 24 g látky, která se chromatografuje na 250 g neutrálního silikagélu obsaženého v koloně o průměru 4 cm. Vymývá se postupně 600 ml cyklohexanu, 1500 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 97 : 3), 1000 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 95 : 5), 600 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 92 : 8) a 8000 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (objemový poměr 90 : 10). Získají se 1 frakce 600 ml a 22 frakcí po 500 ml. Frakce 16 až 23 se spojí a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa), při teplotě 70 °C. Získaný odparek (9,7 gj se rozpustí v 45 ml vroucího ethanolu a roztok, do kterého se přidá 0,1 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla a potom po ochlazení se uchovává po jednu hodinu při teplotě okolo 0 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, promývají 5 ml ethanolu a suší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20 °C. Získaná látka (6,3 g) se rozpustí v 25 ml vroucího ethanolu a roztok, do kterého se přidá 0,1 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla a potom po ochlazení se uchovává po jednu hodinu při teplotě okolo 0 °C. Vzwklé krystaly se oddělí filtrací, promývají 3 ml ethanolu a suší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 20 °C. Získaná látka (5,4 g] se rozpustí v 85 ml vroucího diisopropyloxidu a roztok, do kterého se přidá 0,1 g aktivního uhlí, se filtruje za tepla a potom se po ochlazení uchovává po 35 minut při teplotě okolo 5 °C. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, promývají dvakrát celkem 24 ml diisopropyloxidu a suší za sníženého tlaku (0,13 kPa] při teplotě 45 °C.The procedure of Example 6 was followed, but starting from 14.4 g of 2- (4-n-butyl-2-pyridyl) -tetrahydrothiophene and 65 ml of a solution of 1.6 M n-butyllithium in hexane to give 24 g of material which was chromatographed. 250 g of neutral silica gel contained in a column of 4 cm diameter, eluting successively with 600 ml of cyclohexane, 1500 ml of cyclohexane / ethyl acetate (97: 3 by volume), 1000 ml of cyclohexane / ethyl acetate (95: 5 by volume), 600 ml of cyclohexane / ethyl acetate (92: 8 by volume) and 8000 ml of cyclohexane / ethyl acetate (90: 10 by volume) to give 1 600 ml fraction and 22 500 ml fractions. Fractions 16 to 23 are combined and evaporated under reduced pressure. (2.7 kPa) at 70 [deg.] C. The residue obtained (9.7 gj) is dissolved in 45 ml of boiling ethanol and the solution to which 0.1 g of activated carbon is added is filtered hot and then cooled. The mixture was stored for one hour at about 0 DEG C. The formed crystals were collected by filtration Wash with 5 ml of ethanol and dry under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 20 ° C. The obtained substance (6.3 g) was dissolved in 25 ml of boiling ethanol and the solution to which 0.1 g of activated carbon was added was filtered hot and then, after cooling, stored at about 0 ° C for one hour. The resulting crystals are collected by filtration, washed with 3 ml of ethanol and dried under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 20 ° C. The material obtained (5.4 g) was dissolved in boiling diisopropyl oxide (85 ml) and the solution, to which 0.1 g of activated carbon was added, was filtered hot and then kept at about 5 DEG C. for 35 minutes after cooling. the crystals are collected by filtration, washed twice with a total of 24 ml of diisopropyloxide and dried under reduced pressure (0.13 kPa) at 45 ° C.

Takto se získá 4,2 g 2-(4-n-butyl-2-pyridylj-2-methylaminotIrokarbonyltetrahydrothiofenu tajícího při 102 °C.There was thus obtained 2- (4-n-butyl-2-pyridyl) -2-methylamino-carbonyl-tetrahydrothiophene (4.2 g) melting at 102 ° C.

2- (4-n-butyl-2-pyridyl)tetrahydrothiofen je možno získat postupem popsaným v příkladě 1 k výrobě 2-(2-pyridyl) tetrahydrothiof enu: Vychází-li se z 22,9 g (4-n-butyl-2-pyridyl jmethylsulfidu a 3-chlorpropylsulfidu, získá se 14,4 g 2-(4-n-butyl-2-pyridyl)tetrahydrothiofenu ve formě hnědého oleje (R_f = 0,64, chromatografie na tenké vrstvě silikagélu, rozpouštědlo: ethylacetát a cyklohexan v objemovém poměru 50 : 50 j.2- (4-n-butyl-2-pyridyl) tetrahydrothiophene can be obtained as described in Example 1 to produce 2- (2-pyridyl) tetrahydrothiophene: Starting from 22.9 g of (4-n-butyl- 2-pyridyl and 3-jmethylsulfidu chlorpropylsulfidu, yielding 14.4 g of 2- (4-n-butyl-2-pyridyl) tetrahydrothiophene as a brown oil _(Rf = 0.64, thin layer chromatography on silica gel, solvent: ethyl acetate and cyclohexane in a 50:50 ratio by volume.

(4-n-butyl-l-pyridyl)methylsulfid a 3-chlorpropylsulfid je možno získat postupem podle příkladu 1 pro výrobu 2-pyridylmethylsulfidu a 3-chlorpropylsulfidu. Vychází se z(4-n-butyl-1-pyridyl) methylsulfide and 3-chloropropylsulfide can be obtained according to the procedure of Example 1 for the preparation of 2-pyridylmethylsulfide and 3-chloropropylsulfide. It is based on

28,3 g dihydrochloridu 2-(4-n-butyl-2-pyridylmethyljisothiomočoviny a 16,1 g 1-brom-3-chlorpropanu a získá se 22,9 g (4-n-butyl-2-pyridyljmethylsulfidu a 3-chlorpropylsulfidu ve formě žluté tekutiny (R_f = 0,60, chromatografie na tenké vrstvě silikagélu, rozpouštědlo: ethylacetát a cyklohexan v objemovém poměru 50: 50).28.3 g of 2- (4-n-butyl-2-pyridylmethyl) isothiourea dihydrochloride and 16.1 g of 1-bromo-3-chloropropane gave 22.9 g of (4-n-butyl-2-pyridyl) methylsulfide and 3-chloropropylsulfide as a yellow liquid _(Rf = 0.60, thin layer chromatography on silica gel, solvent: ethyl acetate and cyclohexane in the volume ratio 50: 50).

Dihydrochlorid 2- (4-n-butyl-2-pyridylmethyljisothiomočoviny je možno získat podle metody popsané v příkladě 1 pro výrobu dihydrochloridu 2- (2-pyridylmethyl) isothiomoěoviny. Vychází se z 26,9 g hydrochloridu 4-n-butyl-2-chlormethylpyridinu a 11,3 g thiomočoviny, získá se 26,4 g dihydrochloridu 2- (4-n-butyl-2-pyridylmethyl) isothiomočoviny, teplota tání 209 °C.2- (4-n-butyl-2-pyridylmethyl) isothiourea dihydrochloride can be obtained according to the method described in Example 1 for the preparation of 2- (2-pyridylmethyl) isothiourea dihydrochloride starting from 26.9 g of 4-n-butyl-2- hydrochloride chloromethylpyridine and 11.3 g of thiourea, yielding 26.4 g of 2- (4-n-butyl-2-pyridylmethyl) isothiourea dihydrochloride, m.p. 209 ° C.

Hydrochlorid 4-n-butyl-2-chlormethylpyridinu je možno získat následujícím způsobem:4-n-Butyl-2-chloromethylpyridine hydrochloride can be obtained as follows:

28,9 g 4-n-butyl-2-hydroxymethylpyridinu se po kapkách přidá v průběhu 12 minut k 64 g thienylchloridu, zatímco teplota se nechá postupně vzrůstat na 65 °C. Reakční směs se potom míchá po 4 hodiny při teplotě zpětného toku a potom se odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 75 °C. Získaný odparek (45 g) se vyjme opatrně 350 ml destilované vody a extrahuje dvakrát celkem 250 mililitry ethyletheru. Vodný roztok se alkalizuje 135 ml 2 N hydroxidu sodného a extrahuje 200 ml ethyletheru. Roztok se suší síranem sodným, filtruje, přidá se 100 ml ethanolu a 3 N kyseliny chlorovodíkové a odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 70 °C.28.9 g of 4-n-butyl-2-hydroxymethylpyridine are added dropwise over a period of 12 minutes to 64 g of thienyl chloride, while the temperature is gradually raised to 65 ° C. The reaction mixture is then stirred for 4 hours at reflux temperature and then concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at 75 ° C. The residue obtained (45 g) is taken carefully with 350 ml of distilled water and extracted twice with a total of 250 ml of ethyl ether. The aqueous solution was basified with 135 ml of 2 N sodium hydroxide and extracted with 200 ml of ethyl ether. The solution is dried over sodium sulfate, filtered, 100 ml of ethanol and 3N hydrochloric acid are added and evaporated under reduced pressure (2.7 kPa) at 70 ° C.

Tímto způsobem se získá 26,9 g hydrochloridu 4-n-butyl-2-chlormethylpyridinu, jehož teplota tání je rovna 95 °C.26.9 g of 4-n-butyl-2-chloromethylpyridine hydrochloride are obtained, the melting point of which is 95 ° C.

4-n-butyl-2-hydroxymethylpyridin je mož18 no získat metodou, kterou popsal F. Aréna a kol., II Farmaco Ed. Sc. 33 (5) 324 (1978).4-n-butyl-2-hydroxymethylpyridine can be obtained by the method of F. Arena et al., II Farmaco Ed. Sc. 33 (5), 324 (1978).

Obdobným způsobem lze získat sloučeniny z následujících příkladů:In a similar manner, the compounds of the following examples can be obtained:

Příklad 9Example 9

N-n-heptyl-2- (2-pyridyl) -2-tetrahydrothiofenkarbothioamid jako kalná žlutá kapalina (R_f ~ 0,40 chromatografie na desce silikagelu, rozpouštědlo: cyklohexan a ethylacetát v objemovém poměru 80 : 20).Nn-heptyl-2- (2-pyridyl) -2-tetrahydrothiofenkarbothioamid as a cloudy yellow liquid (R _f ~ 0.40 silica gel plate, solvent: cyclohexane: ethyl acetate 80: 20).

Příklad 10Example 10

N-n-dodecyl-2- (2-pyridyl) -2-tetrahydrothiofenkarbothioamid o teplotě tání 60 °C.N-n-dodecyl-2- (2-pyridyl) -2-tetrahydrothiophenecarbothioamide, m.p. 60 ° C.

Příklad 11Example 11

N-benzyl-2- (2-pyridyl) -2-tetrahydr othiofenkarbothioamid o teplotě tání 71 °C.N-benzyl-2- (2-pyridyl) -2-tetrahydrothiophenecarbothioamide, m.p. 71 ° C.

Příklad 12Example 12

2-N-hydroxyethyl-2- (2-pyridyl) -2-tetrahydrothiofenkarbothioamid o teplotě tání 132 °C.2-N-hydroxyethyl-2- (2-pyridyl) -2-tetrahydrothiophenecarbothioamide, m.p. 132 ° C.

Příklad 13Example 13

2-N,N-dimethylaminoethyl-2- (2-pyridyl) -2-tetrahydrothiofenkarbothioamid o teplotě tání 138 °C.2-N, N-dimethylaminoethyl-2- (2-pyridyl) -2-tetrahydrothiophenecarbothioamide, m.p. 138 ° C.

Claims

SUBJECT

1. A process for the preparation of novel 2- (2-pyridyl) tetrahydro-thiophene derivatives of the general formula I according to the invention wherein:

R represents a hydrogen atom or an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms,

R 1 represents an alkyl radical having 1 to 15 carbon atoms optionally substituted by hydroxy, alkylamino or dialkylamino having alkyl moieties having 1 to 4 carbon atoms, phenyl, carboxy or alkyloxycarbonyl having an alkyl moiety having 1 to 4 carbon atoms,

R2 represents a hydrogen atom as well as a salt of these compounds, characterized in that 2- (2-pyridyl) tetrahydrothiophene of the formula II is treated with an organolithium derivative in which:

R is as defined above and then isothiocyanate of formula III

Ri — N = C = S (ΙΠ) in which

R 1 is as defined above, the product obtained is isolated and optionally converted into a nitrogen base addition salt, a metal salt or an acid addition salt.

2. A process according to claim 1 for the preparation of a compound of formula (I) wherein R @ 2 is hydrogen and R @ 1 is an alkyl228508 radical substituted with a hydroxy or alkylamino group, wherein the isothiocyanate of the formula

R1-N = C = S, after attaching a labile protecting group to a hydroxy or alkylamino group, reacting with 2- (2-pyridyl) tetrahydrothiophene and upon completion of the reaction, the protecting group is eluted, isolated and converted to an acid addition salt if necessary .

3. The process of item 1, for the preparation of 2- (2-pyridyl) tetrahydro-thiophene derivatives of formula I wherein R is hydrogen or an alkyl radical of from 1 to 4 carbon atoms, R2 is hydrogen and R1 is an alkyl radical of from 1 to 4 carbon atoms. to 4 carbon atoms, characterized in that the 2- (2-pyridyl) tetrahydrothiophene derivative of formula (II) in which R is as defined in (1) is treated with an organolithium derivative followed by an isothiocyanate of formula

R1-N-C = S in which

R1 is as defined in 1 and the recovered substance is isolated.