DK156477B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substituerede tetrahydro-thiopyran- eller -thiophen-carbothio-amid-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substituerede tetrahydro-thiopyran- eller -thiophen-carbothio-amid-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK156477B DK156477B DK277683A DK277683A DK156477B DK 156477 B DK156477 B DK 156477B DK 277683 A DK277683 A DK 277683A DK 277683 A DK277683 A DK 277683A DK 156477 B DK156477 B DK 156477B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mixture
- solution
- ethyl acetate
- general formula
- minutes
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Secondary Cells (AREA)
- Primary Cells (AREA)
Description
0
DK 156477 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifrem-gangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte heterocyclisk substituerede tetrahydro-thiopyran- eller -thiophen-car-bothioamid-derivater med den almene formel 5 y YV CSNHR (I) \_s/^Het i 0 10 hvori R betyder et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med l til 4 (fortrinsvis 1 eller 2) carbonatomer, Het betyder 3-pyridyl eller 3-quinolyl, og Y 15 betyder en valensbinding eller en methylengruppe.
Tilstedeværelsen af et oxygenatom pâ svovlet skaber i molekylet en asymmetri, som kombineret med det tilst0den-de asymmetriske carbonatom giver fire stereoisomere, hvilke eventuelt kan adskilles til to racemiske par, som i det 20 f0lgende benævnes henholdsvis "form A" eller "det mest po- lære produkt" og "form B" eller "det mindst polære produkt". Polariteten bestemmes ved tyndtlagschromatografi. Disse former kan selv opdeles i isomere. Den foreliggende opfindelse omfatter fremstillingen af aile de stereoisomere former 25 samt blandinger deraf.
Fremgangsmâden if01ge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med den almene formel (1) er ejendommelig ved, at ammoniak eller en amin med den almene formel R - NH2 (II) 30 hvori R har den ovenfor anf0rte betydning, omsættes med en dithioester med den almene formel v CSSR* ^—vy du) —-s/ ^Het 35 0 hvori symbolerne Het og Y har de ovenfor anf0rte betydninger.
0 2
DK 156477 B
og R' betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en benzylgruppe eller en carboxymehyl-gruppe, hvorpâ det fremkomne produkt isoleres, og de stereo-5 isomere former om 0nsket adskilles.
Reaktionen gennemf0res sædvanligvis med et overskud af aminen med formlen (II) enten uden anvendelse af opl0s-ningsmiddei eller i et organisk opl0sningsmiddel, sâsom et aromatisk carbonhydrid, en ether eller en alkohol med 10 lav molekylvagt eller en blanding af disse opl0sningsmidler, ved en temperatur mellem 20 og 130°C og eventuelt under tryk.
Det er især hensigtsmæssigt at binde den under reaktionen dannede thiol som et tungmetalsalt ved at anvende 15 en thiol-acceptor, sâsom kviks01v(II) chlorid..
Adskillelsen af formerne A og B kan ske ved, at den fremkomne blanding underkastes krystallisation eller chromatografi.
Dithioestersulfoxiderne med den almene formel (III) 20 kan fremstilles som anf0rt i det f01gende.
(1) Ved omsætning af en stærk base med en forbindelse med den almene formel /--Y\ 25 ^CH - Het (IV)
O
hvori Het og Y har de ovenfor anf0rte betydninger, hvorpâ 30 den fremkomne forbindelse omsættes f0rst med carbondisulfid og derpâ med en forbindelse med den almene formel R' - Z (V) hvori R* har den ovenfor anf0rte betydning, og Z betyder et halogenatom, fortrinsvis et chloratom, et bromatom eller 35 Ο
3 DK 156477B
et iodatom, eller en reaktiv estergruppe, fortrinsvis en mesyloxygruppe eller en tosyloxygruppe.
Reaktionen gennemf0res sædvanligMs i en ether, sâsom tetrahydrofuran, til hvilken der sædvanligvis er 5 sat hexamethylphosphoramid. Reaktionsteniperaturen er mellem -20°C og +50°C.
Som stærk base er det isaer hensigtsmæssigt at anvende kalium-tert,butylat.
De sâledes fremkomne forbindelser med den almene 10 formel (III) foreligger som en blanding af sulfoxider med forskellig stereokemisk form, hvorved de relative forhold mellem disse former varierer afhængigt af arten af symbolet Y. Nâr Y betyder en valensbinding, eksisterer sulfoxiderne med formlen (III) hovedsagelig i en form, som ved behandling 15 med aminer med formlen (II) giver et thioamid med formlen (I) i form B (den mindst polære form). Nâr Y betyder en methylen-gruppe, eksisterer sulfoxiderne med formlen (III) hovedsagelig i en form, som ved behandling med aminer med formlen (II) giver et thioamid med den almene formel (I) i form A 20 (den mest polære form).
Forbindelserne med den almene formel (IV) kan frem-stilles if0lge en af de i det f01gende anf0rte metoder.
(a) Ved ringslutning af en forbindelse med den almene formel 25 Het - CH0 S (CH0) X (VI) 6 ψ / ïïl o hvori Het har den ovenfor anf0rte betydning, m betyder 3 eller 4, og X betyder et halogenatom, fortrinsvis et chlor- eller bromatom, eller en reaktiv estergruppe, for-30 trinsvis en mesyloxy- eller tosyloxygruppe.
Reaktionen gennemf0res sædvanligvis i et vandfrit organisk opl0sningsmiddel, sâsom tetrahydrofuran eller hexamethylphosphoramid eller en blanding af disse opl0s-ningsmidler, ved en temperatur mellem -20°C og +50°C og 35 i nærværelse af en organisk base, sâsom kalium-tert.butylat.
0 4
DK 156477 B
I praksis er det muligt at fremstille dithioestere med den almene formel (III) ved at gâ ud fra forbindelsen med den almene formel (VI) uden at isolere forbindelsen med den almene formel. (IV) . I dette tilfælde ringsluttes for-5 bindelsen med formlen (VI) under de ovenfor anf0rte betingelser, i hvilket tilfælde der anvendes mindst to ækvivalenter kalium-tert.butylat, hvorpâ man til reaktionsblandingen sætter carbondisulfid og forbindelsen med formlen (V) og gâr frem som beskrevet ovenfor.
10 Forbindelserne med den almene formel (VI) kan fremstilles ved oxidation af et sulfid med den almene formel
Het - CH2S (CH2)mX (VII) 15 hvori Het har den ovenfor anf0rte betydning, m betyder 3 eller 4, og X betyder et halogenatom, fortrinsvis et chlor- eller bromatom, eller en reaktiv estergruppe, for-20 trinsvis en mesyloxy- eller tosyloxygruppe.
Oxidationen tilvejebringes ved anvendelse af et ækvivalent af et middel/ som i almindelighed anvendes til at overf0re et sulfid i et sulfoxid, idet oxidationen gennemf0res i et hensigtsmæssigt opl0sningsmiddel. Der 25 kan f.eks. anvendes hydrogenperoxid i acetone eller i eddikesyre, et alkalimetalperiodat i et vandholdigt organisk opl0sningsmiddel, sâsom vand-ethanol eller vand--acetonitril, eller en peroxycarboxylsyre (pereddikesyre, perbenzoesyre, m-chlorperbenzoesyre, p-nitroperbenzoesyre 30 eller perphthalsyre) i et chloreret opl0sningsmiddel (dichlormethan, dichlorethan), i eddikesyre eller i en blanding af disse opl0sningsmidler. Reaktionen gennemf0res sædvanligvis ved en temperatur mellem -10°C og +30°C.
I praksis er det især hensigtsmæssigt at anvende 35 m-chlorperbenzoesyre og gennemf0re oxidationen i methylen-chlorid ved en temperatur i nærheden af 20°C.
Ο
5 DK 156477B
Sulfiderne med den almene formel (VII) kan fremstilles som beskrevet i europæisk patentans0gning som er publiceret under nummeret 0046.417.
(b) Ved oxidation af en forbindelse med den almene 5 formel /-“\ < CE-Het (VIII) \_s/ 10 hvorl Y og Het har de ovenfor anf0rte betydninger.
Oxidationen tilvejebringes under de ovenfor anf0rte betingelser for fremstilling af forbindelserne med den almene formel (VI).
Forbindelserne med den almene formel (VIII) kan 15 fremstilles som beskrevet i europæisk patentans0gning som er publiceret under nummeret 0046.417.
(2) Vëd oxidation af en dithioester med den almene formel -—Yv CSSR1 X (IX> _S^Het hvori symbolerne Het, Y og R’ har de ovenfor anf0rte betydninger.
Oxidationen af forbindelserne med den almene formel 25 (IX) kan tilvejebringes under de betingelser, som er anf0rt ovenfor for fremstillingen af forbindelserne med den almene formel (VI).
De forbindelser med den almene formel (III), som fremstilles if01ge fremgangsmâde (2), foreligger som 30 en blanding af diastereomere sulfoxider, hvorved de relative forhold mellem disse varierer mellem 50:50 og 75:25 afhængende af arten af symbolerne Y, R' og Het.
De forbindelser med den almene formel (III), som fremstilles if0lge de ovenfor anf0rte metoder (1) og (2), 35 kan anvendes til fremstilling af forbindelser med den almene formel (I), hvorved forbindelserne med formlen (III) 6 0
DK 156477 B
anvendes enten direkte i form af en falanding af diastereomere former eller anvendes efter adskillelse af disse former. Adskillelsen af de diastereomere former af disse forbindelser kan tilvejebringes ved fraktioneret 5 krystallisation eller fortrinsvis ved chromatografi.
Dithioestrene med den almene formel (IX) kan frem-stilles if01ge den metode, som er beskrevet i europæisk patentans0gning, som er publiceret under nummeret 0046.417.
De her omhandlede forbindelser med formlen (I) kan 10 renses if01ge gængse fysiske metoder, især krystallisation og chromatografi.
I europæisk patentans0gning, som er publiceret under nummeret 0046.417, beskrives de sulfider, som modsvarer forbindelserne med formlen (I). Disse sulfider er virksomme 15 som antihypertensive midler.
De her omhandlede forbindelser med formlen.(I) udviser i forhold til de ovennævnte tilsvarende sulfider forbedrede an-tihypertensive egenskaber, hvilket ikke kunne forudses.
I orale doser pâ mellem 0,02 og 50 mg/kg nedsætter 20 forbindelserne arterietrykket hos spontant hypertensive rotter (SHR-rotter) af stammen Okamoto-Aoki. Anvendelsen af spontant hypertensive rotter til unders0gelse af forbindelser med antihypertensiv virkning er beskrevet af J.L. Roba. Lab. Anim. Sci., 2_6, 305 (1976).
25 Ved oral indgivelse til mus er den letale dosis (DLj-q) af forbindelserne sædvanligvis st0rre end 300 mg/kg.
Som anf0rt ovenfor bevirker tilstedeværelsen af et oxygenatom pâ svovlatomet en usymmetri i molekylet, og denne usymmetri giver kombineret med det tïlst0dende 30 asymmetriske carbonatom fire stereoisomere, som danner to racemiske par betegnet henholdsvis "form A" eller "det mest polære produkt" og "form B" eller "det mindst polære produkt".
De forbindelser med den almene formel (I), som 35 foreligger i den mest polære form er især af interesse.:
7 DK 156477 B
0
Blandt de forbindelser med den almene formel (I), som foreligger i den mest polære form, er de forbindelser især af intéresse, hvori symbolet R betyder en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, Het betyder en 3-pyridylgruppe 5 eller en 3-quinolylgruppe, og Y betegner en methylengruppe.
Mest intéressanteer de forbindelser, hvori symbolet R betyder en methylgruppe eller en ethylgruppe, Het betyder en 3-pyridylgruppe eller en 3-quinolylgruppe, og Y betyder en methylengruppe.
10 F0lgende forbindelser er specielt intéressante: N-raethyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrothiopyran-2-carbothioamid--1-oxid, form A (det mest polære produkt), N-ethyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrothiopyran-2-carbothioamid--1-oxid, form A (det mest polære produkt), 15 N-methyl-2-(3-quinolyl)tetrahydrothiopyran-2-carbothioamid--1-oxid, form A (det mest polære produkt), N-methyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrothiophen-2-carbothioamid--1-oxid, form A (det mest polære produkt).
Fremgangsmâden if01ge opfindelsen er belyst nærmere 20 ved f0lgende eksempler.
Eksempel 1
Til en opl0sning af 10,2 g methyl-2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiopyran-2-carbodithioat-l-oxid (kun en stereo- 3 25 isomer form) i 150 cm éthanol, hvilken opl0sning holdes ved en temperatur pâ mellem 25 og 30°C, sættes der drâbevis 3 i I0bet af 5 rainutter 10,2 cm af en opl0sning af methyl-amin i éthanol (33 g pr. 100 ml). Opl0sningen omr0res derpâ i 1 time og 35 minutter ved en temperatur i nærheden 30 af 22°C, hvorefter der tilsættes yderligere 1,5 cnr af opl0sningen af methylamin i éthanol (33 g pr. 100 ml).
Efter 1 times omr0ring ved samme temperatur koncentreres reaktionsblandingen til t0rhed under formindsket tryk (25 mm Hg, 3,4 kP.a) ved 40°C. Det fremkomne produkt 3 35 (9,8 g) opl0ses i 15 cm acetonitril ved en temperatur pâ ca. 20°C, og den fremkomne opl0sning holdes i 1 time 8
DK 156477 B
o ved en temperatur pâ ca. 5°C. De dannede krystaller skilles 3 fra ved filtrering, vaskes to gange med ialt 10 cm aceto-nitril og t0rres under formindsket tryk (25 mm Hg, 3,4 kPa) ved 20°C. Til det fremkomne produkt (3,4 g) sættes der 5 0,8 g produkt, fremstillet under samme betingelser, og 3 produktblandingen opl0ses i 80 cm kogende acetonitril.
Til opl0sningen sættes der 0,1 g affarvningskul, hvorefter opl0sningen filtreres i varme, og filtratet afk0les i 10bet af to timer ved en temperatur pâ ca. 5¾. De dannede 10 krystaller skilles fra ved filtrering, vaskes to gange med 3 ialt 10 cm acetonitril og t0rres under formindsket tryk (1 mm Hg, 0,13 kPa) ved 60°C. Herved fâs der 3,3 g N-methyl--2-(3-pyridyl)tetrahydrothiopyran-2-carbothioaraid-l-oxid (form A) med et smeltepunkt pâ 228°C. Produktet giver en 15 Rf-værdi pâ 0,22 ved tyndtlagschromatografi pâ silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 80:20 som opl0sningsmiddel.
Methyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrothiopyran-2-carbodi-thioat-l-oxid (kun en stereoisomer form) kan fremstilles 20 pâ f0lgende mâde.
En opl0sning af 16,7 g 3-[(4-chlorbutyl)sulfinyl- 3 methyl]pyridin i 90 cm vandfri tetrahydrofuran sættes drâbevis i 10bet af 20 minutter, idet temperaturen holdes pâ under 12°C, til en opl0sning af 16,2 g kalium-tert.butylat 25 i en blanding af 90 cirr vandfri:. tetrahydrofuran og 19 cnr vandfrithexamethylphosphoramid. Efter omr0ring i 30 minutter ved en temperatur pâ ca. 10°C tilsættes der drâbevis i l0bet af 5 minutter og ved samme temperatur en opl0sning 3 af 16,5 g carbondisulfid i 15 cm vandfri tetrahydrofuran.
30 Der omr0res i 10 minutter, hvorpâ der tilsættes en opl0sning 3 af 30,8 g methyliodid i 15 cm vandfri tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omr0res derpâ i 30 minutter, hvorved temperaturen successivt fâr lov at stige til 20°C. Efter 3 tilsætning af 500 cm destilleret vand ekstraheres der 35 3 fire gange med ialt 450 cm ethylacetat. De organiske 3 ekstrakter forenes, vaskes fire gange med ialt 600 cm destilleret vand, t0rres over vandfrit natriumsulfat og 0 9
DK 156477 B
koncentreres til t0rhed under formindsket tryk (25 mm Hg, 3.4 kPa) ved 40°C. Det fremkomne produkt (12,6 g) chromato-graferes pâ 130 g neutral silicagel i en s0jle med en diameter pâ 3,7 cm..Der elueres med blandinger af cyclohexan og ethyl- 5 acetat med stigende indhold af ethylacetat til fjernelse af de forbindelser, som er mindre polære end det 0nskede produkt (Rf = 0,39 ved tyndtlagschromatografi pâ silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 80:20 som opl0sningsmiddel). Der elueres 10 derefter med rent ethylacetat og opsamles 14 fraktioner 3 med rumfang pâ 300 cm . Disse fraktioner forenes og koncentreres til t0rhed under formindsket tryk (25 mm Hg, 3,4 kPa) ved 40°C. Der fâs herved 4,4 g methyl-2-(3-pyridyl)tetra-hydrothiopyran-2-carbodithioat-l-oxid (kun en stereoisomer 15 form) med et smeltepunkt pâ 150°C.
3-[(4-chlorbutyl)sulfinylmethyl]pyridin kan fremstilles pâ f0lgende mâde.
Til en opl0sning af 103 g (4-chlorbutyl)(3-pyridyl- 3 methyl)suifid i 900 cm methylenchlorid sættes der drâbevis 20 i l0bet af 1 time og 30 minutter og ved en temperatur pâ ca. 20°C en opl0sning af 107 g 85%'s m-chlorperbenzoesyre 3 i 900 cm methylenchlorid. Efter omr0ring i 17 timer ved samme temperatur tilsættes der langsomt 3 liter af en vandopl0s-ning indeholdende 10 vægtprocent natriumbicarbonat. Den 25 organiske opl0sning dekanteres og vaskes derpâ med 1 liter 10%'s natriumbicarbonatopl0sning. Vandfaserne forenes 3 og ekstraheres med 500 cm methylenchlorid. De organiske ekstrakter forenes og vaskes to gange med ialt 2 liter destilleret vand, t0rres over vandfrit natriumsulfat og 30 koncentreres til t0rhed under formindsket tryk (25 mm Hg, 3.4 kPa) ved 35°C. Det fremkomne produkt (87 g) chromatogra-feres pâ 400 g neutral silicagel i en s0jle med en diameter pâ 4,7 cm. Der elueres med 10 liter methylenchlorid og opsamles tre fraktioner med rumfang pâ 1 liter, ti fraktioner 35 med rumfang pâ 100 cm og tolv fraktioner med rumfang pâ 3 500 cm . Fraktionerne 11-25 forenes og koncentreres til 0
10 DK 156477B
t0rhed under formindsket tryk (25 mm Hg, 3,4 kPa) ved 35°C. Der fâs herved 25,4 g 3-[(4-chlorbutyl)sulfinyl-methyl]pyridin i form af en orangefarvet olie.
Produktet giver en Rf-værdi pâ 0,22 ved tyndtlags-5 chromatografi pâ silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 80:20 som opl0sningsmiddel.
Eksempel 2 10 Til en opl0sning af 10,7 g methyl-2-(3-pyridyl)- 3 tetrahydrothiopyran-2-carbodithioat-l-oxid i 120 cm éthanol, hvilken opl0sning hoIdes ved en temperatur pâ mellem 20 og 25°C, sættes der drâbevis i I0bet af 5 minutter 34 g ethyl-amin. Opl0sningen omr0res derpâ i 1 time og 30 minutter ved 15 samme temperatur, hvorpâ den koncentreres til t0rhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved 50°C. Det fremkomne produkt (12 g) chromatograferes pâ 145 g neutral silicagel (0,040-0,063 mm) i en s0jle med en diameter pâ 4 cm under et tryk pâ 40 kPa. S0jlen elueres med en blanding af 20 ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 90:10, og 3 der opsamles en fraktion med et rumfang pâ 300 cm og 32 fraktioner med rumfang pâ 120 cm . Fraktionerne 16-33 forenes og koncentreres til t0rhed under formindsket tryk o (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved 40 C. Det fremkomne produkt 3 25 (4g) opl0ses i en kogende blanding af 9 cm methylethyl- 3 keton og 2 cm isopropylether. Efter afk0ling holdes op-I0sningen ved en temperatur pâ ca. 0°C i 2 timer. De dannede krystaller skilles fra ved filtrering, vaskes med 3 3 3 cm methylethylketon og med 0,5 cm isopropylether og 30 t0rres under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur pâ ca. 20°C. Til det fremkomne produkt (2,6 g) sættes der 1,2 g produkt fremstillet under samme betingelser i et tidligere fors0g, og produktblandingen opl0ses i 3 25 cm kogende methylethylketon. Den fremkomne opl0sning 35 tilsættes 0,2 g affarvningskul og filtreres i varme.
Filtratet afk0les og holdes i 1 time og 30 minutter ved en temperatur pâ ca. 0°C. De dannede krystaller skilles fra 0 11
DK 156477 B
3 ved filtrering, vaskes med 6 cm methylethylketon og terres under formindsket tryk (1 mm Hg, 0,13 kPa) ved 60°C. Der fâs herved 3 g N-ethyl-2-(3-pyridyl)tetrahydro-thiopyran-2-carbothioamid-l-oxid (form A), som f0rst 5 smelter ved 169°C, dèrpâ st0rkner pâny og derefter smelter ved 183°C. Produktet giver en Rf-værdi pâ 0,30 ved tyndt-lagschromatografi pâ silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 80:20 som opl0sningsmiddel.
10
Eksempel 3
Der gâs frem pâ samme mâde som beskrevet i eksempel 2, men der gâs ud fra propylamin. Der fâs herved N-propyl-2--(3-pyridyl)tetrahydrothiopyran-2-carbothioamid-l-oxid 15 med et smeltepunkt pâ 184°C. Produktet giver en Rf-værdi pâ 0,34 ved tyndtlagschromatografi pâ silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 80:20 som opl0sningsmiddel.
20 Eksempel 4
Der gâs frem pâ samme mâde som beskrevet i eksempel 2, men der gâs ud fra isopropylamin. Der fâs herved N-iso-propyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrothiopyran-2-carbothioamid--1-oxid med et smeltepunkt pâ 209°C. Produktet giver en 25 Rf-værdi pâ 0,36 ved tyndtlagschromatografi pâ silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 80:20 som opl0sningsmiddel.
Eksempel 5 30 9?il en opl0sning af 7,7 g methyl-2-(3-quinolyl)tetra- 3 hydrothiopyran-2-carbodithioat-l-oxid i 160 cm éthanol, hvilken opl0sning holdes ved en temperatur i nærheden af 20°C, sættes der drâbevis i 10bet af 25 minutter 55 cm^ af en opl0sning af methylamin i éthanol (33 g pr. 100 ml).
35 Opl0sningen omr0res derpâ i 15 timer ved samme temperatur.
De dannede krystaller skilles fra ved filtrering, vaskes
12 DK 156477B
0 3 3 med 10 cm éthanol og derpâ tre gange med ialt 45 cm isopropylether samt t0rres under formindsket tryk (0,2 mm Hg, 0,027 kPa) ved 50°C. Œil det fremkomne produkt (3,8 g) sættes der 0,95 g produkt fremstillet under samme betingel- 5 ser i et tidligere fors0g, og produktblandingen opl0ses 3 i 600 cm kogende methanol. Opl0sningen tilsættes 4 g affarvningskul og filtreres i varme. Filtratet afk0les og holdes ved en temperatur i nærheden af 5°C i 15 timer.
Det dannede faste stof skilles fra ved filtrering, vaskes 3 10 fire gange med ialt 80 cm nethanol og t0rres under formindsket tryk (0,2 mm Hg, (0,027 kPa) ved en temperatur i nærheden af 60°C. Der fâs herved 4,3 g N-methyl-2-(3-quinolyl)tetra-hydrothiopyran-2-carbothioamid-l-oxid med et smeltepunkt pâ 280°C. Produktet giver en Rf-værdi pâ 0,38 ved tyndtlags-15 chromatografi pâ silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 80:20 som opl0sningsmiddel.
Methyl-2-(3-quinolyl)tetrahydrothiopyran-2-carbodi- thioat-l-oxid kan fremstilles pâ f0lgende mâde.
20 En suspension af 34,5 g 2-(3-quinolyl)tetrahydrothio- pyran-l-oxid i 280 cm vandfri tetrahydrofuran sættes drâbevis i 10bet af 45 minutter og ved en temperatur i nærheden af 20°C til en opl0sning af 34,9 g kalium-tert.butylat i 800 cm^ vandfri tetrahydrofuran. Blandingen omr0res derpâ i 1 time 25 ved samme temperatur. En opl0sning af 27 g carbondisulfid 3 i 60 cm vandfri tetrahydrofuran tilsættes derpâ drâbevis i I0bet af 15 minutter ved en temperatur pâ -4°C. Efter 30 minutters omr0ring tilsættes der drâbevis i l0bet af 15 minutter ved samme temperatur en opl0sning af 51 g 3 30 methyliodid i 60 cm vandfri tetrahydrofuran. Blandingen omr0res derpâ i 30 minutter, hvorved temperaturen successivt stiger til 12°C. Det dannede faste stof skilles 3 fra ved filtrering, vaskes med 200 cm methylenchlorid og kasseres. Filtratet og vaskeopl0sningerne forenes og 35 koncentreres til t0rhed under formindsket tryk (25 mm Hg, 3,4 kPa) ved 45°C. Det fremkomne produkt (51 g) opl0ses i 0 3 13
DK 156477 B
250 cm methylenchlorid. Den fremkommende opl0sning vaskes 3 med 150 cm destilleret vand, t0rres over vandfrit magnesium-sulfat og hældes pâ 770 g neutral silicagel (0,063-0,200 mm) i en s0jle med en diameter pâ 7 cm. S0jlen elueres med 5 13 liter af ..en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i rumfangsforholdet 50:50, hvorved der opsamles fraktioner med rumfang pâ 1000 cm . Fraktionerne 9-13 forenes og koncentreres til t0rhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved 40°C. Der fâs herved 7,85 g methyl-2-(3-10 -quinolyl)tetrahydrothiopyran-2-carbodithioat-l-oxid med et smeltepunkt pâ 210°C. Produktet giver en Rf-værdi pâ 0,39 ved tyndtlagschromatografi pâ silicagel under anvendelse af ethylacetat som opl0sningsmiddel.
2-(3-Quinolyl)tetrahydrothiopyran-l-oxid kan fremstilles 15 pâ f0lgende mâde.
En opl0sning af 58,4 g 3-[(4-chlorbutyl)suifinylmethyl]-3 quinolin i 450 cm vandfri tetrahydrofuran sættes drâbevis i 10bet af 1 time og 15 minutter ved en temperatur i nærheden af 0°C til en opl0sning af 44,8 g kalium-tert.butylat i 3 20 200 cm vandfri tetrahydrofuran. Blandingen omr0res i 16 timer, hvorved temperaturen fâr lov at stige til 18°C.
1 10bet af 15 minutter og ved en temperatur pâ mellem 2 og 10°C tilsættes der derpâ drâbevis.15 cm^ eddikesyre.
Det dannede faste stof skilles fra ved filtrering, vaskes 3 25 to gange med ialt 360 cm methylenchlorid og bortkastes. Filtratet og vaskeopl0sningerne forenes og koncentreres til t0rhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved 45°C. Det fremkomne produkt (51 g) chromatograferes pâ 185 g neutr.al silicagel (0,063-0,200 mm) i en s0jle med 30 en diameter pâ 6,8 cm. S0jlen elueres med 200 cm methylenchlorid, derpâ med 2200 cm^ ethylacetat og til sidst med 3 1600 cm af en blanding af ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 90:10. Der opsamles 40 fraktioner med 3 rumfang pâ 100 cm . Fraktionerne 25-40 forenes og koncentreres 35 til t0rhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved
DK 156477B
Ο 14 45°C. Der fâs herved 35,8 g af en blanding af to former af 2-(3-quinolyl)tetrahydrothiopyran-l-oxid med et smelte-punkt pâ 152-154°C.
Produktet giver en Rf-værdi pâ 0,09 og 0,17 ved 5 tyndtlagschromatografi pâ silicagel under anvendelse af ethylacetat som opl0sningsmiddel.
3-[(4-chlorbutyl)suifinylmethyl]guinolin kan frem-stilles pâ f0lgende mâde.
Til en opl0sning af 54,8 g (4-chlorbutyl)(3-quinolyl- 3 10 methyl)sulfid i 1160 cm methylenchlorid sættes der drâbevis i l0bet af 1 time og 15 minutter og ved en temperatur i nærheden af 20°C en opl0sning af 44,4 g 82,5%'s m-chlorperbenzoesyre 3 i 450 cm methylenchlorid. Efter omr0ring i 18 timer ved samme temperatur tilsættes der langsomt 560 cm3 af en vand-15 opl0sning af natriumbicarbonat (8 g pr. 100 ml). Den organiske 3 opl0sning dekanteres, vaskes med 200 cm 8%'s vandopl0sning 3 af natriumbicarbonat og derefter to gange med ialt 300 cm destilleret vand, t0rres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres til t0rhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 20 2,7 kPa) ved 45°C. Der fâs herved 58,1 g 3-[(4-chlorbutyl)- -sulfinylmethyllquinolin med et smeltepunkt pâ 103°C.
(4-Chlorbutyl)(3-quinolylmethyl)suifid kan fremstilles pâ f01gende mâde.
Til en opl0sning af 87 g dihydrochlorid af 2-(3-25 -quinolylmethyl)isothiocarbamid i 200 cm3 destilleret vand, hvilken opl0sning holdes pâ en temperatur i nærheden af 0°C, sættes der 93 cm^ af en 10 N vandopl0sning af natriumhydroxid i l0bet af 12 minutter. Efter opvarmning i 20 minutter ved en temperatur i nærheden af 70°C og 30 efterf01gende afk0ling til 12°C tilsættes der 3 g 3 triethylbenzylammoniumchlorid og 125 cm methylenchlorid.
Derpâ tilsættes der drâbevis ved en temperatur i nærheden af 4°C 51,5 g l-brom-4-chlorbutan, og omr0ringen fortsættes i 16 timer ved en temperatur i nærheden af 20°C. Den organiske 35 fàse skilles fra ved dekantering, og vandfasen ekstraheres 3 to gange med i ait 100 cm methylenchlorid. De organiske 15
DK 156477 B
0 3 ekstrakter forenes, vaskes to gange med i ait 100 cm destilleret vand, t0rres over vandfrit magnesiumsulfat og hældes pâ 230 g neutral silicagel (0,063-0,200 mm) i en s0jle med en diameter pâ 4,2 cm. S0jlen elueres med 3 5 1380 cm methylenchlorid. Der opsamles f0rst en fraktion 3 med et rumfang pâ 220 cm , hvilken bortkastes.
Der opsamles derpâ en fraktion med et rumfang pâ 1160 cm indeholdende 54,8 g (4-chlorbutyl)(3-quinolylmethyl)-sulfid. Vægten bestemmes ved analyse af opl0sningen ved hjælp af 10 perchlorsyre. Opl0sningen anvendes ved det f01gende syntesetrin, uden at produktet isoleres. Produktet giver en Rf-værdi pâ 0,65 ved tyndtlagschromatografi pâ silicagel under anvendelse af ethylacetat som opl0sningsmiddel.
Dihydrochloridet af 2-(3-quinolylmethyl)isothio-15 carbamid kan fremstilles som beskrevet i europæisk patent-ans0gning, som er publiceret under nummeret 0046.417.
Eksempel 6
Til en opl0sning af 0,35 g methyl-2-(3-pyridyl)-20 tetrahydrothiopyran-2-carbodithioat-l-oxid (den mindst polære form med en Rf-værdi pâ 0,13 ved tyndtlagschromatografi pâ silicagel under anvendelse af ethylacetat som opl0s- 3 ningsmiddel) i 2 cm éthanol sættes der drâbevis i l0bet af
A
5 minutter og ved en temperatur i nærheden af 20°C 2 cin 25 af en opl0sning af methylamin i éthanol (33 g pr. 100 ml).
Efter omr0ring i 2 timer ved samme temperatur koncentreres reaktionsblandingen til t0rhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved 30°C. Det fremkomne produkt (0,28 g) chromatograferes pâ 35 g neutral silicagel 30 (0,040-0, 063 mm) i en s0jle med en diameter pâ 2 cm under et tryk pâ 40 kPa. Der elueres i den nævnte rækkef01ge 3 3 med 100 cm methylenchlorid, 100 cm ethylacetat og 3 100 cm af en blanding af ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 90:10 og opsamles 11 fraktioner med 35 rumfang pâ 20 cm . Fraktionerne 6-11 forenes og koncentreres til t0rhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) 16
DK 156477 B
o ved 40°C. Der fâs derved 0,22 g urent N-methyl-2-(3--pyridyl)tetrahydrothiopyran-2-carbothioamid-l-oxid (form B, den mindst polære form).
Produktet giver en Rf-værdi pâ 0,48 ved tyndtlags-5 chromatografi pâ silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 80:20 som opl0sningsmiddel.
Methyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrothiopyran-2-carbo-dithioat-l-oxid kan fremstilles pâ f01gende raâde.
10 En opl0sning af 1,6 g methyl-2-(3-pyridyl)tetra- 3 hydrothiopyran-2-carbodithioat i 15 cm methylenchlorid sættes der drâbevis i 10bet af 30 minutter ved en temperatur i nær-heden af 20°C en opl0sning af 1,25 g 82,5%'s m-chlorperbenzoe- 3 syre i 10 cm methylenchlorid. Efter omr0ring i 20 timer 15 ved samme temperatur hældes reaktionsblandingen pâ 40/g neutral silicagel i en s0jle med en diameter pâ 2,6 cm.
3 S0jlen elueres med i den nævnte rækkef01ge 300 cm methylen- 3 chlorid, 400 cm af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i rumfangsforholdet 50:50 og 1 liter ethyl- 20 acetat. Der opsamles f0rst en fraktion med et rumfang 3 3 pâ 300 cm , derpâ en fraktion med et rumfang pâ 400 cm og til sidst 39 fraktioner med rumfang pâ 25 cm .
Fraktionerne 8 til 28 forenes og koncentreres til t0rhed under formindsket tryk (15 mm Hg, 2 kPa) ved 40°C.
25 Der fâs herved 0,5 g af den mindst polære form af methyl- -2-(3-pyridyl)tetrahydrothiopyran-2-carbodithioat-l-oxid.
Produktet giver en Rf-værdi pâ 0,13 ved tyndtlagschroma- tografi pâ silicagel under anvendelse af ethylacetat som opl0sningsmiddel.
30 Fraktionerne 30-41 forenes og koncentreres til t0rhed under formindsket tryk (15 mm Hg, 2 kPa) ved 40°C. Der fâs herved 1 g af den mest polære form af methyl-2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiopyran-2-carbodithioat-l-oxid. Produktet giver en Rf-værdi pâ 0,07 ved tyndtlagschromatografi pâ silicagel 35 under anvendelse af ethylacetat som opl0sningsmiddel. Dette produkt er identisk med den dithioester, hvis fremstilling DK 156477 B ! 17 0 er beskrevet i eksempel 1.
Methyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrothiopyran-2-carbodi-thioat kan freinstilles pâ f01gende mâde.
3
Til 47 cm af en 1,6M opl0sning af n-butÿllithium i 5 hexan, hvilken opl0sning hoIdes under nitrogenatmosfære og er afk01et til -61°C, sættes der drâbevis i l0bet af 3 7 minutter en opl0sning af 7/6 g diisopropylamin i 30 cm af en blanding af vandfri hexamethylphosphoramid og vandfri tetrahydrofuran i rumfangsforholdet 47:53. I l0bet af 10 10 minutter tilsættes der derefter en opl0sning af 6,45 g 3 (4-chlorbutyl)(3-pyridylmethyl)sulfid i 30 cm af en blanding af vandfrit hexamethylphosphoramid og vandfri tetrahydrofuran i rumfangsforholdet 47:53. Efter omr0ring i 1 time ved en temperatur i nærheden af -60°C tilsættes der i l0bet af 3 15 10 minutter en opl0sning af 9,1 g carbondisulfid i 30 cm af en blanding af vandfri hexamethylphosphoramid og vandfri tetrahydrofuran i rumfangsforholdet 47:53. Efter orar0ring i 10 minutter ved samme temperatur tilsættes der i 10bet 3 af 10 minutter en opl0sning af 17 g methyliodid i 30 cm 20 af en blanding af vandfrit hexamethylphosphoramid og vandfri tetrahydrofuran i rumfangsforholdet 47:53. Reaktionsblandingen omr0res derpâ i 30 minutter ved en temperatur i nærheden af -60°C, hvorefter temperaturen i 10bet af 60 minutter successivt fâr lov at stige til 10°C. Efter tilsætning
O
25 af 100 cm destilleret vand ekstraheres reaktionsblandingen 3 fem gange med ialt 400 cm ethylacetat. De organiske 3 ekstrakter forenes og vaskes tre gange med ialt 300 cm destilleret vand . Efter t0rring over vandfrit natriumsulfat, filtrering og koncentrering til t0rhed fâs der 15,9 g 30 af en brun olie, som chromatograferes pâ 160 g neutral silicagel i en s0jle med en diameter pâ 3,7 cm. Der elueres 3 3 i den nævnte rækkef01ge med 500 cm cyclohexan, 400 cm af en blanding af cyclohexan og ethylacetat i rumfangs- 3 forholdet 98:2, 400 cm af en blanding af cyclohexan og
O
35 ethylacetat i rumfangsforholdet 95:5, 400 cnr af en blanding af cyclohexan og ethylacetat i rumfangsforholdet 92:8, 3 DK 1564778 >· 18 ' Ο 400 cm af en blanding af cyclohexan og ethylacetat 3 î rumfangsforholdet 90:10 og 1000 cm af en blanding af cyclohexan og ethylacetat i rumfangsforholdet 88:12. Der 3 opsamles en fraktion med et rumfang pâ 500 cm , otte fraktioner 3 5 med rumfang pâ 200 cm og 10 fraktioner med rumfang pâ 3 100 cm . Fraktionerne 12-19 forenes og koncentreres til t0rhed. Der fâs herved 2,1 g methyl-2-(3-pyridyl)tetrahydro-thiopyran-2-carbodithioat med et smeltepunkt pâ 90°C.
10 Eksempel 7
Til en opl0sning af 12,5 g methyl-2-(3-pyridyl)- 3 tetrahydrothiopyran-2-carbodithioat i 120 cm methylenchlorid sættes der drâbevis i 10bet af 45 minutter ved en temperatur i nærheden af 20°C en opl0sning af 9,8 g 82,5%'s m-chlor-15 perbenzoesyre i 130 cm methylenchlorid. Efter omr0ring i 21 timer ved samme temperatur hældes reaktionsblandingen pâ 375 g neutral silicagel (0,063-0,200 mm) i en s0jle med en diameter pâ 5 cm. S0jlen elueres med i den nævnte række- 3 f0lge en liter methylenchlorid, 600 cm ethylacetat og 2 20 800 cm af en blanding af ethylacetat og methanol i rumfangs forholdet 80:20. Der opsamles en fraktion med et rumfang pâ 1 liter og syv fraktioner med rumfang pâ 200 cm . Fraktionerne 5-8 forenes og koncentreres til t0rhed under formindsket tryk (15 mm Hg, 2 kPa) ved 40°C. Der fâs herved 25 12,5 g af en blanding af to former af· '. methyl-2-(3-pyridyl)- tetrahydrothiopyran-2-carbodithioat-l-oxid. Til en opl0sning af 6 g af denne blanding i 50 cm éthanol sættes der drâbevis i 10bet af 35 minutter ved en temperatur i nærheden af 20°C 35 cm^ af en opl0sning af methylamin i . éthanol 30 (33 g pr. 100 ml). Efter omr0ring i 4 timer ved samme temperatur koncentreres reaktionsblandingen til t0rhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved 45°C.
Der fâs herved 6,2 g af et urent produkt, som ved tyndt-lagschromatografi pâ silicagel giver 2 pletter med 35 Rf-værdierne 0,48 og 0,22 (blanding af ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 80:20 som elueringsmiddel).
Ο DK.156477# .
19
De to produkter, som modsvarer disse pletter, kan separeres pâ f01gende mâde.
3
De urene produkter opl0ses i 55 cm methylenchlorid, og den fremkomne opl0sning hældes pâ 100 g neutral silicagel (0,040-5 0,063 mm) i en s0jle med en diameter pâ 2,6 cm, S0jlen elueres under tryk pâ 40 kPa med 480 cm ethylacetat, 3 hvorved der opsamles seks fraktioner med rumfang pâ 80 cm . Fraktionerne 4-6 forenes og koncentreres til t0rhed under formindsket tryk (15 mm Hg, 2 kPa) ved 40°C. Til det 10 fremkomne produkt (1,1 g) sættes der 1,7 g af samme produkt fremstillet under samme betingelser i et tidligere fors0g.
3
Produktblandingen opl0ses i 25 cm methylenchlorid. Den fremkomne opl0sning tilsættes 0,5 g affarvningskul og 3 filtreres. Filtratet vaskes tre gange med ialt 15 cm me- 3 15 thylenchlorid. Efter tilsætning af 125 cm cyclohexan holdes blandingen i 15 timer ved en temperatur i nærheden af 5°C.
De dannede krystaller skilles fra ved filtrering, vaskes 3 fem gange med ialt 50 cm cyclohexan og t0rres under formindsket tryk (0,1 mm Hg, 0,13 kPa) ved 50°C. Der fâs herved 1,90 g 20 form B af N-methyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrothiopyran-2-carbo-thioamid-l-oxid (den mindst polære form) med et smeltepunkt pâ 154°C. Produktet giver en Rf-værdi pâ 0,48 ved tyndtlags-chromatografi pâ silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 80:20 som 25 opl0sningsmiddel.
Ved at fortsætte chromatograferingen kan man fâ form A (den mest polære form), som har et smeltepunkt pâ 228°C. Dette produkt giver en Rf-værdi pâ 0,22 ved tyndt-lagschromatografi pâ silicagel under anvendelse af en 30 blanding af ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 80:20 som opl0sningsmiddel.
Eksempel 8
Til en opl0sning af 2,7 g methy1-2-(3-pyridyl)-35 tetrahydrothiophen-2-carbodithioat-l-oxid (blanding af 3 20
DK 156477 B
O
to stereoisomere former) i 25 cm éthanol sættes der 3 2.7 g kviks01v-(II)-chlorid og 5 cm destilleret vand.
I 10bet af 10 minutter ved en temperatur i nærheden af 15°C tilsættes der derpâ drâbevis 5 cm^ af en opl0sning af 5 methylamin i éthanol (33 g pr. 100 ml). Den resulterende blanding omr0res i 30 minutter ved samme temperatur, hvor- 3 efter der tilsættes yderligere 3 cm af opl0sningen af methylamin i éthanol. Efter omr0ring i 30 minutter skilles det dannede uopl0selige stof fra ved filtrering, og filtratet 10 koncentreres til t0rhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2.7 kPâ) ved 40°C. Der fâs herved 5 g urent produkt, soin ved tyndtlagschromatografi pâ silicagel giver to pletter med Rf-værdierne 0,20 og 0,13 (blanding af ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 80:20 som elueringsmiddel).
15 De produkter, som modsvarer disse pletter, kan adskilles 3 pâ f0lgende mâde. De urene produkter sættes til 10 cm methanol. Den fremkomne opl0sning filtreres og hældes pâ 75 g neutral silicagel (0,040-0,063 mm) i en s0jle med en diameter pâ 2,5 cm. Under et tryk pâ 50 kPa elueres s0jlen 3 20 f0rst med 2.040 cm af en blanding af ethylacetat og methanol 3 i rumfangsforholdet 95:5 og derpâ med 960 cm af en blanding af ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 90:10. Frak- 3 tioner med rumfang pâ 60 cm opsamles.
(a) Fraktionerne 19-31 forenes og koncentreres til 25 t0rhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved 40°C. Der fâs herved 0,7 g produkt, som renses pâ f0lgende 3 mâde. Produktet suspenderes i 15 cm kogende acetonitril, og suspensionen filtreres i vanne. Filtratet koncentreres til t0rhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved 30 40°C. Det fremkomne produkt (0,4 g) opl0ses i 4 cnf* kogende éthanol. Efter afk0ling hoIdes opl0sningen i 30 minutter ved 0°C. De dannede krystaller skilles fra ved filtrering, 3 vaskes to gange med ialt 1 cm éthanol og t0rres under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur i nærheden 35 af 20°C. Der fâs herved 0,15 g N-methyl-2-(3-pyridyl)-tetra-hydrothiophen-2-carbothioamid-l-oxid (form B) med et smeltepunkt pâ 158°C. Dette produkt giver en Rf-værdi
DK 156477 B
0 21 pâ 0,20 ved tyndtlagschromatografi pâ silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 80:20 som.opl0sningsmiddel.
(b) Fraktionerne 38-50 forenes og koncentreres til 5 t0rhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,1 kPa). Der fâs herved 0,65 g produkt, som renses pâ £0lgende mâde. Produktet 3 suspenderes i 12 cm kogende acetonitril, og suspensionen filtreres i varme. Filtratet koncentreres til t0rhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved 40°C. Det fremkomne 3 10 produkt (0,4 g) opl0ses i 2,5 cm kogende acetonitril.
Efter afk01ing holdes opl0sningen ved 0°C i 30 minutter.
De dannede krystaller skilles fra ved filtrering, vaskes 3 to gange med i ait 1 cm acetonitril og t0rres under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur i nærheden 15 af 0°C. Der fâs herved 0,14 g N-methyl-2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiophen-2-carbothioamid-l-oxid (form A) med et smeltepunkt pâ 204°C. Dette produkt giver en Rf-værdi pâ 0,13 ved tyndtlagschromatografi pâ silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methanol i 20 rumfangsforholdet 80:20 som opl0sningsmiddel.
Methyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrothiophen-2-carbodithioat--1-oxid (blanding af to stereoisomere former) kan fremstilles pâ f0lgende mâde.
Til en opl0sning af 11,2 g methyl-2-(3-pyridyl)- 3 25 tetrahydrothiophen-2-carbodithioat i 150 cm methylenchlorid sættes der drâbevis i 10bet af 1 time ved en temperatur i nærheden af 20°C en opl0sning af 8,9 g 85%’s m-chlorper- 3 benzoesyre i 150 cm methylenchlorid. Efter omr0ring i 17 timer ved samme temperatur koncentreres reaktions-30 blandingen til t0rhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved 50°C. Remanensen chromatograferes pâ 550 g neutral silicagel (0,040-0,063 mm) i en s0jle med en diameter pâ 6 cm under et nitrogengastryk pâ 50 kPa.
Der elueres i den nævnte rækkef01ge med 1,2 liter ethyl-35 acetat, 1,2 liter af en blanding af ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 95:5 og 3,9 liter af en blanding af 22
DK 156477 B
o ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 90:10 samt opsamles en fraktion med et rumfang pâ 2,9 liter og 35 fraktioner med rumfang pâ 100 cm . Fraktionerne 13-35 forenes og koncentreres til t0rhed under formindsket tryk 5 (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved 50°C. Der fâs herved 10,2 g methyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrothiophen-2-carbodithioat- -1-oxid i form af en orangefarvet olie, som udg0r en blanding af de to stereoisomere former i forholdene 50:50.
Disse forhold er bestemt ved hjælp af NMR-spektret for 10 protonen i 2-stillingen af pyridinen:($ 8,85 og 8,77 ppm, J = 2,5 Hz (opl0sningsmiddel CDCl^)· Ved tyndtlagschromato- grafi pâ silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 80:20 giver produktblandingen kun en Rf-værdi, som er lig med 0,37.
15
Eksempel 9
Til en opl0sning af 5,8 g methyl-2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiophen-2-carbodithioat-l-oxid (kun en stereo- 3 isomer form) i 35 cm éthanol, hvilken opl0sning holdes
20 O
ved en temperatur i nærheden af 25°C, sættes der drâbevis 3 i I0bet af 16 minutter 15 cm af en opl0sning af methylamin i .éthanol (33 g pr. 100 ml) . Efter 1 times omr0ring ved samme temperatur tilsættes der drâbevis i l0bet af 10 minutter 3 15 cm af en opl0sning af methylamin i éthanol (33 g pr.
25 100 ml). Efter omr0ring i 50 minutter koncentreres reaktions-blandingen til t0rhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved 40°C. Det fremkomne produkt (7,4 g) chromatograferes pâ 190 g neutral silicagel (0,040-0,063 mm) i en s0jle med en diameter pâ 30 cm. Under tryk pâ 50 kPa elueres s0jlen 30 ^ o med i den nævnte rækkef01ge 500 cm ethylacetat, 1360 cm af en blanding af ethylacetat og methanol i rumfangs- 3 forholdet 97:3, 760 cm af en blanding af ethylacetat 3 og methanol i rumfangsforholdet 95:5 og 1240 cm af en blanding af ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 35 3 90:10. Der opsamles fem fraktioner med rumfang pâ 100 cm 3 og 84 fraktioner med rumfang pâ 40 cm . Fraktionerne 53-89 0
23 DK 156477 B
forenes og koncentreres til t0rhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved 40°C. De fremkomne produkter 3 (1,2 g) opl0ses i 3,5 cm kogende éthanol. Den fremkoitimehde opl0sning afk01es og holdes ved 0°C i 30 minutter. De 5 derved dannede krystaller skilles fra ved filtrering, 3 vaskes to gange med ialt 1 cm éthanol og t0rres under formindsket tryk (1 mm Hg, 0,13 kPa) ved 60°C. Der fâs herved 0,28 g N-methyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrothiophen-2-carbothio-amid-l-oxid (form B, den mindst polære form) med et smeltepunkt 10 pâ 156°C. Produktet giver en Rf-værdi pâ 0,20 ved tyndtlags-chromatografi pâ silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 80:20 som opl0s-ningsmiddel.
Methyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrothiophen-2-carbodithioat- 15 -1-oxid kan fremstilles pâ £0lgende mâde.
Til en opl0sning af 14,8 g kalium-tert.butylat i 3 150 cm vandfri tetrahydrofuran sættes der drâbevis i l0bet af 20 minutter ved en temperatur i nærheden af 20°C en opl0sning af 18,1 g 2-(3-pyridyl)tetrahydrothiophen-1- 3 20 -oxid i 150 cm' vandfri tetrahydrofuran. Efter omr0ring i 40 minutter tilsættes der drâbevis i 10bet af 15 minutter ved en temperatur pâ -20°C en opl0sning af 14 cm^ carbon- 3 disulfid i 100 cm vandfri tetrahydrofuran. Efter omr0ring i 25 minutter tilsættes der drâbevis i l0bet af 10 minutter 3 25 ved samme temperatur en opl0sning af 1,45 cm methyliodid 3 i 100 cm vandfri tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omr0res derpâ i 2 timer og 40 minutter, hvorved temperaturen successivt fâr lov at stige til 15°C. Det dannede uopl0selige stof skilles 3 fra ved-filtrering og vaskes to gange med ialt 120 cm 30 vandfri tetrahydrofuran. Filtratet og vaskeopl0sningerne forenes og koncentreres til t0rhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved 40°C. Det fremkomne produkt (25,8 g) chromatograferes pâ 500 g neutral silicagel (0,040-0,063 mm) i en s0jle med en diameter pâ 6 cm.
35 Under et tryk pâ 50 kPa elueres s0jlenmed 6,6 liter af en blanding af ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 93:7, hvorved der opsamles 14 fraktioner med et rumfang 0 24
DK 156477 B
3 3 pâ 250 cm og 31 fraktioner med et rumfang pâ 100 cm .
Fraktionerne 18-36 forenes og koncentreres til tçôrhed under formindsket tryk (20 irai Hg, 2,7 kPa) ved 40°C. Der fâs her- ved 50 g methyl-2-(3-pyridyl)tetrahydrothiophen-2-carbodi- 5 thioat-l-oxid. Produktet giver en Rf-værdi pâ 0,30 ved tyndtlagschromatografi pâ silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat og methanol i rumfangsforholdet 80:20 som opl0sningsmiddel.
2-(3-pyridyl)tetrahydrothiophen-l-oxid kan fremstilles 10 pâ f01gende mâde.
Til en opl0sning af 62 g 2-(3-pyridyl)tetrahydrothio- 3 phen i 650 cm methylenchlorid sættes der drâbevis i 10bet af 2 timer og 10 minutter ved en temperatur i nærheden af 20°C en opl0sning af 76,3 g 85%'s m-chlorperbenzoesyre i 3 15 800 cm methylenchlorid. Efter omr0ring i 16 timer ved samme temperatur koncentreres reaktionsblandingen til ca. 1/4 af det oprindelige rumfang under formindsket tryk, og koncentratet hældes pâ 800 g neutral silicagel (0,063- -0,200 mm) i en s0jle med en diameter pâ 8 cm. Der elueres 20 f0rst med 9 liter methylenchlorid og derpâ med 7 liter af en blanding af methylenchlorid og methanol i rurafangs- forholdet 95:5 og opsamles 16 fraktioner med rumfang pâ 1 liter. Fraktionerne 15 og 16 forenes og koncentreres til t0rhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved 40°C.
3 25 Det fremkomne produkt (54,3 g) opl0ses i 100 cm methylenchlorid, og den fremkommende opl0sning vaskes 2 gange 3 med i ait 100 cm af en 10%’s vandopl0sning af natriumbi-carbonat. Efter dekantering ekstraheres vaskeopl0sningerne 3 tre gange med i ait 300 cm methylenchlorid. De organiske 30 ekstrakter forenes, t0rres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres til t0rhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved 40°C. Der fâs herved 32,8 g 2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiophen-l-oxid som en blanding af to stereo-isomere former. Produktblandingen giver Rf-værdierne 35 0,36 og 0,40 ved tyndtlagschromatografi pâ silicagel under anvendelse af en blanding af ethylacetat, methanol, vand og eddikesyre i rumfangsforholdet 70:20:5:5 som opl0snings-middel.
DK 156477ΊΒ 25 Ο 2-(3-pyridyl)tetrahydrothiophen kan fremstilles if0lge den metode, der er beskrevet i europæisk patent-ans0gning publiceret under nummeret 0046.417.
Den biologiske aktivitet af forbindelserne med 5 formlen (I) fremgâr af de nedenfor anf0rte fors0gsresulta-ter.
Sammenligning af aktiviteten af sulfoxiderne med formlen (I) 10 og de tilsvarende sulfider___·____
Antihypertensiv aktivitet
Eks. nr. Tilsva- Toksicitet hos mus hos rotter (DA_fl i mg/kg (suif- rende (DL,-n i p.o.) p.o.) oxid) kendt --:_-___, sulfid Sulfoxid Sulfid Sulfoxid Sulfid 1 a 300-900 > 900 0,1 0,5 15 2 b 300-900 300-900 0,25 2,5 3 c 300-900 > 900 5-10 20-50 4 d 100-300 300-900 ca. 20 inaktiv ved 50 5 e ugiftig ugiftig 0,025 20 ved 900 ved 900 20 8 f - ugiftig 1-2,5 5 ved 9 0 Ô
De kendte sulfider a til f har formlen
25 yrt—X>JCSNHR
\_S^Het hvori symbolerne har f0lgende betydninger: 30 35 DK 156477.
26 Ο
Symboler X Het R
a CH2 3-pyridyl CH 3 b CH2 3-pyridyl C2H5 c CH2 3-pyridyl C3H7 5 d CH2 3-pyridyl i-C^H^ e CH2 3-quinolyl CH^ f valens- 3-pyridyl CH3 binding 10 2. Anvendte fors0g a) Toksicitet
Der besteirunes den dosis af forbindelsen (DL^q) , som efter oral indgivelse til mus bevirker, at 50% af disse d0r.
15 b) Antihypertensiv aktivitet hos rotter
Den antihypertensive aktivitet bestemmes hos spon-tant hypertensive vâgne rotter (SHR-rotter af stammen OKAMOTO-AOKI fra IFFA-CREDO).
20 Mâlingen af det systoliske artérielle tryk gennem- f0res ikke-invasivt pâ halen hos det vâgne dyr ved anvendel- se af en sphygmomanometrisk metode.
Den unders0gte forbindelse (i vandig opl0sning eller i suspension i vandig opl0sning af 10% gummi arabicum) 25 indgives oralt.
Hver forbindelse unders0ges i 2, 3 eller 4 doser, idet der anvendes 4-8 rotter pâ dosis.
Det artérielle tryk hos hver af rotterne mâles f0r behandling og derefter 1, 3 og 6 timer efter indgivelsen OÜ af forbindelsen.
Der bestemmes grafisk den aktive dosis (DA^g)/ der medf0rer en sænkning af det systoliske artérielle tryk pâ 30 mm Hg (nâr virkningen er pâ sit h0jdepunkt) i forhold til udgangsværdien.
Ow
Claims (2)
1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af hetero-cyclisk substituerede tetrahydro-thiopyran- eller -thiophen--carbothioamid-derivater med den almene formel 5 y \ xsnhr (I) X_s/^Het i 0 10 hvori R betyder et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, Het betyder 3-pyridyl eller 3-quinolyl, og Y betyder en valensbinding 15 eller en methylengruppe, kendetegnet ved, at ammoniak eller en amin med den almene formel R - NH2 ' =(II) hvori R har den ovenfor anf0rte betydning, omsættes med en dithioester med den almene formel 20 -Yv CSS R ' \>/ (III) 0 25 hvori symbolerne Y og Het har de ovenfor anf0rte betyd-ninger, og R1 betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, en benzylgruppe eller en carboxymethylgruppe, hvorpâ det fremkomne produkt 30 isoleres, og de stereoisomere former om 0nsket adskilles.
2. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendetegnet ved, at ammoniakken eller aminen med den almene formel 35 DK 156477 B R - NH2 (II) hvori R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en dithioester med den almene formel 5 y--Y. CSS R' X_s/^ Het ^ O 10 hvori symboleme Y, Het og R" har de ovenfor anforte betyd-ninger, og som i forvejen er adskilt i sine diastereomere former.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8210614A FR2528849B1 (fr) | 1982-06-17 | 1982-06-17 | Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR8210614 | 1982-06-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK277683D0 DK277683D0 (da) | 1983-06-16 |
| DK277683A DK277683A (da) | 1983-12-18 |
| DK156477B true DK156477B (da) | 1989-08-28 |
| DK156477C DK156477C (da) | 1990-01-29 |
Family
ID=9275117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK277683A DK156477C (da) | 1982-06-17 | 1983-06-16 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substituerede tetrahydro-thiopyran- eller -thiophen-carbothio-amid-derivater |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4568682A (da) |
| EP (1) | EP0097584B1 (da) |
| JP (1) | JPS597188A (da) |
| KR (1) | KR840005137A (da) |
| AT (1) | ATE19080T1 (da) |
| AU (1) | AU562629B2 (da) |
| CA (1) | CA1209138A (da) |
| CS (1) | CS236886B2 (da) |
| DD (1) | DD210043A5 (da) |
| DE (1) | DE3362906D1 (da) |
| DK (1) | DK156477C (da) |
| ES (1) | ES523387A0 (da) |
| FI (1) | FI831648L (da) |
| FR (1) | FR2528849B1 (da) |
| GR (1) | GR79209B (da) |
| IE (1) | IE55431B1 (da) |
| IL (1) | IL69006A0 (da) |
| MA (1) | MA19817A1 (da) |
| NO (1) | NO832184L (da) |
| NZ (1) | NZ204614A (da) |
| OA (2) | OA07449A (da) |
| PH (1) | PH19061A (da) |
| PL (1) | PL242538A1 (da) |
| PT (1) | PT76868B (da) |
| ZA (1) | ZA834439B (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2528849B1 (fr) * | 1982-06-17 | 1985-06-21 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| JPS60181866U (ja) * | 1984-05-14 | 1985-12-03 | ミサワホ−ム株式会社 | 同軸ケ−ブル接続端子 |
| FR2573428B1 (fr) * | 1984-11-20 | 1987-01-30 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2653662B1 (fr) * | 1989-10-31 | 1994-05-13 | Rhone Poulenc Sante | Application du n-methyl (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyranne-carbothioamide-2-oxyde-1 a la preparation de medicaments destines au traitement de l'insuffisance coronarienne. |
| FR2653770B1 (fr) * | 1989-10-31 | 1992-01-03 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r), les (pyridyl-3)-2 tetrhydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r) ainsi obtenus et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| JPH04211048A (ja) * | 1990-03-05 | 1992-08-03 | Mitsubishi Kasei Corp | チオカルバモイルアセトニトリル誘導体 |
| JPH0473463U (da) * | 1990-11-01 | 1992-06-26 | ||
| GB9314133D0 (en) * | 1993-07-08 | 1993-08-18 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New process |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4277484A (en) * | 1978-09-20 | 1981-07-07 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Benzothiepin-4-carboxamides |
| FR2452488A1 (fr) * | 1979-03-30 | 1980-10-24 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| IE49570B1 (en) * | 1979-03-30 | 1985-10-30 | Rhone Poulenc Ind | 2-(pyrid-2-yl)tetrahydrothiophene derivatives |
| FR2488609A1 (fr) * | 1980-08-18 | 1982-02-19 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| DE3069839D1 (en) * | 1980-09-24 | 1985-01-31 | Black & Decker Inc | Depth of cut adjustment mechanism for a power planer |
| FR2511371A1 (fr) * | 1981-08-11 | 1983-02-18 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux nitriles heterocycliques, leur preparation et leur utilisation pour la preparation de medicaments |
| FR2528849B1 (fr) * | 1982-06-17 | 1985-06-21 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
-
1982
- 1982-06-17 FR FR8210614A patent/FR2528849B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-05-11 FI FI831648A patent/FI831648L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-06-01 OA OA58016BISD patent/OA07449A/xx unknown
- 1983-06-01 OA OA58016TERA patent/OA07450A/xx unknown
- 1983-06-14 CS CS834303A patent/CS236886B2/cs unknown
- 1983-06-14 PT PT76868A patent/PT76868B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-15 PL PL24253883A patent/PL242538A1/xx unknown
- 1983-06-15 IL IL69006A patent/IL69006A0/xx unknown
- 1983-06-16 EP EP83401241A patent/EP0097584B1/fr not_active Expired
- 1983-06-16 DE DE8383401241T patent/DE3362906D1/de not_active Expired
- 1983-06-16 MA MA20039A patent/MA19817A1/fr unknown
- 1983-06-16 US US06/504,789 patent/US4568682A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-06-16 CA CA000430581A patent/CA1209138A/fr not_active Expired
- 1983-06-16 AT AT83401241T patent/ATE19080T1/de active
- 1983-06-16 KR KR1019830002691A patent/KR840005137A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-06-16 ZA ZA834439A patent/ZA834439B/xx unknown
- 1983-06-16 IE IE1424/83A patent/IE55431B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-06-16 DD DD83252092A patent/DD210043A5/de unknown
- 1983-06-16 JP JP58106818A patent/JPS597188A/ja active Granted
- 1983-06-16 GR GR71699A patent/GR79209B/el unknown
- 1983-06-16 AU AU15826/83A patent/AU562629B2/en not_active Ceased
- 1983-06-16 NO NO832184A patent/NO832184L/no unknown
- 1983-06-16 DK DK277683A patent/DK156477C/da active
- 1983-06-16 PH PH29063A patent/PH19061A/en unknown
- 1983-06-17 ES ES523387A patent/ES523387A0/es active Granted
- 1983-06-26 NZ NZ204614A patent/NZ204614A/en unknown
-
1985
- 1985-08-16 US US06/766,199 patent/US4751234A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jones et al. | An asymmetric synthesis of MK-0417. Observations on oxazaborolidine-catalyzed reductions | |
| Conway et al. | SYNTHESIS OF 1-(PHENYLSULF0NYL) INDOL-3-YL | |
| AU6941200A (en) | 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido(3,2-g)quinoline compounds as androgen receptor modulators | |
| DK156477B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substituerede tetrahydro-thiopyran- eller -thiophen-carbothio-amid-derivater | |
| Hosoda et al. | Convenient, high yield conversion of androst-5-ene-3. beta., 17. beta.-diol to dehydroisoandrosterone | |
| JPH0254343B2 (da) | ||
| SU474981A3 (ru) | Способ получени 9(1-замещенный-4пиперидилиден)-тиоксантенов или их солей | |
| Furukawa et al. | SYNTHESES AND SOME PROPERTIES OF SULFOXIDES, SULFILIMINES, AMINOSULFONIUM SALTS AND SULFOXIMINES CONTAINING PYRIDINE NUCLEI | |
| Claus et al. | Synthesis of methyl-substituted trans-and cis-1-thiadecalins | |
| Miyamoto et al. | Synthesis and reactions of 7‐substituted 1‐cyclopropyl‐6‐fluoro‐1, 4‐dihydro‐4‐oxo‐1, 8‐naphthyridine‐3‐carboxylic acids as an antibacterial agent | |
| DK158735B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substituerede, oxygen- og/eller svovlholdige heterocycliske carbothioamid-derivater | |
| FI66862B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(pyridyl-2)-tetrahydrotiofenderivat | |
| CA1335672C (en) | Thioformamide derivatives | |
| Girard et al. | First synthesis of sulfoxides and sulfones in the 3H-phenothiazin-3-one and 5H-benzo [a] phenothiazin-5-one ring systems. Addition reactions with nucleophiles | |
| DK155797B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-jod- og 3-bromrifamycin s | |
| CA1318673C (en) | 5-methoxy alkyl ammonium tetrahydrofurans and tetrahydrothiophenes | |
| EP0073704B1 (fr) | Nouveaux nitriles hétérocycliques, leur préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments | |
| Yates et al. | Carbon Disulfide. IV. Reaction with Active Methylene Compounds. The Formation of 3, 5-Bismethylene-1, 2, 4-trithiolanes | |
| Merijanian et al. | Steric effects of ortho substituents on acid-catalyzed cyclization of thiocyanatoacetophenones | |
| NO781712L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av 4-hydroksytiazolidin-2-tion | |
| Coates et al. | 2, 4-Diarylthiete 1, 1-dioxides. Synthesis, thermolysis studies, and addition reactions | |
| Anastasia et al. | Simple and selective one-pot replacement of the N-methyl group of tertiary amines by quaternization and demethylation with sodium sulfide or potassium thioacetate: an application to the synthesis of pergolide | |
| JPS58225093A (ja) | ベンゾチアジノリフアマイシン誘導体およびその製造法 | |
| JPS589110B2 (ja) | トリチアンカゴウブツノセイゾウホウ | |
| Blank et al. | Synthesis and hypoglycemic activity of 4-substituted 3-mercaptopicolinic acids |