DK158735B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substituerede, oxygen- og/eller svovlholdige heterocycliske carbothioamid-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substituerede, oxygen- og/eller svovlholdige heterocycliske carbothioamid-derivater Download PDF

Info

Publication number
DK158735B
DK158735B DK130781A DK130781A DK158735B DK 158735 B DK158735 B DK 158735B DK 130781 A DK130781 A DK 130781A DK 130781 A DK130781 A DK 130781A DK 158735 B DK158735 B DK 158735B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mixture
solution
minutes
het
kpa
Prior art date
Application number
DK130781A
Other languages
English (en)
Other versions
DK130781A (da
DK158735C (da
Inventor
Jean-Claude Aloup
Jean Bouchaudon
Daniel Farge
Claude James
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of DK130781A publication Critical patent/DK130781A/da
Publication of DK158735B publication Critical patent/DK158735B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK158735C publication Critical patent/DK158735C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Toys (AREA)
  • Lasers (AREA)
  • Instructional Devices (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

DK 158735B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte heterocyclisk substituerede, oxygen- og/eller svovlholdige heterocycliske carbothioamid-derivater med den almene formel 5
--Y CSNHR
( ?\ (I) \_X Het 10 hvori R betyder et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, og hvori Het betyder 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-pyridazinyl, pyrazinyl eller 3-quinolyl, og X betyder et svovl- eller oxygenatom og Y betyder et svovl-15 eller oxygenatom, en valensbinding eller en methylengruppe, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Ved fremgangsmåde A omsættes ammoniak eller en amin med den almene formel 20 R - NH2 (II) hvori R har den ovenfor angivne betydning, med en dithioester med den almene formel 25 CY CSSR' (III) X ^Het
O
DK 158735B
2 hvori Het, X og Y har de ovenfor angivne betydninger, og R1 betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, en benzylgruppe eller en carboxymethyl-gruppe.
5 Reaktionen gennemføres sædvanligvis med et overskud af aminen med formlen II, og reaktionen kan enten gennemføres uden anvendelse af opløsningsmiddel eller i et organisk opløsningsmiddel, såsom et aromatisk carbonhydrid, en ether eller en alkohol med lav molekylvægt eller en blanding af 10 disse opløsningsmidler. Reaktionen gennemføres ved en temperatur på mellem 20 og 130°C, eventuelt under tryk.
Dithioestrene med formlen III kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel
15 _Y
/ CH - Het (IV)
\_X
hvori Het, X og Y har de ovenfor angivne betydninger, først 20 omsættes med et lithiumorganisk derivat, derefter med car-bondisulfid og til sidst med en forbindelse med den almene formel R' - Z (V) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 hvori R' har den ovenfor angivne betydning, og Z betyder et 2 halogenatom, fortrinsvis et chlor-, brom- eller iodatom, 3 eller en reaktiv estergruppe, fortrinsvis en mesyloxy- el 4 ler tosyloxygruppe.
5
Reaktionen gennemføres sædvanligvis i et vandfrit 6 organisk opløsningsmiddel, såsom hexamethylphosphoiotriamid, 7 som-sædvanligvis er tilsat en ether, såsom tetrahydrofuran, 8 ved en temperatur på mellem -80°C og -40°C.
9 Særligt egnede lithiumorganiske derivater er alkyl- 10 lithiumforbindelser, såsom butyllithium og isopropyllithium, 11 og phenyllithium, som anvendes i opløsning i et indifferent opløsningsmiddel, såsom hexan. Andre egnede lithiumorganiske derivater er lithiumamider, såsom lithiumdiethylamid og li-
DK 158735 B
3 thiumdiisopropylamid.
Afhængigt af betydningen af symbolerne X og Y kan forbindelserne med formlen IV fremstilles ifølge forskellige fremgangsmåder, som beskrives nedenfor.
5 (a) De forbindelser med formlen IV, hvori Het betyder 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-pyridazinyl, pyrazinyl eller 3-qui-nolyl, X betyder et svovlatom, og Y betyder en valensbinding eller en methylengruppe, dvs. forbindelser med en af de følgende almene formler: 10
Xs^J"Het (IV) lXs^j-Het (VII) 15 kan fremstilles ved, at man ved hjælp af en organisk base, såsom et alkalimetalalkoholat eller et alkalimetalamid, ringslutter en forbindelse med den almene formel
Het - CH2S(CH2)3 - Y - Z° (IX) 20 hvori Het og Y har den ovenfor angivne betydning, og Z° betyder et halogenatom, fortrinsvis et chlor- eller bromatom, eller en reaktiv estergruppe, fortrinsvis en mesyloxy- eller tosyloxygruppe. Ringslutningen gennemføres i et vandfrit 25 organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller hexa- methylphosphorotriamid eller en blanding af disse opløsningsmidler, ved en temperatur på mellem -80 og +25'C. Som organisk base er det særligt hensigtsmæssigt at anvende kalium-tert.butylat, lithiumdiethylamin eller lithiumdiisopropyl- 30 amid.
4 DK 158735B
O
De heterocycliske forbindelser med formlen IX kan fremstilles ved alkalisk hydrolyse, fortrinsvis ved hjælp af en vandig opløsning af et alkalimetalhydroxid, såsom natriumhydroxid, af et salt af et isothiocarbamid med den almene formel 5 1rt Het-CH o-S-cf^ (X) 10 * ίκη2 15 ved en temperatur på mellem 50°C og reaktionsblandingens kogepunkt. Den dannede forbindelse omsættes derefter med en forbindelse med den almene formel Z,-(CH2)3-Y-Z' (XI) 20 hvori Y har den ovenfor angivne betydning, og symbolerne Z', som kan være ens eller forskellige, hver især betyder et halogenatom, fortrinsvis et chlor- eller bromatom, eller en reaktiv estergruppe, fortrinsvis en mesyloxy- eller tosyl-25 oxygruppe. Reaktionen gennemføres ved en temperatur på nær 20°C i nærværelse af et alkalimetalhydroxid, såsom natriumhydroxid .
Det er muligt som mellemprodukt at isolere en hetero-cyclisk forbindelse med den almene formel 30
Het-CH2-SH (XII) som hidrører fra den alkaliske hydrolyse af isothiocarbamider med formlen X. Mellemprodukterne med formlen XII omsættes 35 derefter med forbindelsen med formlen XI i nærværelse af et alkalimetalhydroxid, såsom natriumhydroxid.
DK 158735 B
5
O
Isothiocarbamider med formlen X i form af salte, såsom hydrochlorider, kan fremstilles ved at omsætte thiocar-bamid med en heterocyclisk forbindelse med den almene formel 5 Het-CH2-Z" (XIII) hvori Z" betyder et halogenatom, fortrinsvis et chlor- eller bromatom, eventuelt i form af et salt, såsom et hydrohalo-genid. Reaktionen gennemføres i et organisk opløsningsmiddel, 10 såsom en alkohol (f.eks. ethanol), ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
De heterocycliske forbindelser med formlen XIII kan fremstilles ifølge forskellige fremgangsmåder afhængigt af hvilken heterocyclisk gruppe det er. Man kan enten anvende 15 fremgangsmåden beskrevet af W. Mathes og H. Schiily, Angew.
Chem. Intern. Ed. 2, 144 (1963), fremgangsmåden beskrevet af H.S. Mosher og J.E. Tessieri, J. Am. Chem. Soc. T3, 4925 (1957), fremgangsmåden beskrevet af K.Y. Novotskii et al.,
Khim. Getérotsikl. Soedin (3), 412 (1970); C.A. 7^, 25385z 2o (1970) eller fremgangsmåden beskrevet af A. Hirschberg og P.E. Spoerri, J. Org. Chem. 26_, 2356 (1961).
(b) De forbindelser med formlen IV, hvori Het har den ovenfor angivne betydning, X betyder et svovlatom eller et oxygenatom, og Y betyder et svovlatom eller et oxygen- __ atom, kan fremstilles ved, at en forbindelse med den almene Zb formel hx-(ch2)3-y-h (XIV) omsættes med et aldehyd med den almene formel 30
Het-CHO (XV) i et opløsningsmiddel, som gør det muligt ved azeotrop destillation at fjerne det vand, som dannes ved reaktionen.
35 I praksis anvender man fortrinsvis benzen, toluen, et xylen eller 1,2-dichlorethan.
(c) De forbindelser med formlen IV, hvori Het har
DK 158735B
6 den ovenfor angivne betydning, X betyder et oxygenatom, og Y betyder en valensbinding eller en methylgruppe, kan fremstilles ved ringslutning af en forbindelse med den almene formel 5
Het-CHOH(CH2)n0—R" (XVI) hvori R" betyder en beskyttelsesgruppe for alkoholgruppen, såsom en tert.butylgruppe, en tert.pentylgruppe eller en 10 tetrahydropyranylgruppe, og n betyder 3 eller 4. Ringslut ningen gennemføres sædvanligvis under tilbagesvalingskogning i et opløsningsmiddel, såsom toluen, i nærværelse af para-toluensulfonsyre. Denne behandling kan eventuelt efterfølges af en opvarmning i polyphosphorsyre ved en temperatur på 15 mellem 50 og 120°C.
Forbindelserne med formlen XVI kan fremstilles ved, at et magnesiumderivat med den almene formel Z« · 'Mg-iC^nO-R" (XVII) 20 hvori R" og n har de ovenfor angivne betydninger, og z* ' ' betyder et halogenatom, såsom et brom- eller iodatom, omsættes med et aldehyd med formlen XV, hvorved der arbejdes i analogi med en fremgangsmåde, som er beskrevet af W.B. Ren-25 frow, J. Org. Chem. 26, 935 (1961.
Ved fremgangsmåde B) fremstilles forbindelser med formlen I, hvori Het, X og Y har de ovenfor angivne betydninger, og R betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, ved, at en forbindelse med 30 formlen IV omsættes med en lithiumorganisk forbindelse og derefter med et isothiocyanat med den almene formel R"'-N=C=S (XVIII) 35 hvor R''' betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, hvorefter det dannede produkt
DK 158735 B
7 isoleres.
Særligt egnede lithiumorganiske forbindelser er al-kyllithiumforbindelser, såsom butyllithium og isopropyl-lithium, samt phenyllithium, som anvendes i opløsning i et 5 indifferent opløsningsmiddel, såsom hexan. Andre særligt egnede lithiumorganiske forbindelser er lithiumamider, såsom lithiumdiethylamid eller lithiumdiisopropylamid.
Når en forbindelse med formlen IV fås på den ovenfor under (a) beskrevne måde, hvor der fås ud fra en forbindelse 10 med formlen IX og et alkalimetalamid, er det ikke nødvendigt at isolere forbindelsen med formlen IV før omsætningen med isothiocyanatet. Det er tilstrækkeligt at anvende to ækvivalenter amid.
Reaktionen gennemføres sædvanligvis i et vandfrit 15 organisk opløsningsmiddel, såsom hexamethylphosphorotriamid, som sædvanligvis er tilsat en ether, såsom tetrahydrofuran, og ved en temperatur på mellem -80 og -40°C.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I kan renses ved anvendelse af sædvanlige fysiske metoder, især 20 krystallisation og chromatografi.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I udviser særdeles interessante farmakologiske egenskaber i kombination med en lav giftighed. Den letale dosis (DL50) ved oral indgift til mus er sædvanligvis højere end 300 mg/kg.
25 I FR patentskrift nr. 2.100.970 og 2.258.178 beskrives forbindelser, som er beslægtet med forbindelserne med formlen I, og som udviser en anti-ulcerativ virkning. Forbindelserne med formlen I udviser imidlertid anti-hypertensive virkninger, som de kendte forbindelser ikke har.
30 Forbindelserne med formlen I er særligt virksomme som midler til regulering af det cardiovaskulære system, fremfor alt virksomme som antihypertensive midler. I orale doser på mellem 0,1 og 100 mg/kg sænker disse forbindelser arterietrykket hos spontant hypertensive rotter (SHR-rotter) 35 af stammen Okaraoto-Aoki. Anvendelse af spontant hypertensive rotter til undersøgelse af forbindelser med antihypertensiv
DK 158735B
8 virkning er beskrevet af J.L. Roba. Lab. Anim. Sci. 26, 305 (1976).
Særligt interessante som antihypertensive midler er de forbindelser med formlen I, hvori Het betyder en 3-pyri-5 dylgruppe eller en 3-quinolylgruppe.
Af særlig interesse som antihypertensive midler er følgende forbindelser: N-methyl-2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiophen-2-carbothio- amid, 10 N-methyl-2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiopyran-2-car- bothioamid, N-methyl-2-(3-pyridyl)-1,3-oxathian-2-carbothioamid, N-methyl-2-(3-quinolyl)-tetrahydrothiophen-2-car-bothioamid.
15
Beskrivelse af biologiske forsøg Toksicitet
Der bestemmes den dosis af forbindelsen (DL50), som 20 ved oral indgivelse til mus bevirker, at 50% af disse dør.
Antihypertensiv virkning hos rotter
Den antihypertensive virkning bestemmes hos vågne, spontant hypertensive rotter (SHR-rotter af stammen OKAMATO-25 AOKI fra IFFA-CREDO-opdræt).
Målingen af det systoliske arterietryk gennemføres ikke-invasivt på halen af det vågne dyr ved anvendelse af en sphygmomanometrisk metode.
Forbindelse, der skal undersøges, (i vandig opløsning 30 eller i suspension i en vandig 10%'s opløsning af gummi arabicum) indgives oralt.
Hver forbindelse undersøges i 2, 3 eller 4 doser, idet der anvendes 4-8 rotter pr. dosis.
Arterietrykket hos hver af rotterne måles før behand-35 ling og 1, 3 og 6 timer efter indgivelsen af forbindelsen.
DK 158735 B
9
Der bestemmes som aktiv dosis (DA30) den dosis, der medfører en sænkning på 30 mm Hg af det systoliske arterietryk (på virknings-højdepunktet) i forhold til udgangsværdien.
5
Biologiske resultater med forbindelserne med formlen I
Eksempel TOXICITET ANTIHYPERTENSIV
10 nr. (mus) DL50 AKTIVITET (SHR-rot- (mg/kg p.o.) ter) DA30 (mg/kg p.o.) 1 ugiftig ved 900 mellem 5 og 10 15 2 ca. 900 100 3 ugiftig ved 900 100 4 ugiftig ved 300 ca. 50 5 ugiftig ved 900 ca. 10 6 450 mellem ca. 0,5 og 1 20 7 ugiftig ved 900 ca. 10 FR pa- ugiftig ved tent nr. 900 uvirksom ved 100 2.100.970 25 (eks. 11) FR pa- ugiftig ved tent nr. 900 uvirksom ved 100 30 2.258.178 (eks. 4)
De anvendte sammenligningsforbindelser er følgende: 35 -1 n J/'C^NH2 - CSNH2 \ CH CH2“S“CH3
V
40 FR 2.100.970 FR 2.258.178 (eksempel 11) (eksempel 4)
DK 158735 B
10
Det fremgår af forsøgsresultaterne, at forbindelserne med formlen I har uventede og overlegne egenskaber i forhold til sammenligningsforbindelseme. Således udviser forbindelserne med formlen I antihypertensive egenskaber, medens sam-5 menligningsforbindelserne er helt uden sådanne egenskaber (som heller ikke er omtalt i de nævnte patentskrifter).
Forbindelserne med formlen I har således uventede og overlegne egenskaber, som ikke er forgrebet af den kendte teknik.
10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres ved de følgende eksempler. I eksemplerne gennemføres chromatogra-fierne med anvendelse af siliciumdioxid med en partikelstørrelse på 0,063-0,20 mm eller aluminiumoxid med en partikelstørrelse på 0,125-0,15 mm.
15
Eksempel 1
Til en opløsning af 14,3 g methyl-2-(3-pyridyl)-tetra- 3 hydrothiophen-2-carbodithioat i 50 cm ethanol, hvilken opløsning holdes ved en temperatur nær 20°C, sættes dråbevis 3 20 i løbet af 5 minutter 11 cm af en opløsning af methylamin i ethanol (33 g pr. 100 ml). Reaktionsopløsningen omrøres derpå i 5 timer ved samme temperatur, hvorpå den afkøles til 0°C. De dannede krystaller fraskilles ved filtrering, vaskes 3 3 med 8 cm ethanol og derefter to gange med ialt 20 cm iso- 25 propylether samt tørres under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 20°C. Det herved dannede produkt (7,2 g) op- 3 løses i 35 cm kogende ethanol. Til opløsningen sættes 0,4 g affarvningskul. Efter filtrering i varme afkøles filtratet i 1 time ved en temperatur nær 5°C. De dannede krystaller 3 30 fraskilles ved filtrering, vaskes med 5 cm ethanol og to 3 gange med ialt 14 cm isopropylether samt tørres under formindsket tryk (1 mm Hg; 0,13 kPa) ved 40°C. Herved fås 5,8 g N-methyl-2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiophen-2-carbothioamid med et smeltepunkt på 133°C.
35 Methyl-2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiophen-2-carbodithio- at kan fremstilles på følgende måde.
3
DK 158735 B
11 o
Til 170 cm af en 1,6M opløsning af n-butyllithium i hexan, hvilken opløsning holdes i argonatmosfære og er afkølet til -50°C, sættes dråbevis i løbet af 15 minutter 125 3 cm af en blanding af vandfri hexamethylphosphacptriamid og 5 vandfri tetrahydrofuran i volumenforholdet 47:53. Derefter tilsættes i løbet af 10 minutter ved en temperatur på -60°C en opløsning af 30 g 2-(3-pyridyl)-tetrahydrothiophen i 125 3 cm af en blanding af vandfri hexamethylphosphaeotriamid og vandfri tetrahydrofuran i volumenforholdet 47:53. Efter 15 10 minutters omrøring ved -65°C tilsættes i løbet af 15 minut- 3 ter en opløsning af 20,7 g carbondisulfid i 16,5 cm af en blanding af vandfri hexamethylphosphorctriamid og vandfri tetrahydrofuran i volumenforholdet 47:53. Efter 5 minutters omrøring ved -65°C tilsættes i løbet af 15 minutter ved samme 3 15 temperatur en opløsning af 38,6 g methyliodid i 125 cm af en blanding af vandfri hexamethylphosphoiotriamid og vandfri tetrahydrofuran i volumenforholdet 47:53. Reaktionsblandingen omrøres derpå i 45 minutter ved samme temperatur, hvorefter temperaturen i løbet af 1 time får lov til at stige successivt 20 til 0°C. Efter tilsætning af 1000 cm3 destilleret vand ek- 3 straheres reaktionsblandingen to gange med ialt 950 cm ethyl-acetat. De organiske ekstrakter forenes og vaskes tre gan- 3 ge med ialt 3000 cm destilleret vand. Efter tørring over vandfrit natriumsulfat, filtrering og koncentrering til tør-25 hed under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 60°C fås en brun olie (56,9 g), som chromatograferes på 550 g neutralt silicagel i en kolonne med en diameter på 5,4 cm. Der elue-res med 18 liter af en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 95:5, og der opsamles fraktioner med et 30 volumen på 1000 cm . Fraktionerne 8-18 forenes og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 70°C. Herved fås 19,6 g methyl-2-(3-pyridyl)-tetrahydrothio-phen-2-carbodithioat i form af en klar orangefarvet olie.
Produktet giver en Rf-værdi på 0,50 ved tyndtlagschro-35 matografi på silicagel med anvendelse af en blanding af lige volumendele cyclohexan og ethylacetat som elueringsmiddel.
2-(3-Pyridyl)-tetrahydrothiophen kan fremstilles på
O
12
DK 15 8 7 3 5 B
følgende måde.
En opløsning af 59 g (3-pyridylmethyl)-(3-chlorpropyl)--sulfid i 75 cm vandfri tetrahydrofuran sættes dråbevis i løbet af 15 minutter og ved en temperatur på under 32°C til 5 en opløsning af 50,8 g kalium-tert.butylat i en blanding 3 3 af 77 cm vandfri hexamethylphosptorotriamid og 410 cm vandfri tetrahydrofuran. Efter omrøring i 1 time ved en temperatur nær 20°C sættes reaktionsblandingen til en blanding af 3 3 750 cm destilleret vand og 420 cm ethylether. Efter dekan- 3 10 tering ekstraheres vandfasen på ny med 200 cm ethylether.
3
Etherfaserne forenes, vaskes tre gange med ialt 2100 cm destilleret vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 45°C. Herved fås 30 g 2-(3-pyridyl)-15 -tetrahydrothiophen i form af en brun olie.
Produktet giver en Rf-værdi på 0,36 ved tyndtlagschro-matografi på silicagel med anvendelse af en blanding af lige volumendele ethylacetat og cyclohexan som elueringsmiddel.
(3-Pyridylmethyl)-(3-chlorpropyl)-sulfid kan fremstil-20 les på følgende måde.
Til en til 12°C afkølet opløsning af 100 g 2-(3-pyri- 3 dylmethy.l)-isothiocarbamid-monohydrochlorid i 250 cm de- 3 stilleret vand sættes 50 cm af en 10N vandig opløsning af natriumhydroxid i løbet af 10 minutter, hvorved temperaturen 25 får lov til at stige til 14°C. Reaktionsblandingen opvarmes i 30 minutter ved en temperatur på 100°C og afkøles derpå til 12°C. Derefter tilsættes dråbevis i løbet af 10 minutter 3 60 cm af en 10N vandig opløsning af natriumhydroxid. Derefter tilsættes under omrøring 82 g l-brom-3-chlor-propan. Omrø-30 ringen fortsættes i 20 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen ekstraheres derefter tre gange med ialt 3 430 cm methylenchlorid. De organiske ekstrakter forenes, 3 vaskes med 250 cm destilleret vand og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Efter filtrering hældes den dannede opløs-35 ning på 100 g neutralt silicagel i en kolonne med en diameter 3 på 3 cm. Kolonnen elueres med 2300 cm methylenchlorid. Den 3 første fraktion (700 cm ) fjernes. Den anden fraktion (1600 3
O
13
DK 158735 B
cm ) opsamles og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 35°C. Herved fås 59 g (3-pyri-dylmethyl)-(3-chlorpropyl)-sulfid i form af en gul olie.
Produktet giver en Rf-værdi på 0,33 ved tyndtlagschro-5 matografi på silicagel med anvendelse af en blanding af lige volumendele ethylacetat og cyclohexan som elueringsmiddel.
2-(3-Pyridylmethyl)-isothiocarbamid-monohydrochlorid kan fremstilles på følgende måde.
3
Til en suspension af 55 g thiocarbamid i 310 cm kog-10 ende ethanol sættes dråbevis i løbet af 15 minutter en op- 3 løsning af 100 g 3-chlormethylpyridin-hydrochlorid i 310 cm ethanol ved 60°C. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time og 45 minutter ved kogepunktet og afkøles derpå til 30°C. Efter dekantering fjernes den ovenstående opløsning. Det tilbage- 3 15 bievne gummiagtige faste stof sættes til 400 cm ethanol, og den fremkomne blanding omrøres i 63 timer ved en temperatur nær 20°C. De herved dannede krystaller fraskilles ved filtre- 3 ring, vaskes to gange med ialt 60 cm ethanol og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20 20°C. Herved fås 100 g 2-(3-pyridylmethyl)-isothiocarbamid- -monohydrochlorid med et smeltepunkt på 220°C.
Eksempel 2
Til en opløsning af 16 g methyl-2-(4-pyridyl)-tetra- 3 25 hydrothiophen-2-carbodithioat i 35 cm ethanol, hvilken opløsning holdes ved 20°C, sættes dråbevis i løbet af 15 minut- 3 ter 12 cm af en opløsning af methylamin i ethanol (33 g pr.
100 ml). Den dannede opløsning omrøres i 1 time ved en temperatur nær 20°C og afkøles derpå til 0°C. De dannede krystal- 3 3q ler fraskilles ved filtrering, vaskes to gange med ialt 30 cm ethanol og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C. Herved fås 11 g af et urent, kry- 3 stalliseret produkt, som opløses i 100 cm kogende ethanol.
Til den dannede opløsning sættes 0,3 g affarvningskul. Blan-35 dingen filtreres i varme, og filtratet afkøles i 1 time ved 0°C. De herved dannede krystaller fraskilles ved filtrering, 3 vaskes to gange med ialt 20 cm ethanol og tørres under for- 14
O
DK 158735B
mindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C.
Det herved dannede produkt (9 g) chromatograferes på 20 g neutral silicagel i en kolonne med diameteren 1,7 cm. Der 3 elueres med 1000 cm methylenchlorid og derefter med 250 3 5 cm af en blanding af methylenchlorid og ethanol i volumen-forholdet 90:10 samt opsamles fraktioner med voluminet 250 3 cm . Fraktionerne 1-5 forenes og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 50°C. Det såle- 3 des dannede produkt (8 g) opløses i 94 cm kogende ethanol.
10 Til den dannede opløsning sættes 0,4 g affarvningskul. Blandingen filtreres i varme, og filtratet afkøles i 15 timer ved en temperatur nær 5°C. De dannede krystaller fraskilles 3 ved filtrering, vaskes to gange med ialt 14 cm ethanol og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en tem-15 peratur nær 20°C. Det fremkomne produkt (6,9 g) opløses i 3 75 cm kogende acetonitril. Til opløsningen sættes 0,2 g affarvningskul, hvorpå blandingen filtreres i varme, og filtratet afkøles i 1 time ved 0°C. De dannede krystaller fra- 3 skilles ved filtrering, vaskes med 7 cm acetonitril og tør-2o res under formindsket tryk (1 mm Hg; 0,13 kPa) ved 60°C. Herved fås 5,9 g N-methyl-2-(4-pyridyl)-tetrahydrothiophen-2--carbothioamid med et smeltepunkt på 178°C.
Methyl-2-(4-pyridyl)-tetrahydrothiophen-2-carbodithioat kan fremstilles på følgende måde.
3 25 Til 265 cm af en 1,6M opløsning af n-butyllithium i hexan, hvilken opløsning holdes i nitrogengasatmosfære ved en temperatur nær -60°C, sættes dråbevis i løbet af 15 minut- 3 ter 192 cm af en blanding af vandfri hexamethylphosphorotri-amid og vandfri tetrahydrofuran i volumenforholdet 47:53. Der-3q efter tilsættes i løbet af 20 minutter en opløsning af 46,7 3 g 2-(4-pyridyl)-tetrahydrothiophen i 192 cm af en blanding af vandfri hexamethylphosphørotriamid og vandfri tetrahydrofuran i volumenforholdet 47:53. Efter 20 minutters omrøring ved samme temperatur tilsættes i løbet af 20 minutter en op- 3 35 løsning af 32 g carbondisulfid i 192 cm af en blanding af vandfri hexamethylphospborctriamid og vandfri tetrahydrofuran i volumenforholdet 47:53. Efter 5 minutters omrøring ved samme 15
O
DK 158735B
temperatur tilsættes i løbet af 15 minutter en opløsning af 3 60,5 g methyliodid i 192 cm af en blanding af vandfri hexa-methylphosphoratriamid og vandfri tetrahydrofuran i volumenforholdet 47:53. Reaktionsblandingen omrøres derefter i 5 45 minutter ved -60°C, hvorpå temperaturen får lov til at stige successivt til 5°C i løbet af 25 minutter. Reaktions- 3 blandingen hældes derefter i en blanding af 1500 cm de- 3 stilleret vand og 900 cm ethylacetat. Efter dekantering 3 ekstraheres vandfasen med 500 cm ethylacetat. De organiske 3 10 faser forenes og vaskes tre gange med ialt 4500 cm destil- 3 leret vand og derefter to gange med ialt 250 cm 2N saltsyre.
De organiske ekstrakter fjernes, og de vandholdige ekstrak- 3 ter vaskes to gange med ialt 300 cm ethylacetat, neutraliseres til pH 8 ved tilsætning af natriumhydrogencarbonat og 3 15 ekstraheres tre gange med ialt 600 cm ethylacetat. Disse nye organiske ekstrakter forenes og vaskes tre gange med 3 ialt 600 cm destilleret vand, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 50°C. Det dannede produkt 20 (58 g) chromatograferes på 450 g neutralt silicagel i en kolonne med en diameter på 5 cm. Kolonnen elueres med 1500 3 cm af en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumen- 3 forholdet 95:5, derefter med 4000 cm af en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 90:10, derefter 3 25 med 2000 cm af en blanding af cyclohexan og ethylacetat i 3 volumenforholdet 85:15 og sluttelig med 2500 cm af en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 80:20.
3
Der opsamles fraktioner med voluminet 500 cm . Fraktionerne 10-12 forenes og koncentreres til tørhed (20 mm Hg; 2,7 kPa)
30 ved 50°C. Det fremkomne, delvis krystalliserede produkt (1Q
3 g) filtreres, vaskes to gange med i alt 30 cm isopropyl-ether og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa} ved en temperatur nær 20°C. Herved fås en første produktmængde på 6 g. Fraktionerne 13-20 forenes og koncentreres til 35 tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 50°C.
Den herved dannede anden produktmængde (34 g) forenes med 3 den første produktmængde på 6 g og opløses i 180 cm kogende isopropylether. Til den dannede opløsning sættes 0,4 g af-
DK 158735 B
O
16 farvningskul. Blandingen filtreres i varme, og filtratet afkøles i 1 time ved 10°C. De dannede krystaller fraskilles ved 3 filtrering, vaskes to gange med ialt 52 cm isopropylether og tørres under formindsket tryk (1 mm Hg; 0,13 kPa) ved 35°C.
5 Herved fås 28,3 g methyl-2-(4-pyridyl)-tetrahydrothiophen-2--carbodithioat med et smeltepunkt på 64°C.
2-(4-Pyridyl)-tetrahydrothiophen kan fremstilles på følgende måde.
En opløsning af 81 g (4-pyridylmethyl)-(3-chlorpropyl)- 3
10 -sulfid i 100 cm vandfri tetrahydrofuran sættes dråbevis i løbet af 20 minutter og ved en temperatur på under 33°C
til en opløsning af 69,5 g kalium-tert.butylat i en blan- 3 3 ding af 108 cm vandfri hexamethylphosphorotriamid og 560 cm vandfri tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time 15 og 30 minutter ved en temperatur nær 20°C, hvorefter den hæl- 3 3 des i en blanding af 1000 cm destilleret vand og 600 cm ethylether. Efter dekantering ekstraheres vandfasen to gange 3 med ialt 400 cm ethylether. Etherekstrakterne forenes, vas- 3 kes tre gange med ialt 3000 cm destilleret vand, tørres over 20 vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 40°C. Herved fås 46,7 g 2-(4-pyridyl)-tetrahydrothiophen i form af en brun olie.
Produktet giver en Rf-værdi på 0,35 ved tyndtlagschro-25 matografi på silicagel med anvendelse af en blanding af lige volumendele cyclohexan og ethylacetat som elueringsmiddel.
(4-Pyridylmethyl)-(3-chlorpropyl)-sulfid kan fremstilles på følgende måde.
Til en opløsning af 116,5 g 2-(4-pyridylmethyl)-iso- 3 30 thiocarbamid-dihydrochlorid i 240 cm destilleret vand sættes dråbevis i løbet af 15 minutter og ved en temperatur på under 14°C 97 cnr af en 10N vandig opløsning af natriumhydroxid. Efter opvarmning af reaktionsblandingen ved 83°C i 20 minutter og efterfølgende afkøling til 12°C tilsættes under 3 35 omrøring 60 cm af en 10N vandig opløsning af natriumhydroxid og derefter 81,5 g l-brom-3-chlor-propan. Omrøringen fortsættes i 15 minutter ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen ekstraheres derefter tre gange med ialt
O
DK 158735 B
17 430 cm3 methylenchlorid. De organiske ekstrakter forenes, 3 vaskes med 250 cm destilleret vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Efter filtrering hældes den dannede opløsning på 125 g neutral silicagel i en kolonne med en 3 5 diameter på 3,2 cm. Kolonnen elueres med 1600 cm methy- 3 lenchlorid. Den første fraktion (400 cm ) fjernes. Den 3 anden fraktion (1200 cm ) opsamles og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 40°C.
Herved fås 81 g (4-pyridylmethyl)-(3-chlorpropyl)-sulfid 10 i form af en brun olie.
Produktet giver en Rf-værdi på 0,3 ved tyndtlagschro-matografi på silicagel med anvendelse af en blanding af lige volumendele cyclohexan og ethylacetat som eluerings-middel.
15 2-(4-Pyridylmethyl)-isothiocarbamid-dihydrochlorid kan fremstilles på følgende måde.
3
Til en suspension af 45,5 g thiocarbamid i 260 cm kogende ethanol sættes dråbevis i løbet af 30 minutter en suspension af 82 g 4-chlormethylpyridin-hydrochlorid i 3 20 260 cm ethanol under svag kogning. Reaktionsblandingen om røres i 1 time og 30 minutter ved kogepunktet og afkøles derpå til 5°C. De dannede krystaller fraskilles ved fil- 3 trering, vaskes to gange med ialt 60 cm ethanol og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur 25 nær 20°C. Herved fås 116 g 2-(4-pyridylmethyl)-isothiocarbamid-dihydrochlorid med et smeltepunkt på 260°C. 1 35
Eksempel 3 3
DK 158735 B
O
18
Til 119 cm af en 1,6M opløsning af n-butyllithium i hexan, hvilken opløsning holdes i nitrogengasatmosfære ved en temperatur nær -6Q°C, sættes dråbevis i løbet af 3 5 15 minutter 70 cm af en blanding af vandfri hexamethyl- phosphorotriamid og vandfri tetrahydrofuran i volumenforholdet 47:53. Derefter tilsættes i løbet af 15 minutter en opløsning af 19,5 g 2-pyrazinyl-tetrahydrothiophen i 70 3 cm af en blanding af vandfri hexamethylphosphorotriamid 10 og vandfri tetrahydrofuran i volumenforholdet 47;53. Efter 15 minutters omrøring tilsættes i løbet af 15 minutter en 3 opløsning af 12,7 g methylisothiocyanat i 30 cm af en blanding af vandfri hexamethylphosphorotriamid og vandfri tetrahydrofuran i volumenforholdet 47:53. Reaktionsblan-15 dingen omrøres derpå i 45 minutter ved -65°C, hvorpå temperaturen får lov til at stige successivt til ca. 20°C i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen hældes derpå i en blan-3 3 ding af 300 cm ethylacetat og 500 cm destilleret vand.
Efter dekantering ekstraheres vandfasen to gange med ialt 3 20 400 cm ethylacetat. De organiske ekstrakter forenes, vaskes 3 tre gange med ialt 1500 cm destilleret vand, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 70°C. Det dannede produkt (33,3 g) chromatograferes på 330 g neutral silica-25 gel i en kolonne med en diameter på 4,2 cm. Der elueres 3 først med 4000 cm af en blanding af cyclohexan og ethyl- 3 acetat i volumenforholdet 90:10 og derpå med 7000 cm af en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 3 80:20, og der opsamles fraktioner med volumenet 500 cm .
30 Fraktionerne 13-22 forenes og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 60°C. Det dannede produkt (11 g) opløses i 48 cm af en kogende blanding af propanol og isopropylether i volumenforholdet 75:25. Til den fremkomne opløsning sættes 0,2 g affarvningskul. Blan-35 dingen filtreres i varme, hvorefter filtratet afkøles ved 5°C i 18 timer. De dannede krystaller fraskilles ved fil- 3
DK 158735B
19
O
trering, vaskes med 10 cm af en blanding af propanol og isopropylether i volumenforholdet 75:25 og tørres under formindsket tryk (1 mm Hg; 0,13 kPa) ved 45°C. Herved fås 4,9 g N-methyl-2-pyrazinyltetrahydrothiophen-2-carbothioamid 5 med et smeltepunkt på 127°C.
2-Pyrazinyltetrahydrothiophen kan fremstilles på følgende måde.
En opløsning af 59 g (pyrazinylmethyl)-(3-chlorpropyl)--sulfid i 75 cm vandfri tetrahydrofuran sættes dråbevis i 10 løbet af 15 minutter og ved en temperatur under 30°C til en opløsning af 51 g kalium-tert.butylat i en blanding af 75 cm vandfri hexamethylphosphorotriamid og 400 cm vandfri tetrahydrofuran. Efter 30 minutters omrøring ved samme temperatur tilsættes 10 g kalium-tert.butylat, hvorefter om- 15 røringen fortsættes i 30 minutter. Reaktionsblandingen hældes.
3 3 derpå i en blanding af 800 cm destilleret vand og 400 cm ethylether. Efter dekantering ekstraheres vandfasen to gan- 3 ge med ialt 300 cm ethylether. De organiske ekstrakter for- 3 enes, vaskes tre gange med ialt 2400 cm destilleret vand, 20 tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 35°C. Det dannede produkt (30 g} chromatograferes på 100 g neutral silicagel i en kolonne med en diameter på 3 3 cm. Kolonnen elueres successivt med 750 cm cyclo- 3 25 hexan, 2500 cm af en blanding af cyclohexan og ethylace- 3 tat i volumenforholdet 90:10 og 500 cm ethylacetat, hvor- 3 ved der opsamles fraktioner med volumen 250 cm . Fraktionerne 4-15 forenes og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 35°C. Herved fås 30 19,5 g 2-pyrazinyltetrahydrothiophen i form af en brun olie.
Produktet giver en Rf-værdi på 0,52 ved tyndtlags-chromatografi på silicagel med anvendelse af en blanding af lige volumendele cyclohexan og ethylacetat som eluerings-middel.
35 (Pyrazinylmethyl)-(3-chlorpropyl)-sulfid kan frem stilles på følgende måde.
0
DK 158735B
20
Til en opløsning af 77,6 g 2-(pyrazinylmethyl)-iso- 3 thiocarbamid-monohydrochlorid i 250 cm destilleret vand sættes dråbevis i løbet af 15 minutter og ved en temperatur nær 10°C 39 cm3 af en ION vandig opløsning af natriumhydroxid.
5 Reaktionsblandingen opvarmes ved 70WC i 30 minutter og afkøles derpå til 15°C. Der tilsættes 47 cm3 af en ION vandig opløsning af natriumhydroxid og dernæst 66,5 g l-brom-3--chlorpropan. Den fremkomne reaktionsblanding omrøres i 15 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen ek- 3 10 straheres derefter tre gange med ialt 280 cm methylenchlo-rid. De organiske ekstrakter forenes, vaskes to gange med 3 ialt 200 cm destilleret vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og filtreres. Den dannede opløsning hældes på 80 g neutral silicagel i en kolonne med en diameter på 2,7 cm.
3 15 Kolonnen elueres med 900 cm methylenchlorid. Den første 3 3 fraktion (300 cm ) fjernes. Den anden fraktion (600 cm ) opsamles og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 35°C. Herved fås 59 g (pyrazinyl-methyl)-(3-chlorpropyl)-sulfid i form af en orangegul olie.
20 Produktet giver en Rf-værdi på 0,47 ved tyndtlags- chromatografi på silicagel med anvendelse af en blanding af lige volumendele cyclohexan og ethylacetat som opløsningsmiddel .
2-(Pyrazinylmethyl)-isothiocarbamid-hydrochlorid kan 25 fremstilles på følgende måde.
3
Til en suspension af 68 g thiocarbamid i 370 cm kogende ethanol sættes dråbevis i løbet af 15 minutter en op- 3 løsning af 88 g chlormethylpyrazin i 200 cm ethanol. Efter omrøring af reaktionsblandingen under kogning i 1 time og 30 30 minutter afkøles reaktionsblandingen i 15 timer ved en temperatur nær 5°C. De dannede krystaller fraskilles ved 3 filtrering, vaskes to gange med 120 cm ethanol og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C. Herved fås 74 g 2-(pyrazinylmethyl)-isothiocarba-35 mid-hydrochlorid med et smeltepunkt på 183°C.
Chlormethylpyrazin kan fremstilles som beskrevet i litteraturen (A. Hirschbert og P. Spoerri, J. Org. Chem., 26, 2356 (1961)).
DK 158735 B
O
21
Eksempel .4 3
Til 55 cm af en 1,6M .opløsning af n-butyllithium i hexan, hvilken opløsning holdes i nitrogengasatmosfære ved en temperatur nær -60°C, sættes dråbevis i løbet af 15 mi- 3 5 nutter 36 cm af en blanding af vandfri hexamethylphosphoro-triamid og vandfri tetrahydrofuran i volumenforholdet 47:53, Derefter tilsættes i løbet af 20 minutter en opløsning af 3 9,7 g 2-(3-pyridazinyl)-tetrahydrothiophen i 36 cm af en blanding af vandfri hexamethylphosphorotriamid og vandfri 10 tetrahydrofuran i volumenforholdet 47:53. Efter 15 minutters omrøring ved samme temperatur tilsættes i løbet af 15 minutter en opløsning af 6,4 g methylisothiocyanat i 36 3 cm af en blanding af vandfri hexamethylphosphorotriamid og vandfri tetrahydrofuran i volumenforholdet 47:53. Reaktions-15 blandingen omrøres dernæst i 1 time ved -65°C, hvorpå temperaturen får lov til at stige successivt til -10°C i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen hældes derefter i en 3 3 blanding af 350 cm destilleret vand og 300 cm ethylacetat.
3
Efter dekantering ekstraheres vandfasen med 200 cm ethyl-20 acetat. De organiske ekstrakter forenes, vaskes tre gange 3 med ialt 900 cm destilleret vand, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 55°C. Det dannede produkt (12,4 g) forenes med 1 g produkt fremstillet på 25 samme måde og chromatograferes på 154 g neutral silicagel i en kolonne med diameteren 3,2 cm. Kolonnen elueres suc- 3 cessivt med 500 cm af en blanding af cyclohexan og ethyl- 3 acetat i volumenforholdet 90:10, 1000 cm af en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 80:20, 2250 30 cm af en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumen- 3 forholdet 70:30 og 2500 cm af en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 50:50. Der opsamles fraktioner 3 med volumenet 250 cm . Fraktionerne 19-25 forenes og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 35 kPa) ved 55°C. Det dannede· produkt (2,4 g) opløses i 50 cm^ kogende ethanol. Til opløsningen sættes 0,15 g affarvningskul. Blandingen filtreres i varme, hvorpå filtratet afkøles
DK 158735 B
O
22 ved 0°C i 30 minutter. De dannede krystaller fraskilles ved 3 filtrering, vaskes med 2 cm ethanol og dernæst to gange med 3 ialt 6 cm isopropylether samt tørres under formindsket tryk (1 mm Hg; 0,13 kPa) ved 60°C. Herved fås 0,8 g N-methyl-5 -2-(3-pyridazinyl)-tetrahydrothiophen-2-carbothioamid med et smeltepunkt på 199°C.
2-(3-Pyridazinyl)-tetrahydrothiophen kan fremstilles på følgende måde.
En opløsning af 28,2 g (3-pyridazinylmethyl)-(3-chlor-10 propyl)-sulfid i 35 cm vandfri tetrahydrofuran sættes dråbevis i løbet af 15 minutter og ved en temperatur under -20°C
til en opløsning af 24 g kalium-tert.butylat i en blanding 3 3 af 35 cm vandfri hexamethylphosphorotriamid og 190 cm vandfri tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres i 1 •15 time og 30 minutter ved -40°C, hvorpå den ved 0°C hældes 3 3 i en blanding af 500 cm destilleret vand og 500 cm ethylacetat. Efter dekantering ekstraheres vandfasen med 3 250 cm ethylether. Etherekstrakterne forenes, vaskes tre 3 gange med ialt 1500 cm destilleret vand, tørres over 20 vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 30°C.
Herved fås 10,5 g 2-(3-pyridazinyl)-tetrahydrothiophen i form af en brun olie.
Produktet giver en Rf-værdi på 0,4 ved tyndtlagschro-25 matografi på silicagel med anvendelse af ethylacetat som elueringsmidde1.
(3-Pyridazinylmethy1)-(3-chlorpropyl)-sulfid kan fremstilles på følgende måde.
Til en opløsning af 106 g 2-(3-pyridazinylmethyl)-iso-30 thiocarbamid-dihydrochlorid i 220 cm3 destilleret vand sættes dråbevis i løbet af 10 minutter og ved en temperatur under 18°C 84 cm3 af en 10N vandig opløsning af natriumhydroxid. Efter opvarmning af reaktionsblandingen ved 75°C i 20 minutter og efterfølgende afkøling til 10°C tilsættes 35 under omrøring 50 cm3 af en 10N vandig opløsning af natriumhydroxid og derpå 69 g l-brom-3-chlor-propan. Omrøringen
O
DK 158735 B
23 af reaktionsblandingen fortsættes dernæst i 15 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen ekstraheres der- 3 efter tre gange med ialt 340 cm methylenchlorid. De or- 3 ganiske ekstrakter forenes, vaskes med 250 cm destilleret 5 vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Efter filtrering hældes den dannede opløsning på 80 g neutral silicagel i en kolonne med diameteren 2,7 cm. Kolonnen elueres med 3 3 700 cm methylenchlorid. Den første fraktion (200 cm ) fjer- 3 nes. Den anden fraktion (500 cm ) opsamles og koncentreres 10 til tørhed under formindsket tryk (30 mm Hg; 2,7 kPa) ved 35°C. Herved fås 60 g (3-pyridazinylmethyl)-(3-chlorpropyl)--sulfid i form af en rød olie.
Produktet giver en Rf-værdi på 0,1 ved tyndtlagschro-matografi på silicagel med anvendelse af en blanding af lige 15 volumendele cyclohexan og ethylacetat som elueringsmiddel.
2-(3-Pyridazinylmethyl)-isothiocarbamid-dihydrochlo-rid kan fremstilles som beskrevet i litteraturen (K.YU.
Novitskii et al., Khim. Geterotsikl. Soedin., (3) 412 (1970); CA 73 25385z (1970)).
20
Eksempel 5 3
Til 44 cm af en 1,6M opløsning af n-butyllithium i hexan, hvilken opløsning holdes i nitrogengasatmosfære ved en temperatur på -70°C, sættes dråbevis i løbet af 10 minut-25 ter 50 cm af en blanding af vandfri hexamethylphosphoro-triamid og vandfri tetrahydrofuran i volumenforholdet 47:53. Derefter tilsættes i løbet af 25 minutter ved samme temperatur en opløsning af 8,5 g 2-(3-pyridyl)-1,3-oxathian i 3 50 cm af en blanding af vandfri hexamethylphosphorotriamid 30 og vandfri tetrahydrofuran i volumenforholdet 47:53. Efter 15 minutters omrøring tilsættes i løbet af 15 minutter en 3 opløsning af 5,4 g methylisocyanat i 50 cm af en blanding af vandfri hexamethylphosphorotriamid og vandfri tetrahydrofuran i volumenforholdet 47:53. Reaktionsblandingen om-35 røres i 45 minutter ved -70°C, hvorefter temperaturen får lov til at stige successivt til ca. 20°C i løbet af 1 time.
O
DK 158735B
24
Reaktionsblandingen hældes dernæst i en omrørt blanding af 3 3 300 cm destilleret vand og 240 cm ethylacetat. Efter dekan- . 3 tering ekstraheres vandfasen to gange med ialt 400 cm ethylacetat.
3
De organiske faser forenes, vaskes tre gange med ialt 600 cm 5 destilleret vand, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres 1±1 tørhed under formindsket tryk (20 inm Hg; 2,7 kPa) ved 50°C. Til det dannede produkt sættes 70 cm3 af en blanding af isopropylether og ethylacetat i volumenforholdet 90:10. Den fremkomne blanding omrøres 10 i 10 minutter ved 20°C. De dannede krystaller fraskilles ved 3 filtrering, vaskes to gange med ialt 20 cm isopropylether og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C. Det dannede produkt (4,4 g) chromato- graferes på 40 g neutral silicagel i en kolonne med diamete- 3 15 ren 2,6 cm. Der elueres først med 2000 cm af en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 40:60 og der- 3 efter med 800 cm ethylacetat samt opsamles fraktioner med 3 volumenet 200 cm . Fraktionerne 4-14 forenes og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) 20 ved 50°C. Det dannede produkt (3,9 g) opløses i 45 cm3 kogende acetonitril. Til opløsningen sættes 0,2 g affarvningskul. Blandingen filtreres i varme, hvorpå filtratet efter afkøling holdes ved 0°C i 1 time. De dannede krystaller 3 fraskilles ved filtrering, vaskes to gange med ialt 10 cm 25 acetonitril og tørres under formindsket tryk (1 mm Hg; 0,13 kPa) ved 60°C. Herved fås 2,9 g N-methyl-2-(3-pyridyl)-1,3--oxathian-2-carbothioamid med et smeltepunkt på 194°C.
2-(3-Pyridyl)-l,3-oxathian kan fremstilles på følgende måde.
30 En opløsning af 16 g pyridin-3-carboxaldehyd, 48 g 3-mercapto-l-propanol og 2,25 g paratoluensulfonsyre i 1500 3 cm 1,2-dichlorethan koges i 15 timer på en sådan måde, at det dannede vand fjernes ved azeotrop destillation. Efter afkøling til en temperatur nær 20°C vaskes reaktionsbian-
O
35 dingen tre gange med ialt 750 cm af en 5N vandig opløsning af 3 natriumhydroxid og dernæst tre gange med ialt 1500 cm de- 25
O
DK 158735B
stilleret vand. Den organiske fase tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 50°C. Det dannede produkt (15,6 g) chromatograferes på 200 g neutral silica-5 gel i en kolonne med diameteren 3,7 cm. Der elueres først 3 med 600 cm af en blanding af cyclohexan og ethylacetat i 3 volumenforholdet 80:20 og derefter med 2700 cm af en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 70:30, 3 og der opsamles fraktioner med volumen 300 cm . Fraktionerne 10 5-11 forenes og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 50°C. Herved fås 8,6 g 2-(3--pyridyl)-1,3-oxathian i form af en gul olie.
Produktet giver en Rf-værdi på 0,6 ved tyndtlagschro-matografi på silicagel med anvendelse af ethylacetat som 15 elueringsmiddel.
3-Mercapto-l-propanol kan fremstilles som beskrevet i litteraturen (R.O. Clinton et al., J. Am. Chem. Soc., 67, 594 (1945)).
20 Eksempel .6 3
Til 625 cm af en 1,6M opløsning af η-butyllithium i hexan, hvilken opløsning holdes i nitrogengasatmosfære ved en temperatur på -60°C, sættes dråbevis i løbet af 10 minut- 3 ter en opløsning af 101 g diisopropylamin i 225 cm af en 25 blanding af vandfri hexamethylphosphorotriamid og vandfri tetrahydrofuran i volumenforholdet 47:53. Efter 10 minutters omrøring tilsættes i løbet af 30 minutter ved samme temperatur en opløsning af 84 g (3-pyridylmethyl)-(4-chlorbutyl)- 3 -sulfid i 300 cm af en blanding af vandfri hexamethylphos-30 phorotriamid og vandfri tetrahydrofuran i volumenforholdet 47:53. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved en temperatur nær -65°C, hvorefter der i løbet af 20 minutter ved samme temperatur tilsættes en opløsning af 117 g methylisothio- 3 cyanat i 225 cm af en blanding af vandfri hexamethylphospho-35 rotriamid og vandfri tetrahydrofuran i volumenforholdet 47:53. Reaktionsblandingen omrøres derefter i 30 minutter ved -60°C,
O
DK 158735B
26 hvorpå temperaturen får lov til at stige successivt til 10°C i løbet af 1 time. Efter tilsætning af 1 liter destilleret vand ekstraheres den fremkomne blanding seks gange med ialt 5 liter ethylacetat. De organiske ekstrakter forenes, vaskes 5 fem gange med ialt 5 liter destilleret vand, tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (30 mm Hg? 4 kPa) ved 40°C. Det dannede produkt (167 g) chromatograferes på 1500 g neutral silica-gel i en kolonne med diameteren 7,4 cm. Urenheder fjernes 10 ved først at eluere med ca. 50 liter af en blanding af cyclo-hexan og ethylacetat, hvis indhold af ethylacetat øges progressivt fra 0 til 30%. Der elueres dernæst med rent ethylacetat, og der opsamles tre fraktioner med volumen 1 liter og otte fraktioner med volumen 0,7 liter. De sidstnævnte 15 otte fraktioner forenes og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 60°C. Det dannede pro- 3 dukt (20 g) opløses i en kogende blanding af 80 cm isopro-pylether og 40 cm^ ethanol. Efter afkøling ved 0°C i 1 time fraskilles de dannede krystaller ved filtrering, hvorpå de 3 20 vaskes med 25 cm isopropylether og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C.
3
Det dannede produkt (14,2 g) opløses i 43 cm kogende ace-tonitril. Til opløsningen sættes 0,8 g affarvningskul. Blandingen filtreres i varme, hvorpå filtratet efter afkøling 25 holdes ved en temperatur nær 5°C i 45 minutter. De dannede 3 krystaller fraskilles ved filtrering, vaskes med 4 cm ace- 3 tonitril og derefter to gange med ialt 8 cm isopropylether. Efter tørring under formindsket tryk (1 mm Hg; 0,13 kPa) ved 60°C fås 10,6 g N-methyl-2-(3-pyridyl)-tetrahydrothio-30 pyran-2-carbothioamid med et smeltepunkt på 131°C.
(3-Pyridylmethyl)-(4-chlorbutyl)-sulfid kan fremstilles på følgende måde.
Til en til 4°C afkølet opløsning af 173 g 2-(3-pyri-dylmethyl)-isothiocarbamid-dihydrochlorid i 330 cm destil-35 leret vand sættes dråbevis i løbet af 25 minutter og ved en temperatur under 12°C 144 cm af en 10N vandig opløsning af
DK 158735 B
O
27 natriumhydroxid. Efter opvarmning af reaktionsblandingen ved 70°C i 25 minutter og efterfølgende afkøling til 11°C til- 3 sættes under omrøring 89 cm af en ION vandig opløsning af natriumhydroxid og dernæst 123,5 g l-brom-4-chlorbutan. Om-5 røringen af reaktionsblandingen fortsættes i 15 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen ekstraheres der- 3 efter fire gange med ialt 560 cm methylenchlorid. De orga- 3 niske ekstrakter forenes, vaskes to gange med ialt 800 cm destilleret vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og fil-10 treres. Opløsningen hældes på 150 g neutral silicagel i en 3 kolonne med diameteren 3,7 cm. Kolonnen elueres med 2500 cm 3 methylenchlorid. Den første fraktion (600 cm ) fjernes. Den 3 anden fraktion (2500 cm ) koncentreres til tørhed under formindsket tryk (25 mm Hg; 3,4 kPa), uden at temperaturen overis stiger 30°C. Herved fås 110 g (3-pyridylmethyl)-(4-chlor-butyl)-sulfid.
Produktet giver en Rf-værdi på 0,31 ved tyndtlagschro- matografi på silicagel med anvendelse af en blanding af lige volumendele cyclohexan og ethylacetat som elueringsmiddel.
20 2-(3-Pyridylmethyl)-isothiocarbamid-dihydrochlorid kan fremstilles på følgende måde. Til en opløsning af 91 g 3 thiocarbamid i 510 cm kogende ethanol sættes dråbevis i i løbet af 20 minutter en opløsning af 164 g 3-chlormethyl- 3 pyridin-hydrochlorid i 510 cm ethanol med temperaturen 25 50°C. Reaktionsblandingen omrøres i 3 timer og 50 minutter ved kogepunktet og afkøles dernæst til 26°C. De dannede krystaller fraskilles ved filtrering, vaskes to gange med ialt 3 400 cm ethanol og tørres under formindsket tryk (25 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C. Herved fås 173 g 2-30 -(3-pyridylmethyl)-isothiocarbamid-dihydrochlorid med et smeltepunkt på 212°C.
Eksempel 7 3
Til 59 cm af en 1,6M opløsning af n-butyllithium i 35 hexan, hvilken opløsning holdes i nitrogengasatmosfære ved en temperatur på -50°C, sættes dråbevis i løbet af 11 minut-
DK 158735 B
O
28 3 ter en opløsning af 9,6 g diisopropylamin i 22 cm af en blanding af vandfri hexamethylphosphorotriamid og vandfri tetrahydrofuran i volumenforholdet 47:53. Derefter tilsættes i løbet af 20 minutter ved en temperatur nær -60°C en 5 opløsning af 9,2 g (3-quinolylmethyl)-(3-chlorpropyl)-sulfid 3 i 28 cm af en blanding af vandfri hexamethylphosphorotriamid og vandfri tetrahydrofuran i volumenforholdet 47:53. Reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter ved samme temperatur, hvorefter der i løbet af 15 minutter tilsættes en op-10 løsning af 11,1 g methylisothiocyanat i 22 cm af en blanding af vandfri hexamethylphosphorotriamid og vandfri tetrahydrofuran i volumenforholdet 47:53. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 25 minutter ved en temperatur på -65°C, hvorefter temperaturen får lov til at stige successivt til 15 10°C i løbet af 30 minutter. Efter tilsætning af 100 cm^ de stilleret vand ekstraheres den fremkomne blanding tre gange 3 med ialt 300 cm ethylacetat. De organiske ekstrakter for- 3 enes, vaskes fem gange med ialt 500 cm destilleret vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres til tørhed 20 under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 60°C. Det dannede produkt (20 g) chromatograferes på 30 g neutral silicagel i en kolonne med diameteren 3,8 cm. Der elueres 3 successivt med 1200 .cm af en blanding af cyclohexan og ethylacetat, hvis indhold af ethylacetat øges progressivt 3 25 fra 0 til 10%, 2400 cm af en blanding af cyclohexan og 3 ethylacetat i volumenforholdet 90:10, 1080 cm af en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 85:15, 3 1080 cm af en blanding af cyclohexan og ethylacetat i vo- 3 lumenforholdet 80:20 og 1440 cm af en blanding af cyclo- 1 2 3 4 5 6 hexan og ethylacetat i volumenforholdet 70:30. Der opsamles 2 3 3 fraktioner med volumen 120 cm . Fraktionerne 51, 52 og 53 forenes og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 55°C. Det dannede produkt (1,3 g) 4 3 5 opløses i 17 cm kogende ethanol. Til opløsningen sættes 6 0,4 g affarvningskul. Blandingen filtreres i varme, hvorpå filtratet efter afkøling holdes i tre timer ved en temperatur
DK 158735 B
O
29 nær 5°C. De dannede krystaller fraskilles ved filtrering, 3 3 vaskes med 1 cm ethanol og derefter to gange med ialt 2 cm isopropylether. Efter tørring under formindsket tryk (1 mm Hg; 0,13 kPa) ved 40°C fås 0,8 g N-methyl-2-(3-quinolyl)-te-5 trahydrothiophen-2-carbothioamid med et smeltepunkt på 159°C.
(3-Quinolylmethyl)-(3-chlorpropyl)-sulfid kan fremstilles på følgende måde.
Til en til 1°C afkølet opløsning af 59,2 g 2-(3-quino- 3 lylmethyl)-isothiocarbamid-dihydrochlorid i 100 cm destil- 3 10 leret vand sættes i løbet af 9 minutter 40,8 cm af en 10N vandig opløsning af natriumhydroxid, hvorved temperaturen får lov til at stige til 10°C. Efter opvarmning af reaktions-blandingen i 20 minutter ved en temperatur nær 70°C og efterfølgende afkøling til 12°C tilsættes dråbevis i løbet af 5 3 15 minutter 25 cm af en 10N vandig opløsning af natriumhydroxid. Derefter tilsættes 33,6 g l-brom-3-chlorpropan, og omrøringen af reaktionsblandingen fortsættes i 20 timer ved en temperatur nær 20°C. Derefter ekstraheres reaktionsblandingen 3 tre gange med ialt 400 cm methylenchlorid. De organiske ek- 3 20 strakter forenes, vaskes med 100 cm destilleret vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 35°C på en sådan måde, 3 at volumenet mindskes til ca. 100 cm . Den herved dannede opløsning chromatograferes på 250 g neutral silicagel i en 3 25 kolonne med diameteren 3,8 cm. Der elueres med 1500 cm methylenchlorid, og der opsamles en fraktion med volumenet 3 3 600 cm og en fraktion med volumenet 900 cm . Den sidstnævnte fraktion koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved 35°C. Herved fås 9,2 g (3-qui-30 nolylmethyl)-(3-chlorpropyl)-sulfid i form af en gul olie.
Produktet giver en Rf-værdi på 0,6 ved tyndtlagschro-matografi på silicagel med anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel.
2-(3-Quinolylmethyl)-isothiocarbamid-dihydrochlorid 35 kan fremstilles på følgende måde.
0
DK 158735B
30 3
Til en suspension af 19,7 g thiocarbamid i 110 cm kogende ethanol sættes dråbevis i løbet af 10 minutter en opløsning af 46,4 g 3-chlormethylquinolin-hydrochlorid i 160 cm^ ethanol ved en temperatur på 70°C. Reaktionsblanding-5 en omrøres i 1 time og 30 minutter ved kogepunktet og afkøles dernæst til 10°C. De dannede krystaller fraskilles ved fil- 3 trering, vaskes to gange med ialt 100 cm ethanol og tørres under formindsket tryk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C. Herved fås 59,3 g 2-(3-quinolylmethyl)-isothiocar-10 bamid-dihydrochlorid med et smeltepunkt på 226-228°C.
3-Chlormethylquinolin-hydrochlorid kan fremstilles i-følge fremgangsmåden beskrevet af J. Kotler-Brajtburg. Acta.
Pol. Pharm. 25 (4), 383 (1968); CA 70, 87518 s.
15 20 25 1 35

Claims (1)

15 Het betyder 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-pyridazinyl, pyrazinyl eller 3-quinolyl, og X betyder et svovl- eller oxygenatom og Y betyder et svovleller oxygenatom, en valensbinding eller en methylengrup-pe, kendetegnet ved, at 20 A) ammoniak eller en amin med den almene formel R - NH2 (II) hvori R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en 25 dithioester med den almene formel / \ css R' ( J\ (ΙΠ) \-X Het 30 hvori Het, X og Υ har de ovenfor angivne betydninger, og R' betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, en benzylgruppe eller en carboxymethylgrup-pe, hvorefter det dannede produkt isoleres, 35 eller B) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvori R betyder en ligekædet eller forgrenet alkyl- DK 158735 B gruppe indeholdende 1-4 carbonatorner, en forbindelse med den almene formel i Y / CH-Het 5 \_/ <IV> hvori X, y og Het har de ovenfor angivne betydninger, først omsættes med en lithiumorganisk forbindelse og derefter med 10 et isothiocyanat med den almene formel rim - N = C = S (XVIII) hvori R"' betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe 15 indeholdende 1-4 carbonatomer, hvorefter det dannede produkt isoleres.
DK130781A 1980-08-18 1981-03-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substituerede, oxygen- og/eller svovlholdige heterocycliske carbothioamid-derivater DK158735C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8018035 1980-08-18
FR8018035A FR2488609A1 (fr) 1980-08-18 1980-08-18 Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK130781A DK130781A (da) 1982-02-19
DK158735B true DK158735B (da) 1990-07-09
DK158735C DK158735C (da) 1990-12-03

Family

ID=9245232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK130781A DK158735C (da) 1980-08-18 1981-03-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substituerede, oxygen- og/eller svovlholdige heterocycliske carbothioamid-derivater

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4379154A (da)
EP (2) EP0046417B1 (da)
JP (1) JPS5742687A (da)
KR (1) KR850001043B1 (da)
AT (1) ATE14730T1 (da)
CA (1) CA1161039A (da)
DE (1) DE3161861D1 (da)
DK (1) DK158735C (da)
ES (2) ES501060A0 (da)
FI (1) FI810835L (da)
FR (1) FR2488609A1 (da)
GR (1) GR72767B (da)
HU (1) HU187325B (da)
IE (1) IE51263B1 (da)
IL (1) IL62380A (da)
MA (1) MA19106A1 (da)
NO (1) NO810962L (da)
NZ (1) NZ197071A (da)
OA (1) OA06767A (da)
PH (1) PH16520A (da)
PL (2) PL130530B1 (da)
PT (1) PT72718B (da)
SU (2) SU1093248A3 (da)
ZA (1) ZA813159B (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2511371A1 (fr) * 1981-08-11 1983-02-18 Rhone Poulenc Sante Nouveaux nitriles heterocycliques, leur preparation et leur utilisation pour la preparation de medicaments
FR2528849B1 (fr) * 1982-06-17 1985-06-21 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2573428B1 (fr) * 1984-11-20 1987-01-30 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
GB8907306D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 May & Baker Ltd New compositions of matter
FR2653770B1 (fr) * 1989-10-31 1992-01-03 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r), les (pyridyl-3)-2 tetrhydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r) ainsi obtenus et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH04211048A (ja) * 1990-03-05 1992-08-03 Mitsubishi Kasei Corp チオカルバモイルアセトニトリル誘導体
HUT66229A (en) * 1991-10-14 1994-10-28 Eisai Co Ltd Thioformamide derivatives and process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US5625068A (en) * 1995-06-05 1997-04-29 American Cyanamid Company Substituted quinoline herbicide intermediates and process

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1056205B (it) * 1970-07-30 1982-01-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Composto a paste di derivati tioa cetammidici e loro sali procedimento per il suo ottenimento e composizioni che lo contengono
DK627174A (da) * 1974-01-17 1975-09-08 Ciba Geigy Ag
IE49570B1 (en) * 1979-03-30 1985-10-30 Rhone Poulenc Ind 2-(pyrid-2-yl)tetrahydrothiophene derivatives
FR2452488A1 (fr) * 1979-03-30 1980-10-24 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
JPS6134433A (ja) * 1984-08-31 1986-02-18 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> ｘｙ平面位置決め用アクチユエ−タ装置

Also Published As

Publication number Publication date
US4379154A (en) 1983-04-05
FR2488609A1 (fr) 1982-02-19
EP0077083B1 (fr) 1985-08-07
DE3161861D1 (en) 1984-02-16
ZA813159B (en) 1983-07-27
DK130781A (da) 1982-02-19
JPH0259150B2 (da) 1990-12-11
FI810835L (fi) 1982-02-19
ES503727A0 (es) 1982-12-01
ATE14730T1 (de) 1985-08-15
PL230552A1 (da) 1982-03-01
KR830006277A (ko) 1983-09-20
PT72718B (fr) 1982-03-24
EP0046417A1 (fr) 1982-02-24
PH16520A (en) 1983-11-10
GR72767B (da) 1983-12-02
IE51263B1 (en) 1986-11-26
HU187325B (en) 1985-12-28
SU1093248A3 (ru) 1984-05-15
NO810962L (no) 1982-02-19
CA1161039A (fr) 1984-01-24
EP0046417B1 (fr) 1984-01-11
JPS5742687A (en) 1982-03-10
MA19106A1 (fr) 1981-10-01
KR850001043B1 (ko) 1985-07-19
IL62380A (en) 1984-11-30
IL62380A0 (en) 1981-05-20
SU1209029A3 (ru) 1986-01-30
FR2488609B1 (da) 1984-05-04
ES8301475A1 (es) 1982-12-01
OA06767A (fr) 1982-12-31
ES8202819A1 (es) 1982-02-01
PL130679B1 (en) 1984-08-31
EP0077083A1 (fr) 1983-04-20
ES501060A0 (es) 1982-02-01
DK158735C (da) 1990-12-03
PL130530B1 (en) 1984-08-31
NZ197071A (en) 1983-07-15
PT72718A (fr) 1981-04-01
IE811036L (en) 1982-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102482234B (zh) 含氮化合物及其用于治疗心房纤维性颤动的药物组合物
EP1740569A1 (de) Imidazol-derivate als tafia-inhibitoren
JP2000500745A (ja) 蛋白質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤
CA2398388A1 (en) Novel piperidine compound and pharmaceutical thereof
WO2002090352A2 (de) Selektive anthranylamidpyridinamide als vegfr-2 und vegfr-3 inhibitoren
EP0569795B1 (de) Sulfonylbenzyl-substituierte Benzo- und Pyridopyridone
KR20000005388A (ko) 아미노이소퀴놀린 및 아미노티에노피리딘 유도체 및 소염제로서의 그의 용도
DK158735B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substituerede, oxygen- og/eller svovlholdige heterocycliske carbothioamid-derivater
DE3522579C2 (de) Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben
NZ331984A (en) piperazine or piperidine derivatives substituted by 4-(phenyl fused heterocyclic ring system) and 1-( 2- (3- or 4-) pyridyl-methylene) and medicaments
JP6986197B6 (ja) ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤としての化合物の結晶形及びその調製方法
IL102807A (en) HISTORY OF MTHANUANTHERTHENZEN PROCESSES FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE
US5681840A (en) Tricyclic antipsychotic compounds
JP6200495B2 (ja) α−置換グリシンアミド誘導体
HUE024870T2 (en) Substituted 2-oxo and 2-thioxo-dihydroquinoline-3-carboxamides as modulators of KCNQ2 / 3
DE60204582T2 (de) Neue heteroaromatische amidderivate von 3beta aminoazabicyclooctanen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung
US4568682A (en) Certain N-lower-alkyl-2-(pyridin-3yl)-tetrahydrothiophene or tetrahydrothiopyran-2-carbothioamide-1-oxides having anti-hypertensive activity
DK158949B (da) Heterocyclisk substituerede, oxygen- eller svovlholdige heterocycliske nitriler og deres anvendelse til fremstilling af tilsvarende heterocycliske thioformamidforbindelser
EP0623610A1 (de) Substituierte Pyridine und 2-Oxo-1,2-dihydropyridine als Angiotensin II Antagonisten
KR100375112B1 (ko) 퀴녹살린디온
JPS6134433B2 (da)
KR840000075B1 (ko) 2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜 유도체의 제조방법
EP2278968A2 (en) 1,5-diphenyl-pyrrolidin-2-one compounds as cb-1 ligands
JPS61129180A (ja) チオホルムアミド誘導体及びその製造
JPS6152153B2 (da)

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed